АНАЛІЗ ЛІКАРСЬКОЇ РОСЛИННОЇ СИРОВИНИ, ЩО МІСТИТЬ КАРДІОСТЕРОЇДИ

 

Серцеві глікозиди — велика група глікозидів, похідних циклопентанопергідрофенантрену, які вибірково діють на серцевий м’яз.

Серед природних глікозидів серцеві глікозиди займають особливе місце, оскільки не мають синтетичних аналогів. Рослини, які містять серцеві глікозиди, а також одержані з них препарати, є головними засобами при лікуванні серцево-судинної недостатності.

Характерною ознакою серцевих глікозидів є специфічна дія на серцевий м’яз: у малих дозах вони збільшують його скорочення і поліпшують роботу серця, у великих — навпаки, пригнічують роботу міокарда і кінець кінцем викликають зупинку серця. На центральну нервову систему в малих дозах серцеві глікозиди діють заспокійливо.

З давніх-давен рослини, що містять серцеві глікозиди, використовували для лікування серцевих захворювань. Луківку застосовували як серцевий і сечогінний засіб у Стародавньому Єгипті та Римі. У глибокій давнині народи Африки вживали корінь харгу, або гомфокарпусу, що зветься «корінь узару», при захворюваннях серця. Наперстянка як лікувальний засіб була відома в Англії з XI ст.

Перші досліди з вивчення структури серцевих глікозидів було розпочато в XIX ст. У 1913 р. опубліковано роботу німецького вченого Ванрауса, яка містила відомості про структурні особливості серцевих глікозидів. Далі з’явилися роботи американця Джекобса, швейцарця Чеше, німця Штолля, котрі розширили знання про серцеві глікозиди.

У створенні лікарських засобів із серцевих глікозидів брали участь: Д. Г. Колесников, Я. І. Ходжай, М. А. Ангарська, В. Т. Чорнобай, І. Х. Макаревич, М. Ф. Комісаренко (Державний науковий центр лікарських засобів, Харків), Н. К. Абубакіров (Інститут хімії природних речовин АН Узбекистану, Ташкент), І. Т. Кутателадзе, Е. П. Кемертелідзе (Інститут фармакохімії Грузії, Тбілісі), А. Д. Турова (Інститут лікарських рослин Росії, Москва) та ін.

 

Будова та класифікація

 

Аглікони серцевих глікозидів є стероїдами, але на відміну від інших сполук цього класу вони мають специфічну просторову орієнтацію молекули. Кільця А/В та С/D у кардіостероїдів знаходяться в цис-положенні, а кільця В/С — у транс-положенні. Таке розташування кілець відрізняє серцеві глікозиди від інших природних стероїдів, в яких кільця С/D займають транс-положення.

Кардіостероїди за хімічною будовою мають бутенолідне п’ятичленне ненасичене лактонне кільце, або кумалінове — двічі ненасичене шестичленне лактонне кільце. Саме наявність лактонного кільця обумовлює серцеву дію. Відсутність, розрив або ізомеризація лактонного кільця веде до втрати фізіологічної активності. Серцеві глікозиди за характером бічного ланцюга у С-17 поділяються на дві групи:

Ø     карденоліди (група наперстянки, строфанта) мають у С-17 ненасичене п’ятичленне лактонне кільце;

Ø     буфадієноліди (група морозника, луківки) мають у С-17 шестичленне ненасичене кільце з двома подвійними зв’язками.

 

 

Більш поширені карденоліди, які зустрічаються тільки в рослинах. Буфадієноліди зустрічаються як у рослинних, так і у тваринних організмах.

Лактонне кільце в карденолідах може знаходитися в α (17βН)-або β (17αН)-положеннях. (Замісники, що знаходяться над загальною площиною кільцевої системи, позначаються β, а під – α.) У природі в більшості випадків зустрічаються карденоліди з розташуванням лактонного кільця в 17β-положенні, проте в деяких рослинах знайдені карденоліди з 17α-розташуванням лактонного кільця. За конфігурацією сполучення кілець А/В карденол іди і буфадієноліди поділяють на два ряди:

v    ряд холестану (транс-А/В ряд, або 5α-ряд), до якого відноситься

узаригенін;

v    ряд копростану (цис-А/В ряд, або 5β-ряд), до якого відноситься дигітоксигенін.

За стереохімією стероїдного ядра буфадієноліди однакові з карденолідами. Поряд зі вказаними вище замісниками та місцями їх приєднання деякі буфадієноліди мають гідроксильну групу у С-8 та ацетилгідроксильну групу у С-6.

За класифікацією, запропонованою Баумгартеном, серцеві глікозиди в залежності від замісників у С-10 (С-19)-положенні поділяють на три групи:

·        з альдегідною групою,

·        зі спиртовим;

·        з метильним радикалом.

Крім того, у положенні С-13 завжди знаходиться метильна група, гідроксили — у С-3 та С-14, рідше у С-5, С-11, С-12, С-18. Гідроксильна група у С-16 часто етерифікується мурашиною (гіпоксигенін), оцтовою (олеандрогенін) та ізовалеріановою (адигенін) кислотами. Епоксидні групи зустрічаються в положеннях С7 – С8 (тангеногенін), С8 – С14 (адиреригенін), С11 – С12 (цербертигенін) і мають β-конфігурацію. Карденолідів з подвійним зв’язком у молекул і небагато, наприклад канаригенін, гірканогенін.

Вуглеводну частину серцевих глікозидів найчастіше утворюють D-глюкоза, D-фруктоза та D-ксилоза. Специфічними для кардіостероїдів є 2,6 дезоксисахара — D-дигітоксоза, D-цимароза, D-олеандроза, D-дигіталоза та ін.

За розміром окисного циклу вуглеводи є піранозидами. Відомий поки що один фуранозид, який входить до складу скорпіозиду.

Біосинтез

 

Вважають, що обидва типи кардіостероїдів утворюються з β-сітостерину за рахунок зміни структури бічного ланцюга у С-17.

 

Поширення та локалiзацiя

 

У світовій флорі з 434 родин квіткових рослин кардіотон ічні глікозиди знайдено у 14 родинах і 34 родах, до яких належать близько 300 видів. Більшість з них синтезують глікозиди, містять карденоліди. Тільки в рослинах родин Alliaceae, Hyacinthaceae, Liliaceae, Iridaceae та Meliaceae ідентифіковані буфадієноліди. Крім рослин, буфадієноліди цис-А/В ряду (латин. bufo — жаба) знайдені в отруйних виділеннях шкірних залоз жаб.

