Биофармация как наука и основа технологии лекарственных препаратов

Тема: ВПЛИВ СТУПЕНЯ ПОДРІБНЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ШВИДКІСТЬ  ЇХ ВИВІЛЬНЕННЯ З ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ

 

Біофармація – наука, що вивчає залежність терапевтичної дії лікарських препаратів на організм від різних факторів (фармацевтичних, біологічних і ін.).

Біофармація це наукова дисципліна фармації, що займається дослідженням впливу фізичних і фізико-хімічних властивостей діючих і допоміжних речовин у лікарських препаратах, вироблених у різних лікарських формах, але в однакових дозах на їхню терапевтичну дію.

Виникнення біофармації було підготовлено всім шляхом поступового розвитку фармації, медицини, хімії і інших наук. Саме на стику декількох галузей знань і бере свій початок біофармація.

З’явилася вона після встановлення фактів терапевтичної нееквівалентності лікарських препаратів, тобто лікарські препарати однієї сполуки, але приготовлені різними фармацевтичними підприємствами, відрізнялися терапевтичною ефективністю. Це було обумовлено поруч причин: ступенем подрібнення лікарських речовин, підбором допоміжних речовин і розходженням технологічних процесів, так званих фармацевтичних факторів. У спеціальній літературі термін «фармацевтичні фактори» отримав поширення, насамперед, у зв’язку з клінічним підтвердженням експериментальних даних про існування залежності між ефективністю лікарських препаратів і методами їхнього отримання.

Основоположниками біофармації вважаються американські вчені Леві і Вагнер, завдяки роботам яких був прийнятий термін «біофармація», що використовується у більшості європейських країн як еквівалент англійського терміна «biofarmaceutics».

Сам термін «біофармація» з’явився вперше в науковій фармації США в 60-х роках 20-го сторіччя і незабаром одержав загальне міжнародне визнання.

Слово «pharmaceutics», використовуване в англійській літературі, не є синонімом «фармація», його позначення – галенова фармація. Дослівним перекладом «biofarmaceutics» і утвореного від нього прикметника «biopharmaceutical» є терміни «біогаленіка» і «біогаленовий».

Приєднання приставки «біо» до терміна «pharmaceutics» ще не говорить про те, що мова йде про біологічну оцінку продуктів галенової фармації, або про біологічну фармацію в цілому.

Цим коротким словом біофармація вдало і досить повно визначений комплекс залежностей, що зв’язують між собою лікарська речовина і лікувальний ефект приготовленого лікарського препарату.

Незважаючи на те, що термін «біофармація» не зовсім чіткий, він використовується й у нас, і за рубежем і введений у єдину стандартну міжнародну біофармацевтичну термінологію. Терміни, що позначають основні поняття біофармації показані в таблиці 1.1.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                              Таблиця 1.1

Основні терміни біофармації

 

