Заняття № 35. Аналіз якості лікарських засобів із групи вітамінів ароматичного гетероциклічного рядів.
Вітаміни ароматичного ряду
До вітамінів ароматичного ряду належать похідні 2-метил-1,4-нафтохінону (вітаміни групи К). Вони мають антигеморагічну дію і беруть участь в утворенні протромбіну.
У медичній практиці використовується синтетичний аналог вітамінів групи К – вікасол.
Властивості. Білий, іноді з жовтуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Легко розчинний у воді, важко розчинний у спирті,
дуже мало розчинний в ефірі.
Ідентифікація:
1. При взаємодії з розчином натрію гідроксиду випадає осад 2-метил-1,4-нафтохінону, який екстрагують хлороформом, очищують від домішок і визначають температуру плавлення (104-107 °С):
2. При взаємодії вікасолу з кислотою сірчаною концентрованою відчувається запах сірчистого газу:
3. Субстанція дає реакції на натрій.
Випробування на чистоту. Специфічними домішками у віка солі є натрію бісульфіт і 2-метил-1,4-нафтогідрохінон-3-сульфонат. Натрію бісульфіт визначають кількісно йодометричним методом (не більше 2 %).
2-метил-1,4-нафтогідрохінон-3-сульфонат визначають за допомогою о фенантроліну – не повинен утворюватись осад (домішка недопустима).
Кількісне визначення. Цериметрія, пряме титрування, індикатор –
о-фенантролін, s = 1/2. Взаємодією з натрію гідроксидом осаджують 2-метил-1,4-нафтохінон, який екстрагують хлороформом. Після видалення хлороформу його відновлюють у кислому середовищі до 2-метил-1,4-діоксинафталіну, який потім титрують розчином церію (IV) сульфату до появи зеленого забарвлення:
Зберігання. У добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла. Застосування. Для підвищення зсідання крові при різноманітних кровотечах.
Вітаміни гетероциклічного ряду
Похідні хроману
Вітаміни гетероциклічного ряду, похідні хроману (вітаміни групи Е — токофероли), містяться в оліях (кукурудзяній, бавовниковій, льняній, арахісовій, обліпиховій та ін.), а також у зелених частинах рослин, особливо в молодих паростках злаків. Вони також є в невеликій кількості у молоці, вершковому маслі, яєчних жовтках, м’ясі, жирах. Джерело отримання токоферолів – олія зародків пшениці або кукурудзи.
У промисловості вітамін Е добувають із природних джерел або в
результаті синтезу.
В основі будови вітамінів групи Е лежить молекула токолу – 6-окси-
2-метил-2(4′,8′,12′-триметилтридецил)-хроману:
Відрізняються токофероли кількістю метильних групп у ядрі хроману; існує сім природних вітамінів групи Е. Найбільш активний – α-токоферол. У медичній практиці застосовують токоферолу ацетат.
Вітаміни, похідні фенілхроману (біофлавоноїди), належать до
вітамінів групи Р. З індивідуальних речовин, які проявляють Р-вітамінну
активність, широке застосування в медицині має рутин.
Властивості. Світло-жовта, прозора, густа, масляниста рідина зі слабким запахом. Практично нерозчинна у воді, розчинна в 95 %-ному спирті і дуже легко розчинна в ефірі, ацетоні, хлороформі та оліях. Під дією світла токоферолу ацетат окиснюється і темніє.
Ідентифікація:
1. Окиснення димлячою азотною кислотою, при нагріванні на водяному нагрівнику – з’являється червоно-оранжеве забарвлення (о-токоферилхінон):
2. Токоферолу ацетат гідролізують розчином калію гідроксиду в абсолютному спирті (при нагріванні), потім додають кислоту сульфатну
концентровану – відчувається запах етилацетату.
3. При окисненні токоферолу калію фериціанідом у лужному середовищі утворюється забарвлений ди-α-токоферол:
Кількісне визначення. Цериметрія, пряме титрування після гідролізу, індикатор – дифеніламін, s = 1/2:
Паралельно проводять контрольний дослід.
