АНТИБІОТИКИ – 1 (бензилпеніциліну натрієва сіль, бензилпеніциліну калієва сіль, біцилін – 1, -3, -5, оксациліну натрієва сіль, ампіцилін, амоксицилін, амоксиклав,  цефотаксим (клафоран), цефалексин (цепорекс), цефазолін (кефзол), цефтріаксон, цефпіром, іміпенем (тієнам), азтреонам).

 

антибактеріальні лікарські засоби

ПРОТИМІКРОБНІ  ХІМІОТЕРАПЕВТИЧНІ ЗАСОБИ

Антибіотики (лат. апіг — проти і bios — життя) — це речовини мікробного, рослинного й тваринного походження, котрі мають високу протимікробну активність, в основі якої лежить принцип антагонізму. Антибіотики широко застосовують у медицині, а також у різних галузях народного господарства.

Ще в давні часи індіанці племені майя застосовували плісняву для лікування при ранах і захворюваннях кишок. У середні віки Ібн-Сіна використовував плісняву при гнійних ранах. У 1871 р. терапевт В. О. Манассеїн відкрив пригнічення зеленою пліснявою мікроорганізмів у живильному середовищі Пастера, а дерматолог О. Г. Полотебнов застосував емульсію цієї плісняви для лікування при виразках та гнійних ранах. У 1877 р. у дисертації Н. В. Лебединськнй вказав, то продукти, які запліснявіли, зменшують кількість мікроорганізмів у кишках, В 1877 р. Луї Пастер та Жубер відкрили принцип антагонізму мікроорганізмів, установивши за­гибель бацили сибірки в суміші з гвоєтворною флорою. На основі вчення Л. Пастера про антагонізм мікроорганізмів І. І. Мєчніков показав, що культура молочнокислих бактерій гальмує розвиток гноєтворної флори кишок. У 1928 р. англійський вчений О. Флемінг відкрий антибіотик пеніцилін із плісняви Penicillinum nodosum , очищеннй препарат якого було отримано у 1940 р. американськими вченими X. В. Флорі та Н. Б. Чейном. У Росії в 1942 р. пеніцилін було отримано із плісняви Penicillinum crustosum З.В.Єрмолаєвою,  яка також налагодила його промисловий випуск. Виділення стрептоміцину із променистого гриба у 1944 р. пов’язано з ім’ям американського вченого 3. Ваксмана,

Починаючи від зоолога В. П. Токіна (1928), вчені займаються також речовинами рослинного  походження — фітонцидами, які мають антибактеріальну дію. Сьогодні відомо понад 2000 препаратів антибіотиків.

 

Механізм дії антибіотиків складний, вони порушують різні сторони метаболізму. Так, стрептоміцин порушує окремі фази вуглеводного обміну; левоміцетин пригнічує активність ферментів типу естераз; тетрациклін вступає у процеси комплексоутворення з іонами магнію та кальцію.

У деяких антибіотиків переважає бактерицидна дія — пеніциліни, аміноглікозиди; у інших — бактеріостатична — тетрацикліни, левоміцетин, макроліди.

 

Антибіотики класифікують за різними ознаками.

За походженням:

1. 1. Плісняві гриби (пеніциліни, цефалоридини та ін.).

2.  2.   Променисті гриби (стрептоміцин, левоміцетин, тетрациклін).

3.  3.   Бактерії (граміцидин).

4. Рослини(новоіманін).
За хімічним складом:

1. 1. β-Лактамні (група пеніциліну, цефа-лоспорину, монобактами, карбапенеми).

2.2.Лнтибіотики-макроліди і азаліди (еритроміцин, олеандоміцину фосфат, спірамі-цин, рокситроміцин, азитроміцин, кларитроміцин).

3.       3.        Група тетрацикліну (тетрацикліну гідрохлорид, метацикліну гідрохлорид,доксицикліпу гідрохлорид).

4.   4.   Група левоміцетину (левоміцетин, левоміцетину стеарат, левоміцетину сукци-нат).

5. 5.  Аміноглікозиди (стрептоміцину, нео- міцину, гентаміцину сульфат, каиаміцин, мономіцин, амікоцику сульфат, тобраміцин, снзоміцину сульфат).

6. 6.  Поліпептиди (граміцидин С, поліміксини, бацитрацин).

7. 7.  Глікопептиди (ванкоміцин, ристоміцин).

8. 8.  Полієни (амфотерицин, амфоглюкамін, ністатин, леворин).

9.9.Анзаміцини (рифампіцин, рифаміцин).

10.10.Похідні кислоти аурелової (олівоміцин, мітоміцин).

11.11.Препарати стероїдної структури (фузидин-натрій).

12.12.Лінкозаміди (лінкоміцину гідрохлорид).

13.13.Похідні антрацикліну (рубоміцину,доксорубіцину, ідарубіцину гідрохлорид).

14. Антибіотики різних груп (фузафунгін).

За спектром протимікробної дії:

1.    1.     Переважно на грампозитивні бактерії (пеніциліни, макроліди).

2. 2.  Переважно на грамнегатнвні бактерії (поліміксини).

3.   3.    Широкого спектра дії (тетрацикліни, левоміцетини; напівсинтетичні пеніциіни — ампіцилін та ін., цефалоспорини,аміпоглікозиди, напівсинтетичні макроліди, азаліди  — рокситроміцин, азтреонамта ін.).

4.   4.    Вибіркової дії:

а)   протимікозні (ністатин, леворин, амфотерицин, гризеофульвін та ін.);

б) протипухлинні (рубоміцину гідрохлорид, блеоміцин).

За переважним механізмом дії:

1. Порушують синтез оболонки мікробної клітини:

а)   блокують активність ферментів: транспептидази, карбоксипептидази, що призводить до припинення полімеризації пептидоглікану;

б) гальмують входження в мономери пептидоглікану одного із елементів (ристоміцину сульфат, ванкоміцин).

2. Порушують функцію клітинної оболонки (мембрани):

а) взаємодіють із білково-ліпідними комплексами, викликають дезорганізацію структури (ністатин, амфотерицин);

б) порушують проникність низькомолекулярних речовин (поліміксин).

3.   3.    Порушують синтез білка (тетрацикліни, левоміцетини).

4.   4.    Порушують синтез нуклеїнових кислот:

а) порушують синтез  РНК на рівні РНК-полімерази (рифампіцин, рифамі­цин);

б) порушують синтез ДНК на рівні ДНК-матриці (рубоміцнну гідрохлорид, брунеоміцин).

5. Пригнічують тканинне дихання мікроорганізмів

 β-ЛАКТАМНІ АНТИБІОТИКИ

Препарати групи пеніциліну

В основі молекул цих антибіотиків ле­жить гетероциклічне β -лактамне кільце, з’єднане різними бічними радикалами.

До групи β-лактамннх антибіотиків належить невелика кількість препаратів, які отримують шляхом біологічного синтезу (природних) і напівсинтетичних (пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми). Ці антибіотики мають високу протимікробну активність, але до більшості з них швидко розвивається стійкість мікроорганізмів, оскільки вони продукують фер­менти β-лактамази (пепіцилінази), які гідролізують β-лактамне кільце антибіоти­ків. Внаслідок цього антибіотики втрачають протимікробні властивості й розвива­ються резистентні штами мікроорганізмів.

 

Більшу стійкість до дії β-лактамаз мають карбапепеми і монобактами.

Останнім часом створено специфічні інгібітори β-лактамаз (кислота клавуланова, сульбактам, тазобактам), застосування яких разом з антибіотиками підвищує стійкість і активність останніх.Пеніцилін продукують плісняві гриби, головним чином роду Penicillinum.

Класифікація. Препарати групи пеніциліну поділяють на такі, що отримують біосинтетичним шляхом (природні), і напівсинтетичні.

Антибіотики групи пеніциліну, що отримують біосинтетичним шляхом, поділяють на такі:

1. Препарати для парентерального введення (руйнуються в кислому середови­щі шлунка):

а)   препарати короткочасної дії (бензилпеніциліну натрієва і калієва сіль);

б)   препарати подовженої дії (бензилпеніциліну новокаїнова сіль, 6іцилін-1 (ре-тарпен, екстенцилін), біцилін-5).

2. Препарати для ентерального введення (феноксимегилпеніцилін – пеніцилін фау, феноксиметилпеніцилін-бензатин  — оспен).

Препарати короткочасної дії. Бензилпеніциліну натрієва сіль менш токсична і при внутрішньом’язовому введенні викликає менше місцеве подразнення тканин, що є підставою для застосування її у педіатричній практиці. Вводять внутрішньом’язово, внутрішньовенно, ендолюмбально, у вигляді аерозолю, інтраназально, в кон’юнктиву) та ін. Бензилпеніциліну калієву сіль вводять тільки внутрішньом’язово або за­стосовують місцево у зв’язку з більшою подразною дією і токсичним впливом на ЦНС

Фармакокінетика. Бензилпеніци­лін із травного каналу практично не абсорбується: руйнується в кислотному се­редовищі шлунка та під впливом β-лактамази кишкової мікрофлори.

При внутрішньом’язовому введенні максимальна концентрація антибіотика у крові визначається через ЗО хв, утримуючись протягом 3 — 4 год. Для підтримання постійної концентрації його вводять через кожні 4 год. Із крові швидко проникає у слизові оболонки, до цереброспінальної рідини проникає погано, навіть при запаленні оболо­нок мозку концентрація становить 10 — 15 %. Мало проникає до бронхів, у харко­тинні його майже немає. Ось чому в разі потреби препарат вводять у порожнину плеври, суглобів та у вигляді аерозолю. Виводиться бензилпеніцилін із організму переважно нирками шляхом активної сек­реції у проксимальних канальцях (90 %) та клубочкової фільтрації (20 %).

При внутрішньовенному введенні бензилпеніцилін через 15 —ЗО хв виводиться з кров’яного русла.

Для перорального застосування випускають феноксиметилпеніцилін (пеніцилін фау), який є кислотостабільним і не пригнічується β-лактамазою. Дія препа­рату триває 4 — 6 год. Феноксиметил-пеніцилін бензатин діє протягом 8 год

Ф а р м а к о д и н а м і к а. До дії бензилпеніциліну чутливі аеробні та анаеробні бактерії, переважно грампозитивні: стрептокок, стафілокок, деякі штами ентерокока, клостридії газової гангрени, правця, ботулізму, збудника дифтерії, лістеріозу, сибірки, еризипелоїду, а з грамнегативних бактерій — менінгокок, гонокок, деякі штами протею та спірохети (особливо тре-понеми). Малочутливі до пеніциліну більшість грамнегативних бактерій: синьогнійна паличка, клебсієли, шигели, сальмонели, ешерихії, деякі штами протею, інші ентеробактерії, вібріони, збудники чуми, сапу, меліоїдозу та бруцельозу, коклюшу, гемофільна паличка інфлюенци, штами бактероїдів та інших грамнегативних анаеробів, деякі актиноміцети, частина штамів ентерококу, мікоплазми, більшість грибів, найпростіші, віруси. При тривалому застосуванні препаратів бензилпеніциліну чутливість мікроорганізмів до них втрачається. Разом з тим препарати бензилпеніциліну малотоксичні, не кумулюють.

Механізм дії препаратів бензилпеніциліну полягає у порушенні утворення клітинної оболонки шляхом пригнічення синтезу її складника — мукопротеїду муреїну. Це призводить до розладу життєдіяльності бактерій, припинення їх поділу, потім до їх розчинення і загибелі. Клітини тварин і людей, які не мають щільної цитолеми, що містить муреїн, не чутливі до бензилпеніциліну.

Показання: пневмонія, тяжкі форми бронхіту, емпієма легень, сепсис, септичний ендокардит, гнійний менінгіт, остеомієліт, ангіна, скарлатина, сифіліс, сибірка, дифтерія, інфекція сечових та жовчних шляхів, гнійні ураження шкіри та ін.

Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість, алергічні захворювання, мікоз.

Побічна дія. Найчастішим побічним ефектом препаратів бензилпеніциліну є алергічні реакції (дерматит, кропив’янка, кон’юнктивіт, еозинофілія, рідко — анафілактичний шок). Перед призначенням пеніциліну треба робити пробу на індивідуальну чутли­вість, а в разі алергічної реакції вводити препарати антагоністичної дії: кальцію хлорид, адреналін, димедрол, супрастин, ди-празин, гідрокортизон, преднізолон.

Невротоксична дія проявляється у вигляді нападів епілептичних судом (пені-цилінова епілепсія), які супроводжуються зблідненням обличчя й кінцівок; підвищенням температури тіла, лейкоцитозом. Іноді такі напади закінчуються загибеллю хворого. У випадках тривалого внутрішньом’язового введення іноді розвивається периферичний неврит, який є наслідком ненротоксичпої дії бензилпеніциліну на окремі нервові стовбури як результат конкуренції з ГАМК.

Можливий розвиток дисбактеріозу, особливо кандидозу.

До пеніцилінів подовженої дії відносять бензилпеніциліну новокаїнову сіль, біцилін-1 і біцилін-5.

Бензилпеніциліну новокаїнова сіль (новоцин та ін.) створює терапевтичні концентрації тривалістю 8— 12 год, вводять 2 рази на добу. Однак вміст бензил­пеніциліну новокаїнової солі в організмі дещо менший, ніж при введенні калієвої або натрієвої солі. Через це, а також че­рез вміст новокаїну, який підвищує ана­філактичні властивості препарату, його застосовують рідше.