Біодоступність лікарських речовин – відношення між дозою введеної в організм лікарської речовини і її кількістю, яка надійшла в кровообіг. Вихід лікарської речовини із лікарського препарату є першою і обов’язковою умовою для контакту з тканинами і послідуюче всмоктування. Цей процес вивчає біофармація, яка визначає біодоступність (повноту і швидкість всмоктування) лікарських речовин із лікарських форм. На основі цього розробляються найбільш оптимальні лікарські форми. При прийомі лікарської форми через рот лікарська речовина проходить такі етапи: 1 – вихід лікарської речовини із лікарської форми; 2 – всмоктування її слизовими оболонками шлунково-кишкового тракту в кров; 3 – попадання з кров’ю ворітної вени в печінку; 4 – вихід із печінки в загальний кровообіг. Оцінку біодоступності лікарських речовин у даній лікарській формі порівнюють із величиною біодоступності, отриманої при внутрішньовенному введенні такої ж дози. Швидкість всмоктування із традиційних лікарських форм лікарських речовин розташована у такій послідовності: розчин>порошок>таблетка>капсула>драже. Швидкість всмоктування речовин тим більша, чим більша розчинність їх у воді і ліпідах. Біодоступність лікарських речовин – швидкість і ступінь всмоктування препарату із місця його введення у системний кровообіг, відображає вміст вільної речовини у плазмі крові через визначений проміжок часу після його введення відносно вихідної дози препарату. При внутрішньовенному введенні лікарських речовин їх біодоступність складає 100% (це ступінь, у якій лікарська речовина всмоктується з місця введення її у системний кровообіг і швидкість з якою даний процес відбувається; все це характеризує якість лікарської речовини). Мірою біодоступності служить відношення кількості всмоктуваної речовини до кількості тієї ж речовини, призначеної в такій же дозі, але у вигляді стандартної лікарської форми. Стандартною лікарською формою є внутрішньовенна ін’єкція, яка забезпечує швидке і повне надходження лікарської речовини у велике коло кровообігу. Таким шляхом визначають абсолютну біодоступність. Більш розповсюджено і, можливо, більш доцільно визначати відносну біодоступність. Для цієї мети стандартними лікарськими формами для прийому всередину служать розчин або інша лікарська форма, яка відома і добре всмоктуються. Як правило, біодоступність встановлюється і визначенням екскреції лікарської речовини (за відомий проміжок часу після прийому ліків) або за концентрацією препарату у крові після його призначення. При ентеральному шляху введення величина біодоступності визначається втратами речовини при її всмоктуванні із шлунково-кишкового тракту та при першому проходженні через печінковий бар’єр.

Біофармація спирається на знання математики, фізики, неорганічній і органічній хімії, фармацевтичній хімії, фізіології, анатомії, біохімії, фармакології, технології лік, тому в її термінології часто використовуються фармакологічні, хімічні і технологічні терміни.

На відміну від фармакології біофармація не вивчає механізми дії і місця введення лікарської або допоміжної речовини. Вона досліджує винятковий вплив перемінних факторів на фармакодинаміку і фармакокінетику препаратів.

З огляду на, те що терапевтична ефективність лікарських препаратів визначається процесами їхньої абсорбції (всмоктування), розподілу й елімінації (виведення) з макроорганізму, біофармація приділяє особливу увагу вивченню цих процесів, так само як і впливові на них фізико-хімічних властивостей лікарських речовин. Останнім часом у фармацевтичній науці з’явився новий фармакологічний термін LADMER, що характеризує окремі ділянки взаємодії лікарського засобу з організмом, тобто включає біофармацію, фармакокінетику і фармакодинаміку.

Механізми всмоктування лікарських речовин Лікарські речовини попадають в організм завдяки процесу всмоктування, тобто їх проходження крізь біологічні бар’єри. Розрізняють слідуючі механізми транспорту лікарських речовин крізь біологічні мембрани.

1. Пасивна (проста) дифузія лікарських речовин через біологічні мембрани клітин відбувається за градієнтом концентрації речовини, тобто із середовища з більшою концентрацією у середовище з меншою концентрацією. Чим більш ліпофільна (головним чином – неполярна) речовина, тим легше проникає через клітинну мембрану (кислота ацетилсаліцилова, спирт етиловий). В основі пасивної дифузії лежить процес самовільного взаємного вирівнювання концентрацій до встановлення рівноваги. Основну роль у всмоктуванні лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті відіграє пасивна дифузія.

2. Полегшена дифузія – пасивний транспорт, перенос за градієнтом концентрації молекул і іонів за допомогою специфічних білків-переносчиків (всмоктування заліза, кальцію, магнію у кишечнику. Полегшена дифузія залежить від осмотичного та гідростатичного тиску. Пори мембран епітелію кишечника малі, тому через них проникають малі гідрофільні молекули без затрати енергії.

3. Фільтрація через пори у мембранах відбувається за градієнтом концентрації за рахунок різниці осмотичного тиску по обидві сторони мембрани. Фільтрація через основну речовину міжклітинних проміжків йде за градієнтом концентрації.

