Актуальні питання хронічних гепатитів у дітей
Хронічний гепатит — дифузне запальне поліетіологічне захворювання печінки з наявністю різного ступеня виразності фіброзу і переважно зі збереженою часточковою структурою печінки, що протікає без ознак поліпшення протягом більш, ніж 6 місяців. Однак у багатьох випадках, особливо при аутоімунному гепатиті, відношення до процесу як до хронічного, що зумовлює вибір відповідної терапевтичної тактики, може формуватися значно раніше.
Актуальність і поширеність. Протягом двох останніх десятиліть відзначається істотне збільшення випадків захворювання на ХГ, це обумовлено покращенням діагностики, адже лише в минулому столітті ідентифіковано вірус гепатиту С, а 1990 році вдалося розшифрувати структуру вірусу гепатиту Е , G, D. Недавно з’явилися повідомлення про відкриття вірусів F, TTV, Sen V, які можливо, причетні до етіології гепатитів. Проте в етіологічній структурі ВГ нерозшифровані захворювання займають не більше 0,5-1 % від загальної кількості випадків. За різними даними на земній кулі носіїв вірусу гепатиту В від 400 мільйонів до 2 мільярдів людей, із них 40% – переносить гострий гепатит у субклінічний формі, у 10-25 % випадків хронічне носійство гепатиту В призводить до тяжких захворювань печінки, а 2 мільйони людей щорічно помирають від гепатиту В. Діти що перехворіли гострим гепатитом у 90% виявляються хронічні захворювання печінки. В Україні 2,2 % населення є носіями НВsAg. На сьогоднішній день близько 500 мільйонів людей у світі є носіями гепатиту С із них у 65-75% з них в майбутньому формується хронічний гепатит, у 10-20% – цироз печінки, а у 15% – гепатоцелюлярна карцинома.
За даними Центру медичної статистики МОЗ України, захворюваність ХГ у середньому по Україні складала в 1999 році 440,7 на 100 тис. населення. Найбільш часто в дитячому віці зустрічаються гепатити вірусної етіології – В, С, D, G та ін. Так, частота поширення гепатиту В досягає 20 – 30%, гепатиту С — 32 -43%.
Етіопатогенез. ХГ це поліетіологічне захворювання. Найбільш часто у дітей хворих на ХГ виявляють вірус гепатиту С – НСV (30-50 %), рідше – вірус гепатиту В (НВV) – у 15-20%, ще рідше віруси гепатитів D, F, G, E – менше 1 %. Зовсім рідко у дітей ХГ можуть викликати віруси герпесу, цитомегаловірус, краснухи, ентеровіруси, вірус Епштейна-Барра. До інших етіологічних факторів слід віднести лікарські речовини і токсини, які мають виражену гепатотоксичну дію. До них належать: ізоніазид, сульфаніламіди, андрогенні гормони, метилдофа, саліцилати, нітрофурани, цитостатики. ХГ може бути наслідком впливу на печінку токсичних речовин, серед них: бензол, солі тяжких металів.
Інші етіологічні фактори менш вивчені. На сьогодні існує велика група хворих із невстановленою причиною захворювання (в тому числі автоімунний гепатит, оскільки фактори, що викликають автоімунний процес, у більшості випадків встановити не вдається).
ХВГВ – дифузне запальне захворювання печінки в результаті гострого вірусного гепатиту В з наявністю різного ступеня виразності фіброзу і переважно зі збереженою часточковою структурою печінки, що протікає без ознак поліпшення протягом більш ніж 6 місяців.
Вірус гепатиту В. Джерелом збудника є хворі люди і здорові вірусоносії. Заразний період припадає на останні тижні інкубації і перші 3-4 тижні хвороби. Розрізняють дві категорії вірусоносіїв: 1) реконвалесценти, які перенесли гепатит В, і 2) особи, які в минулому не хворіли. Строки носійства коливаються від декількох тижнів до 20 років, може бути все життя. Тривале носійство пов’язане з формуванням хронічного гепатиту. Провідний механізм передачі – ранєвий, через пошкодженні шкірні і слизові покриви вірус потрапляє до організму людини, при недотриманні правил особистої гігієни (через прилади для гоління, для манікюру). Інші механізми передачі: статевий, вертикальний (трансплацентарний) , парентеральний. Частою причиною зараження служать діагностичні та лікувальні процедури, що супроводжуються порушенням цілості шкіри й слизових оболонок. Це, перш за все, переливання контамінованої вірусом крові та її препаратів, операції й інші інструментальні втручання. Трансплацентаре зараження плода, що відповідає поняттю “вертикальної” передачі, виникає відносно рідко. Біля 10% дітей, які народилися від HBsAg-позитивних матерів, виявляються інфікованими. Але тільки 5% заражається в утробі матері, решта 95% немовлят – під час пологів.
Останнім часом з’явилися повідомлення про трансмісивний механізм передачі за допомогою комарів та москітів.
Сприйнятливість до гепатиту В висока. Частіше хворіють діти до року.
Вірус гепатиту В являється ДНК- вмісним вірусом, відноситься до сімейства гепаднавірусів, його діаметр – 42 нм. В центрі вірусу знаходиться нуклеокапсид або ядро – ДНК генома представлено подвійною циркулярною спіралю, одна із яких неповна на закінченні якої знаходиться ДНК – залежна ДНК – полімераза (рис.1) .
Містить 3 антигени: поверхневий (австралійський) – HВsAg, ядерний антиген – HBcAg, а також антиген інфекційності – HBeAg. Віруси гепатиту В називають ще частинками Дейна. Поряд з повними частинками Дейна в сироватці крові виявляють дрібніші, ніж вірус, специфічні сферичні та тубулярні частинки, які містять HВsAg (рис.2). Вони не спроможні викликати захворювання, але мають важливе діагностичне значення. Вдалось створити антитільні діагностикуми, за допомогою яких можна виявити HВsAg. З уламків білкової оболонки вірусу розроблена вакцина проти гепатиту.
В патогенезі ХВГВ виділяють дві фази: реплікації і інтеграції. Збудник потрапляє в організм парантерально із течією крові заноситься в печінку. У гепатоциті вірусна ДНК звільняється, проникає в ядро гепатоцита і вбудовується в геном клітини. За допомогою вірусної ДНК-полімерази відбувається реплікація ДНК НВV, а також всіх вірусних субкомпонентів (HВsAg, HBcAg, HBeAg) із подальшим формуванням часток Дейна. Велика кількість часток Дейна уражає нові гепатоцити, що сприяє формуванню клонів імунокомпетентних лімфоцитів і супроводжується появою антивірусних антитіл та зростання функціональної активності Т-лімфоцитів (природніх кіллерів). Сенсибілізовані кіллери атакують інфіковані гепатоцити та викликають їх цитоліз. Таким чином, імунна реактивність звільнює гепатоцити від збудника, але клітини при цьому гинуть.
При ХВГВ (рис.2) у фазі реплікації в сироватці крові виявляють HBsAg, HBeAg, ДНК HBV, ДНК-полімеразу, рідше – антиHBc класу IgM, котрі являються сироватковими маркерами фази реплікації НВV. В тканинах печінки виявляються ДНК НВV і HВcAg. Складна схема реплікації ДНК НВV приводить до формування помилок у тільки синтезованих ланцюгах ДНК, в результату чого виникають мутантні форми вірусів, при реплікації який в сироватці крові присутні ДНК і антиHBe, HBeAg.
HBsAg є важливим серологічним маркером вірусного гепатиту В. Його виявляють в крові інфікованої людини ще до клінічних ознак. При гострому гепатиті В HBsAg знаходиться в крові протягом 30-70 днів. Подальше виявлення його в крові протягом 3 місяців від початку хвороби дає підстави думати про розвиток затяжного чи хронічного перебігу. Після зникнення HBsAg через деякий час (через 4 тижні і більше) в сироватці крові з’являться антитіла (анти- НВs). Термін, коли HBsAg в організмі уже не виявляється, а анти- НВs ще не виявляються називається, фазою імунологічного або “корівського вікна”.
HBeAg є раннім маркером НВV-інфекції. Цей антиген виявляються в сироватці крові одночасно або через тиждень після появи HBsAg і перестає виявлятися невдовзі до зникнення HBsAg. Присутність HBeAg в сироватці крові протягом 2 місяців і більше від початку хвороби дає підстави думати про вірогідність розвитку ХВГВ. Після зникнення HBeAg в крові з’являються анти-НВе , які є провідником видужання.