Біцилін-1 — М,М-дибензилетилендіа-мінова сіль бензилпеніциліну, для якої є властивим тривале перебування в організмі, оскільки у місці введення створюється депо, з якого антибіотик надходить у кров у невеликій кількості. Дорослим біцилін-1 вводять до 600 000 ОД раз на тиждень або по 1 200 000 ОД кожні 2 тижні тільки внутрішньом’язово, шприцем з довгою голкою.

Препарат використовують для профілактики рецидивів та ускладнень ревматизму у зв’язку з високою чутливістю до нього гемолітичного стрептокока. Його також рекомендують для лікування хворих на сифіліс, іноді на скарлатину, хро­нічний тонзиліт, при ускладненнях після тонзилектомії.

Побічна дія. Відомі випадки мікроемболії, психічного збудження. При введенні біциліну-1 можуть розвиватися стійкі алергічні ускладнення. Ослаблені хворі та люди похилого віку (понад 55 років), жінки після 3 місяців вагітності повинні залишатися протягом 3 год під наглядом лікаря внаслідок особливої небезпеки анафілактичного шоку.

 

Біцилін-5 — це суміш чотирьох частин біциліну-1 і однієї частини бензилпеніциліну новокаїнової солі. Препарат найчастіше застосовують для профілактики ревматизму протягом року. Така профілактика запобігає подальшому розвитку процесу і ураженню серця. Введення біциліну-5 різко зменшує кількість носіїв гемолітич­ного стрептокока в осередках скарлатини.

При вадах серця з тривалим чи рецидивуючим перебігом та при ревмокардиті з частими ремісіями і хронічним перебігом потрібно проводити введення біциліну-5 протягом не менше 5 років. Перші З роки після перенесеного ревматизму його вводять щомісяця, а наступні 2 роки — навесні та восени.

Біцилін-5 вводять дорослим по 1 500 000 ОД раз на 3 —4 тижні. Позитивним при застосуванні пеніцилінів подовженої дії є те, що вони рідко вводяться, а негативним — складніше боротися з побічною дією.

Завдяки синтезу пеніцилінової кислоти до медичної практики увійшли понад 20 напівсинтетичних препаратів пеніциліну. Деякі з них стійкі в кислотному се­редовищі, добре абсорбуються в кишках, стійкі до руйнування пеніциліназою, мають широкий спектр дії, виділено препарати, які нагадують левоміцетін і тетрациклін. Низька токсичність дає змогу використо­вувати їх у значно більших дозах. Нанів-синтетичні препарати можуть викликати, наприклад, кандидоз, диспепсичні явища. Можуть викликати перехресну алергію з препаратами бензилпеніциліну, хоча й виражену менше (виникає рідше).

Класифікація. Залежно від фармакологічних властивостей та антибактеріальної активності сучасні напівсинтетичні пеніциліни поділяють на групи:

1.   1.    Стійкі до дії β-лактамаз (пеніциліназ) — метицилін, диклоксацилін, нафіци-лін. Ці препарати ефективні щодо штамів стафілокока, стійких до бензилпеніциліну. Препарати вводять парентерально.

2.   2.    Стійкі до дії β-лактамаз і кислотостійкі (оксациліну натрієва сіль).

3. 3. Напівсинтетичні пеніциліну широкого спектра дії:  а)      препарати, які не впливають на синьогнійну паличку (ампіцилін, ампіокс, амоксицилін);

б) препарати, які впливають на синьо-гнійну паличку (карбеніциліну динатрієва сіль, карфеніцилін, тикарцилін, піпера-цилін, азлоцилін, мезлоцилін).

Ампіцилін (пентрексил, пентарцин та ін.) і ампіциліну тригідрат призначені для перорального прийому, ампіциліну натрієва сіль — для парентерального.

Фармакокінетика. Після прийому всередину швидко абсорбується, створюючи терапевтичні концентрації, найбільші — в печінці та нирках. Частково пре­парат руйнується у шлунку і кишках. Створює максимальну концентрацію в крові через 1—2 год. При внутрішньом’язовому введенні вміст антибіотика в крові вищий, максимальна концентрація визначається через 30 — 60 хв, при внутрішньовенному — через 15 — 20 хв.

Виводиться переважно нирками. Тривалість дії 4 — 6 год. Не подразнює тканини, не кумулює, малотоксичний, сенсибілізуюча дія незначна. Препарат стійкий у кислому середовищі, але руйнується пеніциліназою.

Фармакодинаміка. Ампіцилін має досить широкий спектр протимікробної дії, до нього чутливі грампозитивні та грам-негативні бактерії. Активно впливає на штами стафілокока, чутливі до пеніцилі­ну, а також на стрептокок і пневмокок.

Показання: тяжкі форми пневмонії, бронхіту, абсцеси, флегмони, остеомієліт, інфіковані рани тощо.

Призначають усередину дорослим і дітям після 12 років по 0,5 г через кожні 4—6год (2 — 4 рази на добу); внутрішньо-м’язово, внутрішньовенно — по 0,25 — 0,5г через кожні 4 — 6 г.

Проти показання,побічна дія — див. с. 417. Можливий також дисбактеріоз, диспепсія, псевдомембранозний коліт.

Ампіокс — комбінований препарат, до складу якого входить 2 частини ампіциліну тригідрату та 1 частина оксациліну натрієвої солі. Препарат широкого спект­ра, діє бактерицидно на пеніциліназоутворюючий стафілокок.

 Створено препарати, що поєднують ампіциліну натрієву сіль з інгібітором (лактамази сульбактамом:  — застосовують внутрішньовенно і внутрішньом’язово, сультаміцилін — усередину.

Амоксицилін – напівсинтетичний пеніцилін широкого спектра дії, що має бактерицидну активність відносно всіх штамів гемолітичних стрептококів, пневмококів, ентерококів, лістерій, актиноміцетів, стафілококів, гонококів, менінгококів, сальмонел, бруцел, лептоспір, трепонем та ін. Добре абсорбується з травного каналу, не руйнується в кислому середовищі шлунка, не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Через 60 хв визначається у крові у високій концентрації і зберігається протягом 6—8 год. Виводиться з сечею, частково з жовчю.

 

Показання: застосовують при інфекціях, що викликані чутливими до амо-ксициліну мікроорганізмами (гостра і хронічна інфекції сечових, жовчних шляхів, ангіна, бронхіт, отит, фарингіт, пневмонія, гонорея). У поєднанні з метронідазолом іастосовують при хронічному гастриті, а також пепсичній виразці шлунка і дванадцятипалої кишки.

Протипоказання: підвищена чутливість до препаратів групи пеніциліну, цефалоспоринів, інфекційний мононуклеоз, вагітність, вік до 18 років.

Побічна дія: алергічні реакції, дис­пепсичні явища, глосит, стоматит, коліт, гепатит, порушення гемопоезу.

Комбінація амоксициліну з інгібітором 3-лактамази кислотою клавулановою має назву амоксиклав (аугментин, клавоцин, клавунат).

Карбеніциліну динатрієва сіль — препарат широкого спектра дії, який перевищує спектр дії ампіциліну. До неї чутливі грампозитивні й особливо грам-негативні бактерії, а також синьогнійна паличка, протей, сальмонели, шигели, ешери-хії, інші ентеробактерії, збудники холери.

Карфеніцилін і тикарцилін подібні за дією до карбеніциліну, проте карфеніцилін є також кислотостійким, і його можна вводити всередину.

Піперацилін, азлоцилін, мезлоцлін більше впливають на клебсієли та

синьогнійну паличку, ніж карбеніцилін, карфеніцилін і тикарцилін.

Відома також комбінація піперациліну з інгібітором р-лактамаз тазобактамом, тазоцин, який є високоефективним пре­паратом при внутрішньочеревних інфекціях (перитоніт), пневмонії, інфекціях шкіри, м’яких тканин, урологічних, гінекологічних.

Оксациліну натрієва сіль (оксазоцилін, простафілінта ін.) — напівсинтетичний антибіотик з переважною дією на грам-позитипні мікроорганізми, не руйнується в кислому середовищі шлунка, тому його застосовують через рот і парентерально.

Фармакокінетика. Після перорального прийому швидко абсорбується в кишках, створюючи максимальну концентрацію в крові через 1 — 1,5 год, у терапевтичних концентраціях визначається протягом 2 — 3 год. При внутрішньом’язовому введенні максимальна концентрація оксациліну в крові визначається через 30 –45 хв, проте зберігається в ній дещо коротший час. З крові антибіотик надходить до внутрішніх органів, особливо високий вміст його зафіксовано у нирках, печінці.

Показання: інфекційні процеси, викликані стафілококом, стійким до пеніциліну; стафілококові септичні процеси, пневмонія, інші захворювання органів дихання, сечових шляхів, печінки, жовчних шляхів, кісток (остеомієліт, остит) тощо.

Призначають через рот дорослим і дітям після 6 років – по 0,25 — 0,5 г на прийом через 4 — 6 год, за годину до чи через 2 — З год після їди. Внутрішньом’язово дорослим і дітям після 6 років вводять по 2 — 4 г на добу на 4 — 6 прийомів; дітям від 2 до 6 років — по 2 г на добу; від 2 місяців до 2 років — 1 г на добу; до 3 місяців — 60 — 80 мг/ кг; новонародженим та недоношеним дітям — по 20 —40 мг/кг на добу.

Побічна дія: алергічні реакції, при застосуванні всередину — диспепсичні яви­ща, кандидоз та інші суперінфекції.

АУГМЕНТИНÔ

(AUGMENTINÔ)

Cклад.

Діючі речовини: амоксицилін, кислота клавуланова;

5 мл суспензії містять амоксициліну (у формі амоксициліну тригідрату) 200 мг і клавуланової кислоти (у формі калію клавуланату) 28,5 мг;

допоміжні речовини: ксантанова камедь, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота янтарна, кремнію діоксид, ароматизатори сухі апельсинові (610271Е та 9/027108), ароматизатор сухий малиновий, ароматизатор сухий „Світла патока”, аспартам (Е 951).

Лікарська форма. Порошок для приготування суспензії.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС  J01C R02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до Аугментину мікроорганізмами такої локалізації: 

–                                 інфекції ЛОР-органів, у т.ч. рецидивуючі тонзиліти, синусити, середні отити;

–                                 інфекції дихальних шляхів, у т.ч. загострення хронічного бронхіту, часткова та бронхопневмонії;

–                                  інфекції сечовидільної системи, в т.ч. цистити, уретрити, пієлонефрити;

–                                  інфекції шкіри та м’яких тканин, у т.ч. запалення підшкірної клітковини, укуси тварин;

–                                  зубні абсцеси з розповсюдженням на супутні тканини.

 Наявність клавуланової кислоти у складі Аугментину захищає амоксицилін від руйнівної дії бета-лактамаз і розширює спектр його антибактеріальної дії з включенням до нього мікроорганізмів, звичайно резистентних до інших пеніцилінів та цефалоспоринів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бета-лактамів, тобто до пеніцилінів і цефалоспоринів.

Наявність в анамнезі жовтяниці або дисфункції печінки, пов’язаних із застосуванням Аугментину.

Спосіб застосування та дози. 

Рекомендовані добові дози:

–                                 25/3,6 мг/кг/добу при інфекціях  легкого та помірного ступеня тяжкості (інфекції  ЛОР-органів, наприклад, рецидивуючий тонзиліт, інфекції дихальних шляхів, інфекції шкіри та м‘яких тканин);

–                                 45/6,4 мг/кг/добу при лікуванні більш тяжких інфекцій (інфекції ЛОР-органів, наприклад, середній отит та синусит, інфекції дихальних шляхів, наприклад, бронхопневмонія та інфекції сечовидільної системи).

Рекомендації щодо дозування для дітей наведено у таблиці нижче.

Діти віком від 2 місяців до 2 років

Режим дозування встановлюється залежно від маси тіла дитини.

Клінічних даних щодо застосування Аугментину у формі суспензії для лікування дітей віком до 2 місяців немає, тому рекомендацій з дозування не існує. За інформацією про дозування препарату в цій віковій групі звертайтеся до Інструкції з медичного застосування парентеральної форми Аугментину.

Порушення функції нирок. Коригування дозування базується на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну  та залежить від швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Для дітей зі ШКФ більше 30 мл/хв дозу змінювати не треба. Для лікування дітей зі ШКФ менше 30 мл/хв суспензію Аугментину  228 мг/5 мл застосовувати не рекомендується.

У більшості випадків слід надавати перевагу парентеральній терапії.

Порушення функції печінки. Застосовувати з обережністю, моніторувати функцію печінки з регулярними інтервалами. Наявних даних недостатньо для формулювання рекомендацій щодо дозування.

Для оптимальної абсорбції та зменшення можливих побічних ефектів з боку шлунково- кишкового тракту препарат слід приймати на початку прийому їжі.

Лікування не слід продовжувати більше 14 діб без консультації  лікаря. 

Починати лікування можна з парентерального введення препарату, а продовжувати формою препарату для перорального застосування.

Інструкція для приготування суспензії.

Порошок, що міститься у  флаконі, слід розвести до утворення  суспензії, як описано нижче.

1.                             Налийте у флакон з порошком кип‘яченої води до нижнього, позначеного лінією зі стрілкою, рівня.

2.                             Закрийте кришечкою і струсніть флакон до утворення суспензії.

3.                             Дайте постояти суспензії протягом 5 хв до повної дисперсії.