У 1978 р. Є. Рейхштейн із співробітниками знайшли в деяких комах, які паразитують на африканських видах ваточника (Asclepias), карденоліди цис-А/В ряду. Ці комахи самі не виробляють отруйні речовини, але, поїдаючи рослини, які містять серцеві глікозиди, накопичують їх для захисту від ворогів.

Наявність серцевих глікозидів виявлено у таких родинах і родах:

Scrophulariaceae (Digitalis), Convallariaceae, Hyacianthaceae (Ornithogalum, Scilla, Bowiea), Apocynaceae (Strophanthus, Nerium), Ranunculaceae (Adonis, Helleborus), Brassicaceae (Erysimum), Fabaceae (Coronilla), Asclepiadaceae (Asclepias, Periploca), Moraceae та ін.

Локалізуються вони в різних органах рослини:

q       насінні,

q       листі,

q       стеблах,

q       кореневищі,

q       коренях,

q       корі та ін.

Вміст їх змінюється відповідно до еколого-географічних умов, вегетаційного періоду, стану рослини (свіжа або висушена) тощо.

 

Фiзико-хiмiчнi властивостi

 

Серцеві глікозиди — безбарвні або білі кристалічні, рідше аморфні речовини без запаху, гіркі на смак, мають певну температуру топлення (100–270 °С), оптично активні, багато з них флуоресціюють в УФ-світлі. Більшість малорозчинна у воді, добре розчиняється у водних розчинах метилового та етилового спиртів. Глікозиди з довгим вуглеводним ланцюгом краще розчиняються у воді та водних розчинах спиртів, а аглікони — в органічних розчинниках.

Серцеві глікозиди схильні до гідролізу. Він може бути кислотним та ферментативним. У лужному середовищі йде деструкція агліконової частини молекули (розмикання лактонного угрупування), що призводить до втрати кардіотонічної дії.

Сахара карденолідних глікозидів є специфічними: вони не відщеплюються глікозидазами, виняток становлять лише ферменти виноградного равлика. D-Глюкофуранозиди стійкі до ферментативного розщеплення на відміну від D-глюкопіранозидів; швидкість гідролізу залежить від структури аглікону.

На стійкість глікозидного зв’язку при кислотному гідролізі впливає розмір окисного циклу сахару. Фуранозиди гідролізуються значно швидше, аніж піранозиди. Глікозиди 2-дезоксисахарів менш стійкі до гідролізу порівняно з глікозидами звичайних сахарів.

 

Методи видiлення i дослiдження

 

Екстракція. Методи виділення серцевих глікозидів із рослин мають більш як 100-річну історію і досі удосконалюються. Сучасна схема екстракції така: подрібнення сировини, знежирення її бензином або петролейним ефіром, екстракція 30–70 % етанолом, згущення екстракту; переведення глікозидів у водний або водно-спиртовий розчин; висадження смол і хлорофілу; екстракція глікозидів органічними розчинниками, що не змішуються з водою; випарювання; очищення водно-спиртового розчину ацетатом свинцю або гідроксидом алюмінію; витягування глікозидів із водного розчину органічними розчинниками різної полярності (діетиловий ефір, хлороформ, суміш хлороформу-етанолу 3:1 – 2:1); хроматографічне розділення та кристалізація. Процес багатостадійний, але виправдовує себе якістю очищення серцевих глікозидів від численних супутніх сполук.

Iдентифікація. Для визначення серцевих глікозидів частіш за все використовують три групи кольорових реакцій: на стероїдне ядро, лактонне кільце, вуглеводний компонент.

Стероїдне ядро. Використовують реакцію Лібермана — Бурхарда. З реактивом Чугаєва (хлорид цинку і ацетилхлорид в оцтовій кислоті) утворюється рожеве забарвлення з максимумом поглинання 562 нм. Карденоліди, які містять дієнову групу або здатні її утворювати під впливом трихлороцтової кислоти, дають позитивну реакцію Розенхейма. Стероїдна структура може бути доведена кольоровими реакціями із сірчаною і фосфорною кислотами.

Бутенолідне кільце. Проводять реакції з ароматичними нітропохідними в лужному середовищі: реакції Легаля (з натрію нітропрусидом), Раймонда (з м-динітробензолом), Кедде (з 3,5-динітробензойною кислотою). На кумалінове кільце специфічних реакцій не знайдено. Для ідентифікації буфадієнолідів знімають УФ-спектр, де вони мають характерну смугу поглинання при λ-300 нм.

Дезоксисахара виявляють реакцією Келлера — Кіліані. Реакція позитивна, якщо в препараті або витяжці з рослинної сировини 2-дезоксисахар знаходиться у вільному стані або займає кінцеве положення у молекулі глікозиду. Вільні 2-дезоксисахара з нітрофенілгідразином і лугом утворюють блакитне забарвлення. Виявляють 2-дезоксисахара й на папері зі спиртовим розчином n-диметилам інобензальдегіду і фосфорною кислотою.

В аналізі серцевих глікозидів використовують УФ-, IЧ-, мас-,

та ЯМР-спектроскопію. Так, УФ-спектроскопія дозволяє встановити

вид лактонного кільця, наявність подвійних зв’язків у стеро

їді, виявити наявність та положення замісників у ньому.

 

 

 

Кількісне визначення.

Всі методи кількісної оцінки серцевих глікозидів можна поділити на дві групи: біологічні та фізико-хімічні.

Біологічні методи. Біологічну активність серцевих глікозидів визначають на лабораторних тваринах: котах, жабах, голубах. Її порівнюють із активністю стандартних зразків і виражають в одиницях дії (котячих, жаб’ячих та голубиних).

Стандартними зразками при дослідженні сировини є спеціально виготовлені спиртові екстракти, які містять суміш глікозидів і очищені від супутніх речовин.

За одиницю дії (1 КОД, 1 ЖОД, 1 ГОД) прийнята найменша кількість досліджуваного об’єкта (1 мг речовини або 1 мл витягу з рослини), яка викликає систолічне зупинення серця у тварин протягом 1 год.

Використовують жаб трав’яних, озерних та ставкових, переважно самців, масою 25–40 г. Котів беруть обох статей, здорових, масою 2,5—3,5 кг. Біологічний метод стандартизації складний, трудомісткий, не завжди доступний, має дуже малу точність (від 10 до 25 %), але є незамінним при аналізі галенових препаратів та рослинної сировини. Фармакопея вимагає перевіряти біологічну активність листя наперстянки та препаратів з неї, препаратів наперстянки шерстистої; трави горицвіту та препаратів з неї; трави, листя, квіток конвалії, препаратів, складних лікарських форм, до складу яких входить настойка конвалії; насіння строфанту та препаратів з нього; трави, насіння жовтушника сивіючого та препаратів з них.