HВcAg виявляють тільки в ядрах інфікових гепатоцитів. HВcAg притаманна висока імуногенність, в результаті чого в крові дуже швидко до нього з’являються антитіла. Анти-НВс IgM присутні в крові усіх хворих на гострий гепатит , а у 4-20% хворих без HBsAg є єдиним серологічним маркером НВV-інфекції (“корівське вікно”). Наявність в організмі анти-НВс IgM вказує на активну реплікацію вірусу.
Хронізація процесу переважно асоціювано із наявністю мутантних НВV, при якому захворювання протікає важко і не піддається інтерферонотерапії. Про перехід реплікаційною стадії у інтегративну свідчить сероконверсія HBeAg у антиHBe, зникнення із сироватки ДНК НВV і ДНК-полімерази і HВcAg в печінці. У фазі інтеграції в сироватці крові циркулюють HBsAg, іноді в сполученні з антиHBe та антиHBc класу IgG.
ХВГС– дифузне запальне захворювання печінки в результаті гострого вірусного гепатиту С з наявністю різного ступеня прояву фіброзу і переважно зі збереженою часточковою структурою печінки, що протікає без ознак поліпшення протягом більш ніж 6 місяиів.
Вірус гепатиту С. Джерелом збудника і механізм передачі такі самі як і при вірусному гепатиті В. Інкубаційний період становить від 2 до 52 тижнів, а іноді і більше. Вірус гепатиту С являється РНК – вмісним вірусом, відноситься до сімейства флавівірусів, його діаметр – 22-60 нм (рис.3). Основним маркером для його діагностики являється визначення в сироватці крові хворих маркера анти-НСV IgG, які можуть появитися пізно і визначатися до 5 років після перенесеної гострої фази інфекції, довготривала циркуляція в в крові анти-НСV утрудняє рішення питання що до активності процесу.
Відмінною рисою вірусу гепатиту С є здатність до тривалої персистенції в організмі, що пов’язано зі значною кількістю одночасно існуючих гетерогенних варіантів (квазівидів), антигени яких допомагають вірусу уникати імунного впливу і швидко адаптуватися до різних терапевтичних заходів. У даний час відомі 6 генотипів HCV і понад 100 підтипів, і незлічену кількість квазіваріантів. Як правило, заражаєються не одним вірусом, а сумішшю віріонів різних типів.
Нові антигенні варіанти HCV, що постійно з’являються, не піддаються дії вірус-нейтралізуючих високоспецифічних антитіл, що утруднює формування специфічного імунітету і не виключає можливість повторного зараження вірусним гепатитом С. Низька імунна відповідь при ХВГС обумовлена, з одного боку, низькою антигенемією, а з іншого – презентацією HCV-білків на поверхні інфікованих гепатоцитів генетичною системою HLA І класу. Реплікація вірусу можлива не тільки в гепатоцитах, але й в імунокомпетентних клітинах, що є ще однією причиною порушення імуногенезу.
На думку багатьох дослідників, можливість повного видужання від гепатиту С спірна, тому що ні клітинний , ні гуморальний імунітет не в змозі повністю контролювати хід НСV-інфекції, що і призводить до “вислизання” вірусу з-під імунного нагляду.
Найважливішими ланками патогенезу, що пояснюють можливість системних проявів при інфікуванні вірусом С є:
– печінкова та позапечінкова реплікація вірусу;
– гетерогенність генотипів;
– мутації геному вірусу;
– імунні порушення, обумовлені персистенцією і розмноженням вірусу.
ХВГВ + D— дифузне запальне захворювання печінки в результаті гострого вірусного гепатиту В та D (при одночасному зараженні – коінфекція, а коли на фоні ХВГВ дитина одержує HDV— суперінфекція) з наявністю різного ступеня вираженості фіброзу і переважно зі збереженою часточковою структурою печінки, що протікає без ознак поліпшення протягом більш ніж 6 місяців.
Вірус гепатиту D. Він являється РНК – вмісним вірусом, його діаметр – 35-37 нм. Однак він є дефектним, оскільки для його реплікації необхідна наявність вірусу гепатиту В. Він оточений білковою оболонкою з поверхневого антигена вірусу гепатиту В. Резервуаром D – інфекції є переважно хронічні носії вірусу гепатиту В. Механізм передачі такий як при вірусному гепатиті В і С. Вірус володіє прямим цитотоксичним впливом на гепатоцити. Захворювання може протікати у двох варіантах. У випадку розвитку коінфекції віруси В і D потрапляють в організм одночасно, що призводить до розвитку гепатиту В+D. Такий гепатит характеризується двома хвилями перебігу. Перша хвиля пов’язана із активною реплікацією і експресією НВV, а друга із реплікацією НDV. В інтервалі між цими хвилями вірус D захвачує білки оболонки НВV, викликаючи при цьому сповільнення реплікації НВV і його оболонок. Одночасний розвиток НВV та НDV дає, по-перше синтез HBsAg, по-друге дельта-антигену із наступною сероконверсією на анти-НВс і антитіла до дельта-інфекції. При суперінфекції вірусом гепатиту D інфікуються особи, які вже інфіковані гепатитом В. При цьому відбувається пригнічення продукції вірусу гепатиту В з формуванням хронічної дельта-інфекції.
Віруси G ,ТТ, F. Вірус гепатиту G має РНК і належить до флавівірусів. Механізм передачі парантеральний, статевий, трансплацентарний. Епідеміологія, патогенез, клінічні прояви вивчаються на сьогоднішній день. Вірус гепатиту ТТ є ДНК-вмісним, належить до родини circinoviridae. Механізми передачі: парантеральний і можливо фекально-оральний. Вірус гепатиту SEN має одноланцюгову ДНК, віднесений до родини circoviridae. Вірус гепатиту F до кінця не ідентифіклований, містить ДНК.
Медикаментозний (токсичний гепатит)
Медикаментозний – дифузне запальне захворювання печінки в результаті токсичної дії препаратів на печінку з наявністю різного ступеня виразності фіброзу і переважно зі збереженою часточковою структурою печінки, що протікає без ознак поліпшення протягом більш ніж 6 місяців.
Медикаментозний характеризується клінічними проявами та гістологічними змінами, які у ряді випадків важко відрізнити від змін при вірусному або аутоімунному гепатиті. Будь-який новий лікувальний препарат с потенційним індуктором розвитку хронічного гепатиту. Сумлінно зібраний анамнез вживання лікувальних препаратів є важливою складовою частиною історії захворювання дитини на хронічний гепатит.
Механізм токсичної дії на печінку:
o пряма токсична дія (передбачувана) препарату або його метаболітів:
o реакція ідіосинкразії (непередбачувана) до препарату, що проявляється у вигляді метаболічних розладів.
Токсичні препарати: парацетамол, саліцилати, протитуберкульозні, протисудомні, тощо.
Токсини: хлоровані вуглеводні, хлоровані нафталіни та дефеніли, бензол і його похідні, метали та металоїди (свинець, ртуть, марганець, фосфор) та ін.
Хронічний аутоімунний гепатит (ХАІГ)
ХАІГ – прогресуюче запальне захворювання печінки невстановленої етіології, що протікає з гіперпродукцією гуморальної ланки імунітету з наявністю гіпергамаглобулінемії та аутоантитіл, що відповідає за імуносупресивну терапію.
Поширеність у дітей — 7 – 8%. Маніфестація захворювання звичайно виникає в пре- і пубертатному періодах, найбільш ранній вік дебюту — 7 – 9 років. Частіше діагностують у дівчат.
ХАІГ виділений, як особливий варіант гепатиту, на основі особливостей патогенезу, а не етіології, так як фактори, які знижують імунологічну толерантність тканин печінки і запускають аутоімуний процес при даному захворюванні не відомі. Тому при аутоімунному гепатиті відсутні імуно-серологічні ознаки гепатитів В, С, D і інших.
Для ХАІГ характерна гіпергамаглобулінемія, наявність антигенів лейкациторної гістосумісності (HLA B8, DR3, DR4) і наявність інших аутоімуних захворювань (тиреоідит, неспецифічний виразковий коліт, синдром Шегрена та ін.) і наявність маркерних аутоантитіл. Серед аутоантитіл виділяють: антинуклеарні антитіла (ANA), антитіла до мікросом печінки і до нирок (анти-LKM), антитіла до гладком’язевих клітин (SMA), розчинні печінкові (SLA) і печінково-панкреатичні (LP) антитіла, до асиалоглікопротеінових рецепторів (печінкового лектину) і антигенів плазматичної мембрани гепатоцитів (LM). Антимітохондріальні антитіла (AMA) при цьому типі гепатоцитів відсутні.