4.                             Долийте води до верхнього, позначеного лінією зі стрілкою, рівня і струсніть знову.

5.                             При розведенні утворюється суспензія білого кольору з жовтуватим або сіруватим відтінком.

Після приготування суспензії її слід зберігати в холодильнику при температурі від 2 °С до 8 °С протягом  7 днів.

При лікуванні дітей віком до 2 років суспензію Аугментину можна наполовину розводити водою.

Побічні реакції. 

Побічні ефекти були класифіковані за частотою їх виникнення – від дуже частих до дуже рідкісних.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів:

дуже часто ³ 1/10;

часто ³ 1/100 та < 1/10;

нечасто ³ 1/1 000 та < 1/100;

рідко ³ 1/10 000 та < 1/1 000;

дуже рідко < 1/10 000.

Інфекції та інвазії.

Часто – кандидоз шкіри та слизових оболонок.

Кровоносна та лімфатична системи.

Рідко – оборотна лейкопенія (включаючи нейтропенію) та тромбоцитопенія.

Дуже рідко – оборотний агранулоцитоз і гемолітична анемія. Збільшення часу кровотечі та протромбінового індексу.

Імунна система.

Дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілаксія, синдром, подібний до сироваткової хвороби, алергічний васкуліт.

Нервова система.

Нечасто – запаморочення, головний біль.

Дуже рідко – оборотна гіперактивність і конвульсії. Конвульсії можуть виникати у пацієнтів з порушеною функцією нирок або у тих, хто отримує високі дози препарату.

Шлунково-кишковий тракт.

Часто – діарея, нудота, блювання.

Нудота частіше асоціюється з високими дозами препарату. Вищезазначені симптоми з боку шлунково-кишкового тракту можуть бути зменшені при застосуванні препарату на початку їди.

Нечасто – порушення травлення.

Дуже рідко – антибіотикоасоційований коліт (включаючи псевдомембранозний коліт і геморагічний коліт), чорний „волохатий” язик. Дуже рідко у дітей спостерігається поверхнева зміна кольору зубів. Належний догляд за порожниною рота може запобігти цьому явищу. Зміну забарвлення можна усунути за допомогою чищення зубів.

Гепатобіліарні реакції.

Нечасто – помірне підвищення рівня АСТ та/або АЛТ відмічалось у хворих, які лікуються  антибіотиками  групи бета-лактамів, хоча клінічне значення цього не встановлено.

Дуже рідко – гепатити та холестатична жовтяниця. Ці явища виникають при застосуванні інших пеніцилінів та цефалоспоринів.

Гепатити виникали, головним чином, у чоловіків і хворих літнього віку,  їхнє виникнення може бути пов´язано з тривалим лікуванням препаратом.

У дітей такі явища виникали дуже рідко.

Ознаки та симптоми захворювання виникають під час або одразу після лікування, але в деяких випадках можуть виникнути через декілька тижнів після закінчення лікування. Ці явища звичайно мають оборотний характер. Надзвичайно рідко (менше 1 повідомлення на приблизно 4 млн призначень) мають місце летальні випадки, які завжди трапляються у пацієнтів з тяжким основним захворюванням, або у пацієнтів, які одночасно лікуються препаратами, що мають негативний вплив на печінку.

Шкіра та підшкірні тканини.

Нечасто – шкірні висипання, свербіж, кропив´янка.

Рідко – поліморфна еритема.

Дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пухирчастий ексфоліативний дерматит, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

У разі появи будь-якого алергічного дерматиту лікування слід припинити.

Нирки та сечовидільна система.

Дуже рідко – інтерстиціальний нефрит, кристалурія (див. розділ „Передозування”).

Передозування.

Передозування може супроводжуватися симптомами з боку шлунково-кишкового тракту та розладом водного-електролітного балансу. Ці явища лікують симптоматично, приділяючи увагу корекції водно-електролітного балансу. Повідомлялось про випадки кристалурії, які іноді призводили до ниркової недостатності. Аугментин може бути видалений з кровотоку методом гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Репродуктивні дослідження на тваринах (при застосуванні доз, що у 10 разів перевищували дози для людини) пероральних і парентеральних форм Аугментину не виявили жодної тератогенної дії. В одному дослідженні у жінок з передчасним розривом оболонок плода повідомлялося, що профілактичне застосування Аугментину може бути пов’язано з підвищенням ризику некротизуючого ентероколіту у новонароджених. Слід уникати застосування препарату під час вагітності, особливо у І триместрі, крім випадків, коли користь від застосування препарату переважає потенційний ризик.

Період годування груддю. Аугментин можна застосовувати під час годування груддю. Виключаючи ризик розвитку гіперчутливості, пов’язаний  із виділенням слідових кількостей Аугментину з грудним молоком, будь-яких шкідливих ефектів для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, немає.

Особливості застосування.

Перед початком терапії Аугментином необхідно точно визначити наявність в анамнезі реакцій гіперчутливості до пеніцилінів, цефалоспоринів або інших алергенів.

Серйозні, а часом навіть фатальні випадки гіперчутливості (анафілактоїдні реакції) спостерігались у пацієнтів під час терапії пеніциліном. Такі реакції вірогідніше виникають у хворих з наявністю гіперчутливості до пеніцилінів в анамнезі (див. розділ „Протипоказання”).

Аугментин не слід призначати при підозрі на інфекційний мононуклеоз, оскільки при застосуванні амоксициліну при даній патології спостерігалися випадки кіроподібного висипу.

Тривале застосування препарату іноді може спричиняти надмірний ріст нечутливої до Аугментину мікрофлори.

Зрідка у пацієнтів, які приймають Аугментин, може спостерігатися подовження протромбінового часу. При супутньому прийомі антикоагулянтів необхідний відповідний моніторинг.

Аугментин слід з обережністю призначати пацієнтам з дисфункцією печінки. Повідомлялось про зміни печінкових функціональних тестів у деяких хворих, які лікувались Аугментином.

Існують поодинокі повідомлення про холестатичну жовтяницю, яка може мати тяжкий перебіг, але звичайно є оборотною. Симптоми і ознаки можуть не проявлятися до  6 тижнів після закінчення лікування.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок необхідно коригувати дозу відповідно до ступеня порушення.

У пацієнтів зі зниженою екскрецією сечі дуже рідко може спостерігатися кристалурія, головним чином при парентеральному введенні препарату. Тому для зменшення ризику виникнення кристалурії рекомендується під час лікування високими дозами амоксициліну підтримувати адекватний баланс між випитою рідиною та виведеною сечею (див. розділ „Передозування”).

Сироп Аугментин містить аспартам – джерело фенілаланіну, тому він повинен з обережністю призначатися пацієнтам з фенілкетонурією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Негативного впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не спостерігалось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування пробенециду не рекомендується. Пробенецид знижує ниркову канальцеву секрецію амоксициліну. Одночасне його застосування з Аугментином може призвести до підвищення рівня амоксициліну в крові протягом тривалого часу, проте не впливає на рівень клавуланової кислоти.

Одночасне застосування алопуринолу під час лікування амоксициліном може збільшити ймовірність алергічних шкірних реакцій. Даних щодо одночасного застосування Аугментину та алопуринолу немає.

Як і інші антибіотики, Аугментин може впливати на флору кишечнику, що призведе до зменшення реабсорбції естрогенів та зменшення ефективності комбінованих пероральних контрацептивних засобів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амоксицилін – напівсинтетичний антибіотик з широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Амоксицилін чутливий до бета-лактамази та зазнає розпаду під її впливом, тому спектр активності амоксициліну не включає мікроорганізми, що синтезують цей фермент. Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну до пеніцилінів, а також здатність інактивувати бета-лактамазні ферменти, властиві мікроорганізмам,  резистентним до пеніцилінів і цефалоспоринів. Зокрема, вона має виражену активність щодо важливих, з клінічної точки зору, плазмідних бета-лактамаз, які часто відповідають за виникнення перехресної резистентності до антибіотиків. Присутність клавуланової кислоти у складі Аугментину захищає амоксицилін від розпаду під дією ферментів бета-лактамаз і розширює спектр антибактеріальної дії амоксициліну, включаючи до нього багато мікроорганізмів,  резистентних до амоксициліну та інших пеніцилінів і цефалоспоринів.

Таким чином, Аугментин виявляє властивості  антибіотика широкого спектра дії і інгібітору бета-лактамаз. Аугментин чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра мікроорганізмів, включаючи грампозитивні аероби: Bacillus anthracis*, види

Corynebacterium,  Enterococcus faecalis*, Enterococcus faecium*, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи (включаючи Staphylococcus epidermidis), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, види Streptococcus;

грампозитивні анаероби: види Clostridium, види Peptococcus,  види Peptostreptococcus;

грамнегативні аероби: Bordetella pertussis, види Brucella, Escherichia coli*, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae*, Helicobacter pylori, види Klebsiella*, види Legionella, Moraxella catarrhalis* (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae*, Neisseria meningitidis*, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris*, види Salmonella*, види Shigella*, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica*;

грамнегативні анаероби: види Bacteroides*  (включаючи Bacteroides fragilis), види Fusobacterium*.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Обидва компоненти Аугментину (амоксицилін і клавуланова кислота) повністю розчинні у водних розчинах при фізіологічних значеннях pH. Обидва компоненти швидко та добре абсорбуються при пероральному прийомі. Абсорбція Аугментину покращується при його прийомі на початку їди.

Концентрація амоксициліну в сироватці крові, що досягається при прийомі Аугментину, подібна до такої, що досягається при пероральному прийомі еквівалентних доз самого амоксициліну.

Супутній прийом пробенециду гальмує екскрецію амоксициліну, але не впливає на ниркову екскрецію клавуланової кислоти.

Розподіл. При внутрішньому введенні терапевтичні концентрації амоксициліну та клавуланової кислоти спостерігаються в тканинах та інтерстиціальній рідині. Терапевтичні концентрації обох речовин знайдені в жовчному міхурі, тканинах черевної порожнини, шкірі, жировій та м’язовій тканинах, а також у синовіальній та перитонеальній рідинах, жовчі та гної. Амоксицилін і клавуланова кислота слабко зв’язуються з білками; дослідженнями встановлено, що показники зв’язування з білками становлять 25 % для клавуланової кислоти та 18 % –  для амоксициліну від загальних концентрацій їх у плазмі. При дослідженнях на тваринах не встановлено кумуляції жодного з цих компонентів у будь-якому органі.

Амоксицилін, як і інші пеніциліни, може виявлятися в грудному молоці. Слідова кількість клавуланової кислоти також може бути виявлена в грудному молоці. Дослідження репродуктивної функції на тваринах показали, що й амоксицилін, і клавуланова кислота можуть проникати крізь плацентарний бар’єр. Однак не виявлено будь-яких даних щодо порушення фертильної функції або шкідливого впливу на плід.

 Виведення. Основним шляхом виведення амоксициліну, як і інших пеніцилінів, є ниркова екскреція, тоді як виведення клавуланату здійснюється і нирками, і шляхом позаниркових механізмів. Приблизно 60-70 % амоксициліну і 40-65 % клавуланової кислоти виділяються із сечею у незміненому вигляді протягом перших 6 годин після одноразового прийому таблеток 500/125 мг.

Амоксицилін також частково виводиться з сечею у вигляді неактивної пеніцилової кислоти в кількостях, еквівалентних 10-25 % застосованої дози. Клавуланова кислота значною мірою метаболізується в організмі людини  до 2,5-дигідро-4-(2-гідроксіетил)-5-оксо-1Н-пірол-3-карбоксилової кислоти та 1-аміно-4-гідрокси-бутан-2-ону і виділяється із сечею та фекаліями, а також у вигляді діоксиду вуглецю з повітрям, що видихається.

*Деякі представники цих видів бактерій продукують бета-лактамазу, що робить їх нечутливими до монотерапії амоксициліном.

Фармацевтичні  характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: білий або білуватий вільносипучий порошок з характерним запахом.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Оригінальні упаковки зберігати закритими в недоступному для дітей, сухому місці, при температурі нижче 25° С. 

Після приготування суспензії зберігати в холодильнику при температурі від 2 °С до 8 °С протягом 7 днів.

Упаковка. Порошок для приготування  70 мл суспензії (200 мг/28,5 мг/5 мл), у флаконах.

Категорія відпуску.  За  рецептом.

ЦЕФТРІАКСОН

(Сeftriaxonum)

Cклад:

діюча речовина: сeftriaxone;

1 флакон містить цефтриаксон натрію еквівалентно цефтриаксону 0,5 г або 1,0 г.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини. Код АТС J01D D04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції, спричинені чутливими до препарату мікро організмами:

менінгіт;

сепсис;

в оториноларингологічній практиці;

інфекції дихальних шляхів, особливо пневмонія;

інфекції нирок і сечовивідних шляхів;

інфекції шкіри і м’яких тканин, у тому числі ранові інфекції;

інфекції кісток і суглобів;

інфекції органів черевної порожнини: перитоніт, інфекції жовчовивідних шляхів та шлунково-кишкового тракту;

інфекції у хворих з ослабленим імунним захистом;

інфекції статевих органів, включаючи гонорею;

інші: дисемінований бореліоз Лайма.

Застосовується також як профілактика інфекцій, що можуть виникнути після хірургічних операцій.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до антибіотиків, які належать до груп цефалоспоринів та пеніциліні в. При наявності у хворого підвищеної чутливості до пеніциліну слід врахувати можливість перехресної алергічної реакції.