Фізико-хімічні методи. Т и т р и м е т р и ч н и й м е т о д застосовують для серцевих глікозидів, які мають карбонільну групу. При взаємодії гідроксиламіну хлориду з карбонільною групою виділяється хлористоводнева кислота, яка зв’язується діетиламіном, а надлишок останнього титрується розчином хлорної кислоти в метанолі. Цей метод об’ємного титрування серцевих глікозидів був запропонований М. О. Казаріновим та Н. П. Дзюбою (ДНЦЛЗ, Харків).

П о л я р о г р а ф і ч н и й  м е т о д грунтується на здатності карденолідів і буфадієнолідів відновлюватися на ртутно-крапельному електроді.

С п е к т р о ф о т о м е т р и ч н и й  та  к о л о р и м е т р и ч н и й методи основані на визначенні оптичної густини розчинів серцевих глікозидів з різними хромогенними реагентами.

К о м б і н о в а н і методи полягають у тому, що спочатку серцеві глікозиди поділяють хроматографічно (паперова, тонкошарова або колонкова хроматографія) з наступним спектрофотометричним або колориметричним визначенням їх.

 

Сушiння та зберігання рослинної сировини, що мiстить кардiостероїди

 

Ще в 30-х рр. швейцарський вчений А. Шталь висунув гіпотезу про те, що серцеві глікозиди знаходяться в рослинах у вигляді складніших сполук, аніж ті, які взагалі вилучають. Вважалося, що ферменти під час сушіння, зберігання і виділення глікозидів з рослинної сировини відщеплюють від первинних сполук (генуїнних глікозидів) сахара, які перетворюються на менш складні речовини, біологічна дія яких слабкіша, ніж у нативних глікозидів. Тож рослинну сировину, яка містить глікозиди, сушили швидко при температурі 50–60 °С, щоб звести до мінімуму дію ферментів.

Пізніше, в 60–70-х рр., дослідження Н. К. Абубакірова, Г. П. Генкіна та інших довели, що вміст К-строфантину-β у свіжих коренях кендиря та траві горицвіту менший, аніж вміст його в тій самій сировині, але при повільному сушінні. Вони зробили висновок, що при повільному сушінні відбувається синтез К-строфантину-β з цимарину. Це знайшло підтвердження в подальших роботах, які довели, що під час повільного сушіння листків наперстянки шерстистої різко (на 50–80 %) збільшується вміст нативних ланатозидів А, В, С.

У зв’язку з високою токсичністю кардіотонічних речовин лікарську рослинну сировину та препарати, які містять їх, слід зберігати з обережністю (за списком Б), окремо від іншої сировини, в сухому, захищеному від прямих сонячних променів місці. Один раз на рік сировину і препарати стандартизують. На етикетках повинні бути вказані: дата аналізу і кількість одиниць дії в 1 г сировини. Чисті глікозиди зберігають за списком А.

 

Бiологiчна дiя та застосування

 

Виявлено, що характер та механізм дії різних серцевих глікозидів на серцево-судинну систему взагалі однаковий, але кожному з них властиві й деякі особливості: сила, тривалість та швидкість прояву дії, кумуляція та ін.

Кардіотонічний ефект розвивається внаслідок прямої дії на міокард. Кардіостероїди змінюють всі його функції:

·        підвищують скорочення серця (позитивна інотропна дія);

·        посилюють тонус міокарда (позитивна тонотропна дія);

·        зменшують частоту серцевих скорочень (негативна хронотропна дія);

·        погіршують провідність міокарда (негативна дромотропна дія);

·        посилюють збудливість міокарда (позитивна батмотропна дія).

У діапазоні терапевтичних доз виникають лише перші три ефекти. Саме вони зумовлюють клінічну цінність серцевих глікозидів. У той же час два останні ефекти містять ознаки передозування, вказують на токсичну дію глікозидів на міокард. Крім кардіотонічної дії, серцеві глікозиди мають цитостатичний ефект, сприятливо впливають на центральну нервову систему.

Препарати серцевих глікозидів призначають хворим на хронічну серцеву недостатність з порушенням кровообігу.

Зв’язок мiж хiмiчною будовою i

фармакологiчною дiєю серцевих глiкозидiв

 

Різноманітність дії (терапевтичної і токсичної) стероїдних лактонів зумовлена декількома особливостями їх будови. Поперше значення має природа лактонного кільця у С-17, далі – наявність замісників, подвійних зв’язків, природа вуглеводного компонента, стереохімічні особливості молекули.

         У медицині знайшли застосування серцеві глікозиди 12 агліконів. Шість із них (гітоксигенін, дигітоксигенін, дигоксигенін, дигінатигенін, олеандрогенін й периплогенін) у С-10 містять метильний радикал, що зумовлює кумулятивний ефект. Два аглікони – строфантидол та уабагенін у С-10 мають метоксильну групу; чотири аглікони — альдегідну групу (адонітоксигенін, строфантидин, канногенін та геллебрігенін). Глікозиди з карбоксильною групою у С-10 положенні втрачають кардіотонічну дію.

         Зміна орієнтації лактонного кільця з 17β- на 17α-конфігурацію, відновлення його подвійного зв’язку або утворення ізокарденолідів призводить до різкого зниження кардіотонічної активності.

         Суттєвий вплив на біологічну активність має конформація стероїдного ядра, кількість, природа та положення замісників у ньому. Глікозиди з цис-сполученням кілець А і В активніші, ніж транс-форми. Гідроксильна група у С-11α і С-12β положеннях підвищує біологічну активність, а у С-7β- або С-16β-положеннях – знижує її.

         Порівняння ряду глікозидів з однаковим агліконом і різними сахарами доводить, що природа вуглеводного залишку суттєво впливає на біологічну активність. Глікозиди з сахарним залишком L-ряду значно активніші за глікозиди із залишком D-ряду. Біологічна активність агліконів буфадієнолідного ряду вища, але дія їх короткочасніша. Монозиди буфадієнолідів менш активні, ніж карденолідів, а біозиди, навпаки, активніші у буфадієнолідів.

         Найбільшу кардіотонічну активність мають серцеві глікозиди, які конформаційно найменш стабільні. Кардіостероїди з трансконфігурацією кілець А/В у 3,3 раза менш активні за глікозиди, що мають цис-конфігурацію. І навпаки, у разі цис-конфігурації С/ D кілець серцевих глікозидів активність їх значно вища, ніж при транс-конфігурації.

         Малоактивні карденоліди і буфадієноліди, які у структурі містять карбоксильні групи. Активність кардіостероїдних агліконів залежить від ступеня їх полярності: чим вищий ступінь полярності, тим вища активність. Підвищує активність і знижує кумуляцію альдегідна група при С-10.