Розрізняють три типи АІГ в залежності від виявлених аутоантитіл: І тип характеризується наявністю ANA антинуклеарних антитіл і SMA антитіл до гладком’язевої мускулатури. ІІ тип характеризується наявністю LKM-1 – антитіла до мікросом печінки і нирок 1-го типу і/або антитіл до печінкового цитозолього протеіну анти ZC-1. ІІІ тип характеризується наявністю SLA (антитіл до печінкового антигену) при відсутності ANA, SMA, LKM-1.
Важливою особливістю ХАІГ є швидка позитивна реакція на котикостероїди і імуносупресивну терапію.
Хронічний криптогенний гепатит (ХКГ)
ХКГ — захворювання при якому неможливо встановити причетність вірусів, аутоімунних реакцій або лікувальних препаратів до його розвитку.
Але і неможна виключити, що ХКГ може викликатися неідентифікованими в даний момент вірусами чи токсинами.
Такі хворі найбільш важкі в етіологічній розшифровці, потребують регулярного нагляду. Зараз ХКГ становить 10 — 25% усіх випадків синдрому хронічного гепатиту.
При гепатитах вірусного, аутоімуного або токсичного генезу у печінковій тканині розвивається запально-клітинна інфільтрація, різної форми гепатоцелюлярні дегенерації і некроз.
Класифікація хронічних гепатитів (прийнята Конгресом гепатологів, Лос-Анжелас, 1994).
І. Форми хронічного гепатиту:
1. Хронічний вірусний гепатит – В, С, Д, F, G .
2. Автоімунний гепатит.
3. Медикаментозний гепатит.
4. Криптогенний гепатит.
ІІ. Фаза:
1.Активна : ступень
– мінімальний (Алт підвищена у 1,5-2 рази від норми);
– низький (Алт підвищена у 3-5 рази від норми);
– помірний (Алт підвищена у 5-10 рази від норми);
– виражений (Алт підвищена у більше 10 разів від норми).
2. Неактивна.
В основі оцінки ступеню активності лежить, насамперед, визначення виразності морфологічних змін:
– при мінімальному ступені активності перипортальні східчасті некрози обмежені перипортальною зоною, уражується лише частина портальних трактів;
– при помірній активності залучені всі портальні тракти;
– при вираженій активності некрози проникають всередину часточок, виникають зливні некрози проникають всередину часточок, виникають зливні мостовидні некрози.
При вірусному гепатиті виділяють фази розвитку вірусу: реплікації, інтеграції.
ІІІ. Стадії:
0 – фіброз відсутній;
1 – слабо виражений перипортальний фіброз;
2 – помірний фіброз з перипортальними септами;
3 – виражений фіброз з портоцентральними септами;
4 – цироз печінки.
Стадії хронічного гепатиту відображають динаміку його розвитку, їх визначення є важливим при виборі тактики лікування і визначення прогнозу захворювання. Стадії верифікуються на основі гістологічного дослідження шляхом оцінки розповсюдженнях фіброзу і розвитком цирозу. При хронічному гепатиті фіброзна тканина формується ззовні або всередині портальних трактів, навколо яких є перипортальний некрозапальний процес. Перигепатоцелюлярний фіброз може призвести до формування гепатоцитарних розеток. Ступінчаті некрози розповсюджуються на близько розміщені портальні тракти, що призводить до розвитку порто-портальних септ. Фіброзні септи розповсюджуються на різну відстань від портальних трактів у печінковій долі і досягають центральних печінкових вен. Ці порто-центральні септи часто являються ознакою активності процесу в дольках і їх колапсом, тобто є результатом мостовидних некрозів (вони відіграють більшу роль у формуванні цирозу ніж порто-портальні). Цироз представляє фінальну і незворотню стадію хронічного гепатиту. Він характеризується наявністю паренхіматозних вузлів, які оточені фіброзинми септами. Це призводить до зміни печінкової архітектоніки і функціональним порушенням кровотоку із підвищення портального тиску
Приклад діагноз: Хронічний гепатит В, активна фаза, мінімальна активність, фіброз відсутній.
Клінічна каритина характеризується наявністю наступних синдромів:
§ Больовий синдром.
§ Диспептичний синдром.
§ Інтоксикаційний синдром.
§ Синдром холестазу.
Больовий синдром характеризується наявністю болей у правому підребер’ї, що виникають після фізичного навантаження та погрішностей в дієті, як правило, болі не інтенсивні, тупі. При пальпації печінка виступає із під краю реберної дуги, щільна, незначно болюча. При мінімальній активності процесу скарги можуть бути відсутні, при плановому обстеженні виявляють гепатомегалію, а при глибокій пальпації печінка чутлива. При вираженій активності пальпаторно край печінки болючий і пальпуються також і збільшена селезінка (відео 1). Симптом Ортнера слабопозитивний або позитивний.
Диспептичний синдром характеризується зниженим апетитом, нудотою, гіркотою в роті, нестійкими випорожненнями, неприємним запахом з рота.
Інтоксикаційний синдром, як правило, являється провідним на початку захворювання і найбільш різноманітним. Проявляється загальною слабістю, підвищеною втомлюваністю, емоційною лабільністю, головним болем, головокружінням, сонливістю. При огляді на шиї, лиця, потилиці, на спині з’являються “судинні зірочки” (рис.4). У міжлопатковій ділянці часто знаходять розширену капілярну сітку (рис.5). У тяжких випадках спостерігаються пальмарна еритема, міалгії, артралгії, “малиновий” язик.
Рис.4. “Судинні зірочки” на кисті.
Рис.5. Розширена капілярна сітка у міжлопатковій ділянці.
Синдром холестазу проявляється жовтяницею (рис.6), ахолічним калом, сверблячкою шкіри.
Рис.6. Синдром холестазу: іктеричність склер.
При високоактивному ХГ із проявами вираженого фіброзу або цирозу печінки характерні шкірний свербіж, “печінковий” запах з рота, наявність синдрому портальної гіпертензії, енцефолопатія, кровотеча із варикозно розширених вен стравоходу. Синдром портальної гіпертензії характеризується: спленомегалією, асцитом і розвитком колатерального кровообігу (рис.7).
Рис.7. Синдром портальної гіпертензії: “голова медузи”.
Дифереційну діагностику необхідно проводити перш за все із хронічним холецистохолангітом і дискінезією жовчних шляхів(табл.1).
Таблиця 1
Диференційна діагностика гепатобіліарної патології
|
Дискінезія жовчевивідних шляхів |
Хронічний холецистохолангіт |
Хронічний гепатит |
1.Больовий синдром |
–гіперкінетична форма-приступоподібний,колючий біль у правому підребер’ї – гіпокінетична форма-постійний ниючий,тупий біль |
– біль після фізичного навантаження, стресу, погрішностей у харчуванні |
– тяжкість у правому підребер’ї при фізичному навантаженні |
2.Диспептичний синдром |
– зниження апетиту, нудота, гіркота в роті, нестійкий характер калу |
– вперта нудота, відрижка, зниження апетиту, нестійкий характер калу |
– зниження апетиту, меторизм, нестійкий характер калу |
3.Синдром хронічної інтоксикації |
– загальна слабість, головні болі, втомлюваність, субфебрилітет |
Особливості перебігу ХВГВ
Клінічні прояви. Симптоматика ХВГВ у типових випадках слабо виражена, малоспецифічна і внаслідок цього нерідко залишається непоміченою клініцистами. Часті випадки прогресування гепатиту аж до цирозу, коли не спостерігаються ознаки захворювання печінки. Характерними і найбільш частими симптомами ХВГВ служать: наявність гепатомегалії, іноді гепатоліенального синдрому (рис.8) , нездужання і підвищена стомлюваність, що носять непостійний (інтермітуючий) характер і, як правило, підсилюються наприкінці дня. Рідше зустрічаються такі симптоми, як нудота, біль у животі чи м’язах, суглобах. Інші типові симптоми захворювання печінки, такі, як жовтяниця, потемніння сечі, сверблячка, пальмарна і плантарна еритема, телеангіоектазії, екхімози, петехії, знижений апетит, зменшення маси тіла спостерігаються рідко. Клінічні варіанти хронічної HBV-інфекції, як і при будь-якому хронічному гепатиті, включають різний ступінь активності та стадію фіброзування. Фази розвитку вірусу: фаза реплікації та фаза інтеграції.
Найбільш несприятливим ускладненням вірусного гепатиту В являється гостра печінкова енцефалопатія (печінкова кома), яка розвиваться в результаті фульмінантної форми гепатиту.
Рис.8. Гепатоліенальний синдром.