Через ризик виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону в жодному разі не можна застосовувати Цефтріаксон з кальцієвмісними розчинами (розчин Рінгера тощо)! Кальцієвмісні розчини не слід призначати протягом 48 годин після останнього введення цефтриаксону.

У новонароджених та недоношених дітей описані випадки виникнення преципітатів у легенях та нирках, які спричинили летальні наслідки при одночасному введенні цефтриаксону та кальцієвмісних препаратів.

Печінково-ниркова недостатність, кровотечі і захворювання травного тракту в анамнезі, особливо виразковий неспецифічний коліт або ентерит.

Цефтріаксон не слід призначати під час вагітності (особливо у перший триместр) та у період годування груддю, якщо для цього немає екстрених показань.

При наявності у пацієнта підвищеної чутливості до лідокаїну протипоказане внутрішньом’язове введення препарату.

Гіпербілірубінемія у новонароджених та недоношених.

Спосіб застосування та дози.

Цефтріаксон вводять внутрішньом’язово або внутрішньо венно. Перед початком терапії із застосуванням препарату необхідно виключити наявність у пацієнта підвищеної чутливості до антибіотика та до лідокаїну, зробивши шкірну пробу.

Приготування розчинів

Необхідно готувати розчини безпосередньо перед їх застосуванням.

Свіжо приготовлені розчини зберігають свою фізичну і хімічну стабільність протягом

6 годин при кімнатній температурі (або протягом 24 годин при температурі 2-8 °С). Залежно від концентрації і тривалості зберігання колір розчинів може бути від блідо-жовтого до бурштинового. Ця властивість активної речовини не впливає на ефективність або переносимість препарату.

Для внутрішньом’язового введення з метою усунення болю у місці ін’єкції препарат розчиняють в 1 % розчині лідокаїну у такому співвідношенні: вміст флакона з 0,5 г розчиняють у 2 мл, а вміст флакона з 1г – у 3,5 мл 1 % розчину лідокаїну.   Ін’єкцію роблять глибоко у сідничний м’яз, бажано не більше 1 г в одну сідницю.

Розчин, що містить лідокаїн, не можна вводити внутрішньо венно.

Можливе застосування стерильної води для ін’єкцій.

Для внутрішньо венного введення препарат розчиняють у стерильній воді для ін’єкцій у такому співвідношенні: вміст флакона з 0,5 г розчиняють у 5 мл, а вміст флакона з 1 г – у 10 мл стерильної води для ін’єкцій.

Внутрішньо венне вливання має тривати не менше 30 хвилин. Для приготування розчину для вливання розчиняють 2 г Цефтріаксону у 40 мл одного з наступних ін фузійних розчинів, вільних від іонів кальцію: 0,9 % хлорид натрію, 0,45 % хлорид натрію + 2,5 % глюкоза, 5 % глюкоза, 10 % глюкоза, 5 % фруктоза, 6 % декстрин у розчині глюкози 5 %, 6-10 % гідроксиетильований крохмаль, вода для ін’єкцій.

Дорослі і діти віком старше 12 років: добова доза становить 1-2 г Цефтріаксону (1 раз на добу або по половині дози 2 рази на добу).

У тяжких випадках добову дозу можна збільшувати до 4 г, і вводити у 2 прийоми з інтервалом у 12 годин.

Діти.

Для новонароджених (до 2 тижнів) і недоношених дітей добова доза Цефтріаксону становить  20-50 мг/кг маси тіла. Добова доза не має перевищувати 50 мг/кг маси тіла. При визначенні дози цефтриаксону для доношених і недоношених дітей відмінностей немає.

Для дітей від 15 днів до 12 років добова доза становить 20-80 мг/кг маси тіла.

Внутрішньо венні дози понад 50 мг/кг рекомендовано вводити шляхом інфузії протягом щонайменше 30 хвилин.

Дітям з масою тіла понад 50 кг призначають такі ж самі дози, як і для дорослих.

Для пацієнтів літнього віку призначають звичайні дози для дорослих.

Тривалість лікування

Тривалість лікування препаратом Цефтріаксон залежить від характеру і ступеня тяжкості патологічного процесу і визначається, крім цього, даними бактеріологічних досліджень. При лікуванні інфекційних хвороб прийом препарату Цефтріаксон має тривати, як мінімум, ще 48-72 годин після зникнення симптомів захворювання, нормалізації температури тіла і підтвердження відсутності збудників за результатами бактеріологічного аналізу.

Комбінована терапія

Дослідження показали, що відносно багатьох грам негативних бактерій існує синергізм між цефтриаксоном і аміноглікозидами. Незважаючи на те, що підвищену ефективність таких комбінацій не завжди можна передбачити, її слід мати на увазі при тяжких, загрозливих для життя інфекціях, викликаних Pseudomonas aeruginosa. Через фізичну несумісність цефтриаксону та аміноглікозидів їх слід вводити окремо у рекомендованих для них дозах.

У разі бактеріального менінгіту у немовлят і дітей молодшого віку лікування розпочинають з дози 100 мг/кг (але не більше 4 г) 1 раз на добу. Як тільки збудник буде ідентифікований, а його чутливість визначена, дозу можна відповідно знизити. Найкращі результати досягалися при такій тривалості лікування:Neisseria meningitidis

Streptococcus pneumoniae

 Haemophilus influenzae     4 дні

 7 днів

 6 днів

При захворюванні бореліозом Лайма дорослим та дітям призначають 50 мг/кг маси тіла (але не більше 2 г на добу) 1 раз на добу протягом 14 днів.

Для лікування гонореї (викликаної утворюючими і не утворюючими пеніцилін азу штамами) рекомендується призначати разову дозу 250 мг внутрішньом’язово.

Для профілактики після операційних інфекцій за 30-90 хвилин до початку операції Цефтріаксон вводять одноразово 1-2 г (залежно від ступеня небезпечності зараження).

При операціях на товстій і прямій кишці добре зарекомендувало себе одночасне (але окреме) введення цефтриаксону і одного з 5-нітроімідазолів, наприклад, орнідазолу.

У хворих із порушеннями функції нирок немає необхідності зменшувати дозу у тому випадку, якщо функція печінки залишається нормальною. Лише у разі ниркової недостатності (кліренс креатині ну менше 10 мл/хв) добова доза цефтриаксону не має перевищувати 2 г.

У хворих із порушеннями функції печінки немає необхідності зменшувати дозу у тому випадку, якщо функція нирок залишається нормальною.

При одночасній тяжкій нирковій та печінковій недостатності слід регулярно визначати концентрацію цефтриаксону у плазмі крові.

Хворим, які знаходяться на гемодіалізі, немає потреби у додатковому введенні препарату після діалізу. Слід, однак, контролю вати концентрацію цефтриаксону у сироватці крові на предмет можливої корекції дози, оскільки у цих хворих може знижуватися швидкість виведення.

Побічні реакції.

У переважній більшості Цефтріаксон переноситься добре.

При застосуванні препарату небажані ефекти виникають рідко і зазвичай послаблюються та зникають спонтанно або після відміни препарату.

При прийомі Цефтріаксону можливі такі побічні реакції:

з боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, порушення смаку, рідко – біль у животі, дисбактеріоз, суперінфекція, панкреатит, стоматит, глосит; в окремих   випадках –псевдомембранозний коліт;

з боку системи крові та лімфатичної системи:   можливі зміни показників периферичної крові, еозинофілі я, лейкопенія; рідко – гранулоцит опенія, гемолітична анемія, тромбоцит оз, збільшення протромбі нового та тромбопластинового часу, зменшення протромбі нового часу, нейтропенія, лімфопенія; в окремих випадках – агранулоцит оз

(< 500 клітин/мкл), який переважно розвивався після 10 днів застосування кумулятивної дози 20 г та більше, зниження рівня плазмових факторів згортання крові (ІІ, VІІ, IX, X), носова кровотеча, жовтяниця;

з боку центральної нервової системи: головний біль, озноб, запаморочення;   рідко – підвищене потовиділення,   припливи, судомні напади, відчуття серцебиття;

алергічні реакції: кропив’янка, свербіж, висипи, алергічний дерматит, набряки; рідко –   пропасниця, сироваткова хвороба, бронхоспазм, алергічний пневмоніт; окремі випадки тяжких побічних ефектів – мультиформна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), анафілактичні або анафілактоїдні реакції, у поодиноких випадках – анафілактичний шок;

місцеві: біль (якщо для розчинення не застосувати лідокаїн) або інфільтрат у місці введення; у поодиноких випадках – запальні реакції стінки вени (флебіт або тромбофлебіт при внутрішньо венному введенні), яких можна уникнути, застосовуючи повільну ін’єкцію (2-4 хв);

біохімічні: підвищення активності ферментів печінки і білірубіну у плазмі крові;

інші: підвищення рівня креатині ну сироватки крові та у сечі, виявляються циліндри, гематурія, олігурія, анурія, можливе виникнення гострої ниркової недостатності, аритмії, затемнення на ехограмі жовчного міхура, преципітація кальцієвих солей цефтриаксону у жовчному міхурі з відповідною симптоматикою, мікози статевих шляхів, вагініт.

Описані вкрай поодинокі випадки утворення конкрементів у нирках, головним чином у дітей віком старше 3 років, які отримували великі добові дози цефтриаксону (≥ 80 мг/кг на добу), або кумулятивні дози понад 10 г, а також які мали додаткові фактори ризику (обмежене вживання рідини, постільний режим). Утворення конкрементів у нирках може протікати безсимптомно або проявлятися клінічно, може спричинити ниркову недостатність, яка минає після припинення лікування препаратом.

Заборонено змішувати в одній ємності чи вводити одночасно цефтриаксон із кальцієвмісними препаратами, навіть використовуючи різні венозні доступи. Описані фатальні випадки утворення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону у легенях та нирках новонароджених. При цьому у деяких випадках венозні доступи та час введення цефтриаксону та кальцієвмісних препаратів були різні.

Передозування.

Симптоми: посилення проявів побічних ефектів; при тривалому введенні можливі алергічні реакції, диспептичні розлади.

Лікування: симптоматична терапія.

Специфічного антидоту немає.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз неефективні.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування препарату Цефтріаксон   вагітним не встановлена, тому його не рекомендується призначати у період вагітності, особливо у першому триместрі. Застосування препарату у період вагітності можливе лише за суворими показаннями, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Цефтріаксон у малих концентраціях виділяється у грудне молоко. Слід з обережністю призначати препарат у період годування груддю. Застосування препарату у цей період можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Діти. Препарат застосовується у педіатричній практиці.

Особливості застосування.

Внутрішньом’язові ін’єкції у верхній зовнішній квадрант великого сідничного м’яза мають бути глибокими. Перед введенням розчину препарату необхідно пересвідчитися, що голка знаходиться поза судиною.

Для пацієнтів із нирковою недостатністю зазвичай відсутня необхідність у коригуванні дози, рекомендується періодично визначати концентрацію препарату в крові. Для хворих із кліренсом креатині ну менше 10 мл/хв добова доза Цефтріаксону не має перевищувати 2 г.

У хворих із порушеннями функції печінки немає необхідності знижувати дозу у тому випадку, якщо функція нирок залишається нормальною.

При одночасній нирковій та печінковій недостатності добова доза Цефтріаксону не має перевищувати 2 г без регулярно контролю концентрації цефтриаксону у плазмі крові.

На фоні застосування антибактеріальних препаратів, у тому числі і цефтриаксону, можливе виникнення псевдомембранозного коліту. Тому при виникненні діареї після введення цефтриаксону необхідно виключити діагноз псевдомембранозного коліту.

Як і при лікуванні іншими антибактеріальними препаратами, можуть розвинутися суперінфекції.

Хворим, які знаходяться на гемодіалізі, немає потреби у додатковому введенні препарату після діалізу. Однак слід контролю вати концентрацію цефтриаксону у сироватці крові на предмет можливої корекції дози, оскільки у цих хворих може знижуватися швидкість виведення.

Описані поодинокі випадки панкреатиту, який розвинувся можливо внаслідок обструкції жовчних шляхів. Більшість із цих хворих мали фактори ризику застою у жовчних шляхах, наприклад, лікування в анамнезі, тяжкі захворювання та повністю парентеральне харчування. При цьому не можна виключати роль преципітатів у розвитку панкреатиту, які утворилися під дією Цефтріаксону у жовчних шляхах.

При артеріальній гіпертензії і порушенні водно-електролітного балансу слід контролю вати вміст натрію у плазмі крові.

При тривалому застосуванні показані цитологічні дослідження для визначення дисбактеріозу та контроль картини крові.

Цефтріаксон не можна застосовувати у новонароджених, особливо недоношених, у яких є ризик розвитку білі рубінової енцефалопатії. Препарат з обережністю призначають пацієнтам, схильним до алергічних реакцій.

Особам літнього віку і ослабленим хворим доцільно призначення вітаміну К.

Пацієнтам із недостатністю вітаміну К (порушення синтезу та/або харчування) може знадобитися контроль протромбі нового часу під час терапії та призначення вітаміну К

(10 мг/тиждень) при збільшенні протромбі нового часу до початку чи під час терапії Цефтріаксоном.

Як і при застосуванні інших цефалоспоринів, не можна виключати можливість анафілактичного шоку – навіть якщо у докладному анамнезі немає відповідних вказівок. У разі анафілактичного шоку слід негайно вжити таких заходів як внутрішньо венне введення адреналіну, а після цього – будь-якого глюкокортикоїду.