Способи одержання

Для виділення серцевих глікозидів використовують етанол і метанол, що не викликають гідролізу серцевих глікозидів. Якісні реакції проводяться з індивідуальними речовинами або очищеним витягом з рослинної сировини: на вуглеводну частину молекули (реакція Келлера-Кіліані); на стероїдне ядро; на лактонне ненасичене кільце (реакція Бальє) – з пікриновою кислотою в лужному середовищі. У польових умовах користуються пікратним папером, у який загортають свіжу рослину і стискають пласкогубцями; поява червоного забарвлення на папері характеризує наявність серцевих глікозидів.

 

Кількісне визначення

Проводиться різними методами: фотоколометричним, спектрофотометричним, флюориметричним, газорідинною хроматографією і біологічною стандартизацією. АНД на лікарську рослинну сировину, що містить серцеві глікозиди, вимагає обов’язкової стандартизації сировини біологічними методами, що проводиться на жабах, кішках, голубах. Активність оцінюють у порівнянні зі стандартним кристалічним препаратом і виражають в одиницях дії (жаб’ячих, котяч і голубиних). Частіше інших використовується стандартизація на жабах. За одиницю (1 ЖОД) прийнята найменша кількість випробуваної речовини, здатна викликати систолічну зупинку серця у тварин протягом 1 год. Для біологічної стандартизації використовують жаб масою 25-40 г, переважно самців. Стандарти виготовляють і випускають спеціалізовані науково-дослідні організації. У НТД на лікарську рослинну сировину, що містить серцеві глікозиди, обов’язково указується валер. Валер сировини – це кількість одиниць дії в 1 г сировини. Наприклад, при досліді на жабах у 1 г листів наперстянки пурпурової повинно міститися не менш 50-66 ЖОД, у траві конвалії травневої – 120 ЖОД, а в квітках конвалії – 200 ЖОД. При випробуванні кардіотонічних засобів на кішках або голубах активність виражають у котячих і голубиних одиницях дії: КОД і ГОД відповідно. Глікозиди діють на серце в 5-6 разів сильніше, ніж їхні аглікони.

 

Якісні реакції

 

Приготування витягу. 3 г сировини, подрібненої до 1-3 мм, помістити у колбу зі шліфом (100 мл), додати 30 мл 70% спирту, закрити зворотним холодильником і нагріти на водяній бані 10 хв. Після охолодження екстракт процідити крізь вату у циліндр на 25 мл. Колбу із сировиною промити 20мл 70% спирту. Екстракти об’єднати і очистити від фенольних сполук, перемішуючи їх з 2 г оксиду алюмінію для хроматографії у плоскодонній колбі 5 хв. Після відстоювання профільтрувати крізь подвійний складчастий фільтр і промигти сорбент двічі по 3 мл 70%-м спиртом.

1.       РЕАКЦІЇ НА ВУГЛЕВОДНИЙ КОМПОНЕНТ

Реакція з реактивом Фелінга.

До 2 мл одержаного екстракту додати 0,5 мл 1% розчину хлористоводневої кислоти і нагрівати на водяній бані 1 годину (гідролізуються глікозиди). Після цього в пробірку додати кілька краплин 10% розчину натрію гідроксиду для нейтралізації кислоти, а потім 1 мл реактиву Фелінга і нагріти на киплячій водяній бані. Відмітити появу осаду цеглясто-червоного кольору, що свідчить про наявність вуглеводів.

Реакція Келлера-Кіліані на присутність 2-дезоксицукрів.

До 1 мл спиртово-водного екстракту додати 1 мл оцтової кислоти із слідами заліза ІІІ сульфату. Обережно по сухій стінці пробірки нашарувати 1 мл концентрованої сульфатної кислоти. Вміст пробірки не збовтувати і не перемішувати. Верхній шар забарвлюється у синій колір (відтінки можуть варіювати від зеленувато-синього до синьо-фіолетового).

 

2.       РЕАКЦІЇ НА СТЕРОЇДНУ ЧАСТИНУ

Реакція Лібермана-Бурхарда.

1 мл спиртово-водного екстракту випарити у випарювальній чашці досуха. Залишок розчинити в 1 мл оцтового ангідриду, перенести у суху пробірку і обережно по стінці нашарувати 2-3 краплини концентрованої сульфатної кислоти. На межі двох шарів рідин з’являється коричневе кільце, а верхній шар згодом набуває зеленого, а потім коричневого кольору.

Реакція Розенгейма.

До 1 мл спиртово-водного екстракту додати 1 мл 90%-го розчину трихлороцтової кислоти в метанолі (або етанолі). Відмітити появу синього або синьо-зеленого забарвлення.

3.       РЕАКЦІЯ НА ЛАКТОННИЙ (БУТЕНОЛІДНИЙ) ЦИКЛ

Реакиія Легаля

 До 1 мл спиртово-водного екстракту додати 1 мл 5%-го розчину натрію нітропрусиду, перемішати і додати 2-3 мл 10%-го розчину натрію (або калію) гідроксиду. Пробірку струсити; з’являється червоне забарвлення, яке швидко зникає.

Реакція Раймонда.

До 1 мл спиртово-водного екстракту додати 10-15 краплин м-динітробензолу (3%-й розчин м-динітробензолу в бензолі) і перемішати. Потім додати 2-3 краплини 10% спиртового розчину калію гідроксиду; з’являється фіолетове забарвлення, яке швидко зникає.

 

Поширення та локалізація

У світовій флорі з 434 родин квіткових рослин кардіотонічні глікозиди знайдено у 14 родинах і 34 родах, до яких належать близько 300 видів. Більшість з них синтезують глікозиди, містять карденоліди. Тільки в рослинах родин Alliaceae, Hlyacinthaceae, Liliaceae, Iridaceae та Meliaceae ідентифіковані буфадієноліди. Крім рослин, буфадієноліди цис–A/B ряду (латин, bufo — жаба) знайдені в отруйних виділеннях шкірних залоз жаб.

У 1978 р. Є. Рейхштейн із співробітниками знайшли в деяких комах, які паразитують на африканських видах ваточника (Asclepias), карденоліди цис-А/В ряду. Ці комахи самі не виробляють отруйні речовини, але, поїдаючи рослини, які містять серцеві глікозиди, накопичують їх для захисту від ворогів.

Наявність серцевих глікозидів виявлено у таких родинах і родах: Scrophulariaceae (Digitalis), Convallariaceae, Hyacianthaceae (Omithogalum, Scilla, Bowiea), Apocynaceae (Strophantus, Nerium), Ranunculaceae (Adonis, Helleborus), Brassicaceae (Erysimum), Fabaceae (Coronilla), Asclepiadaceae (Asclepias, Periploca), Moraceae та ін.