Особливості перебігу ХВГС. ХВГС притаманні мізерна клінічна симптоматика та періодичне підвищення рівня трансаміназ. Характерний хвилеподібний, повільно прогресуючий перебіг, що залежить від фази розвитку вірусу і виразності аутоімунного компонента. Розвивається не раніше ніж через 6 місяців після перенесеного, частіше в прихованій формі, гострого вірусного гепатиту С і протікає, як правило, з невираженою клінічною картиною і незміненим рівнем трансаміназ. Клінічна картина залежить від фази захворювання (латентна і реактивації).
Для латентною фази ХВГС притаманно відсутність будь-яких клінічних проявів, показники АлАТ і АсАТ відзначаються в межах норми, РНК НСV періодично виявляється в сироватці крові або в біоптаті печінки. Клінічна картина характеризується неспецифічними скаргами з боку хворих на млявість, погане самопочуття, часті застудні захворювання. При об’єктивному обстеженні можливе виявлення незначного збільшення печінки з ущільненням її консистенції. Селезінка не збільшена. У 20-40 % випадків зазначаються “позапечінкові” скарги на біль у суглобах, м’язах, висипка на шкірі, підвищення температури тіла тощо. Характерною особливістю ХВГС є багаторічний прихований або малосимптомний перебіг, що унеможливлює його діагностику до тих пір, поки у хворого не сформується цироз печінки незначними печінковими появами.
Фаза реактивації характеризується підвищенням реплікативної активності НСV , в’ялою чи активною формами клінічного перебігу ХВГС, або зміною цих форм з послідовним розвитком хронічного гепатиту, цирозу печінки та печінково-клітинної карциноми.
У фазу реактивації можна виділити варіанти ХВГС з в’ялим та активним перебігом.
ХВГС з в’ялим перебігом характеризується мінімальними клінічними проявами, незначним підвищенням активності трансаміназ та періодичним виявленням РНК НСV.
Перебіг активної форми ХВГС характеризується частим виявленням позапечінкових проявів, підвищенням активності АлАТ в 7-10 разів в більше, підвищення білірубіну, АсАТ, g-глобулінів, ШОЕ та високим титром серологічних маркерів, що засвідчують наяінвсть вірусної інфекції і зростання реплікативної активності НСV.
Хворі на ХВГС скаржаться на млявість, стомленість, зниження працездатності, дратівливість, періодичне підвищення температури тіла до субфебрильних цифр. Об’єктивно визначається збільшення печінки, можливе незначне збільшення селезінки.
Клінічні та клініко-лабораторні синдроми ХВГС представлені двома варіантами: синдромами, пов’язаними з ураженнями печінки та поза печінковими синдромами.
Враховуючи можливість позапечінкової реплікації вірусу, у 40-45% хворих на ХВГС виявляють позапечінкові прояви хронічного гепатиту, які можуть бути домінуючими в клінічній картині хвороби, приховуючи класичні прояви ХГС і , таким чином, визначати прогноз захворювання. Статистичний аналіз дозволяє вважати доведеним зв’язок з хронічною НСV-інфекцією таких позапечінкових захворювань, як змішана кріоглобулінемія, мембранопроліферативний гломерулонефрит, пізня термальна порфірія, аутоімунний тиреоїдит.
Захворювання характеризується послідовною зміною таких фаз: гострої, латентної, реактивації, що закінчується розвитком цирозу печінки або гепатоцелюлярної карциноми.
У дітей у гостру фазу, незважаючи на знижену активність клітинних і гуморальних факторів імунітету, усе-таки можлива повна елімінація вірусу і видужання в 10 — 25% випадків.
Особливості перебігу ХВГВ + D
При маніфестних формах спостерігається прогресуючий перебіг хвороби з клінічними проявами, що нагадують симптоми реплікативної форми ХВГВ. У дітей з’являється слабість, швидка стомлюваність, зниження працездатності, диспептичні симптоми, почуття тяжкості та болю в правому підребер’ї, втрата маси тіла, гепатолієнальний синдром, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія. Жовтяниця — непостійний симптом. Рано розвивається набряково-асцитичний синдром, вторинні печінкові знаки (пальмарна та плантарна еритема, телеангіоектазії, «лаковані губи»). Досить швидко, іноді через кілька місяців, з’являються ознаки цирозу печінки. Захворювання в цілому характеризується хвилеподібним перебігом, періодичними загостреннями і неповними ремісіями. Клінічні варіанти хронічної HBV/HDV-інфекції, як і при будь-якому хронічному гепатиті, включають різний ступінь активності та стадію фіброзування.
Особливості перебігу ХАІГ. Скарги: жовтяничне фарбування шкіри та слизових оболонок, знебарвлення калу, потемніння сечі, слабість, прояви астенічного синдрому, тупий біль в області правого підребер’я. Часто переважають симптоми позапечінкових системних проявів: аутоімунний тиреоїдит, цукровий діабет, гемолітична анемія, гломерулонефрит, виразковий коліт та ін.
Клініка: типова для гепатиту. Може спостерігатися жовтяниця шкіри та слизових оболонок, уртикарний висип, гепатоспленомегалія, болючість печінки при пальпаторному дослідженні, пальмарна та плантарна еритема, зрідка — кушингоїдне обличчя, пігментовані стрії, гірсутизм.
Кров: нормохромна анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, гіпергамаглобулінемія; ↑ сироваткових амінотрансфераз, білірубіну, ЛФ, ↑ титру аутоантитіл (антинуклеарні, мікросомні, гладком’язові, антимітохондріальні).
Лабораторні та інструментальні методи дослідження.
Необхідні обстеження у випадку хронічного гепатиту
– загальний аналіз крові;
– загальний аналіз сечі;
– біохімія: білок, білкові фракції, АсТ, АлТ, білірубін, протромбін, холінестераза, тимолова проба, лужна фосфатаза;
– імунограма;
– визначення маркерів вірусних гепатитів (ІФА, ПЛР);
– УЗД внутрішніх органів;
– пункційна біопсія.
Діагностика.
У загальний аналіз крові: нормоцитоз або схильність до лейкопенії, відносний лімфоцитом, тромбоцитопенія, анемія.
Найбільше клінічне значення при гепатиті мають біохімічні показники, які свідчать про функції печінки. Виявляють наступні біохімічні синдроми:
§ цитолітичний: підвищення рівня АлАТ, АсАТ (при HCV може залишатися в межах норми, при автоімунному гепатиті підвищуватися від 2 до 50 раз понад норму);
§ мезенхімально-запальний: зниження альбумінів, підвищення гамаглобулінів, тимолової проби (при АГ – гіпергамаглобулінемія, гіпербілірубінемія, диспротеїнемія, гіперпротеїнемія);
§ гепатопривний : холінестераза, протромбін – норма або знижені;
§ холестатичний: білірубін, лужна фосфатаза в межах норми або підвищені.
При ультразвуковому дослідженні печінка збільшення, особливо в передньо-задньому розмірі долів, ущільнення паренхіми, діаметр печінкових, порожнистої та селезінкової вен розширений.
Важливим методом діагностики є пункційна біопсія печінки, яка виконується в спеціалізованих центрах. Морфологічна діагностика утруднена у зв’язку з наявністю лише непрямих (неспецифічних) ознак: сполучення жирової і гідропічної дистрофії, наявність ацидофільних тілець Каунсільмена, осередків некрозу гепатоцитів, лімфоїдних фолікулів у портальних трактах, проліферації жовчних протоків.
Імунограма: стійке зниження Т-супресорів, підвищення Ig M та Ig G. При автоімунному гепатиті – підвищення Ig G, зниження Т-супресорів, підвищення Т-хелперів, ЦІК, рівня автоантитіл.
Ультразвукове дослідження печінки: для хронічного гепатиту характерно гепатомегалія переважно за рахунок лівої долі, дифузне ущільнення паренхіми печінки, паренхіма набуває строкатого вигляду, розширення портальної вени (>
Рис.9. Хронічний гепатит: нерівномірне підвищення ехогенності паренхіми із зернистістю структури, збіднений судинний малюнок.
Рис.10. Хронічний гепатит: розширення портальної вени.
Остаточним доказом етіології гепатиту служить виявлення маркерів вірусу в сироватці крові або в біоптаті печінки хворого. За допомогою імуноферментного методу, що відзначається високою чутливістю і специфічністю, можна виявити антигени збудників та антитіла до них. Недовно імуноферменті дослідження суттєво доповнив метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), який дає змогу засвідчити наявність ДНК і РНК збудників гепатитів. Серологічні маркери гепатитів і їх тлумачення наведено у таблиці 2, 3 і рисунку 11.