4. Активний транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани з затратою енергії клітин (проти градієнта концентрації) за принципом “біологічного” насосу та за допомогою спеціальних ферментів-транспортерів, потребує затрат енергії (використовується енергія АТФ за участю специфічних АТФаз). Активний транспорт лікарських речовин забезпечує всмоктування гідрофільних полярних молекул (абсорбція речовин у шлунково-кишковому тракті – деяких неорганічних іонів, амінокислот та інших).

5. Піноцитоз (ендоцитоз, “корпускулярна” абсорбція) обумовлений активністю плазматичної мембрани по поглинанню клітиною твердих, м’яких речовин з великою молекулярною масою. Всмоктування лікарських речовин у кишечнику залежить від функціонального стану останнього (моторики, рН, розчинності, активності ферментів). Основним роль у всмоктуванні лікарських речовин у кишечнику відіграє пасивна дифузія.

Біодоступність лікарських речовин – відношення між дозою введеної в організм лікарської речовини і її кількістю, яка надійшла в кровобіг. Вихід лікарської речовини із лікарського препарату є першою і обов’язковою умовою для контакту з тканинами і послідуюче всмоктування. Цей процес вивчає біофармація, яка визначає біодоступність (повноту і швидкість всмоктування) лікарських речовин із лікарських форм. На основі цього розробляються найбільш оптимальні лікарські форми. При прийомі лікарської форми через рот лікарська речовина проходить такі етапи: 1 – вихід лікарської речовини із лікарської форми; 2 – всмоктування її слизовими оболонками шлунково-кишкового тракту в кров; 3 – попадання з кров’ю воротної вени в печінку; 4 – вихід із печінки в загальний кровотік.  Оцінку біодоступності лікарських речовин у даній лікарській формі порівнюють із величиною біодоступності, отриманої при внутрішньовенному введенні такої ж дози. Швидкість всмоктування із традиційних лікарських форм лікарських речовин розташована у такій послідовності: розчин>порошок>таблетка>капсула>драже. Швидкість всмоктування речовин тим більша, чим більша розчинність їх у воді і ліпідах. Біодоступність лікарських речовин – швидкість і ступінь всмоктування препарату із місця його введення у системний кровообіг, відображає вміст вільної речовини у плазмі крові через визначений проміжок часу після його введення відносно вихідної дози препарату. При внутрішньовенному введенні лікарських речовин їх біодоступність складає 100% (це ступінь, у якій лікарська речовина всмоктується з місця введення її у системний кровообіг і швидкість з якою даний процес відбувається; все це характеризує якість лікарської речовини). Мірою біодоступності служить відношення кількості всмоктуваної речовини до кількості тієї ж речовини, призначеної в такій же дозі, але у вигляді стандартної лікарської форми. Стандартною лікарською формою є внутрішньовенна ін’єкція, яка забезпечує швидке і повне надходження лікарської речовини у велике коло кровообігу. Таким шляхом визначають абсолютну біодоступність. Більш розповсюджено і, можливо, більш доцільно визначати відносну біодоступність. Для цієї мети стандартними лікарськими формами для прийому всередину служать розчин або інша лікарська форма, яка відома і добре всмоктуються. Як правило, біодоступність встановлюється і визначенням екскреції лікарської речовини (за відомий проміжок часу після прийому ліків) або за концентрацією препарату у крові після його призначення. При ентеральному шляху введення величина біодоступності визначається втратами речовини при її всмоктуванні із шлунково-кишкового тракту та при першому проходженні через печінковий бар’єр.