Для кількісного визначення токоферолу ацетату можна використовувати фотоколориметричний, хроматографічний і спектрофотометричний методи.
Зберігання. В герметично закритих, заповнених доверху склянках із темного скла, у прохолодному, захищеному від світла місці.
Застосування. При нервових захворюваннях, м’язових дистрофіях, склерозі, для поліпшення зору, при променевій хворобі застосовують спиртовий або олійний концентрат з вмістом від 0,3 до 2 % α-токоферолу, розчин для парентерального застосування, що містить 0,05,0,1 і
α-токоферолу в 1 мл олії, а також драже.
Властивості. Зеленкувато-жовтий дрібнокристалічний порошок без запаху і смаку. Практично не розчинний у воді, мало розчинний у спирті, важко розчинний у киплячому спирті, практично не розчинний у розчинах кислот, ефірі, хлороформі, ацетоні та бензолі, розчинний у розбавлених розчинах лугів.
Рутин є глікозидом і при кислотному гідролізі дає аглікон кверцетин
і дисахарид – рутинозу, яка складається з глюкози і рамнози.
Ідентифікація:
1. При розчиненні субстанції в розчині натрію гідроксиду з’являється жовто-оранжеве забарвлення. В результаті реакції флавоноїд перетворюється в халкон:
2. Рутин відновлюється воднем у кислому середовищі, при цьому утворюються пірилієві солі, які мають червоне забарвлення (ціанінова
реакція). Для проведення цієї реакції до спиртового розчину субстанції
додають кислоту хлористоводневу концентровану і магнієвий порошок:
3. Залишок глюкози виявляють після кислотного гідролізу за реакцією з мідно-тартратним реактивом.
4. Наявність двох максимумів поглинання в УФ-спектрі при при 259 і 362,5 нм.
Кількісне визначення. Спектрофотометрія.
Зберігання. У добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла.
Застосування. Рутин регулює проникність судин, посилює дію кислоти аскорбінової. Використовують його для профілактики і лікування гіпо- та авітамінозу Р, а також для лікування захворювань, пов’язаних із порушенням проникності судин і ураженням капілярів. Випускають рутин у порошку і таблетках. Таблетки, що містять рутин і кислоту аскорбінову, випускають під назвою “Аскорутин“.
Похідні піридину
До вітамінів, похідних піридину, належать нікотинова кислота, її амід
(вітаміни PP) та оксиметилпіридинові вітаміни (група В6).
Нікотинова кислота вперше отримана синтетично Губером у 1867-1870 роках. ЇЇ вітамінні властивості виявлено в 1937-1938 роках. У природній сировині зустрічається не сама нікотинова кислота, а нікотинамід, який входить до складу багатьох ферментів.
Таким чином, нікотинова кислота є провітаміном нікотинаміду.
Вітаміни групи В6 представлені спорідненими речовинами: піридоксол (піридоксин), піридоксаль і піридоксамін, які послідовно перетворюються одна в одну:
Фармакопейними лікарськими засобами є нікотинова кислота, ніко-
тинамід та піридоксину гідрохлорид.
Властивості. Кристалічний порошок білого кольору. Розчинна у киплячій воді і киплячому 96 %-ному спирті, помірно розчинна у воді, практично не розчинна в ефірі. Розчиняється в розведених розчинах гідроксидів і карбонатів лужних металів.
Ідентифікація:
1. За фізико-хімічними властивостями: температура плавлення, ІЧ- спектроскопія.
2. Субстанція при взаємодії з розчином ціаноброміду і подальшому додаванні розчину аніліну утворює жовте забарвлення:
3. Нефармакопейні реакції:
а) реакція на піридиновий цикл з 2,4-динітрохлорбензолом
б) утворення купруму нікотинату синього кольору:
в) при нагріванні речовини з безводним натрію карбонатом виникає
запах піридину:
Кількісне визначення.