Діагностика ХВГВ. У біоптатах печінки східчасті, а іноді й мостоподібні некрози, лімфоїдно-гістіоцитарна інфільтрація часточок і портальних трактів. До специфічних маркерів відносять «матово-скловидні гепатоцити» з наявністю HBsAg та гепатоцити з «пісковими ядрами», у яких міститься HBcAg. Результати лабораторних досліджень підтверджують наявність синдромів цитолізу, активного запалення, зниження синтетичної функції печінки, іноді — холестазу.
Таблиця 2
Серелогічні маркери вірусного гепатиту В
|
НВsAg |
Анти-НВs |
Анти-НВс |
НВеАg |
анти- НВе |
Гострий ГВ |
+ |
– |
IgM |
+ |
– |
Хронічний ГВ |
+ |
– |
IgG |
+ |
– |
Хронічний ГВ або носійство НВV |
+
|
– |
IgG |
– |
+ |
Сероконверсія або гепатит, спричинений мутантним варіантом НВV |
+ |
+ |
+ |
+/- |
+/- |
Гострий ГВ або фаза “корівського вікна” |
– |
– |
IgM |
+/- |
+/- |
“Застарілий” ГВ або носійство вірусу з низькою реплікацією |
– |
– |
IgG |
– |
+/- |
Видужання після гострого ГВ |
– |
+ |
IgG |
– |
+/- |
Після перенесеного ГВ або після вакцинації |
– |
+ |
– |
– |
– |
Таблиця 3
Маркери вірусів гепатиту В і С, що виявляються у різні фази інфекції (Нейко Є.М., Новосядлий Р.С., 2001)
НВV– інфекція |
HCV-інфекція |
||
Фаза реплікації |
Фаза інтеграції |
Фаза реактивації |
Латентна фаза |
HBeAg* HBsAg Анти-HBc Анти-HBc Ig M HBV-ДНК* |
HBsAg Анти-HBc Анти-HBe** Анти-HBs** |
Анти-HCV-Ig M HCV-РНК* |
Анти-HCV Ig G |
Примітки: 1. * – маркери, що безпосередньо вказують на активну вірусну інфекцію; 2. ** – маркери становлення імунітету, передвісники реконвалесценції. |
Діагностика ХВГС. ХВГС діагностується на підставі виявлення анти-НСV і наявності РНК-НСV (табл.3). Перебіг НСV – інфекції наведений на рисунку 12.
Для латентної фази характерним є періодичне підвищення активності АлАТ, АсАТ у 1,5-3 рази, підвищення вмісту g-глобулінів. Проте, погресуюче ураження печінки може спостерігатися і при нормальних показниках АлАТ. Для підтвердження діагнозу ХВГС латентного перебігу потрібна комплексна роздільна індикація антитіл до серцевинного (антиHCV core класу IgM та IgG), неструктурних (антиHCV NS3, NS4, NS5) і оболонкових (антиHCV envelope) антигенів HCV. Для встановлення хронічної HCV-інфекції інформативні насамперед антитіла до неструктурних білків, особливо антиHCV NS5.
Критерії латентної фази ХВГС:
– навність в анамнезі вказівок на гостру фазу (факультативна ознака);
– відсутність клінічних проявів (можливо гепатомегалія);
– помірне підвищення активності АлАТ (менше, ніж в 3 рази);
– виявлення анти – НСVcore Ig G при відсутності чи низькоу титрі анти – НСVcore Ig М, можливе виявлння анти НСV до NS4;
– непостійне виявлення НСV-РНК (у низькій концентрації або відсутня).
У реактивну фазу імунокомпетентні клітини цілком втрачають свою функціональну активність і захисну функцію, в результаті чого різко активується інфекційний процес, що нагадує гострий вірусний гепатит С. Фаза реактивації розвивається через багато років (10 – 20) після інфікування й означає початок маніфестного перебігу хронічного вірусного гепатиту С з вірусемією, наявністю РНК HCV, підвищенням активності АлАТ, збільшенням тимолової проби, крліоглобулінемія, підвищення ШОЕ, гіпергамаглобулінемія, а також виявляють анти-НСV Ig M, анти-НСV core Ig M до NS4. Спостерігається вірусемія з високим вірусним навантаженням.
Критерії переходу у фазу реативації:
– наявність в далекому тинулому вказівок на гостру фазу (факультативна ознака);
– поява клінічних ознак хронічного гепатиту;
– повторне підвищення активності АлАТ (більше, ніж в 3 рази);
– постійне виявлення анти-НСV core Ig M, переважно у високих титрах при наявності анти-НСV core до NS4. Зниження коефіцієнту анти-НСV core IgG/Ig M;
– зростання вмісту анти-НСV– РНК в сироватці.
Діагностика ХВГВ + D. Діагностика гепатиту D в реплікативну фазу: анти-HDV Ig M, анти-HВe Ig M, HDV-РНК, а в пунктатах печінки – HDAg, що сполучається з підвищенням активності АлАТ. Маркери реплікації ХВГВ звичайно відсутні, але може виявлятися HBsAg.
Інапаратні та субклінічні форми зустрічаються рідше, ніж при ХВГВ, і діагностуються виявленням у крові antiHDV і підвищенням активності АлАТ.
Про припинення активної реплікації HDV можуть свідчити наявність антиHDV класу IgG і сумарних antiHDV, негативні результати індукції antiHDV класу IgM і РНК HDV при нормальних показниках активності АлАТ.
Діагностика медикаментозного. Діагноз ЛІХГ ставлять при виключенні вірусних, аутоімунного гепатитів і згідно з даним анамнезу. Визначається вміст токсичних речовин у крові.
Діагностика. Діагноз ХКГ ставлять при виключенні вірусних, аутоімунного та ЛІХГ або ТГ.
Діагностика ХАІГ. При гістологічному досліджені біоптатів печінки — мононуклеарна інфільтрація портальних трактів і перипортальних зон, східчасті, мостоподібні, моно- і мультилобулярні некрози та фіброз.
Міжнародна група з вивчення аутоімунного гепатиту запропонувала для діагностики використовувати бальну оцінку ознак, виділяючи діагноз аутоімунного гепатиту — визначений та ймовірний.
Критерії діагностики:
– гіперпродукція гуморальної ланки імунітету: гіперпротеїнемія, гіпергамаглобулінемія, гіперімуноглобулінемія класів G, А, М, високий рівень ЦІК;
– наявність підвищених титрів аутоантитіл;
– характерні морфологічні зміни – переважно лімфоплазмоцитарна інфільтрація з порто-портальними чи центро-портальними мостоподібними некрозами;
– відсутність маркерів вірусної інфекції гепатитів;
– швидкий первинний клініко-біохімічний ефект від імуносупресивної терапії.
Основні принципи лікування.
Для досягнення максимального терапевтичного ефекту при лікування хворих на хронічний гепатит необхідно враховувати: етіологію захворювання, при вірусному – фазу розвитку вірусу, активність патологічного процесу, підтвердженими результатами біохімічних дослідженнях, при можливості стадіями процесу встановлених при морфологічному дослідженні, наявність супутньої патології і попереднього лікування. У період мінімальній активності або у фазі ремісії, незалежно від типу хронічного гепатиту, терапевтичні рекомендації обмежуються дієтичним режимом (дієта № 5 за Певзнером). Медикаментозна терапія в цей період не проводиться, виключаються навіть гепатопротектори, фітотерапія. У період загострення хронічного гепатиту існує два напрямки лікування: базисна терапія і етіотропна.
Основні напрямки лікування:
I. Базисна терапія:
1. Режим в стаціонарі призначається ліжковий, напівліжковий або щадний.
2. Дієтотерапія – стіл 5-5а за Певзнером.
II.Дезінтоксикаційна терапія.
III.Сорбційна терапія.
IV.Гепатопротектори.
V.Антиоксиданти.
VI.Попередження і лікування кишкового дисбактеріозу.
VII.Етіотропна терапія.
Режим при лікуванні дітей із хронічним гепатитом має важливе значення: посилення фізичного навантаження може сприяти активації процесу. Ліжковий режим показаний при хронічному гепатиті із вираженою активністю процесу. При помірній активності процесу дитині призначають напівліжковий із поступовим розширенням, при мінімальній і м’якій активності процесу дитині дозволяється ходити в школу, дитячий садочок і вести звичайний спосіб життя, але із без фізичного навантаження. Не рекомендують біг, стрибки, не дозволяється займатися спортом і приймати участь у змаганнях. Дитині необхідно уникати механічних травм живота, так як це може сприяти загостренню процесу.