У поодиноких випадках на ехограмі жовчного міхура можуть спостерігатися затемнення, що помилково сприймаються за камені. Це преципітати кальцієвої солі цефтриаксону, які зникають після відміни або закінчення лікування Цефтріаксоном. Подібні зміни рідко супроводжуються будь-якою симптоматикою. Але і в таких випадках   рекомендується проводити лише консервативне лікування. Якщо ці явища супроводжуються клінічною симптоматикою, то рішення про відміну препарату приймає лікар.

На сьогоднішній день відсутні достовірні наукові дані щодо виникнення внутрішньо судинних преципітатів у пацієнтів (крім новонароджених) при одночасному застосуванні цефтриаксону та кальцієвмісних препаратів. Тим не менше не варто змішувати або одночасно вводити   цефтриаксон та кальцієвмісні препарати всім категоріям пацієнтів.

Під час тривалого лікування препаратом Цефтріаксон рекомендується регулярно контролю вати картину крові.

Зафіксовані поодинокі випадки хибно позитивних результатів Кумбса у пацієнтів, які проходили терапію цефтриаксоном. Подібно до інших антибіотиків, Цефтріаксон може призвести до одержання хибно позитивного результату проби на галактоземію при визначенні глюкози у сечі. Тому під час лікування Цефтріаксоном глюкозурію слід визначати лише ферментним методом.  

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Немає даних стосовно впливу Цефтріаксону на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Cлід інформувати пацієнтів про такі можливі побічні реакції при застосуванні препарату Цефтріаксон: головний біль, запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Через ризик виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону в жодному разі не можна застосовувати Цефтріаксон з кальцієвмісними розчинами (розчин Рінгера тощо)! Кальцієвмісні розчини не слід призначати протягом 48 годин після останнього введення цефтриаксону.

У новонароджених та недоношених дітей описані випадки виникнення преципітатів у легенях та нирках, які спричинили летальні наслідки при одночасному введенні цефтриаксону та кальцієвмісних препаратів.

При застосуванні Цефтріаксону у комбінації з аміноглікозидами внаслідок синергізму підвищується ефективність щодо грам негативних мікро організмів, але необхідний вибір їх оптимальних доз. Немає вказівок на те, що цефтриаксон підвищує ниркову токсичність аміноглікозидів.

Не стероїдні протизапальні засоби, ангиагреганти підвищують можливість кровотечі, петльові діуретики та нефротоксичні препарати (аміноглікозиди, полімексин В) можуть призвести до порушення функції нирок.

Розчин Цефтріаксону не слід змішувати або одночасно вводити з іншими антимікробними препаратами чи розчинами. Бактеріостатичні антибіотики знижують бактерицидний ефект цефтриаксону.

Після застосування етанолу одразу після прийому Цефтріаксону не спостерігалося ефектів, схожих на дію дисульфіраму (тетураму).

Цефтріаксон не містить N-метилтіотетразольну групу, яка б могла викликати непереносимість етанолу або кровотечі, що властиво деяким іншим цефалоспоринам. Пробенецид не впливає на виведення Цефтріаксону.

Подібно до інших антибіотиків, цефтриаксон може знижувати терапевтичний ефект вакцини проти тифу, проте такий ефект розповсюджується лише на ослаблений штам Ty21.

Діуретики можуть погіршувати виведення цефалоспоринів.

Як і інші цефалоспорини, цефтриаксон може підвищувати антикоагулянт ний ефект антагоністів вітаміну К (таких як варфарин).

In vitro був виявлений антагонізм між хлорамфеніколом та цефтриксоном.

Згідно з літературними даними, цефтриаксон несумісний з амзакрином, ванкоміцином, флуконазолом та аміноглікозидами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цефтріаксон – напівсинтетичний антибіотик групи бета-лактамів, цефалоспорин

ІІІ покоління з пролонгованою дією. Має бактерицидний ефект, механізм дії якого пов’язаний із пригніченням активності ферменту транспептидази, порушенням біосинтезу пептидоглікану клітинної стінки мікро організмів.

Цефтріаксон активний in vitro стосовно більшості грам негативних і грам позитивних мікро організмів. Цефтриаксон характеризується дуже великою стійкістю до більшості

b-лактамаз (як пеніцилін аз, так і цефалоспориназ), грам позитивних і грам негативних бактерій.

Цефтріаксон активний стосовно таких мікро організмів in vitro і при клінічних інфекціях (див. «Показання»):

Грам позитивні аероби:

Staphylococcus aureus (метициліночутливий), коагулазо-негативні стафілококи, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (b-гемолітичні стрептококи групи А), Streptococcus agalactiae (стрептококи групи В), b-гемолітичні стрептококи (групи А, В), Streptococcus viridans.

Примітка. Стійкі до метициліну  Staphylococcus spp. Резистентні до цефалоспоринів, у тому числі до цефтриаксону.  Enterococcus faecalis,  Enterococcus faecium Listeria monocytogenes   також виявляють стійкість до цефтріаксону.

Грам негативні аероби:

Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus (головним чином A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis,  Alcaligenes odorans, алкагеноподібні бактерії, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (у тому числі C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*,  Enterobacter cpp. (інші) *, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca,  Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis, Moraxella osloensis, Moraxella spp. (інші), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включаючи і штам, який утворює пеніцилін азу), Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides,  Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*,  Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (інші) *, Providentia rettgeri*, Providentia spp. (інші), Salmonella typhi,  Salmonella spp. (не тифоїдні), Serratia marcescens*, Serratia spp. (інші) *, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (інші).

Багато штамів вищезазначених мікро організмів, які мають множинну стійкість до таких антибіотиків, як аміно пеніциліни та уреїдопеніциліни, цефалоспорини першого та другого покоління, аміноглікозиди, є чутливими до цефтриаксону. Treponema pallidum чутлива до цефтриаксону in vitro і в дослідах на тваринах. Клінічні випробування показують, що цефтриаксон ефективний для лікування первинного і вторинного сифілісу (за винятком клінічних штамів P. Aeruginosa, стійких до цефтриаксону).

Анаероби:

Bacteroides spp. (жовчочутливі)*, Clostridium spp. (крім С. difficile), Fusobacterium nucleatum,  Fusobacterium spp. (інші), Gaffkia anaerobica (раніше: Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

Багато з штамів Bacteroides spp., які продукують β-лактамази (зокрема, В. fragilis), стійкі до цефтриаксону.

* деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону, головним чином внаслідок утворення

β-лактамаз.

** деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону внаслідок утворення низки плазмідоопосередкованих β-лактамаз.

Фармакокінетика.

Препарат не застосовують внутрішньо, тому що він швидко руйнується під впливом шлункового соку.

Фармакокінетика цефтриаксону має нелінійний характер, тому всі основні фармакокінетичні параметри, що базуються на загальних концентраціях препарату, за винятком періоду напів виведення, залежать від дози.

Після внутрішньом’язового введення цефтриаксон всмоктується швидко і повністю. Біодоступність становить 100 %. Після одноразового внутрішньом’язового введення 1,0 г препарату максимум концентрації у плазмі крові визначається через 2-3 години і становить 80 мг/л; при внутрішньо венному введенні відповідно через 30 хвилин максимальна концентрація  100-150 мг/л.

Препарат оборотно зв’язується з альбумінами плазми крові (85-95 %), з підвищенням концентрації препарату у крові зв’язок з білками зменшується.

Препарат не гідролізу ється Н-плаз мідними бета-лактам азами і більшістю хромосомнозумовлених пеніцилін аз і цефалоспориназ, може впливати на мультирезистентні штами, толерантні до пеніциліні в і цефалоспоринів І і II покоління і аміноглікозидів. Надбана стійкість деяких штамів бактерій зумовлена продукцією бета-лактамази, що інактивує цефтриаксон.

Препарат має високий ступінь стабільності в організмі і тривалий період напів виведення. Стабільна концентрація препарату досягається через 4 години. Мінімальні антимікробні концентрації виявляються у крові більше 24 годин.

Після введення у дозі 1-2 г цефтриаксон добре розподіляється у тканинах і рідинах організму (синовіальній, перитонеальній, інтерстиціальній), при запаленні мозкових оболонок проникає у спинномозкову рідину, препарат визначається також у кістковій тканині, проходить через плаценту. Протягом більше 24 годин його концентрації набагато перевищують мінімальні пригнічуючі концентрації для більшості збудників інфекцій у тканинах та рідинах (у тому числі легенях, серці, жовчних шляхах, печінці, середньому вусі та слизовій носа, кістках, а також секреті простати).

Після внутрішньо венного введення цефтриаксон швидко проникає у спинномозкову рідину, де бактерицидні концентрації щодо чутливих мікро організмів зберігаються протягом 24 годин.

Цефтріаксон проходить через плацентарний бар’єр та в невеликій кількості виділяється з грудним молоком (3-4 %).

50-60 % цефтриаксону виводиться у незміненому вигляді нирками протягом 48 годин, і приблизно  40-50 % –   у незміненому вигляді з жовчею.

Період напів виведення при введенні препарату у дозах 0,15-3, г становить 5,8-8,7 годин, об’єм розподілу – 5,78-13,5 л, плазмовий кліренс – 0,58-1,45 л/годину, нирковий кліренс – 0,32-0,73 л/годину.

У кишечнику під впливом мікробної флори препарат перетворюється у неактивний метаболіт, а не піддається системному метаболізму.

Період напів виведення подовжується в осіб віком старше 75 років (до 16 годин), у дітей (до 6,5 діб), у немовлят (до 8 днів). При недостатній функції нирок і печінки виведення цефтриаксону уповільнюється, можлива кумуляція.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  кристалічний порошок від майже білого до

світло-жовтого кольору, злегка гігроскопічний.

Несумісність.

Ні в якому разі не можна застосовувати Цефтріаксон із кальцієвмісними розчинами (розчин Рінгера тощо)! Кальцієвмісні розчини не слід призначати протягом 48 годин після останнього введення цефтриаксону.

Цефтріаксон фізично несумісний з аміноглікозидами. Їх необхідно вводити окремо в рекомендованих дозах.

Зважаючи на можливу несумісність розчини, які містять цефтриаксон, не можна змішувати з розчинами, які містять інші антибіотики як при приготуванні, так і при введенні.

Не можна також застосовувати для приготування розчинів для вливання інфузійні розчини, відмінні від зазначених у розділі «Спосіб застосування і дози».

Розчин Цефтріаксону несумісний з амзакрипом, ванкаміцином, флуконазолом та аміноглікозидами.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 º С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин зберігати не більше 6 годин при кімнатний температурі і не більше 24 годин при температурі 2-8 °С.

Упаковка.

По 0,5 г або 1,0 г порошку у скляних флаконах, закупорених гумовою пробкою та затиснених алюмінієвим ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття. 

По 1 флакону у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

ТІЄНАМ®

(TIENAM®)

Склад:

діючі речовини: іміпенем і циластатин натрію;

1 флакон містить іміпенему 500 мг і циластатину натрію 500 мг;

допоміжні речовини: гідро карбонат натрію.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для внутрішньо венних інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Іміпенем та інгібітор ферменту.

Код АТС J01D H51.

Клінічні характеристики.

Показання.

Полі мікробні та змішані аеробно-анаеробні інфекції, первинна терапія, що передує визначенню мікро організму-збудника.

Інфекції, спричинені чутливими до препарату мікро організмами:

·        внутрішньочеревних інфекцій;

·        інфекції нижніх дихальних шляхів;

·        гінекологічні інфекції;

·        інфекції сечостатевої системи;

·        інфекції кісток і суглобів;

·        інфекції шкіри та м’яких тканин.

Профілактика

Для запобігання виникненню деяких після операційних інфекцій у хворих, які зазнають хірургічного втручання, яке супроводжується інфікуванням або його ризиком, або ж тоді, коли ці інфекції призводять до особливо тяжких наслідків.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.

Загальну добову дозу і спосіб введення препарату ТІЄНАМ® визначають у перерахуванні на іміпенем, беручи до уваги тип і ступінь тяжкості інфекції; дозу розподіляють на декілька рівних введень, враховуючи ступінь чутливості збудника (-ів), функцію нирок і масу тіла.

Лікування: схема дозування для дорослих з нормальною функцією нирок

Дози, наведені в таблиці 1, призначають для хворих з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну > 70 мл/хв/1,73 м2) і масою тіла не менше 70 кг. Дозу слід знижувати для хворих з кліренсом креатині ну ≤70 мл/хв/1,73 м2 (див. таблицю 2) і/або з масою тіла менше 70 кг. У хворих зі значно зниженою масою тіла і/або помірною/тяжкою нирковою недостатністю зниження дози має особливо важливе значення.

Більшість інфекцій піддається лікуванню при добовій дозі 1-2 г (іміпенему), розподіленій на 3 – 4 введення. При лікуванні інфекцій помірної тяжкості можна також застосовувати дозовий розклад 1 г (іміпенему) двічі на день. У випадку інфекцій, спричинених менш чутливими організмами, добова доза препарату ТІЄНАМ® може бути збільшена до максимальної: 4 г (іміпенему) на день або 50 мг/кг на день, залежно від того, яка менша.

Кожна доза, що не перевищує 500 мг (іміпенему) препарату ТІЄНАМ® для внутрішньо венного застосування, повинна вводитись протягом 20 – 30 хв. Кожна доза понад 500 мг (іміпенему) повинна вводитись не менше 40 – 60 хв. Якщо у хворого під час інфузії з’являється нудота, необхідно знизити швидкість введення препарату.