1. Алкаліметрія, пряме титрування, індикатор – фенолфталеїн, s = 1 . Паралельно проводять контрольний дослід (ДФУ):
2. У розчинах для ін’єкцій кількісний вміст кислоти нікотинової визначають куприиодометричним методом після нейтралізації розчином натрію гідроксиду. Купруму нікотинат відфільтровують, у фільтраті надлишок купруму сульфату визначають йодометрично, індикатор – крохмаль, s = 2:
Паралельно проводять контрольний дослід.
Зберігання. У добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла.
Застосування. Протипелагричний засіб. Кислота нікотинова має судинорозширювальну та гіпохолестеринемічну дію, тому її призначають при захворюваннях печінки, спазмах судин кінцівок, нирок, мозку, при інфекційних захворюваннях. Викликає побічну дію: почервоніння обличчя, відчуття приливу крові до голови.
КИСЛОТА НІКОТИНОВА
Acidum nicotinicum
NICOTINIC ACID
C6H5NO2 М. м. 123,1
Кислота нікотинова містить не менше 99,5 % і не більше 100,5 % піридин-3-карбонової кислоти, у перерахунку на суху речовину.
ВЛАСТИВОСТІ
Опис. Кристалічний порошок білого кольору.
Розчинність. Розчинна у киплячій воді Р і киплячому 96 % спирті Р, помірно розчинна у воді Р, практично нерозчинна в ефірі Р.
(Розчиняється в розведених розчинах гідроксидів і карбонатів лужних металів).
ІДЕНТИФІКАЦІЯ
А. Близько 10 мг субстанції розчиняють у 10 мл води Р. До 2 мл одержаного розчину додають 2 мл розчину ціаноброміду Р і 3 мл розчину 25 г/л аніліну Р і струшують; з’являється жовте забарвлення:
В. 0,2 г субстанції розчиняють при нагріванні у 20 мл води Р. До 3 мл одержаного теплого розчину додають 0,1 г натрій ацетату Р і 1 мл розчину купрум сульфату Р; утворюється синій осад:
С. До 10 мл одержаного розчину додають 0,5 мл розчину купрум сульфату Р і 2 мл розчину амоній тіоціанату Р; виникає зелене забарвлення:
КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ
Алкаліметрія, пряме титрування
Близько 0,2 г субстанції (точна наважка) розчиняють у 40 мл води Р і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду до одержання рожевого забарвлення, використовуючи як індикатор 0,2 мл розчину фенолфталеїну Р.
Em = М. м.
Паралельно проводять „сліпу” пробу.
1 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду відповідає 0,01231 г кислоти нікотинової.
ЗБЕРІГАННЯ
Список сильнодіючих речовин. У захищеному від світла місці.
В. р. д. (всередину) – 0,1 г
В. д. д. (всередину) – 0,5 г
ЗАСТОСУВАННЯ
Протипелагричний засіб, має судинорозширювальну і гіпохолестеринемічну дію.
Властивості. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали. Легко розчинний у воді і етанолі.
Нікотинамід має основні властивості.
Ідентифікація:
1. За фізико-хімічними константами: температура плавлення, ІЧ-спектроскопія.
2. Виділення амоніаку при нагріванні речовини з розчином натрію гідроксиду:
3. Реакція утворення основи Шиффа при взаємодії із ціанбромідним реактивом і аніліном (див. кислоту нікотинову).
4. Нефармакопейна реакція. Нікотинамід розкладається при нагріванні з кристалічним натрію карбонатом – з’являється запах піридину:
Кількісне визначення. Ацидиметрія в неводному середовищі у суміші кислоти оцтової безводної і оцтового ангідриду, індикатор – кристалічний фіолетовий, s=1. Паралельно проводять контрольний дослід (ДФУ):
Зберігання. У щільно закупореній тарі, що вберігає від дії світла.
Застосування. Аналогічно кислоті нікотинової, але він не викликає таких побічних реакцій.
Властивості. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Легко розчинний у воді, мало розчинний у 96 %-ному спирті. Плавиться при температурі близько 205 °С із розкладанням.
