23. Тема: Гемобластози
Лектор – доц. Л.В. Зоря
(2 год.)
КЛАСИФІКАЦІЯ ГОСТРИХ МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКЕМІЙ
(FAB-КЛАСИФІКАЦІЯ)
М0 – гостра недиференційована мієлоїдна лейкемія;
М1 – гостра мієлоїдна лейкемія без ознак дозрівання;
М2 – гостра мієлоїдна лейкемія з ознаками дозрівання;
М3 – гостра промієлоцитарна лейкемія;
М3м – мікрогранулярна гостра промієлоцитарна лейкемія;
М4 – гостра мієломонобластна лейкемія;
М4е – еозинофільний варіант гострої мієломонобластної лейкемії;
М5а – гостра монобластна лейкемія без ознак дозрівання;
M5b – гостра моноцитоїдна лейкемія з ознаками дозрівання;
M6 – гостра еритроїдна лейкемія;
M7 – гостра мегакаріоцитарна лейкемія.
З урахуванням сучасних досягнень у дослідженні патогенезу лейкемій експертами ВООЗ пропонується нова класифікація гострої мієлоїдної лейкемії.
ВООЗ КЛАСИФІКАЦІЯ ГОСТРИХ МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКЕМІЙ
І. Гостра мієлоїдна лейкемія з цитогенетичними аномаліями, що повторюються:
ГМЛ з t(8;21)(q22;q22);
Гостра промієлоцитарна лейкемія (ГМЛ з t(15;17)(q22;q11-12);
ГМЛ з аномальними еозинофілами у кістковому мозку (inv(16)(p13q22) або t(16;16)(p13;q11);
ГМЛ з аномаліями 11q23.
ІІ. Гостра мієлоїдна лейкемія з багатолінійною дисплазією:
ГМЛ з попереднім мієлодиспластичним синдромом;
ГМЛ без попереднього мієлодиспластичного синдрому.
ІІІ. Гостра мієлоїдна лейкемія, пов’язана з попередньою терапією:
після алкілуючих препаратів;
після похідних епіподофіллотоксину;
інші типи.
ІV. Гостра мієлоїдна лейкемія, не категоризована інакше:
ГМЛ мінімально диференційована;
ГМЛ без ознак дозрівання;
ГМЛ з ознаками дозріванням;
Гостра мієломоноцитарна лейкемія;
Гостра моноцитарна лейкемія;
Гостра еритроїдна лейкемія;
Гостра мегакаріоцитарна лейкемія;
Гостра базофільна лейкемія;
Гострий панмієлоз з мієлофіброзом.
Організація надання медичної допомоги. Медична допомога хворим повинна надаватись у стаціонарних умовах лікувальних закладів ІІІ рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих гематологічних центрах.
Діагностична програма
· аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, еритроцитів, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ);
· біохімічне дослідження крові (визначення рівня загального білку, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази);
· кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми;
· цитохімічне дослідження клітин крові і/або кісткового мозку (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген), та гістологічне дослідження кісткового мозку;
· імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл;
· цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові;
· типування за HLA (якщо хворий може бути кандидатом для алотрансплантації),
· загально-клінічне та цитологічне дослідження спинномозкової рідини за показаннями;
· коагулограма;
· рентгенологічне дослідження за показаннями;
· ультразвукове дослідження органів малого тазу, черевної порожнини, заочеревинного простору.
Бажані дослідження
· молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскриптів AML1/ETO, CBFb/MYH11, PML/RARa.
Прогностичні фактори
Найважливішими прогностичними чинниками, що визначають стратегію лікування у первинних хворих на ГМЛ, є:
· вік;
· відповідь на індукційну терапію (швидкість і повнота);
· група ризику згідно виявлених цитогенетичних аномалій;
· ступінь гіперлейкоцитозу (несприятливий при лейкоцитозі > 100 Г/л);
· наявність чи відсутність мутацій гена тирозинкінази FLT3 (якщо проводилось дослідження).
Критерії результату діагностики:
– тривалість – 3 дні, для цитогенетичних досліджень – до 10 днів;
– частка виконаних діагностичних процедур;
– наявність морфологічної цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.
Лікувальна програма
Покази до лікування:
Діагноз ГМЛ – абсолютний показ до лікування.
Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах – обласний гематологічний кабінет, обласне гематологічне відділення або гематологічна клініка інституту.