Кратність дозування для дорослих хворих з нормальною функцією нирок і масою тіла 70 кг і більше*Ступінь тяжкості інфекції         Доза

 (мг іміпенему) Проміжок часу між дозами  Загальна добова доза

Інфекція легкої тяжкості    250** мг    6 годин      1,0 г

Інфекція помірної тяжкості

      500 мг

1000 мг   8 годин

12 годин 1,5 г2,0 г

Тяжка інфекція (високочутливі штами)        500 мг        6 годин      2,0 г

Тяжка і/або із загрозою для життя – інфекція, спричинена менш чутливими організмами (у першу чергу, деякими штамами    P.aeruginosa)  1000 мг

 1000 мг  8 годин

 6 годин  3,0 г 4,0 г

* Для хворих з масою тіла менше 70 кг призначену дозу слід пропорційно знижувати.

**При необхідності призначення   низьких дозувань препарату рекомендовано застосовувати препарат у більш низькому дозуванні.

Через високу протимікробну ефективність препарату ТІЄНАМ® не рекомендується перевищувати добову дозу 50 мг/кг на день або 4 г на день, залежно від того, яка з них менша. Однак хворим із кістозним фіброзом і не порушеною функцією нирок призначають   до 80 мг/кг препарату на день, розподілених на кілька введень, за умови, що вони не перевищуватимуть 4 г на день.

ТІЄНАМ® успішно застосовувався для моно терапії у хворих з онкологічними захворюваннями з ослабленим імунітетом при підтверджених або підозрюваних інфекціях, таких як сепсис.

Лікування: дози для дорослих з порушеною функцією нирок

Для визначення дози хворим з порушенням функції нирок необхідно:

Обрати  загальну добову дозу, беручи до уваги характеристики інфекції.

Підібрати необхідний режим зниження дози (таблиця 2),   беручи до уваги обрану за таблицею 1 добову дозу та показники кліренсу креатині ну у даного хворого. (Тривалість введень вказана у розділі ” Спосіб застосування та дози”).

Схема зниження доз ТІЄНАМ® внутрішньо венного у дорослих хворих з порушенням функції нирок і масою тіла 70 кг і більше*

Загальна добова доза за (таблицею 1)          Кліренс креатині ну (мл/хв/1,73 м2)

41 – 70    21 – 40        6 – 20

1,0 г на день    250** мг кожні 8 годин        250** мг кожні 12 годин      250** мг кожні 12 годин

1,5 г на день    250** мг кожні 6 годин        250** мг кожні 8 годин        250** мг кожні 12 годин

2,0 г на день    500 мг кожні 8 годин   250** мг кожні 6 годин        250** мг кожні 12 годин

3,0 г на день    500 мг кожні 6 годин   500 мг кожні 8 годин   500 мг кожні 12 годин

4,0 г на день    750 мг кожні 8 годин   500 мг кожні 6 годин   500 мг кожні 12 годин

   * Для хворих з масою тіла менше 70 кг призначену дозу слід пропорційно знижувати.

**При необхідності призначення   низьких дозувань препарату рекомендовано застосовувати препарат у більш низькому дозуванні.

При застосуванні дози 500 мг у хворих із кліренсом креатині ну 6 – 20 мл/хв/1,73 м2 значно зростає ризик виникнення судом.

ТІЄНАМ® для внутрішньо венного введення не слід призначати хворим із кліренсом креатині ну ≤ 5 мл/хв/1,73 м2, якщо тільки протягом найближчих 48 годин у цих хворих не проводитиметься гемодіаліз.

Гемодіаліз

При лікуванні хворих, у яких кліренс креатині ну ≤ 5 мл/хв/1,73 м2 і які перебувають на гемодіалізі, застосовуються дози, рекомендовані для призначення хворим із кліренсом креатині ну 6 – 20 мл/хв/1,73 м2 (див. ” Спосіб застосування та дози”).

Як іміпенем, так і циластатин виводяться шляхом гемодіалізу. Пацієнту необхідно ввести ТІЄНАМ® одразу ж після сеансу гемодіалізу і далі вводити кожні 12 годин після його закінчення. Хворі, які перебувають на гемодіалізі, і особливо ті, у яких відмічені порушення з боку ЦНС, потребують уважного спостереження; призначати ТІЄНАМ® таким хворим рекомендується тільки за умови, що очікуваний ефект переважить можливий ризик появи судом (див. ” Особливості застосування”).

На сьогодні відсутні достатні дані щодо застосування препарату ТІЄНАМ® хворим, які перебувають на перитонеальному діалізі, тому не рекомендується застосовувати його для лікування в цієї категорії пацієнтів.

Рівні креатині ну та азоту сечовини крові можуть недостатньо точно відображати стан функції нирок в осіб літнього віку. У таких хворих для належного підбору дози пропонується визначати кліренс креатині ну.

Профілактика: дози для дорослих

Для профілактики після операційних інфекцій дорослим слід вводити внутрішньо венно

1000 мг препарату ТІЄНАМ® під час вступної анестезії і 1000 мг – через 3 години. У випадку хірургічного втручання з високим ступенем ризику (наприклад, при операції на ободовій чи прямій кишці) можна призначати дві додаткові дози по 500 мг через 8 та 16 годин після першої.

Достатніх даних щодо профілактичного застосування препарату ТІЄНАМ® внутрішньо венний хворим із кліренсом креатині ну ≤ 70 мл/хв/1,73 м2 не існує.

Лікування: дози для дітей (віком від 3 міс.)

Для дітей рекомендується така схема дозування:

– дітям з масою тіла більше 40 кг застосовують такі ж дози, як і для дорослих;

– дітям з масою тіла менше 40 кг застосовують 15 мг/кг з 6-годинними інтервалами.

Загальна добова доза не повинна перевищувати 2 г.

Не рекомендується застосовувати препарат дітям віком до 3 місяців або з порушеною функцією нирок (креатинін сироватки > 2 мг/дл) через недостатню кількість клінічних даних.

ТІЄНАМ® не рекомендується застосовувати для лікування менінгіту. При виникненні підозри на менінгіт слід призначати відповідні антибіотики.

ТІЄНАМ® може застосовуватися для лікування сепсису у дітей за умови відсутності у них підозри на менінгіт.

Приготування розчину для внутрішньо венного введення.

ТІЄНАМ® для внутрішньо венної інфузії випускається у вигляді стерильного порошку у флаконах, які містять 500 мг еквіваленту іміпенему і 500 мг еквіваленту циластатину.

До складу препарату ТІЄНАМ® як буфер входить бікарбонат натрію, який забезпечує отримання розчину з рН від 6,5 до 8,5. Ці зміни рН не мають істотного значення, якщо розчини готуються і зберігаються згідно з наведеними вказівками. У препараті ТІЄНАМ® для внутрішньо венного застосування (500 мг) міститься 37,5 мг натрію (1,6 мЕкв).

Стерильний порошок ТІЄНАМ® розводять, як це зазначено у таблиці 3. Отриманий розчин слід струшувати до утворення прозорої рідини. Відмінності кольору розчину, від безбарвного до жовтого, не впливають на активність препарату.

Таблиця 3

 Приготування розчину ТІЄНАМ®   для внутрішньо венного введення.

Доза ТІЄНАМ®  (мг іміпенему) Потрібний об’єм розчинника (мл)          Приблизна середня концентрація ТІЄНАМ® (мг/мл іміпенему)

500          100   5

Приготування розчину ТІЄНАМ® у флаконах об’ємом 20 мл.

Вміст флакона має бути суспендований та доведений до 100 мл відповідним розчином для інфузій.

Рекомендується додати приблизно 10 мл відповідного розчину для інфузій препарату (розчинники: ізотонічний розчин хлориду натрію; 5 % або 10 % водний розчин декстрози;

5 % декстрози і 0,9 % NaCl; 5 % декстрози і 0,45 % NaCl; 5 % декстрози і 0,225 % NaCl; 5 % декстрози і 0,15 % KCl; манітол 5 % і 10 %) до флакона. Добре струсити та перенести суспензію, що утворилася, до ємності з розчином для інфузій.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ: СУСПЕНЗІЯ НЕ Є ГОТОВИМ РОЗЧИНОМ ДЛЯ ІНФУЗІЙ.

Повторити процедуру, додавши знов 10 мл розчину для інфузій для того, щоб увесь вміст флакона перейшов до розчину для інфузій. Суміш, що утворилася, потрібно струшувати доки вона не стане прозорою.

Розчини зберігаються при кімнатній температурі (25 °С) протягом 4 годин або при температурі не вище 4 °С протягом 24 годин.

Побічні реакції.

ТІЄНАМ®   у цілому добре переноситься. Побічні реакції рідко вимагають припинення лікування і, як правило, є помірними і минущими; тяжкі побічні прояви зустрічаються рідко. Серед відомих побічних ефектів найчастіше спостерігаються місцеві.

Місцеві прояви (однакові для різних шляхів введення)

Еритема, біль та інфільтрати в місці введення препарату, тромбофлебіти.

Алергічні реакції/шкірні прояви

Анафілактичні реакції, висипи, свербіж, кропив’янка, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ангіо невротичний набряк, токсичний епідермальний некроліз (рідко), ексфоліативний дерматит (рідко), кандидоз, гарячка (включаючи гарячку, спричинену медикаментами).

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота, блювання, пронос, забарвлення зубів і/або язика. Як і при застосуванні майже всіх інших антибіотиків широкого спектра, зрідка може виникати псевдомембранозний коліт.

Кров

Еозинофілі я, лейкопенія, нейтропенія, включаючи агранулоцит оз, тромбоцит опенія, тромбоцит оз, зниження рівня гемоглобіну, панцитопенія і подовження протромбі нового часу. У деяких осіб може відмічатись пряма позитивна реакція Кумбса.

Функція печінки

Підвищення рівня трансаміназ, білірубіну і/або лужної фосфатази сироватки; печінкова недостатність (рідко), гепатит (рідко) та фульмінантний гепатит (дуже рідко).

Функція нирок

Олігурія/анурія, поліурія, гостра ниркова недостатність (рідко). Важко оцінити, чи впливає ТІЄНАМ® на функцію нирок, оскільки одночасно існують, як правило, й інші чинники, що сприяють порушенню їх функції і розвитку азотемії.

Спостерігалось підвищення рівнів креатині ну сироватки та азоту сечовини крові. Відмічалась зміна кольору сечі. Це не становить будь-якої загрози, і його не слід плутати з гематурією.

З боку нервової системи

При застосуванні препарату ТІЄНАМ®, як і інших b-лактамних антибіотиків, зустрічаються побічні прояви, такі як міоклонія, психічні відхилення (включаючи галюцинації), сплутаність свідомості і судоми. Парестезії, енцефалопатія.

З боку органів чуття

Зниження слуху, спотворення смакових відчуттів.

Хворі з гранулоцит опенією

Спричинені застосуванням ТІЄНАМ® нудота і/або блювання виникають частіше у хворих з гранулоцит опенією, ніж без неї.

Передозування.

Не існує достатньої інформації щодо лікування передозування препаратом. Видаляється шляхом гемодіалізу. Однак ефективність цієї процедури при передозуванні не встановлена. Лікування – симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Застосування препарату для лікування вагітних жінок належним чином не вивчене, тому призначати його під час вагітності можна тільки у разі, якщо очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Період годування груддю.

Іміпенем був виявлений у грудному молоці. У разі необхідності застосування препарату, годування груддю слід припинити.

Діти.

Так як недостатньо клінічних даних, не рекомендовано застосовувати ТІЄНАМ® у дітей віком до 3 місяців та в дітей з порушенням функції нирок (креатинін сироватки > 2 мг/дл).

Особливості застосування.Відомі деякі клінічні та лабораторні дані, які вказують на часткову перехресну алергенність препарату ТІЄНАМ® та інших b-лактамних антибіотиків, пеніциліні в та цефалоспоринів. Тяжкі реакції (включаючи анафілаксію) зустрічаються при застосуванні більшості b-лактамних антибіотиків. Перед початком терапії препаратом слід ретельно вивчити анамнез хворого на наявність реакції гіпер чутливості до b-лактамних антибіотиків. Якщо під час застосування препарату розвинулася алергічна реакція, препарат слід відмінити і вжити відповідних заходів.

Розвиток псевдомембранозного коліту був зареєстрований як ускладнення при застосуванні майже всіх антибіотиків; форми його можуть бути від легких до таких, що загрожують життю хворого. Через це антибіотики необхідно з обережністю призначати хворим, в анамнезі яких виявляються шлунково-кишкові захворювання, особливо коліти. Важливо пам’ятати про можливість розвитку псевдомембранозного коліту, коли у хворого під час лікування антибіотиками розвивається діарея. Попри існуючі дані досліджень, які вказують на те, що токсин, продукований Clostridium difficile, є першочерговою причиною коліту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків, не слід випускати з поля зору й інші можливі чинники.

Центральна нервова система

Як і при терапії іншими антибіотиками групи β-лактамів, при застосуванні препарату ТІЄНАМ® описані такі побічні ефекти з боку ЦНС, як міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо в тих випадках, коли були перевищені рекомендовані дози залежно від функції нирок та маси тіла. Звичайно подібні розлади відмічалися у пацієнтів з ураженням ЦНС (травмами головного мозку або нападами судом в анамнезі) та/або у пацієнтів з порушеною функцією нирок, у   яких можлива кумуляція препарату в організмі. У зв’язку з цим, особливо у подібних хворих, вкрай необхідно суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму. Терапія проти судомними препаратами повинна бути продовжена у хворих із судомами в анамнезі.