Динаміка фармакокінетичного процесу включає: 1) звільнення лікарської речовини з лікарської форми; 2) абсорбцію лікарської речовини – проникнення через біологічні мембрани; 3) розподіл лікарських речовин у біологічних рідинах; 4) біотрансформацію лікарських речовин. 5) елімінацію лікарських речовин; 6) екскрецію лікарських речовин. Після всмоктування лікарські речовини проходять через різні рідкі середовища організму. Одні лікарські речовини потрапляють у клітини, інші залишаються на клітинній мембрані. Швидкість проникнення лікарських речовин через мембрани залежить від рН середовища, константи дисоціації. Не іонізовані жиророзчинні лікарські речовини легко проникають через клітинні мембрани і розподіляються у всіх рідинах. Концентрація лікарської речовини у плазмі крові залежить від швидкості всмоктування, розподілу, метаболізму та виділення лікарських речовин. Після всмоктування лікарська речовина циркулює у крові у вільному або зв’язаному з білками стані (зв’язування речовини з білками підсилює їх адсорбцію). Ступінь зв’язування лікарських речовин залежить від концентрації у плазмі крові білків, схильних до комплексоутворення з ними.

Депонування лікарських речовин Лікарські речовини можуть депонуватись у різних тканинах, в тому числі й кістках. У печінці концентрація (акрихіну) через 4 години після прийому у 200 разів вища ніж у крові. Йод концентрується переважно у щитовидній залозі. Головну роль у депонуванні речовин виконують білки та ліпіди. Лікарські речовини можуть проникати через плацентарний та гематоенцефалічний бар’єри (снодійні засоби, анальгетики та деякі інші речовини).

Доля лікарських речовин в організмі (біотрансформація) Зміна хімічної будови лікарських речовин в організмі називається біотрансформацією (метаболізмом). Після всмоктування лікарські речовини розподіляються по всьому організму. Розподіл всмоктаних речовин в організмі залежить від фізико-хімічних властивостей, кровопостачання тканин. Лікарські речовини потрапляючи в організм, знешкоджуються (біотрансформуються). Біотрансформація – зміна хімічної будови лікарських речовин в організмі. Головну роль у біотрансформації відіграє печінка. Ступінь біотрансформації – частина від кількості лікарської речовини, яка всмокталася, що піддається біотрансформації. Основними хімічними реакціями, які приймають участь у біотрансформації лікарським речовин є реакції мікросомального та немікросомального окислення, відновлення, гідролізу і кон’югації. Головна роль в процесах метаболізму речовин належить мікросомальним ферментам печінки. У процесі біотрансформації розрізняють дві фази.

Перша фаза біотрансформації – метаболічна трансформація. Це перетворення лікарських речовин в організмі за рахунок окислення, відновлення і гідролізу (окислення аміназину, ефедрину). Каталізаторами цих реакцій є оксидази змішаної дії (цитохром Р-450) з участю кисню, НАДФ та інших. Відновлення відбувається під впливом системи нітро- й азоредуктаз та інших ферментів. Наприклад: складні ефіри (атропін, ацетилхолін, дитилін, новокаїн) та аміди (новокаїнамід) гідролізуються при участі амідаз, естераз, карбоксилестераз, фосфатаз та інших. Утворені при цьому спирти й аміни можуть проходити подальші зміни і вступати у реакції другої фази.

Друга фаза біотрансформації – кон’югація. Кон’югація супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів ряду хімічних груп ендогенного походження, (метилювання – гістаміну, катехоламінів або ацетилювання сульфаніламіди), взаємодія з глюкуроновою кислотою (морфін), сульфатами (левоміцетин) та ін. При цьому лікарські речовини вступають у парні сполуки з сірчаною, глюкуроновою, оцтовою кислотами і в такому вигляді виводяться з організму. В процесі кон’югації беруть участь ферменти (сульфо-, глюкуронил-, метил- трансферази та ін.). Повторне застосування деяких речовин приводить до підвищення швидкості синтезу цитохрому Р-450 (індукція мікросомальних ферментів). Це сприяє посиленню метаболізму лікарських та інших речовин, які руйнуються цими ферментами. Деякі лікарські препарати, здатні навпаки, інгібувати мікросомальні ферменти, посилюючи дію інших речовин, які інактивуються цими ферментами. При деяких захворюваннях печінки знешкодження лікарських речовин сповільнюється, тому в організмі за зниженої швидкості процесів метаболізму рівень лікарських речовин у крові підвищується, а тривалість дії збільшується. У таких випадках дози лікарських речовин призначають менші.