Дієта повина бути повноціною і різноманітною із врахуванням основних фізіологічних потреб організму. Необхідно виключати із раціону гострі, жирні, смажені страви, екстрактивні речовини. Надають перевагу відвареній їжі, із мясних продуктів необхідно вживати яловичину, курку, кроля. Виключають із раціону тугоплавкі жири. Вуглеводи повині відповідати фізіологічним потребам. Не рекомендується холодні блюда або напої (морозиво, газовані води). Необхідно строго дотримувати режиму харчування.
Відомо, що при дотриманні повноцінної дієти № 5 дефіцит вітамінів, особливо групи В, не виникає. Проте, взимку та весною виправдано застосування натуральних полівітамінних комплексів.
Перелік патогенетичних засобів залежить від ступеня важкості хвороби. При хронічному гепатиті із мінімальною активністю достатньо використанні базисної терапії. Прийом медикаментозних препаратів повинен бути максимально обмеженим, особливо при відсутності синдрому цитолізу, оскільки вони часто посилюють загострення процесу. Виключенням є тільки природні гепатопротектори.
При хронічному гепатиті із м’якою або помірною активністю крім базисної терапії широко використовують гепатопротектори.
Гепатопротектори поділяються на:
1. Препарати рослинного походження (карсил, дарсил, гепарсил, силегон, легалон, хофітол, гепабене, гепатофальк-плата та ін.).
2. Фосфоліпідні та ліпосомальні препарати (ессенціале, ессел форте, ліпін, ліолів, ліпостабіл).
3. Препарати, що містять природні амінокислоти (гептрал, цитраргінін, орнітин, метіонин).
4. Синтетичні препарати (бетаїну цитрат, антраль, тіотриазолін).
5. Препарат, що містить жовчні кислоти (урсофальк).
Для забезпечення терапевтичного ефекту повинна призначатися достатня вікова доза препарату. Ессенціале форте призначається по 1-2 капсули 3 рази на день до 3 місяців. Він випускається в флаконах по
Застосовується також вітчизняний препарат тіотріазолін – синтетичний гепатопротекторний та кардіопротекторний препарат, випускається в таблетках по
Урсофальк (рис.), діючою речовиною є урсодезоксихолева кислота, застосовується на протязі 6-8 місяців. Він підвищує стійкість мембран гепатоцитів до шкідливих впливів, відновлює пошкоджені мембрани, покращує результати лікування інтерфероном хронічних вірусних гепатитів, подавляє патологічні імунні реакції, розчиняє холестеринові каміння в жовчних шляхах. Препарат випускається в капсулах по 250 мг, 50 та 100 капсул в упаковці. Урсофальк призначається в добовій дозі 8-10 мг/кг/маси тіла, розподіленій на 3 прийоми, під час їди. Мінімальний курс лікування 1 місяць.
При мінімальній та помірній активності гепатиту показані гепатопротектори рослинного походження, які володіють антиоксидантними властивостями, нормалізують секрецію та відтік жовчі, зменшують відкладання жиру в печінці. Ці якості притаманні гепабене (рис.13) , в склад якого входить екстракт плодів расторопші плямистої та екстракт димянки аптечної. Клінічна активність препарату обумовлена властивостями флавоноїдів, які входять в його склад (сілімарин, сілібінін). Випускається по 30 і 100 капсул в упаковці. Призначається дітям 7-10 років по 1 капсулі 2 рази на день, з 11 до 14 років по 1 капсулі 3 рази на день. Тривалість курсу в середньому 1 місяць.
Рис.13. Гепабене.
Легалон 70 (синоніми: карсил, сілімарин, сілібінін) також у своєму складі має екстракт із плодів расторопші плямистої, яка містить 70 мг сілімарину, та інші інгредієнти. В 1 упаковці – 20 капсул. Призначається дітям старше 10 років по 1 капсулі (драже) 3 рази на день через 30 хвилин після їди. Курс лікування від 1 до 3 місяців.
Широко застосовується також хофітол (рис.14 ), в склад якого входить екстракт з листя артишоку польового. Призначається по 1-2 таблетки 3 рази на день за 15 хвилин до їди або внутрішньом’язово вміст 1 ампули вводиться 1 раз на добу на протязі 8-15 днів, або довенно струмно, крапельно, попередньо вміст 1 ампули розвести в 200 мл фізіологічного розчину, 1 раз на добу, протягом 8-15 днів.
Рис.14. Хофітол.
Ефективним препаратом рослинного походження є також гепатофальк планта, в склад якого входить три лікарські рослини (чортополох, чистотіл, яванський тумерник). Діючими речовинами цих рослин є сілімарин, хелідонін, куркума, які підвищують стійкість мембран гепатоцитів, відновлюють структуру клітинних мембран, нейтралізують проміжні агресивні продукти обміну речовин при хворобах печінки, володіють протизапальною дією та іншими властивостями. Випускається в капсулах по 50 та 100 в упаковці. В склад капсули входить 140 мг сухого екстракту чортополоху, 100 мг сухого екстракту чистотілу, 25 мг сухого екстракту яванського тумернику. Призначається по 1 капсулі 2-3 рази на день. Курс лікування не менше 1 місяця.
Застосовуються також антиоксиданти: аевіт, вітамін Е курсами по 1-1,5 місяці. Аевіт в капсулах по 1-2 на день на протязі 2-х тижнів. Вітамін Е випускається в флаконах 5 %, 10 %, 30 % розчину в маслі, в 1 краплі таких розчинів по 1, 2, 6 мг вітаміну; в капсулах по 0,1-0,2 мл 50 % розчину вітаміну; в ампулах – по 1 мл 5 %, 10 % та 30 % розчину (50, 100, 300 мг масляного розчину). Призначається по 5-10 мг/кг/маси тіла на добу на протязі 2-3 тижнів. Крім того, застосовуються вітаміни В1, В2, В5, В6, В15, С та інші. Дітям краще давати через рот у вигляді полівітамінних препаратів або в поєднанні з мінералами: макровіт від 6 до 10 років по 1-2 пастилки, старше 10 років – 2-3 пастилки на добу; мульти-табс жувальні таблетки полівітамінів з мінералами для дітей старше 4 років та дорослих по 1 таблетці на добу; мульти-табс полівітаміни з мінералами по 1 таблетці на добу; мульти-табс полівітаміни з мінералами та бета-каротином по 1 таблетці на добу дітям старше 4 років; піковіт – пастилки, по 4-5 пастилок на добу в віці від 2 до 6 років, з 7 до 14 років по 5-7 пастилок на добу; юнікап Ю по 1 таблетці на добу та інші. Тривалість курсу вітамінотерапії 1 місяць, на протязі року необхідно проводити 3-4 курси лікування.
Для покращення гемо- та лімфодинаміки застосовують троксевазин (випускається в капсулах по 300 мг), теонікол (компламін) по 10 мг/кг/маси тіла, при добрій переносимості дозу поступово можна підвищувати до 20 мг/кг/маси на добу. При покращанні стану дозу препарату знизити до 10 мг/кг/маси, тривалість лікування 1-2 місяці. Випускається в таблетках по
Для зменшення інтоксикаційного синдрому 2-3 рази на рік призначаються ентеросорбенти, зокрема, карболонг, карбосфер, СКН по 100-200 мг/кг/маси тіла на добу або ентеросгель по 1 г/кг/маси тіла на добу, в 2-3 прийоми, через 1,5-2 години після їди. Тривалість курсу 5-7-10 днів в залежності від віку та тяжкості хвороби, можна проводити декілька курсів лікування на рік (5-6). За рахунок сорбції зв’язуються та виводяться з організму токсичні сполуки.
При розвитку кишкового дисбактеріозу призначаються пробіотики (симбітер, біфіформ, лінекс, бактисубтіл) та пребіотики (дюфалак, хілак-форте), курс лікування до 2-4 тижнів.
Зокрема, біфіформ (Bifiform), який включає в себе живі ліофілізовані біфідобактерії та ентерококи. Він випускається в капсулах та призначається по 1 капсулі 2-3 рази на день за 30 хвилин до їди. Курс лікування до 4 тижнів (препарат вибору). Бактісубтіл (Bactisubtil) призначається дітям до 3 років по 3-4 капсули на день, старше 3 років – по 4-6 капсул на день, протягом 2-4 тижнів.
Лінекс (Linex) призначається по 1-2 капсули 3 рази на день дітям від 2 до 12 років, старше 12 років – по 2 капсули 3 рази на добу з невеликою кількістю рідини.