Якщо в процесі лікування препаратом виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнти мають пройти неврологічне обстеженння з призначенням проти судомної терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку ЦНС зберігаються, то доза препарату ТІЄНАМ® має бути зменшена або препарат має бути зовсім відмінений.

ТІЄНАМ® не показаний для лікування пацієнтів із кліренсом креатині ну ≤20 мл/хв/1,73 м2 за винятком тих випадків, коли через 48 годин має проводитися гемодіаліз. Для пацієнтів,   які перебувають на гемодіалізі, ТІЄНАМ® рекомендується тільки в тих випадках, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик розвитку судом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Враховуючи ризик виникнення таких побічних явищ, як міоклонія, галюцинації, сплутаність свідомості і судоми, слід уникати керування авто транспортом та роботи з іншими механізмами при застосуванні препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які застосовували ганцикловір разом з препаратом ТІЄНАМ®   для внутрішньо венного застосування, відмічались генералізовані судоми. Ці препарати повинні застосовуватись сумісно тільки у випадку, коли очікувана користь від застосування препарату переважає можливий ризик.

Під час пост маркетингових досліджень   повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові при сумісному застосуванні з карбапенемами, а   у деяких випадках повідомлялося про раптові судоми. При сумісному застосуванні іміпенему з вальпроєвою кислотою потрібно ретельно контролю вати рівень вальпронової кислоти в плазмі крові.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

ТІЄНАМ® показаний для лікування змішаних інфекцій, спричинених чутливими до нього штамами аеробних та анаеробних бактерій. Більшість із цих змішаних інфекцій пов’язані із зараженням фекальною флорою або флорою, що походить з піхви, зі шкіри або з ротової порожнини. Bacteroides fragilis – анаеробний патоген, що найчастіше зустрічається при таких змішаних інфекціях і є звичайно стійким до аміноглікозидів, цефалоспоринів та пеніциліні в. Проте Bacteroides fragilis є, як правило, чутливим до препарату ТІЄНАМ®.

ТІЄНАМ® виявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними грам позитивними та грам негативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, у тому числі й до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Велика кількість інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину, тобраміцину) та/або пеніциліні в (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну-G, тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також піддається лікуванню препаратом ТІЄНАМ®.

ТІЄНАМ® не показаний для лікування менінгіту. 

ТІЄНАМ® складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу b-лактамних антибіотиків – тієнаміцинів, і циластатину натрію, особливого інгібітору ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках   та істотно підвищує концентрацію незміненого іміпенему в сечовивідних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему й циластатину натрію в препараті ТІЄНАМ® становить 1:1.

Клас тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується ширшим спектром потужної бактерицидної дії, ніж той, що забезпечується будь-яким із   вивчених антибіотиків.

ТІЄНАМ® є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії і чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра грам позитивних і грам негативних, аеробних і анаеробних патогенних мікро організмів.

ТІЄНАМ® разом з новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії відностно грам негативних видів, але його визначною рисою є висока активність щодо грам позитивних видів, яка раніше спостерігалась лише у b-лактамних антибіотиків вузького спектра. Спектр активності препарату ТІЄНАМ® охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis, різноманітну за складом і проблемну в клінічному плані групу збудників, стійких, як правило, до інших антибіотиків.

ТІЄНАМ® стійкий до руйнування b-лактам азами бактерій, за рахунок чого він ефективний проти великої кількості мікро організмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості b-лактамних антибіотиків.

Антибактеріальний спектр препарату ТІЄНАМ® ширший, ніж будь-якого іншого з уже відомих антибіотиків, і охоплює всі клінічно важливі патогенні мікро організми. До мікро організмів, щодо яких ТІЄНАМ®   зазвичай ефективний in vitro, належать:

Грам негативні аеробні бактерії:

Види Achromobacter

Види Acinetobacter (раніше Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Види Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Види Campylobacter

Види Capnocytophaga

Види Citrobacter

Citrobacter diversus

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Види Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включаючи b-лактамазопродукуючі штами)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Види Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Види Moraxella

Morganella morganii (раніше Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включаючи пеніцилін азопродукуючі штами)

Neisseria meningitidis

Види Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Види Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Види Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (раніше Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Види Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Види Salmonella

Salmonella typhi

Види Serratia

Serratia proteamaculans (раніше Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Види Shigella

Види Yersinia (раніше Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Xanthomas maltophilia (раніше Pseudomonas maltophilia) та штами Pseudomonas cepacia в цілому нечутливі щодо препарату ТІЄНАМ®.

Грам позитивні аеробні бактерії:

Види Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Види Nocardia

Види Pediococcus

Staphylococcus aureus (включаючи пеніцилін азопродукуючі штами)

Staphylococcus epidermidis (включаючи пеніцилін азопродукуючі штами)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus групи С

Streptococcus групи G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включаючи α та γ-гемолітичні штами)

Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи нечутливі до препарату ТІЄНАМ®.

Грам негативні анаеробні бактерії:

Види Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thelaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Види Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (раніше Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (раніше Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (раніше Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (раніше Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (раніше Bacteroides melaninogenicus)

Veilonella spp.

Грам позитивні анаеробні бактерії:

Види Actinomyces

Види Bifidobacterium

Види Clostridium

Clostridium perfringens

Види Eubacterium

Види Lactoballus

Види Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Види Peptococcus

Види Peptostreptococcus

 

Види Propionibacterium (включаючи P. acnes)

Інші:

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Випробування in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами відносно деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців внутрішньо венна інфузія препарату ТІЄНАМ® у дозі 500 мг протягом 20 хв призводила до пікових рівнів у плазмі іміпенему від 21 до 58 мкг/мл. Період півжиття іміпенему в плазмі становив одну годину. Приблизно 70 % застосованого антибіотика виявляли в інтактному вигляді у сечі протягом 10 годин, і подальшого виведення   препарату з сечею не спостерігалось. При застосуванні препарату ТІЄНАМ® за схемою кожні 6 годин не спостерігалось накопичення іміпенему в плазмі або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Сумісне застосування препарату ТІЄНАМ® і пробенециду призводило до мінімального підвищення рівнів у плазмі і часу півжиття іміпенему в плазмі. При застосуванні окремо іміпенем метаболізується в нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі було в діапазоні від 5 до 40 %, в середньому у кількох дослідженнях – 15-20 %. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20 %.

Циластатин – специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дозволяє досягнути терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі. Пікові рівні в плазмі циластатину після 20-хвилинної внутрішньо венної інфузії препарату ТІЄНАМ® у дозі 500 мг знаходилися в діапазоні від 21 до 55 мкг/мл. Період півжиття в плазмі циластатину становить приблизно одну годину. Приблизно 70 – 80 % дози циластатину протягом  10 годин після застосування ТІЄНАМ® виводиться у незміненому вигляді з сечею. Після цього циластатин не виявлявся в сечі. Приблизно 10 % виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічу вальну дію щодо дегідропептидази, порівняну з такою материнського препарату. Сумісне застосування препарату ТІЄНАМ® і пробенециду призводило до збільшення удвічі рівня в плазмі і періоду півжиття циластатину, але не мало ефекту на відновлення з сечею циластатину. Зв’язування циластатину з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 40 %.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок від білого до світло-жовтого кольору.

Несумісність.

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: ТІЄНАМ® для внутрішньо венного введення хімічно не сумісний з лактатами (солями молочної кислоти) і не повинен розводитися розчинниками, до складу яких вони входять. Незважаючи на це, ТІЄНАМ® може вводитися через ту ж внутрішньо венну систему, через яку здійснюється інфузія розчинів лактату.

ТІЄНАМ® для внутрішньо венного введення не дозволяється змішувати з іншими антибіотиками.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 25 ° С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Для флаконів об’ємом 115 мл:

Флакон із скла типу III або типу I за Європейською Фармакопеєю, що закупорений гумовою пробкою (за Європейською Фармакопеєю) та обтиснутий алюмінієвим ковпачком та пластиковою кришечкою ” фліпп-офф”. Етикетка флакона має подовження з проріззю (для зручності користування флаконом при введенні інфузій). По 5 флаконів у картонній коробці у комплекті з рівною кількістю з’єднувальних трубок.

Для флаконів об’ємом 20 мл:

Флакон із скла типу I за Європейською Фармакопеєю, що закупорений гумовою пробкою (за Європейською Фармакопеєю) та обтиснутий алюмінієвим ковпачком та пластиковою кришечкою ” фліпп-офф”. 10 флаконів у піддоні пластиковому, що обтягнутий поліетиленовою плівкою.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Сульфаніламідні препарати — це синтетичні хіміотерапевтичні засоби, похідні сульфанілової кислоти, які здатні знач­ною мірою пригнічувати розвиток грам-позитивних і грамнегативних бактерій, хламідій, деяких найпростіших і патоген­них грибів.

Перший сульфаніламід синтезував у 1908 р. випускник фармацевтичного факультету Віденського університету П. Гельмо. Проте лікувальні властивості нової хімічної сполуки не було досліджено. У 1932 р. німецькі хіміки фірми «Фар-беніндустрі» синтезували червону фарбу, проти­мікробні властивості якої дослідив Г. Домагк. Він показав, що червона фарба виявляє виражену протимікробну дію у мишей, заражених гемолітичним стрептококом. Пронтозил (таку назву отримала червона фарба) запобігав смерті мишей, яким вводили 1000-кратну дозу гемолітич­ного стрептокока.

Експериментальні дослідження слід було підтвердити клінічними спостереженнями. драматичний випадок у сім’ї Г. Домагка прискорив ці спостереження. Його дочка захворіла на тяжку форму септицемії з несприятливим на той час прогнозом. Г. Домагк змушений був дати їй проптозил, хоч ця речовина ще не використовувалася для лікування. Дочку було врятовано від неминучої загибелі, Г. Домагк дав згоду на випробування пронтозилу у різних клініках Німеччини. Звідусіль вчений отримував позитивні відгуки. Еклюзивне право її встановлювала на нього високі ціни. Працівники Пастерівського інституту із Парижі показали, що дієвим началом пронтолилу, або червоного стрептоциду, є ного біла фракція — пара-амінобензолсульфамід, який синтезував у 1908 р. II. Гельмо. Це був стрептоцид (білий стрептоцид). Оскільки білий стрептоцид не був запатентований, його могли використовувати всі.

Відкриття лікувальних властивостей стрептоциду та інших препаратів цієї групи започаткувало новин етап у лікуванні хворих на інфекційні захворювання — сульфаніламідну терапію.

Продуктом для синтезу сульфаніламідів є кислота сульфанілова, яку отримують з ПАБК.

Сульфаніламіди мають одну спільну формулу.

На сьогодні синтезовано понад 15 000 похідних сульфанілової кислоти, з яких близько 40 впроваджено в медичну практику як антибактеріальні засоби.

Під впливом сульфаніламідних препа­ратів спостерігається бактеріостатичний ефект іn vivo та іn vitro тільки відносно клітин бактерій, що розмножуються. Для протимікробної активності потрібна наявність вільної амідної групи МН₂ у 4-му положенні.

Спектр протимікробної дії сульфаніламідних препаратів досить широкий: грам-позитивні та грамнегативні коки, кишкова паличка, шигели, холерний вібріон, клостридїї, найпростіші (збудники малярії, гшевмоцисти, токсоплазми), хламідії (збудники орнітозу), збудники сибірки, дифтерії, чуми, патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії), великі віруси (збудники трахоми, пахової гранульоми).

Механізм хіміотерапевтичної дії сульфаніламідних препаратів грунтується на спільній структурі їх з пара- амінобензой-ною кислотою (ПАБК), завдяки чому вони, конкуруючи а нею, залучаються до метаболізму бактерій.

Шляхом конкуренції з ПАБК сульфаніламіди перешкоджають використанню її мікроорганізмами для синтезу кислоти дигідрофоліевої. Кислота дигідрофолієва за участю редуктази перетворюється на метаболічно активний кофермент —кислоту тетрагідрофолісву, що бере участь у процесах синтезу піримідинових основ ДНК та РНК. Мікробна клітина має деяку кількість накопиченої ПАБК, тому дія сульфаніламідів спостерігається після певного латентного періоду, протягом яко­го відбувається 5,5 ± 0,5 генерації.

Таким чином, конкурентний антагонізм між сульфаніламідами і ПАБК значною мірою переважає в бік ПАБК. Тому для протимікробної дії потрібно, щоб концентрація сульфаніламіду в середовищі перевищувала концентрацію ПАБК у 2000 — 5000 разів. Тільки в такому разі мікроб­ні клітини будуть поглинати сульфаніла­мід замість ПАБК. Ось чому сульфаніла­мідні препарати потрібно вводити у до­сить значних дозах. Спочатку призна­чають 0,5 — 2 г препарату для створення достатньої концентрації а організмі, а по­тім систематично вводять у дозах, що за­безпечать бактеріостатичну концентрацію. Як наслідок, порушується синтез пурино­вих та піримідинових сполук, нуклеоти-дів і нуклеїнових кислот, що призводить до пригнічення обміну білків мікроорга­нізмів, порушує розвиток і поділ їхніх клітин.

Застосування сульфаніламідних препаратів у знижених дозах сприяє утворенню штамів мікроорганізмів, стійких до дії препаратів. Протибактеріальна дія суль-фаніламідних препаратів знижується за наявності гною, крові, продуктів розпаду тканин організму, в яких містяться в достатніх кількостях ПАБК та фолієва кислота.