Лікування гострої мієлоїдної лейкемії складається із індукції ремісії, консолідації, підтримуючої терапії і в деяких випадках – профілактики нейролейкемії.
Показами для стаціонарного лікування є:
1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів, парентеральної антиінфекційної терапії
2. Проведення курсу полі хіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.
3. Трансплантація стовбурових клітин крові.
Лікування всіх варіантів ГМЛ за винятком гострої промієлоцитарної лейкемії:
Індукція ремісії
Якщо не визначена група прогнозу за результатами цитогенетичного дослідження, індукція ремісії проводиться за схемою «7+3»
· хворим віком до 60 років:
v ідарубіцин – 12 мг/м²/добу або мітоксантрон – 10 мг/м²/добу в/в або даунорубіцин – 45 мг/м²/добу 15-30 хвилинною інфузією у 1-3-й день;
v цитарабін – 100 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м²/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-7-й день;
· хворим віком понад 60 років у задовільному загальному стані:
v ідарубіцин 12 мг/м²/добу або мітоксантрон 10 мг/м²/добу або даунорубіцин 30 мг/м²/добу в/в 15-30 хвилинною інфузією у 1-3-й день;
v цитарабін – 100 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м²/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-7-й день.
Контрольна аспірація/біопсія кісткового мозку проводиться через 7-10 днів після завершення індукційної терапії для підтвердження гіпоплазії кровотворення, та на момент відновлення гемопоезу – для засвідчення ремісії. За відсутності гіпоплазії через 7-10 днів, повторна аспірація/біопсія проводиться через 7-14 днів для виявлення можливої персистенції лейкемії.
Якщо після першого курсу ремісії не досягнуто – з інтервалом 3-4 тижні проводиться другий аналогічний індукційний курс, але доцільно паралельне введення філграстиму 5 мкг/кг п/ш з дня 0 до дня +7 курсу.
У хворих з підтипами М4 та М5 в усіх вікових групах додатково вводиться етопозид) 75 мг/м2/добу (в середньому 100 мг/добу) в/в 60 хвилинною інфузією у 1-5-й день (у хворих віком понад 60 років – на 1-3-й день)
Консолідація
· При досягненні ремісії проводиться її консолідація чотирма курсами цитарабіну у високих дозах (цитарабін 3000 мг/м², а у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсі креатиніну більше 70 мл/хв – 1000-1500 мг/м²) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 1, 3 та 5 дні курсу. Курси проводяться кожного 29 дня від початку попереднього. Хворим похилого віку після закінчення курсу хіміотерапії, а також тим, у кого розвинулись інфекційні ускладнення, призначається філграстим 5 мг/м2/добу до досягнення рівня нейтрофілів 1000/мкл.
Пацієнтам, які не досягли ремісії захворювання після першого індукційного курсу, в якості підтримуючої терапії може розглядатись проведення після курсів консолідації ще чотирьох курсів за схемою “5+1”: даунорубіцин – 45 мг/м²/добу для хворих віком до 60 років та 30 мг/м²/добу для хворих віком понад 60 років в/в 15 хвилинною інфузією у 1-й день; та цитарабін – 100 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м²/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-5-й день.
У разі визначення цитогенетичних та/або молекулярно-біологічних характеристик пухлинного клону пропонується наступний алгоритм:
· після досягнення ремісії хворим із транслокацією t(8;21), або t(16;16), або інверсією хромосоми 16 (група сприятливого прогнозу перебігу захворювання) проводиться чотири курси цитарабіну у високих дозах (цитарабін 3000 мг/м², а у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсом креатиніну більше 70 мл/хв – 1000-1500 мг/м²) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 1, 3 та 5 дні курсу. Курси проводяться кожного 29 дня від початку попереднього. Пізніше хіміотерапія припиняється і за хворими ведеться спостереження.
· Пацієнтам проміжного ризику, у яких визначається транслокація t(9;11), +8, або нормальний каріотип після досягнення ремісії рекомендовано проведення алогенної трансплантації кісткового мозку від сумісного спорідненого донора, або автологічної трансплантації кісткового мозку. У разі неможливості проведення трансплантації – проводяться 4 курси консолідації ремісії, як і в групі сприятливого ризику.