Хілак-форте (Hylak–Forte) випускається в флаконах по 30 і 100 мл, які містять стерильний концентрат продуктів обміну речовин бактерій. Призначається по 20-40 крапель 3 рази на добу, при покращенні стану дозу зменшують наполовину; приймають до або під час їди в невеликій кількості рідини (за виключенням молока). Тривалість курсу 2-4 тижні.
Етіотропна терапія – при вірусних гепатитах повинна бути направлена на пригнічення реплікації вірусів та їх елімінація вірусу. Із всіх противірусних препаратів найбільш виражений ефект та найменшу токсичну дію мають інтерферони-a.
Розрізняють три основних види інтерферону: a, b та g. Найбільш ефективним в лікуванні гепатитів є a-інтерферон, який включає до 20 субтипів. Серед них найбільшу долю складає a2-інтерферон, який підрозділяється на а, b та с. Переважно застосовується a2b –інтерферон. Можна використовувати як природний, так і рекомбінантний інтерферон. Природний a-інтерферон більш дорогий, не повністю захищений від контамінації різними інфекційними агентами, тому в основному призначається генно-інженерний рекомбінантний a2-інтерферон. Його недоліком при застосуванні є накопичення в організмі антитіл проти інтерферону. Побічна дія інтерферону може бути по типу грипоподібного синдрому, алергічних проявів (висипка, свербіння шкіри), діарейного синдрому, депресії, тривоги, подразливості, головокружіння, безсоння або сонливості. При тривалому застосуванні може випадати волосся, розвинутися тромбоцитопенія, гранулоцитопенія. Одним із кращих препаратів інтерферону вважається інтрон А (a2b –інтерферон). Інтрон А випускається в флаконах по 3 і 5 млн. МО у вигляді порошку, розчиняється в 1 мл стерильної води для ін’єкцій, може зберігатися на протязі 24 годин при температурі від 2 до 80 С. Використовуються також вітчизняний a2b-інтерферон – лаферон. В педіатричній практиці в Росії застосовується “віферон” – рекомбінантний a2-інтерферон, реаферон, в який добавлені антиоксиданти Е та С в вікових дозах. Антиоксиданти посилюють терапевтичний ефект інтерферону, зменшують цитотоксичну дію реаферону. Форма випуску – свічки: віферон-1 містить 150000 МО ІФН, віферон-2 – 500000 МО, віферон-3 – 1000000 МО. Віферон – до 3 років – 500 тис. ОД, більше 3 років 1 млн. ОД, в ректальних свічках 2 рази на добу 3 дні в тиждень, 6-9 міс. Пегасис призначається по 180 мкг 1 раз на тиждень, підшкірно, протягом 24-48 тижнів (рис.15).
Рис.15. Пегасис.
Інтерферон подавляє реплікацію вірусів гепатиту, підвищує чутливість клітин до власного інтерферон, володіє імуномодулюючою дією.
Покази до призначення інтерферону наступні: висока реплікація вірусів при хронічному гепатиті В (НВeAg позитивний варіант); хронічному гепатиті С з позитивною реплікацією HСV-РНК і анти-НСVІgM; при хронічному гепатиті D з позитивною реакцією на HDV-РНК; при хронічних гепатитах В і С підвищення активності АлАТ в три та більше раз.
В спеціальній літературі пропонуються різні програми лікування гепатитів як у дітей, так і у дорослих. Клінічна ефективність лікування їх різна.
Таблиця 4
Програма лікування інтроном А хронічного гепатиту В і С у дітей
Етіологія гепатиту |
Доза |
Шлях введення |
Тривалість лікування |
Гепатит В
Гепатит С |
По 5 млн. МО/м2 від 3 до 7 раз на тиждень, в залежності від переносимості*
По 3 млн. МО/м2 3 рази на тиждень ** |
в/м, п/ш
в/м, п/ш |
6 місяців
12-18 місяців |
Примітка: * – при гепатиті В максимальна разова доза не повинна
перевищувати 5 млн. МО.
** – при гепатиті С максимальна разова доза не повинна
перевищувати 5 млн. МО.
Інтрон А призначається дітям починаючи з 1-го року. Повна відповідь на лікування спостерігається у 50 % хворих (рис.16).
Рис.16. Інтрон А.
“Стандартом” лікування дорослих a-інтерфероном є наступна схема (табл.4): по 3 млн. МО тричі на тиждень протягом 12 місяців. На таблиці наведені схеми інтерферонотерапії при хронічних гепатитах вірусної етіології.
При ХВГВ (при наявності в сироватці крові HBsAg, HBeAg, ДНК HBV, тобто фази реплікації вірусу) – інтерферонотерапія (табл. 5), іноді за показаннями – ламівудин; оптимальна схема лікування препаратами інтерферону — по 3 – 5 млн. МО в/м 3 рази на тиждень протягом 6 місяців чи по 5 – 10 млн. МО 3 рази на тиждень протягом З місяців. Дози і схеми лікування можуть змінюватися залежно від активності процесу, рівня сироваткової ДНК HBV та інших факторів. При відсутності ефекту після перерви рекомендується відновити лікування препаратами інтерферону. Бажано проводити лікування препаратами ПЕГ-інтерферону, як пролонгованими та з меншими побічними ефектами.
Таблиця 5
Інтерферонотерапія при хронічному гепатиті різного виду
Вид гепатиту |
Доза інтерферону |
Тривалість лікування |
ХГВ |
5 млн. МО щоденно або 10 млн. МО 3 рази на тиждень |
4-6 міс. |
ХГВ “мутант” |
9 млн. МО 3 рази на тиждень |
6 міс.-1 рік |
ХГD |
5 млн. МО щоденно або 10 млн. МО 3 рази на тиждень |
12 міс. |
ХГС |
3 млн. МО 3 рази на тиждень |
12-18 міс. |
Таблиця 6
Програма лікування хронічного гепатиту В, С, D віфероном у дітей
Вік хворих |
Препарат |
Перші 10 днів лікування |
Після 10-денного курсу |
До 7 років
Після 7 років |
Віферон-2 (500000 МО)
Віферон-3 (1000000 МО) |
По 1 свічці 2 рази на добу з інтервалом 12 годин.
– // – |
По 1 свічці 2 рази на добу з інтервалом 12 годин, 3 рази на тиждень, через день, 6-12 місяців.
– // – |
*Примітка: тривалість лікування залежить від динаміки клініко-лабораторних показників.
Клінічна ефективність віферону 46 %.
Хворим з вираженою активністю процесу при цирозі печінки перед проведенням плазмаферезу або гемосорбції показане призначення віферону-1 або віферону-2 (табл. 6) на протязі 2 тижнів по 1 свічці 2 рази на день з інтервалом 12 годин.
Лікування ХВГВ + D будується в основному на патогенетичній основі. Досвід лікування препаратами інтерферонів як помірними дозами (3 млн. МО 3 рази на тиждень), так і більш високими дозами (5 – 10 млн. МО 3 рази на тиждень) протягом 6 – 12 місяців свідчить про відсутність стійких ефективних результатів.
При ХВГС проводиться етіопатогенетичне лікування препаратами інтерферону (інтрон А, велферон, роферон А, реаферон та ін. аналоги) в/м по 3 млн. МО 3 рази на тиждень протягом 3 місяців, далі – залежно від ефективності терапії. При нормалізації зниження рівня амінотрансфераз і зникненні РНК HCV рекомендується продовження введення інтерферону в первинній чи в більш високій дозі до 12 місяців. При відсутності позитивної динаміки уведення інтерферону треба припинити.
Хронічний вірусний гепатит С є одним із самих небезпечних по своєму прогнозу, тому при відсутності відповіді на лікування на протязі 3 місяців (нормалізація амінотрансфераз і зникнення HСV-РНК) у дорослих рекомендують переходити на інші схеми лікування. Зокрема, рекомендується комбінація інтрону А з рибавірином (“Ребетол”, Шерінг-Плау, США). Припускають, що рибавірин виступає в ролі імуномодулятора. В цій схемі лікування доза рибавірину становить 1000 мг для хворих з масою менше
Прогностично сприятливими для лікування факторами вважають: невелика тривалість захворювання; низький титр HСV-РНК в сироватці крові; помірний рівень трансаміназ (перевищують норму не більше ніж у 2-3 рази), відсутність гістологічних ознак цирозу печінки, відсутність холестазу, низький вміст заліза в сироватці крові, молодий вік хворих.