Засоби, які внаслідок своєї біотрансформації в організмі утворюють ПАБК (наприклад, новокаїн), а також сполуки, що містять пуринові та піримідинові основи, зменшують протибактеріальну дію сульфаніламідів. 1 навпаки, ті сполуки, що здатні пригнічувати редуктазу дигідрофоліевої кислоти, є синергістами сульфаніламідів, оскільки порушують наступну стадію метаболізму – синтез кислоти тетрагідрофолієвої з дигідрофолієвої. Прикладом може бути, наприклад, триметоприм, який використовують для створення ефективних протимікробних засобів.

Чутливість мікроорганізмів до сульфаніламідних препаратів зумовлена їх здатністю синтезувати ПАБК. Найчутливіший до стрептоциду гемолітичний стрептокок. Мікроорганізми, які не потребують ПАБК (засвоюють кислоту дигідрофолієву), не чутливі до дії сульфаніламідів. Менш чутливі до сульфаніламідів стафілокок, ентерокок, протей, збудник туляремії. У перші роки широкого застосування сульфаніламідні препарати виявляли високу ефективність відносно стафілокока, ме-

Стрептоцид

нінгокока, гонокока та ін. Зараз більшість клінічних штамів цих мікроорганізмів набули стійкості до дії сульфаніламідних препаратів внаслідок здатності синтезувати ПАБК або в результаті мутації.

Більшість сульфаніламідних препаратів отримують па основі молекули стрептоциду шляхом введення аліфатичних, ароматичних і гетероциклічних радикалів. Заміщення водню біля азоту сульфаніламідної групи дає змогу отримувати про­тимікробні сполуки з аліфатичними групами (сульфацил), ароматичними радикалами (сульфадимезин,  етазол, норсульфазол).

Якщо замінити водень біля азоту амін-ної групи в 4-му положенні, протибактеріальна активність сполуки значною мірою зменшується. Це пояснюється зменшенням подібності сульфаніламіду до ПАБК. Фталазол, наприклад, набуває протибактеріальної активності після від­новлення аміногрупи, що відбувається в кишках.

Спектр протибактеріальної дії різних сульфаніламідних препаратів дещо відрізняється внаслідок здатності їх пригнічувати також інші ферментні системи. Норсульфазол має тіазолове кільце, імітує дію тіаміну і пригнічує синтез кокарбоксилази, що бере участь у декарбоксилюванні кислоти піровиноградної. Відповідно норсульфазол діє на гонокок, стафілокок, кишкову групу бактерій, слабше — на пневмо-, менінго- і особливо стрептокок. Сульфадимезин активніший відносно коків і грамнегативних паличок, менш активний щодо гоно- і стафілокока. Етазол має помірний бактеріостатичний ефект на більшість коків, активніший від­носно кишкової флори.

Сульфаніламід — це білий порошок, мало розчинний у воді, розчинний у водних розчинах основ.

Вибір сульфаніламідних препаратів визначається властивостями збудника, спектром протимікробної дії, а також особливостями фармакокінетики.

Класифікація. Залежно від особливостей фармакокінетики (абсорбція у травному каналі і тривалість виведення з організму) сульфаніламідні препарати по­діляють на такі групи:

І. Препарати, які добре абсорбуються з травного каналу, у зв’язку з чим їх призначають для системного лікування при захворюваннях, що викликані чутливими мікроорганізмами. Т ¹_/2 цих препаратів у крові різна, тому їх можна поділити на окремі підгрупи.

1. Препарати короткочасної дії з Т_1/2 до 10 год (етазол_, норсульфазол, сульфадимезин). їх призначають 4 — 6 разів на добу, добова доза 4—6 г, курсо­ва – 20-30 г.

2. Препарати середньої тривалості дії з Т, ₂ 10—24 год (сульфазин, метил-сульфазин). їх призначають по 1—3 г на добу 2 рази; курсова доза 10— 15 г.

Препарати короткої та середньої тривалості дії використовують переважно при гострих інфекційних процесах.

3.Препарати тривалої дії з Т, ,₂ понад 24 год (сульфапіридазин, сульфади­ метоксин,   сульфамонодиметоксин). Призначають першої доби 1—2 Г, далі по 0,5- 1 г 1 раз на добу.

4.Препарати надтривалої дії з Т, _/2 60 — 120 год (сульфален). Сульфален призначають у дозі 1 г першої доби, далі по 2 г раз на тиждень або по 0,2 г за ЗО хв до їди, щодня при хронічних захворюваннях.

 II.  Препарати, які практично не абсорбуються у травному каналі (фтазин, фталазол, сульгін), призначають при коліті, ентероколіті тільки всередину. Ці препарати утворюють у кишках значну концентрацію діючої речовини (фталазол розпадається з утворенням норсульфазолу).

За тривалого застосування сульфаніламіди пригнічують сапрофітну мікрофлору, яка відіграє значну роль у синтезі вітаміну К₂, порушення балансу якого може призвести до гіпопротромбінемії.

III.         Препарати місцевої дії (стрептоцид,  етазол,  сульфацил-натрій).

Стрептоцид, етазол як найдрібніші порошки використовують для присипок, у формі лініменту, сульфацил-натрій  — для очних крапель, які добре V. Комбіновані препарати сульфаніламідів з триметопримом (бактрим — бісептол).

Сульфаніламіди, які добре абсорбуються у кров, здатні утворювати комплекси з альбумінами плазми, а частково циркулювати у вільному стані. Зв’язок з білками нестійкий. Ступінь зв’язку зростає з підвищенням гідрофобності молекул. Ацетильовані форми більше пов’язані з білками, ніж вільні сполуки.

При зниженні рівня білка у плазмі крові у ній значно зростає вміст вільної фракції сульфаніламідів.

З крові сульфаніламіди добре проникають у різні тканини і рідини організму. Найбільшу проникність має сульфапіридазин. У значних кількостях сульфаніламіди містяться в нирках, печінці, легенях, шкірі, у менших — в жировій тканині, в кістках не виявляються. Концентрація сульфаніламіду в плевральній, перитонеальній, синовіальній та інших рідинах ста­новить 50 — 80% її у крові. Процес запалення значно полегшує проникнення сульфаніламідів крізь гематоенцефалічний бар’єр до тканини мозку. Досить легко вони проходять через плаценту, визначають­ся в слині, поті, в молоці матері, у тканинах плода.

Біотрансформація сульфаніламідів різна для різних препаратів. Сульфаніламіди в організмі частково ацетилюються, окислюються, утворюють неактивні глюкуроніди або не змінюються. Ацетилювання відбувається в печінці і залежить не тільки від препарату, а й від ацетилюючої здатності печінки. Найменше ацетилюють-ся етазол, уросульфан, більше — сульфідин, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин. При ацетилюванні втрачається ак­тивність препарату і зростає його токсичність. Ацетильовані сульфаніламіди мають низьку розчинність і в кислому середовищі можуть утворювати конкременти, які здатні випадати в осад (крнсгалурія), травмувати або навіть перекривати ниркові канальні. Препарати, які ацетилюються незначно, виводяться з організму в активній формі і мають значну протимікробну активність у сечових шляхах (етазол, уросульфан). Утворення неактивних глюкуронідів властиве сульфадиметоксину. Глюкуроніди добре розчинні й не випадають в осад.

Метаболіти сульфаніламідів не мають протимікробної активності. Виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і частково канальцевої секреції. Препарати тривалої і надтривалої дії мало інактивуються в організмі і в значних кількостях реабсорбуються в канальцях, чим і пояснюється тривалість їх дії.

Побічна дія при застосуванні сульфаніламідних препаратів може бути різною і небезпечною, але за правильного лікування трапляється рідко. Ускладнення загальні для всієї групи: алергічні реакції, вплив на кров тощо. Вони зумовлені передозуванням препаратів або підвищеною чутливістю хворого. Передозування частіше трапляється у дітей і осіб похилого віку, особливо після 10—14-ї доби лікування препаратами тривалої дії. Мо­жуть розвиватися ознаки інтоксикації (нудота, блювання, запаморочення), ушкодження епітелію канальців нирок, утворення в них кристалів (олігурія, білок, еритроцити в сечі), гепатит. Щоб запобігти утворенню кристалів у сечових шляхах, слід призначати значну кількість лужного питва (до 3 л) або натрію гідрогенкарбонат, мінеральні лужні води. Призначення сульфаніламідних препаратів потребує обережності при захворюваннях нирок і пе­чінки.

Ускладнення, що пов’язані з підвищеною чутливістю організму, можуть бути алергічного характеру (висип, дерматит, ексудативна еритема, сироваткова хвороба, ураження судин, інколи — анафілактичний шок). Спостерігаються ураження крові — гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, зрідка — апластична анемія, пригнічувальний вплив на ЦНС.

Показання до застосування сульфаніламідів — захворювання, то викликані чутливими до них мікроорганізмами. Сульфаніламіди, що добре абсорбуються, застосовують при інфекційних захворюваннях сечової системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, легень, призначають хворим на трахому, актиномікоз, токсоплазмоз, малярію, менінгіт тощо. Якщо збудник чутливий до препарату, лікувальний ефект виявляється протягом 1 —3 діб: зникають ознаки інфекційного токсикозу (га­рячка, порушення кровообігу, дихання), поліпшується загальний стан.

Сульфаніламіди, що погано абсорбуються, застосовують при кишкових інфекціях (ентерит, коліт, дизентерія, черевний тиф тощо).

Антибактеріальна активність сульфаніламідних препаратів значно слабша порівняно з антибіотиками. Зважаючи на це, а також враховуючи зростання кількості стійких штамів, останнім часом сульфаніламідні препарати застосовують менше. їх можна призначати разом з антибіотиками.

Щоб запобігти утворенню сульфаніламідостійких штамів мікроорганізмів, застосовують комбінації сульфаніламідних препаратів з іншими хіміотерапевтичними засобами.

Наприклад, комбінований препарат бактрим (бісептол, ко–тримоксазол) містить 5 частин сульфаніламідного препарату сульфаметоксазолу І 1 частину триметоприму. Сульфаметоксазол і триметоприм кожний окремо здійснюють бактеріостатичну дію. Одночасне за­стосування їх у вигляді комбінованого препарату підсилює протимікробну дію і за­безпечує високий бактерицидний ефект на­віть відносно мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів,

Сульфаметоксазол блокує біосинтез кислоти дигідрофолієвої бактерій на рівні ПАБК. Триметоприм блокує наступну фазу метаболізму — відновлення кислоти дигідрофолієвої в тетрагідрофолієву шляхом пригнічення редуктази кислоти дигідрофолієвої. Триметоприм у 5 000 –10 000 разів більше споріднений з редук-тазами дигідрофелату мікроорганізмів, ніж з функціонально аналогічними редуктазами ссавців. Триметоприм має протимік­робний спектр, подібний до інших сульфаніламіді», але він у 20 — 100 разів актив­ніший, Бактрим пригнічує розвиток більшості (близько 95%) штамів стафілокока, піогенного та зеленого стрептокока, різних видів протею, кишкової палички, сальмонел, шигел. Резистентність до бактриму формується досить повільно.

При введенні всередину максимальна концентрація в крові визначається через  1 —3 год і зберігається протягом 7 год. Т¹ _/2 триметоприму становить 16 год, сульфаметоксазолу — 10 год. За наявності сульфаметоксазолу триметоприм у малій кіль кості зв’язується з білками плазми кроні і швидко надходить до тканин, де концентрація його перевищує концентрацію у сироватці крові. Сульфаметоксазол до 65 % зв’язується з альбумінами плазми крові. Сульфаметоксазол і триметоприм у значній кількості містяться в жовчі, хар­котинні, молоці матері, амніотичній рідині, середовищах ока, кістковому мозку, внут рішньоклітинно. Протягом доби з сечею виводиться з організму 60 % триметоприму та 25 — 50 % сульфаметоксазолу, при чому понад 60 % виводиться в незміиено-му стані.

Показання. Бактрим призначають при інфекційних захворюваннях сечостатевої системи, жовчних шляхів, вуха, гор­ла, носа, верхніх дихальних шляхів, легень, для профілактики менінгіту в колективах, де є носії менінгокока, для лікування при інфекційних захворюваннях, що викликані гемофільною паличкою інфлюенци, хворим на бруцельоз, черевний тиф, холеру. може розвиватися лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія. Можлива мегабластна реакція кісткового мозку у вагітних, хворих на алкоголізм (усувається кислотою фолієвою). Ця реакція відбувається за типом гіперчутливості і звичайно є протипоказанням до призначення. Можливі перехресні реакції алергії у осіб, які сенсибілізовані до сульфаніламідів. Описано випадки порушення репродуктивної функції у чоловіків. Інколи розвивається кандидоз ротової порожнини і дисбактеріоз, особливо у тяжко хворих та осіб похилого віку.

англ

1. http://www.youtube.com/watch?v=RedO6rLNQ2o&feature=related

2 http://www.youtube.com/watch?v=SqRVLIPof90&feature=related

3. http://www.youtube.com/watch?v=sMp-y8qx9D0&feature=related

4. http://www.youtube.com/watch?v=yG2PWCJnX2Q&feature=related

5. http://www.apchute.com/moa.htm

6. http://www.youtube.com/watch?v=qfC9aedfVCM&feature=related

7. http://www.apchute.com/moa.htm