Локалізуються вони в різних органах рослини — насінні, листі, стеблах, кореневищі, коренях, корі та ін. Вміст їх змінюється відповідно до еколого-географічних умов, вегетаційного періоду, стану рослини (свіжа або висушена) тощо.

 

Фармакокінетика

СГ за їх фармакокінетичними властивостями можна поділити на 3 групи:

·          Препарати короткої дії (строфантин, корглікон).

·          Препарати середньої тривалості дії (дигоксин, целанід).

·          Препарати тривалої дії (дигітоксин).

Всмоктування СГ з шлунково-кишкового тракту проходить у прямій залежності від їх розчинності в ліпоїдах. За ступенем розчинності у ліпоїдах СГ можна розмістити:

Дигітоксин> дигоксин > целанід >строфантин.

 Дигітоксин всмоктується на 100%, дигоксин – на 60-80%, целанід – на 15-40%, строфантин -3-5%. Виходячи з цього, СГ, які всмоктуються добре, можна застосувати per os ,ті, які погано – тільки парентерально (в/в).

Всмоктування в шлунково-кишковому тракті навіть однакових доз одного препарату проходить в різних людей неоднаково, це залежить від багатьох факторів, передбачити які не завжди можливо.

Латентний період дії речовин:

строфантин – 5-10(хв)

дигоксин – 5-30 (хв)в/в, 30(хв) всередину

дигітоксин – 2 год. (всередину), 30-90(хв)в/в

Швидкість розвитку максимальної дії речовин при в/в введенні:

-строфантин – 30 хв – 1,5 години;

-целанід, дигоксин – 1-5 год;

-дигітоксин – 4-12 год.

Тривалість дії–(швидкість виведення з організму)

-строфантин -1-3 дні

-дигоксин, целанід – 3-6 днів

-дигітоксин – 2-3 тижні.

Даючи характеристику швидкості виведення СГ з організму, необхідно зазначити, що за добу з організму виділяється не визначена кількість СГ, а певна частина від тієї кількості препарату, яка була в організмі напередодні (експоненціальна елімінація). Ця частина СГ, яка виводиться за добу, по відношенню до кількості СГ, яка була в організмі на початку доби, виражена в %, називається коефіцієнтом елімінації (квотою елімінації). Квота елімінації (КЕ):

-дигітоксин -10%,

-дигоксин, целанід – 20-30%,

-строфантин -40-60%

СГ відрізняються також один від одного за ступенем вираженості позитивної інотропної і негативної хронотропної дії.

Позитивний інотропний ефект: строфантин > целанід>дигоксин> дигітоксин.

Негативний хронотропний ефект: дигітоксин > дигоксин > целанід > строфантин.

 

Показання до застосування СГ

1.       Серцева недостатність (лікування і профілактика): гостра, хронічна.

Гостра серцева недостатність (декомпенсація вад серця, важка пневмонія, отруєння снодійними,антидепресантам і ін., токсикози інфекційного походження, шоки, колапси) – застосовуються серцеві глікозиди короткої швидкості дії (строфантин, дигоксин). Якщо гостра серцева недостатність виникає внаслідок позасерцевої патології (пневмонія, токсикози, шок і ін),то після її ліквідації необхідність у СГ зникає.

Якщо серцева недостатність – результат порушення діяльності серця (декомпенсація вад серця, ревматичне пошкодження міокарда), то після ліквідації гострого стану СГ призначають постійно або тривалий час.

2. Суправентрикулярні тахікардія і тахіаритмія. На перший погляд – небагато. Але один з відомих терапевтів (Наунін) ще 70 років тому сказав: “Я не хотів би бути лікарем, якби не існувало дигіталісу”.

Радикалізм але й небезпечність цих ліків прекрасно висловлені німецьким кардіологом Еденсом: “дигіталіс в руках у терапевта -те саме, що скальпель в руках у хірурга”

 

Препарати

В Україні виготовлення препаратів серцевих глікозидів здійснюють “Львівська ФФ”, “Лубнифарм”, “Сімферопольська ФФ”, “Луганська ФФ”, “Тернопільська ФФ” і “Фітофарм”.

Якісної розмаїтості імпортні препарати за останні 3-5 років у досліджуваний сегмент ринку не внесли. Дванадцять компаній із країн Західної Європи й Азії представляє усього по одній торгівельній назві. У двох лікарських формах (таблетки, ін. р-н) були препарати фірми “Orion” (Фінляндія), “Pliva” (Хорватія), “Nycomed Dak” (Данія). З асортиментної позиції ринок серцевих глікозидів досить стабільний. Закордонні компанії представляють також препарати дигоксину, строфантину G, ланатозиду С. Відзначається майже 100% дублювання імпортними препаратами вітчизняного асортименту.

 

Сировинна база

Лікарські рослини, що містять серцеві глікозиди, ростуть як у дикому вигляді (адоніс весняний, конвалія травнева), так і культивуються (наперстянки, жовтушник розлогий). Потреба в сировині трави адонісу весняного велика, а сировинна база незначна. Його заготовляють в старих розвіданих районах. Оскільки культивування цієї рослини поки не вдається, ведеться пошук інших видів адонісу в нових районах. Найбільш перспективні види: адоніс туркестанський, утворюючий великі зарості на гірських лугах Середньої Азії (дозволений до застосування); адоніс золотавий, що зустрічається на лугах Тянь-Шаню (рекомендується як сировину для одержання К-строфантину); адоніс амурський і адоніс сибірський, широко розповсюджені в Західному і Східному Сибіру і західному Приураллі.

Крім того, у радгоспах культивують адоніс однолітній, що дико росте на півдні України в траві якого виявлені строфантинові глікозиди.

 

Роботи з вивчення лікарських рослин, що містять серцеві глікозиди

У вивчення рослин, що містять глікозиди кардіотонічної дії і їхнє застосування в медицині великий внесок зробили російські вчені. Ще в XIX у професор Медико- хірургічної академії С. В. Пелікан встановив дію препаратів строфанту на серце. Вплив препаратів адонісу весняного на серце знайшов Н. А. Бубнов, конвалі травневої – Н. П. Богоявленский під керівництвом І. П. Павлова. Дію на серце обвійника довів професор Томського університету Н. В. Бужинский, а професор Н. В. Вершинін вивчив і ввів у медицину різні види жовтушника. Великий внесок у виділення нових серцевих глікозидів, встановлення їхньої структури і фармакологічної дії внесли вчені Харківського науково-дослідного інституту хімії і технології лікарських засобів Д. Г. Колісников, Я. І. Хиджай, М. А. Ангарська а також вчені інших інститутів: Н. К. Абубакіров, А. Д. Турова, Е. П. Кемертелідзе й ін., що продовжують пошук рослин кардіотонічної дії в даний час. Роботи проводяться у ВІЛАРі, фармацевтичних інститутах і на факультетах.