Для підвищення ефективності лікування ХВГС в даний час пропонується схема комбінованої терапії: препарат інтерферону сумісно з ребетолом (рибавірином). Монотерапія тільки одним ребетолом приводить до тимчасового ефекту (у період застосування препарату). Дітям молодше 10 років не рекомендується призначати ребетол, старшим – тільки за показаннями.
Показання до проведення комбінованої терапії: уперше виявлений гепатит С з наявністю реплікації HCV, загострення ХВГС після успішного курсу монотерапії препаратами інтерферону, ХВГС, при якому не отримано позитивної відповіді після проведення курсу монотерапії препаратами інтерферону. Бажано проводити лікування препаратами ПЕГ-інтерферону (пролонгованими та з меншими побічними ефектами).
Дози:
o маса тіла до 75 кг: ребетол – 1000 мг на добу (2 капсули вранці і З капсули ввечері) + інтерферон (3 млн. МО 3 рази на тиждень);
o маса тіла понад 75 кг: ребетол – 1200 мг на добу (3 капсули вранці і 3 капсули ввечері) + інтерферон (5-6 млн. МО 3 рази на тиждень).
Побічні ефекти: гемолітична анемія, порушення функції щитовидної залози (3%), психічні порушення (3,6%).
Показане призначення гепатопротекторів, корекція стану органів травного факту.
Критеріями ефективності лікування хворих на хронічний гепатит С є клінічна ремісія, стійке зникнення HСV-РНК, анти-НСVІgM, зниження АлАТ на протязі 6 місяців після лікування.
Основним принципом зазначених схем лікування є досягнення ремісії не тільки на біохімічному рівні, але й одержання морфологічної ремісії.
Первинна ремісія — нормалізація АсАТ і АлАТ у ході лікування, підтверджена повторними дослідженнями з інтервалом в 1 місяць. Стабільна ремісія — нормальний рівень АсАТ і АлАТ і відсутність маркерів реплікації при вірусних гепатитах утримується протягом 12 місяців після лікування. Відсутність ремісії — випадки, при яких немає позитивної динаміки у відношенні АсАТ і АлАТ у ході 3-місячного лікування. Рецидив — повторне підвищення рівня АсАТ і АлАТ і поява маркерів реплікації після настання ремісії.
Застосування індукторів інтерферону: циклоферон призначається через рот, внутрішньом’язово або довенно в дозі 6-10 мг на кг маси тіла, із інтервалом 48-72 години, всього 15-20 інєкцій
При автоімунному гепатиті основним напрямком лікування є імуносупресивна терапія. З метою імуносупресії застосовують преднізолон і азатіоприн в трьох варіантах лікування:
1. Преднізолон 1 – 1,5 мг/кг/добу протягом 2 місяців з поступовим зниженням добової дози по 5 мг кожні 2-3 тижні до 20 – 25 мг. Надалі зниження проводять по 2,5 мг через 2-3 тижні до 15 мг на добу, далі – по 1,25 мг до 10 -12,5 мг/добу. Таким чином, адекватна лікувальна доза преднізолону продовжується протягом 4 — 5 місяців. При нормалізації показників біохімічних проб печінки зі зниженням до норми загального білка, гамаглобулінів, імуноглобулінів, при зникненні аутоантитіл дитина переводиться на підтримуючу дозу преднізолону (10 -12,5 мг/добу) протягом 2 – 4років, а інколи – пожиттєво. Скасування препарату проводиться під контролем пункційної біопсії печінки.
2. При неефективності кортикостероїдів або при наявності протипоказів до них призначається азатіоприн по 1,5-2,5 мг/кг/маси тіла на добу на протязі 1 місяця, далі дозу знижують до 1 мг/кг/маси тіла на добу та дають тривало (від 1 до 3-х років), в залежності від клінічного перебігу хвороби.
3. Преднізолон + азатіоприн при неефективності перших двох схем. Принцип залишається попереднім: повна доза препаратів до досягнення стійкого ефекту з поступовим зниженням до підтримуючих доз, які застосовуються від 1 до 3 років або пожиттєво.
Рекомендується також застосовувати преднізолон, азатіоприн і урсофальк (10 мг/кг/маси тіла на добу) на протязі 1-2 місяців.
4. Пульс-терапія метилпредом — 20 — 30 мг/кг/добу в/в протягом 3 – 4 днів. Проводять 3 – 4 повторних курси.
Профілактика при гепатитах буває:
І. Неспецифічна: – тестування крові та її препаратів на віруси гепатитів B, C, G, ЦМВ, герпес, ВІЛ;
– якісна дезінфекція інструментарію;
– обстеження контактних осіб у вогнищах HBV-інфекцій протягом 6 місяців, у вогнищі носія НВsAg, хворого на гепатит.
ІІ. Специфічна: вакцинація проти гепатиту В. Щеплення здійснюється в перші 12 годин після народження, в 1 і 6 місяців. Немовлята, які народилися від матерів-носіїв HBsAg, вакцинуються в перші 12 годин після народження, в 1, 6, 12 місяців.
Диспансерний нагляд наведений у таблиці 7.
Таблиця 7
Диспансерний нагляд
|
Періоди хвороби |
|
з ознаками активності |
без ознак активності (фаза інтеграції) |
|
сімейний лікар |
1 раз на місяць в перше півріччя, далі – 1 раз на 3 місяці |
1 раз на 6 місяців |
педіатр |
1 раз на місяць |
1 раз на 6 місяців |
інфекціоніст |
1 раз на місяць |
1 раз на 6 місяців |
ЛОР-лікар |
2 рази на рік |
2 рази на рік |
стоматолог |
2 рази на рік |
2 рази на рік |
інші спеціалісти |
за показами |
за показами |
загальний аналіз крові, сечі |
1 раз у 2 тижні під час противірусної терапії і 1 раз на місяць 2 роки після неї |
при відсутності противірусної терапії – 1 раз у 6 місяців |
біохімічний аналіз крові (цукор, АлАТ, АсАТ, білірубін, білок, ЛФ) |
1 раз на місяць в перше півріччя, далі – 1 раз на 3 місяці |
2 рази на рік |
визначення маркерів вірусів гепатиту В, С |
1 раз на 3-6 місяців (за показами) |
за показами |
УЗД печінки |
1 раз на 3-місяці |
1 раз на рік |
пункційна біопсія печінки |
1 раз на 6-місяців (по можливості) |
за показами |
аналіз калу на дисбактеріоз; |
за показами |
за показами |
Література
1. Андрейчин М.А. Вірусні гепатити: Лекція.- Тернопіль: Укрмедкнига, 2001.- 52 с.
2. Белоусов Ю.В. Гастроэнтология детского возраста.- Харьков: Консум, 2000.- 528с.: ил.
3. Казак С.С. Гастроентерологія дитячого віку .- Київ, 2004.- 204 с.
4. Прохоров Є.В. та ін. Гастроентерологія дитячого віку // За загальною редакцією проф.. Є.В.Прохорова, проф. О.П. Волосовця.- Тернопіль:Укрмедкнига,2004.-160 с.
5. Слободян Л.М., Лобода В.Ф., Процайло Н.Б. Діагностика захворювань та реабілітація дітей .- Тернопіль: Укрмедкнига, 2004.- 614 с.
6. ХарченкоН.В., Порохницький В.Г., Топольницький В.С. Вірусні гепатити .-К.: Фенікс, 2002.- 296 с.
7. Шабалов Н.П. Детские болезни.- Санки-Петербург-Москва-Минск-Харьков, 2002-Т2.- 1084 с.
8. Шостакович-Корецкая Л.Р., Маврутенков В.В., Абатуров А.Е. и др. Циклоферон в педиатрической практике // Методические рекомендации. -Днепропетровск, 2000.- 44 с.
Контрольні запитання
1. Дати визначення хронічному гепатиту?
2. Яка етіологія хронічних гепатитів?
3. Яка класифікація хронічних гепатитів у дітей?
4. Які клінічні синдроми характерні для хронічних гепатитів?
5. Із якими захворювання необхідно проводити диференційні діагностику ?
6. Особливості перебігу ХВГВ.
7. Особливості перебігу ХВГС.
8. Особливості перебігу ХВГВ + D.
9. Особливості перебігу ХАІГ.
10. Який неохідний обсяг обстежень при хронічних гепатитах?
11. Які біохімічні синдроми характерні при хронічних гепатитах?
12. Діагностика хронічних гепатитів.
13. Які основні напрямки лікування хронічних гепатитів?
14. Які противірусні препарати використовуються для лікування хронічних гепатитів?
15. Які схеми лікування ХАІГ?
16. Назвіть види профілактики при хронічних гепатитах.
17. Назвіть об’єм диспансеризації дітей, хворих на хронічний гепатит.