Відомі спеціальні інгібітори різних ферментів, як мікросомальних (левоміцетин, бутадіон), так і не мікросомальних (антихолінестеразні засоби, інгібітори моноаміноксидази). Вони продовжують ефект препаратів, які інактивуються цими ферментами.

Лікарські речовини можуть індукувати (викликати синтез ферментів в організмі). При цьому лікарські речовини у перші дні прийому циркулюють у крові в кількості достатній для розвитку фармакологічного ефекту, а потім починають швидко руйнуватись індукованими ферментами, що призводить до зменшення фармакотерапевтичної дії лікарських речовин. До засобів, які здатні індукувати мікросомальні ферменти, належать фенобарбітал, дифенін, етиловий спирт та інші. Швидкість метаболізму лікарських речовин в значній мірі залежить від стану організму. В ослаблених людей знешкодження ліків відбувається повільніше.

Шляхи виведення лікарських речовин з організму Лікарські речовини їх метаболіти та кон’югати в основному виводяться з сечею і жовчю. У нирках низькомолекулярні сполуки розчинні у плазмі (не зв’язані з білками), фільтруються через мембрани капілярів клубочків. Крім того, суттєву роль відіграє активна секреція речовин в проксимальних канальцях з участю транспортних систем. Цим шляхом виділяються сильні органічні кислоти й основи, пеніциліни, тіазиди, гістамін, хінін та інші лікарські речовини. Деякі ліпофільні сполуки можуть проникати у просвіт канальців нирок шляхом простої дифузії через їх стінки (недисоційовані кислоти або основи). Виведення лікарських речовин в значній мірі залежить від процесу їх реабсорбції в ниркових канальцях. При лужній реакції сечі підвищується виведення кислих сполук (сульфаніламіди, фенобарбітал), а при кислій реакції підвищується виведення основ (фенамін, імізин). Ряд препаратів (тетрацикліни, пеніциліни, дифенін, колхіцин), особливо продукти їх перетворення, в значній кількості виділяються жовчю у кишечник, а звідти частина з них всмоктується повторно – так звана кишково-печінкова рециркуляція. Газоподібні речовини виводяться в основному легенями. Окремі ліки виділяються залозами: слинними (йодиди), сльозними (рифампіцин), шлунку (нікотин, хінін), молочними (снодійні, спирт етиловий, нікотин).

Елімінація лікарських речовин – сукупність процесів, які призводять до зниження вмісту (концентрації) лікарської речовини в організмі. Основне значення в елімінації мають екскреція і біотрансформація. Вклад кожного із названих процесів у елімінацію неоднаковий для різних лікарських речовин і може змінюватися при патології. Так, при захворюваннях печінки зменшується інтенсивність біотрансформації, а при порушенні видільної функції нирок сповільнюється екскреція лікарських речовин. Для оцінки швидкості елімінації використовується час напіввиведення, тобто час, за який концентрація лікарської речовини у крові зменшується наполовину. Хімічна будова лікарських речовин відіграє важливу роль у елімінації ліків. Найшвидше елімінуються водорозчинні іонізовані препарати, не зв’язані з білками крові. Повільно елімінуються жиророзчинні, неіонізовані молекули, зв’язані з білками крові. При необхідності тривалого застосування лікарських речовин інтервали між окремими введеннями повинні визначатися швидкістю елімінації: препарати з коротким напівперіодом життя, потрібно частіше вводити в організм і навпаки. Введення великих доз лікарських речовин подовжує елімінацію (наприклад, напівперіод життя кислоти ацетилсаліцилової після прийому 1,0 складає 6 годин, а після прийому 10,0 – 19 годин). У дітей елімінація відбувається повільніше, ніж у дорослих людей. Елімінація деяких лікарських речовин у чоловіків відбувається швидше, ніж у жінок. Під час вагітності елімінація лікарських речовин сповільнюється. Чим більша кількість циркулюючих у крові речовин зв’язана з білками крові, тим повільніше вони елімінуються. При підвищеній температурі тіла обмінні процеси в організмі прискорюються. У цих випадках часто спостерігається явище ацидозу і зневоднення, збільшується потовиділення, підвищується втрата організмом іонів натрію.