 

ЛІКАРСЬКІ РОСЛИНИ ТА СИРОВИНА, ЯКІ МІСТЯТЬ КАРДЕНОЛІДИ

 

НАПЕРСТЯНКИ ЛИСТЯ – DIGITALIS FOLIA

 

Наперстянка пурпурова — Digitalis purpurea L., род. ранникові — Scrophulariaceae

Наперстянка пурпурная; латинізована назва походить від digitalis — пальцевий, у зв’язку з наперсткоподібною формою квіток; purpureus — пурпуровий, червоний.

Рослина дворічна трав’яниста, заввишки до 120 см. Прикореневі листки видовжено-яйцеподібні, черешкові, завдовжки до 30 та завширшки до 16 см, листкова пластинка спускається вздовж черешка. Стеблові листки: нижні завдовжки 12—20 см, яйцевидні, різко відтягнуті у крилатий черешок, середні — короткочерешкові, верхні — сидячі. Край листків нерівногородчастий. Зверху листки зморшкуваті, темно-зелені, зісподу — сіруваті від численних волосків, з виступаючою сіткою жилок. Квітки великі, завдовжки 3-4 см, пониклі, зібрані в однобічне гроно, віночок у вигляді наперстка, зовні пурпуровий, а всередині білий з пурпуровими плямами. Плід – яйцевидна двогнізда коробочка, з великою кількістю дуже дрібного насіння.

Поширення. Вітчизна — центральні та західні області Західної Європи. Культивується в Україні.

Заготівля. На плантаціях першого року листя збирають двічі: в кінці літа, коли воно досягає довжини 15—25 см, та восени; на плантаціях другого року — починаючи з фази цвітіння і до визрі­вання плодів, у міру відростання листя.

Перед сушінням черешки краще зрізати, бо вони бідні на глікозиди та довго сохнуть. Сушать листя швидко, при температурі 55- 60 °С, або повільно, при 20 °С, протягом 7— 10 днів. Рослина отруйна!

Хімічний склад сировини. Встановлено, що в усіх частинах рослини знаходиться більш як 50 кардіотонічних глікозидів та їхніх агліконів, активність яких дорівнює 50-70 ЖОД. Найбільш вивче­ними генуїнними глікозидами наперстянки пурпурової є пурпуреаглікозид А, пурпуреаглікозид В і глюкогіталоксин, що мають різні радикали у С-16.

Крім карденолідів, знайдені стероїдні сапоніни (дигітонін, гітонін, тігонін), флавоноїди (глікозиди апігеніна і лютеоліна), ароматичні кислоти (оксибензойна, ванілінова, п-кумарова, кофейна, ферулова та ін.).

Первинний тетразид пурпуреаглікозид А містить три залишки дигітоксози і один — глюкози, при відщепленні якого утворюється вторинний триозід дигітоксин.

 

 

Біологічна дія та застосування. Дигітоксин, гітоксин, кордигіт вживаються при хронічній (рідше гострій) серцевій недостатності II та III ступеня, яка-супроводжується порушенням кровообігу. Дія цих препаратів настає через 30-60 хв після вживання, терапевтичний ефект триває від 8 до 24 год. Щодо тривалості дії інші препарати серцевих глікозидів не можуть зрівнятися з препаратами наперстянок. Та препарати наперстянки мають властивість кумулюватися, тобто накопичуватися в організмі, тому слід чергувати їх з препаратами інших рослин (конвалії, горицвіту, жовтушника), які не виявляють кумулятивних властивостей.

У гомеопатії використовується свіже листя, зібране перед початком цвітіння, при ревматизмі, слабкому пульсі, катаракті, уретриті, набряках.

 

ЛИСТЯ НАПЕРСТЯНКИ ШЕРСТИСТОЇ – FOLIA DIGITALIS LANATAE

 

Наперстянка шерстиста — Dinitalis lanata Ehrh., род. ранникові — Scrophulariaceae

Наперстянка шерстистая; латинізована назва походить від digitalis — пальцевий, у зв’язку з наперсткоподібною формою квітів; Іапа — шерсть.

Рослина багаторічна або дворічна з невеликим кореневищем та стрижневим корінням. Стебла поодинокі (рідше декілька) прямостоячі. Прикореневе та нижнє листя видовжено-яйцевидне, тупувато-загострене, цільнокрає або рідкозубчасте, голе, завдовжки 6—12 та завширшки 1,5—3,5 см, верхні листки сидячі, ланцетоподібні, жилкування дугонервове, з гострою верхівкою; суцвіття — довге, густе, різнобічне гроно. Всі суцвіття, приквітники та частки чашечки білоповстистоопушенї. Віночок буро-жовтий з ліловими жилками, завдовжки 20-30 мм, кулястоздутий.

Поширення. У дикому вигляді росте на Балканах; зустрічається на Закарпатті та в Молдові, вирощується в Угорщині, Швеції та ряді інших країн Європи. Культивується в Україні.

Заготівля. Збирають сировину на першому році життя рослини, коли довжина листя розетки не менш як 6 см, на другому році збирають до цвітіння рослини, оскільки в цей період вміст карде­нолідів максимальний (до 18 мг на 1 г сировини).

Сушать так, як листя наперстянки пурпурової. Рослина отруйна!

Хімічний склад сировини. Листя містить близько 30 карденолідів. Основними є первинні глікозиди — ланатозиди А, В, С, D і Е. Близькі за будовою до пурпуреаглікозидів, вони відрізняються наявністю ацетильної групи y молекулі дигітоксози.

Біологічна активність сировини не менш як 100 ЖОД.

З інших класів природних сполук листя містить флавоноїди (лютеолін, скутелярин) та стероїдні сапоніни.

Біологічна дія та застосування. Препарати наперстянки шерстистої мають ряд переваг перед препаратами наперстянки пурпурової: швидше діють на серце; мають менші кумулятивні властивості та краше переносяться хворими.

 У медичній практиці застосовуються дигоксин, целанід, ізоланід, ланікор, ланатозид, ланатозид С, до складу якого входить дигоксин, а також новогаленовий препарат, що містить суму серцевих глікозидів наперстянки шерстистої.

 

 

СТРОФАНТА НАСІННЯ – STROPHANTHI SEMINA

 

Строфант комбе Strophantus kombe Oliv., строфант щетинистий — Strophantus hispidus DC, строфант привабливий — Strophantus gratus (Hook.) Franch, род. кутрові — Apocynaceae

Строфант комбе, строфант щетинистий, строфант привлекательный; латинізована назва походить від грецьк. strophos — перекручений та anthos — квітка, що вказує на спірально перекручені пелюстки квіток; kombe — африканська назва виду.