· Пацієнтам високого ризику, у яких визначається –7, -5, 7q-, 5q-, аномалії 11q23 (за винятком транслокації t(9;11) та t(9;22), або комплексний каріотип після досягнення ремісії рекомендовано проведення алогенної трансплантації кісткового мозку від сумісного спорідненого донора, або альтернативного донора.
Терапія супроводу
– хворі під час нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками.
– алопуринол 10-12 мг/кг/добу per os у три прийоми;
– трансфузії концентрату еритроцитів при рівні Hb < 70 г/л;
– трансфузії концентрату тромбоцитів при числі тромбоцитів < 50,0•109/л;
– антиеметична та седативна терапія;
– з метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним флуконазолом, профілактику вірусної інфекції – ацикловіром. Обов’язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів < 0,2 Г/л.
– за наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбопенеми, фторхінолони, макроліди;
– високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + β-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором β-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу.
– дезінтоксикаційна та інфузійна терапія – проводиться кристалоїдами та розчином 5 % глюкози до 2-4 л на добу, а також гіперосмолярними препаратами Сорбітол + натрію лактат + натрію хлорид + кальцію хлорид + калію хлорид + магнію хлорид (чергувати по 200,0 мл в/в щодня або через день під контролем добового діурезу до 3-4 введень).
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну
Паралельна інфузія:
– 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м2 на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл суміщеного розчину. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу > 200 мл/м2 за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!
Контроль!
– Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!
Супроводжуюча терапія:
– піридоксин – 150 мг/м2 в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C)
– розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи за 6 годин до першого і закінчуючи після 12-и годин після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту)
– антиеметична та седативна терапія.
Терапія рефрактерних захворювань та рецидивів проводиться за окремими протоколами із застосуванням високих доз цитарабіну та флударабіну (FLAG: флударабін 25 мг/м²/добу в/в 2-х годинною інфузією з 1-го по 5-й день, цитарабін 2000 мг/м в/в 4-х годинною інфузією з 1-го по 5-й день (починається через 2 години після флударабіну), колонієстимулюючий фактор 300 мкг п/ш 0-5 дні; HAM: цитарабін 3000 мг/м² (у хворих віком понад 60 років 1000 мг/м²) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 3 1-го по 3-й день та мітоксантрон 10 мг/м²/добу в/в 3 3-го по 5-й день.). При відсутності протипоказань та наявності донора скерувати хворого на алогенну трансплантацію кісткового мозку або стовбурових клітин периферичної крові.
В разі, якщо рецидив розвинувся більше ніж через рік після досягнення ремісії, можливо проведення лікування аналогічного такому для гострого періоду.
клінічний ПРОТОКОЛ
НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ
ХВОРИМ на ГОСТРУ лімфоїдну ЛЕЙКЕМІЮ
МКХ-10: С91.0, С91.5
Гострі лімфобластні лейкемії (ГЛЛ) – це пухлинне захворювання, яке характеризується первинним ураженням морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами кісткового мозку та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.
Клініка. Клінічні прояви пов’язані з заміщенням нормальної кровотворної тканини пухлинними клітинами з розвитком анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії, інфільтрацією пухлинними клітинами некровотворних органів. Дебют захворювання може бути гострим зі значним підвищенням температури тіла, різкою слабкістю, інтоксикацією, кровоточивістю, інфекційними ускладненнями. Часто характерним є виникнення на шкірі хворих петехіальної геморагічної висипки та невеликих синців, спонтанна кровоточивість із слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен), а у жінок рясні та тривалі менструації. Значні кровотечі можуть виникати після тонзилектомії, екстракції зубів. Визначається збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, гіперплазія ясен, болі в кістках, неврологічна симптоматика. У периферичній крові можуть визначатись бластні клітини. Кількість лейкоцитів варіює від зниженої до значно підвищеної.
Цитологічна класифікація ГЛЛ (за FAB-класифікацією)
L1 – малі лімфобласти з високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням, з ядром правильної форми (інколи розщепленим), що має 1-2 нечітко візуалізовані нуклеоли або без них;
L2 – великі гетерогенні лімфобласти з більшою кількістю блідої цитоплазми, неправильної форми ядром (інколи розщепленим), що має чітко візуалізовані декілька нуклеол;
L3 – великі лімфобласти (як при лімфомі Беркіта) з ядром неправильної форми (у вигляді кола чи овалу), великою виразною нуклеолою (однією або двома), широкою базофільною і вакуолізованою цитоплазмою.