Рецептори лікарських речовин – це клітинні утворення, які вибірково вступають у зв’язок з речовинами ендогенного та екзогенного походження. Рецептори генетично детерміновані мобільні пластичні головним чином білкові структури, функціями яких є пізнавання хімічного сигналу і наступна його трансформація в адекватну відповідь клітин. (Ділянки плазматичної мембрани клітин, які володіють високою чутливістю до медіаторів, гормонів та інших ендогенних речовин).

Функціональна роль рецепторів а) Функція пресинаптичних рецепторів – зміна інтенсивності виділення медіатору з нервового закінчення (модулююча роль). б) Функція постсинаптичних рецепторів в організмі – забезпечення передачі імпульсів у синапсі. Збудження яких призводить до відкриття іонних каналів постсинаптичної мембрани або змінюють активність ферментів, які каталізують синтез вторинних посередників. В залежності від того, які іонні канали відкриваються при збудженні рецептора, генерується збуджуючий або гальмівний потенціал дії. При збуджуючому – відбувається деполяризація постсинаптичної мембрани і функція підсилюється. При генерації гальмівного потенціалу дії – гіперполяризація постсинаптичної мембрани і функція гальмується. В залежності від типу ліганда пресинаптичні рецептори поділяються на ауто- та гетерорецептори. До ауторецепторів належать рецептори пресинаптичної мембрани, лігандом яких є медіатор у синапсі (альфа2- бета2-адренорецептори). Гетерорецептори – пресинаптичні рецептори, лігандом яких є речовина відмінна від медіатора цього синапса (на закінченнях блукаючого нерва є альфа2-адренорецептори, збудження яких зменшує виділення ацетилхоліну). Існує декілька типів рецепторів до лікарських речовин:

 Рецептори першого типу розміщені на зовнішній поверхні плазматичної мембрани клітини-мішені. З цим типом рецепторів взаємодіють більшість лікарських речовин, які відтворюють або навпаки – блокують дію гормонів і медіаторі, через них легко проходять ліпофільні речовини, які мають високий коефіцієнт розподілу в системі ліпід – вода. Процес транспорту відбувається по типу дифузії.

Рецептори другого типу локалізовані в цитоплазмі клітини-мішені. Вони утворюють зворотний комплекс з лікарськими речовинами, подібний дії стероїдних гормонів, або блокують їх ефекти. Даний комплекс препарат-рецептор може модифікуватися і переноситися в ядро клітини, де він регулює концентрацію специфічного посередника і в кінці змінює синтез відповідних протеїнів. Процес транспорту не супроводжується затратою енергії і відбувається за рахунок хімічних зв’язків.

Рецептори третього типу знаходяться у ядрі клітини-мішені (наприклад, гормон щитовидної залози – тироксин), можуть переносити речовини проти градієнта концентрації. Для цього потрібна затрата енергії. У рецепторів є активний центр і один або декілька регуляторних (алостеричних). Активний центр – це ділянка рецептора, при зв’язуванні з якою певних молекул змінюється конформація активного центру, внаслідок чого взаємодія з ним ліганда полегшується або затрудняється. Основна вимога рецепторів-здатність відрізняти “сигнали” від “шуму”. Рецептори для фізіологічно активних сполук – гормонів та інших біорегуляторів – поділяють на два класи, що розрізняються за своєю молекулярною організацією та послідовністю біохімічних реакцій, які включаються після взаємодії фізіологічно активних сполук із специфічними рецепторними білками:

1) іонотропні рецептори – такі, що в результаті взаємодії з фізіологічно активними сполуками спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких іонних струмів. Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансміттери (ацетилхолін, адреналін та інші), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-м’язових пластинках.