Ідентифікація:
1. За фізико-хімічними константами: ІЧ- та УФ-спектроскопія, тонкошарова хроматографія (в якості проявника використовують
2,6-дихлорхінонхлорімід):
2. Субстанція дає характерні реакції на хлориди.
3. Нефармакопейні реакції:
а) при взаємодії з розчином феруму (III) хлориду утворюється червоне забарвлення, яке зникає при додаванні кислоти сульфатної (реакція на фенольний гідроксил):
б) піридоксин вступає в реакцію азосполучення із солями діазонію. Утворені азобарвники дають забарвлені комплекси із солями важких металів, зокрема цинку:
Кількісне визначення:
1. Ацидиметрія в неводному середовищі у суміші кислоти мурашиної і оцтового ангідриду потенціометрично, s=1. Паралельно проводять контрольний дослід (ДФУ, додаток):
2. Алкаліметрія, пряме титрування у суміші
хлоридної і 96 %-ного спирту потенціометрично (ДФУ). У розрахунок беруть об’єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування:
3. Ацидиметрія в неводному середовищі у присутності ртуті (II) ацетату, індикатор – кристалічний фіолетовий. Паралельно проводять контрольний дослід, s = 1 :
Зберігання. У добре закупорених склянках із темного скла, у прохолодному місці.
Застосування. При різноманітних формах паркінсонізму, хореї, гострих і хронічних гепатитах.
ПІРИДОКСИНУ ГІДРОХЛОРИД
Pyridoxini hydrochloridum
PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE
C8H12ClNO3 М. м. 205,6
Піридоксину гідрохлорид містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % (5-гідрокси-6-метилпіридин-3,4-діїл)-диметанолу гідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.
ВЛАСТИВОСТІ
Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.
Розчинність. Легко розчинний у воді Р, мало розчинний у 96 % спирті Р.
(Плавиться при температурі близько 205 °С із розкладанням).
ІДЕНТИФІКАЦІЯ
А. Декілька кристалів субстанції препарату розчиняють у 2 мл води Р, додають 2 краплі розчину ферум(III) хлориду Р2; виникає червоне забарвлення, що зникає при додаванні кислоти сульфатної розведеної Р:
В. Розчин S дає реакцію (а) на хлориди (ДФУ, С. 73):
2 мл розчину S підкислюють кислотою нітратною розведеною Р, додають 0,4 мл розчину аргентум нітрату Р1, перемішують і відстоюють; утворюється білий сирнистий осад. Рідину над осадом декантують. Осад промивають трьома порціями води Р по 1 мл кожна. Цю операцію проводять швидко у захищеному від яскравого світла місці, при цьому допускається, щоб рідина над осадом не була повністю прозорою. Осад суспендують у 2 мл води Р і додають 1,5 мл розчину амоніаку Р; осад швидко розчиняється; допускається наявність декількох крупинок, які розчиняються повільно:
НCl + AgNO3 → AgCl↓ + НNO3;
AgCl↓ + 2NH4OH → [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O.
ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ
Розчин S. 0,25 г субстанції розчиняють у воді, вільній від карбон діоксиду, Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 5,0 мл.
КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ
Алкаліметрія, пряме титрування
Близько 0,1 г субстанції (точна наважка) розчиняють у воді Р у мірній колбі місткістю 50,0 мл і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до мітки. До 20 мл одержаного розчину додають 2-3 краплі розчину бромтимолового синього Р1 і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду до першої появи голубого забарвлення.
HCl + NaOH → NaCl + H2O
Em = М. м.
1 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду відповідає 0,003545 г Cl, якого в препараті у перерахунку на суху речовину повинно бути не менше 17,1 % і не більше 17,35 %.
ЗБЕРІГАННЯ
У захищеному від світла місці.
ЗАСТОСУВАННЯ
Вітамінний препарат при гіпо- та авітамінозах В, як засіб для комбінованої терапії нервових розладів.