Рослина. Багаторічні ліани із супротивним волосистим листям овальної форми із загостреною верхівкою. Квітки зібрані в півзонтики; віночок зовні білий, усередині жовтий, пелюстки витягнуті в довгі шнуроподібні кінці. Плід — збірна листянка, що складається з двох супротивно розміщених долей завдовжки до 1 м. Кожна доля веретеноподібна, одногнізда, містить численне насіння — округлене з одного і видовжене з другого кінця, біля основи має коротку борідку, а на кінці — довгу вісь з широким чубчиком з шовковистих волосків; завдовжки 1—1,5 см; колір сріблясто-сірий або зеленкувато-сірий.

Поширення. Строфант комбе росте у вологих тропічних лісах Східної Африки. Його та строфанти щетинистий і привабливий культивують в Африці та Індії.

Заготівля. Заготовляють стигле насіння. Рослина отруйна.

Хімічний склад сировини. У насінні строфанту комбе вміст суми серцевих глікозидів становить 8-10, у строфантів щетинистого та привабливого — 4- 8 %. Основні кардіоглікозиди строфанту комбе та щетинистого: К-строфантозид (2-3 %), К-строфантин-Р, цимарин, строфантидол, цимарол. Останні два мають у С-10 поло­женні метоксильну групу — CH2OH.

Головний глікозид строфанту привабливого — G-строфантин або уабаїн (становить до 90 % від суми усіх глікозидів).

Крім серцевих глікозидів, насіння містить сапоніни, тригонелін, холін, ферменти і до 30 % жирної олії.

 

 

 

Біологічна дія та застосування. Для лікування в основному засто­совується строфантин-К (розчин в ампулах). Строфантин-G вико­ристовують як стандарт при біологічній оцінці сировини та препа­ратів. Як засоби «швидкої допомоги» застосовують такі ін’єкційні препарати: строфантин-К, що є сумішшю глікозидів строфанту комбе (в основному К-строфантин-p і К-строфантозид), строфантин-G та ацетилстрофантин.

У гомеопатії використовується дозріле насіння при різкому падінні кров’яного тиску у гіпертоніків, тахікардії в уражених базедовою хворобою, слабкому, нерівному пульсі.

 

 

 

ГОРИЦВІТУ ВЕСНЯНОГО ТРАВА – ADONIDIS VERNALIS HERBA

Горицвіт весняний — Adonis vernalis L., род. жовтецеві — Ranunculaceae

Адонис весенний (горицвет весенний, стародубка, черногорка); лати­нізована назва походить від грецьк. Adonis — ім’я сина кіпрського царя Кініра; латин, vernalis, -е — весняний. .

Рослина багаторічна трав’яниста, з жовтим коротким.кореневищем і декількома прямостоячими стеблами, які густо вкриті листям, з притиснутими гілочками. Листки за обрисом широкояйцеподібні, пальчасторозсічені, сегменти вузькі, лінійні, цілокраї. Квітки поодинокі, яскраво-жовті, з 10-20 пелюстками. Плід — багатогорішок.

З інших видів горицвіту можна назвати горицвіт туркестанський — Adonis turkestanicum (рівноцінний офіцінальному виду), горицвіт амурський — Adonis amurensis (активніший), горицвіт золотистий — Adonis chrysocyanthus (сировина — корене­вище з корінням); з нього виробляють К-строфантин-бета.

Поширення. Росте на різнотравних степах, на узліссях степових дібров та лісів у степовій та лісостеповій зонах в Україні, Криму, на Північному Кавказі та в Західному Сибіру.

Заготівля. Від початку цвітіння до осипання плодів траву зрізають, обов’язково ножем або серпом (оскільки в неї коротке коре­невище, то, якщо зривати її, пошкоджується коріння і кореневище всихає). Сушать швидко (при температурі 50-60 °С) або повільно (при температурі 20 °С), в залежності від того, які глікозиди не­обхідно отримати. 1 г трави містить 50-60 ЖОД, або 6,3-8 КОД.

Хімічний склад сировини. У траві містяться серцеві глікозиди (0,7 %): адонітоксин, цимарин, К-строфантин-Р (утворюється при повільному сушінні із цимарину) та ін. Виявлено також флаво­ноїди, сапоніни, в коренях — кумарини (вернадин тощо).

Біологічна дія та застосування. Разом з кардіотонічною дією, яка слабкіша аніж у строфанту та наперстянки, препарати горицвіту заспокоюють ЦНС. Настій трави горицвіту входить до складу мікстури Бехтєрєва, яка містить також натрію бромід, кодеїн (або кодеїну фосфат). Екстракт горицвіту сухий (випускається 1:1 та 2:1) використовують для виготовлення таблеток та настою. Таблетки адоніс-бром, вкриті оболонкою, містять: сухого екстракту горицвіту (1:1) — 0,25 або (2:1) — 0,125 г. Використовується як заспокійливий засіб. Адонізид — новогаленовий препарат, який містить суму глікозидів горицвіту, входить до складу препарату кардіовален, адонізид сухий, кардіофіт.

У гомеопатії використовується ціла свіжа рослина при серцевій недостатності з аритмією, серцебиттям, набряками, альбумінурією.

 

КОНВАЛІЇ ТРАВА – CONVALLARIAE HERBA

КОНВАЛІЇ ЛИСТЯ – CONVALLARIAE FOLIA

КОНВАЛІЇ КВІТКИ – CONVALLARIAE FLORES

 

Конвалія звичайна — Convallaria majalis L., конвалія закавказька — Convallaria transcaucasia, конвалія Кейске (японська) — Convallaria keiskei Miq., род. конвалієві — Convallariaceae

Ландьш майский, ландьш закавказский, ландьш Кейске; на­зва походить від лат. convallis — долина, грецьк. leirion — лілея, тобто «лілея долин», majalis — травневий.

Рослина багаторічна трав’яниста, заввишки до 20 см, з повзучим кореневищем. Надземна частина — два прикореневих листки і між ними квіткова стрілка з однобічною китицею запашних квітів. Листки піхвові, продовгувато-еліптичні, з дугонервовим жилкуванням, завдовжки 10—12 та завширшки 4—8 см, яскраво-зелені, зверху із сизуватим нальотом. Квітки білі, кулястодзвоникуваті, на довгих (15—20 см) квітконосах. Плід — куляста червона ягода.

Поширення. Ареал конвалії звичайної — лісова зона європейсь­кої частини України, Башкортостан, Північний Кавказ та Закав­каззя, Крим. Конвалія закавказька та конвалія Кейске — це субвиди конвалії звичайної, які мають обмежений ареал зростання.