Імунологічна класифікація ГЛЛ
§ В-клітинна ГЛЛ:
– пре-пре-В (рання пре-В);
– сommon (загальна В);
– пре-В;
– дозріла В.
§ Т-клітинна ГЛЛ:
– пре-пре-Т;
– пре-Т;
– кортикальна Т;
– дозріла Т.
§ Біфенотипічна ГЛЛ (з експресією Т- і В-клітинних маркерів).
§ Гібридна (аберантна) ГЛЛ (з експресією мієлоїдних маркерів).
§ Змішано-клітинна ГЛЛ.
§ Ні-Т ні-В ГЛЛ (з недиференційованих лімфоїдних клітин-попередниць).
Організація надання медичної допомоги. Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів ІІІ рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.
Діагностична програма
· Аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, еритроцитів, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ).
· Біохімічні дослідження крові (визначення рівня загального білку, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази).
· Визначення електролітного складу крові (K+, Na+, Cl–).
· Кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми.
· Цитохімічне дослідження (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген) та за показаннями гістологічне дослідження кісткового мозку.
· Імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл.
· Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові.
· Загально-клінічне та цитологічне дослідження спинномозкової рідини.
· Коагулограма.
· Рентгенологічне дослідження органів грудної клітини.
· Ультразвукове дослідження органів малого таза, черевної порожнини, заочеревинного простору.
Бажані дослідження
· За можливості молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскрипту BCR/ABL, реаранжування TCRa/b або gd, генів важких та легких ланцюгів Ig.
Діагноз гострої лімфобластної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в ряді випадків у периферичній крові) 20 і більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями гострої лімфобластної лейкемії є негативна реакція на мієлопероксидазу та неспецифічну естеразу, позитивна реакція клітин на TdT. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше лімфоїдних маркери та менше, ніж 2 мієлоїдних маркери. Доцільно використовувати як цитохімічне так і імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.
Критерії результату діагностики:
– тривалість – 3 дні;
– частка виконаних діагностичних процедур;
– наявність морфологічної цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.
Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих закладах ІІІ рівня – обласні гематологічні кабінети або обласні гематологічні відділення (стаціонари). Спеціальні дослідження (цитохімічні та імунофенотипування) – в науково-дослідних установах.
Покази до лікування:
Діагноз гострої лімфобластної лейкемії – абсолютний показ по лікування.
Лікувальна програма
Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний гематологічний кабінет, обласне гематологічне відділення або гематологічна клініка науково-дослідних установ.
Лікування гострої лімфобластної лейкемії складається із індукції ремісії, консолідації, підтримуючої терапії, профілактики нейролейкемії.
Покази для стаціонарного лікування
4. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів, парентеральної антиінфекційної терапії.
5. Проведення курсу полі хіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.
6. Трансплантація стовбурових гемо поетичних клітин крові.
ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА В-ГЛЛ ГРУПИ СТАНДАРТНОГО РИЗИКУ
1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):
– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;
– даунорубіцин 45 мг/м2/добу (у хворих віком понад 35 років – 40 мг/м2/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;
– преднізолон 60 мг/м2/добу per os за 3 прийоми у 1-28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
– аспарагіназа 5 000 ОД/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією що другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспаргази у дозі 1000 Од/м2 на 15-ий день;
– метотрексат 15 мг інтратекально у 1-ий день.
При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів < 5 % у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводяться наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування як у хворих високої групи ризику, починаючи з 1-ої фази індукції ремісії.
2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5-8-й тиждень (Ін-2):
– циклофосфамід 1000 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;
– цитарабін 75 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41, 45-48, 52-55-й день;
– меркаптопурин 60 мг/м2/добу per os з 29 по 56-й день;
– метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.
3. Профілактика нейролейкемії на 9-12 тиждень (ТГТ):
– опромінення голови у дозі 24 Гр.
4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:
– метотрексат 1500 мг/м2/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й і 15-й день;
– аспарагіназа 10 000 МО/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-ий і 16-й день;
– меркаптопурин 25 мг/м2/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату
Паралельна інфузія:
– починається за 3 год до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку введення метотрексату. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м2 на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу < 200 мл/м2 за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі < 7 – вводиться сода!
– антиеметична та седативна терапія;
– у разі розвитку інфекційних ускладнень застосовуються комбінації антибіотиків з включенням таких препаратів, як меропенем, та протигрибкових засобів (флуконазол чи ітраконазол).
Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):
30 мг/м2 в/в через 42 год. від початку введення метотрексату,
15 мг/м2 в/в через 48 год. від початку введення метотрексату,
15 мг/м2 в/в через 54 год. від початку введення метотрексату.
Примітки: якщо через 42 год рівень метотрексату у сироватці > 0,5 μМ, то доза кальцію фолінату 50 мг/м2 в/в кожні 6 годин; якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці > 0,1 μМ, то доза кальцію фолінату 30 мг/м2 в/в кожні 6 годин.
5. Рання консолідація (Vp+Ara-C) на 17-й тиждень:
– цитарабін 75 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
– етопозид 60 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1‑5‑й день;
– профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.
6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):
– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
– доксорубіцин 25 мг/м2/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
– преднізолон 60 мг/м2/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
– профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.
7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):
– циклофосфамід 650 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;
– цитарабін 75 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день реіндукції;
– тіогуанін 60 мг/м2/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.
8. Пізня консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 33-й і 45-й тижні:
– метотрексат 1500 мг/м2/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й і 15-й день;
– аспарагіназа 10 000 МО/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;
– меркаптопурин 25 мг/м2/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.
Примітка. Інфузійне забезпечення високих доз метотрексату і введення кальцію фоліанту наведено вище (п.4).
9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тижні:
– цитарабін 75 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
– етопозид 60 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1‑5‑й день;
– профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-ий день.
10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29‑31‑й, 37-й, 40-43-й, 49-й і 52-й тижні:
– меркаптопурин 60 мг/м2/добу per os щодня;
– метотрексат 20 мг/м2/добу в/в у 1-й день тижня.
ПІДТРИМАННЯ РЕМІСІЇ:
Тривалість підтримуючої терапії – з 13-го до 30-го місяця з дня початку лікування.
Варіант А:
– меркаптопурин 60 мг/м2/добу per os щоденно;
– метотрексат 20 мг/м2/добу в/в або per os 1 раз на тиждень;
– профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день з 14-го місяця що 2 місяці;
– цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.
Варіант В:
Такий же, як і варіант А, з наступними особливостями:
– відміна меркаптопурину і метотрексату у 18-й, 24-й і 30-й місяці;
– перерви меркаптопурину і метотрексату на останньому тижні 14, 16, 20, 22, 26, 28-го місяців;
– включення ротаційних блоків полі хіміотерапії;
– профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день 14-, 16-, 20-, 22-, 26- і 28-го місяців;
– цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.
1-й курс (Cph+MD-Ara-C) на 14, 20 і 26-й місяць:
– циклофосфамід 1000 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день місяця;
– цитарабін 500 мг/м2/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день місяця;
– профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день місяця.
2-й курс (Vp+Ara-C) на 16, 22 і 28-й місяць:
– цитарабін 75 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день місяця;
– етопозид 60 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1‑5‑й день місяця;
– профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день місяця.
3-й курс (HD-Mtx+Asp) на 18, 24 і 30-й місяць:
– метотрексат 1500 мг/м2/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-ий і 15-й день місяця;
– аспарагіназа 10 000 МО/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день місяця,
– меркаптопурин 25 мг/м2/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день місяця.
Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну
Паралельна інфузія:
– 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м2 на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчину. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу > 200 мл/м2 за 6 год вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!
Контроль!
– Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!
Супроводжуюча терапія:
– піридоксин – 150 мг/м2 в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 год) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C);
– розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту);
– антиеметична та седативна терапія.
Джерела інформації:
А.Основні:
1. Клінічні протоколи надання медичної допомоги хворим зі спеціальності “Гематологія” (Наказ МОЗ України № 647 від 30.07.2010 р)
2. Гематологія. / М. Т. Ватутін, Н. В. Калінкіна, О. В. Склянна, О. В. Кєтінг, О. К. Кашанська, А. М. Шевельок. –Донецьк: Каштан, 2012. — 346 с. іл..
3. Еталони практичних навиків з терапії. Науково-метод-ий посібник./ Н.І.Швець, А.В.Підаєв, Т.М.Бенца, В.І.Миронець, О.О.Федорова, Т.О.Маланчук –Київ. Главмеддрук. 2005.- С.333-383.