Заготівля. Основні райони заготівлі — Східна Україна, Росія, Кавказ та Далекий Схід. Рослина отруйна.

Листки доцільно збирати до цвітіння, коли вони містять мак­симальну кількість глікозидів. Траву та квіти заготовляють під час цвітіння. Сушать швидко в сушарках при температурі 50-60 °С або на горищі.

Хімічний склад сировини. Усі частини рослини містять близько 20 сполук карденолідної природи, флавоноїди (похідні кверцетину, кемпферолу та лютеоліну), кумарини, терпеноїди, стероїдні сапоніни. Основними серцевими глікозидами є конвалотоксин, конвалотоксол, конвалозид.

 

Біологічна дія та застосування. Настойка конвалії 1:10 на 70 % спирті (готують з грави); корглікон (сума глікозидів з листя кон­валії); краплі Зеленіна, конвафлавін (містить суму флавоноїдів тра­ви конвалії Кейске) застосовують як жовчогінний засіб та у складі літолітичного препарату марелін.

 

 ЖОВТУШНИКА СИВІЮЧОГО СВІЖА ТРАВА – ERYSIMI CANESCENTIS RECENS HERBA

 

Жовтушник сивіючий — Erysimum cane’scens Roth, син. жовтуш­ник розлогий (ж. сіруватий) — Erysimum diffusum Ehrh., род. капустяні — Brassicaceae

Желтушник седеющий (ж. раскидистый, ж. серый); латинізова­на назва походить від грецьк. еrуотаі — рятувати, лікувати; латин. canescens — сивіючий, diffusus — розлогий.

Рослина. Рід жовтушника об’єднує більш як 130 видів, з яких у нас в країні зустрічається близько 60. У половини з них виявлено карденоліди. Практичне значення має жовтушник сіруватий (розлогий), який культивують для медичних потреб. Дворічна рослина, стебла розгалужені, поодинокі або їх декілька, заввишки 30—90 см. На першому році життя утворює прикореневу розетку. Розеточні листки довгасті, звужені до черешка, зубчасті, стеблові — короткочерешкові, довгасті, лінійноланцетні, цілокраї, біля суцвіття — сидячі. Суцвіття — пухка китиця до 25 см. Квітки дрібні, правильні, чотирипелюсткові, лимонно-жовтого кольору. Плід — чоти­ригранний стручок, який відхиляється від стебла.

Поширення. Рослина степової та лісо­степової зони європейської частини Ук­раїни та Білорусі, росте в Середній Азії та Сибіру. Утворює багато різноманітних форм, які розрізняються за біологі­чною активністю, тому для одержання сировини рослину культивують.

Заготівля. Траву зрізають косилками на висоті 10-І5 см від землі, підв’ялю­ють на вільному повітрі та досушують у сушарках при температурі 40-60 °С. Рослина отруйна.

Хімічний склад сировини. Серцеві глікозиди містять усі орга­ни рослини: насіння та квітки (2-6 %), листки (1,0—1,5 %), стебла (0,5-0,7 %) та корені (до 0,2 %). Із трави та насіння вид­ілені еризимін, еризимозид, глюкоеризимозид, нейротоксин та інші, агліконом яких є строфантидин. У насінні багато (до 40 %) жирної олії. У траві та квітках містяться флавоноїди.

 

Біологічна дія та застосування. Препарати жовтушника (еризимін) виявляють кардіотонічну, седативну та діуретичну дію. Сік жовтушника входить до складу комплексного препарату кардіовален, 1 мл якого містить 45-50 ЖОД.

 

 Джерела інформації

1.     Государственная Фармакопея СССР. Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР.– 11–е изд. – М. : Медицина, 1987.– 336 с.

2.     Государственная Фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. – 11–е изд. – М. : Медицина, 1989. – 400 с.

3.     Державна Фармакопея України / Держ. п–во “Науково–експертний фармакопейний центр”. – 1–е вид., 1 допов. – Х. : РІРЕГ, 2004. – 494 с.

4.     Державна Фармакопея України / Держ. п–во “Науково–експертний фармакопейний центр”. – 1–е вид., 2 допов. – Х. : РІРЕГ, 2008. – 620с.

5.     Державна Фармакопея України / Держ. п–во «Науково-експертний фармакопейний центр». – 1-е вид. – Х. : РІРЕГ, 2001. – 531 с.

6.     Державна Фармакопея України / Держ. п-во «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 1–е вид., 3 допов. – Х. : РІРЕГ, 2009. – 280 с.

7.     Державна Фармакопея України / Держ. п-во «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». – 1–е вид., 4 допов. – Х. : РІРЕГ, 2011. – 540 с.

8.     Макро- и микроскопический анализ лекарственного растительного сырья, содержащего фенольные соединения и их гликозиды, алкалоиды, витамины. Методические указания к лабораторным занятиям по фармакогнозии./ Под ред. К.Ф. Блиновой, Н.П. Харитоновой. – СПб.: СПХФА, 1998. – 60с.

9.     Ковальов В. М. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / В. М. Ковальов, О. І. Павлій, Т. І. Ісакова; за ред. проф. В. М. Ковальова. – Х. : Прапор, вид-во НФАУ, 2000. – 704 с.

10. Практикум по фармакогнозии : учеб. пособие для студентов вузов / В. Н. Ковалев, Н. В. Попова, В. С. Кисличенко и др. – Х. : Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003. – 512 с.

11. Бобкова І. А. Фармакогнозія: підручник / І. А. Бобкова, Л. В. Варлахова, М. М. Маньковська. – 2-е вид., перероб. та доп. – К.: Медицина, 2010. – 512 с.

12. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. – М.: Медицина. – 2002. – 656 с.

13. Лекарственное сырье растительного и животного происхождения. Фармакогнозия : учеб. пособие / под ред. Г. П. Яковлева. – СПб. : СпецЛит, 2006. – 845 с.

14. Солодовниченко Н. М. Лікарська рослинна сировина та фітопрепарати : навч. посіб. з фармакогнозії з основами біохімії лікар. рослин для студ. вищих фармац. навч. закладів ІІІ-IV рівнів акред. / Н. М. Солодовниченко, М. С. Журавльов, В. М. Ковальов. – 2-е вид. – Х. : Вид-во НФаУ; МТК-книга, 2003. – 408 с.

15. Фармакогнозия : учеб. пособие для студ. высш. учеб. завед. / В. Н. Ковалев, В. С. Кисличенко, И. А. Журавель и др. – 2-е изд., испр. и доп. – Х. : Изд-во НФаУ, 2009. – 218 c.

 

Матеріали підготовки до практичних занять підготував     ст. викл. Демидяк О.Л.