2) метаботропні рецептори – такі, що після взаємодії з фізіологічно активними сполуками призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітин через трансдукуючий G-білок. Реакція ефекторних систем клітин на дію сполук, що взаємодіють з метаботропними рецепторами, є більш повільною. Фізіологічними лігандами метаботропних рецепторів є гормони й інші біорегулятори білково-пептидної природи та біогенні аміни (адреналін, дофамін, серотонін, гістамін); до метаботропних належать також М-холінорецептори нейромедіатора ацетилхоліну. Білки-трансдуктори та вторинні месенджери. Система трансдукції хімічного сигналу, що його сприймає клітина від біорегулятора, включає взаємодію модифікованого комплексу з білками-трансдукторами, які здійснюють трансформацію та подальшу передачу регуляторного сигналу. Білки-трансдукотри – G-білки – внутрішньо мембранні білки, які сприймають хімічний сигнал від рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють зміни функціональної активності ефекторних систем клітин.  Існує декілька типів G-білків: Gс-стимулюючі; Gі-інгібуючі; Gаф-активуючі фосфоліпазу С. Рецептори, які забезпечують основну дію лікарських речовин, називаються специфічними. Так, у субсинаптичних мембранах біля закінчень холінергічних волокон знаходяться холінорецептори, вони взаємодіють з медіатором – ацетилхоліном і речовинами, що діють подібно ацетилхоліну (холіноміметики), а також з антагоністами (холіноблокатори). Б Лікарські речовини, які при взаємодії із специфічними рецепторами викликають у них зміни, що приводять до біологічного ефекту, називають агоністами. бЛікарські речовини, які не викликають ефекту при взаємодії з рецепторами, але зменшують (знижують) ефект агоніста називають антагоністами. бРозрізняють активні специфічні, або функціональні і неактивні (неспецифічні, мовчазні) рецептори. При взаємодії з активними рецепторами лікарські речовини викликають ті чи інші фармакологічні ефекти, які забезпечують основну дію речовин. Мовчазні рецептори також зв’язують молекули лікарських речовин, але при цьому не викликають фармакологічного ефекту. Зв’язування з цими рецепторами сприяє депонуванню лікарських речовин у тканинах.

Типи зв’язків лікарських речовин з рецепторами  Залежно від міцності зв’язку “лікарська речовина – рецептор” їх поділяють зворотної та не зворотної дії. Якщо лікарська речовина взаємодіє тільки з функціонально однозначними рецепторами визначеної локалізації і не впливає на інші рецептори, дію такої речовини вважають вибірковою. Наприклад, деякі курареподібні речовини досить вибірково блокують холінорецептори кінцевих пластинок, викликають розслаблення скелетних м’язів. У міопаралітичних дозах на інші рецептори вони впливають мало (дитилін).

 Способи взаємодії лікарських речовин з рецепторами Молекули лікарських речовин приєднуються до рецептора за допомогою зв’язків різного типу.

1. Ван-дер-ваальсові зв’язки утворюються між будь-якими атомами, що входять у рецептор і молекулу лікарської речовини, якщо вони знаходяться на достатньо близькій відстані.

2. Водневі зв’язки між атомами водню і кисню, сірки, азоту, галогенів.

3. Іон-дипольні та диполь-дипольні зв’язки утворюються між поляризованими атомами або між поляризованими атомами та іонами рецептора і лікарської речовини. Цей тип зв’язку сприяє орієнтації молекул відносно одна одної, і має суттєве значення при взаємодії лікарських речовин з рецептором.

4. Іонні зв’язки (солеутворюючі) виникають між іонами, які несуть різнойменні заряди.

5. Ковалентні зв’язки утворюються між атомами за рахунок спарених електронів і є найміцнішими. Здебільшоговони виникають при дії токсичних речовин на живі структури.

Основні механізми дії лікарських речовин Любий фармакологічний ефект є результат взаємодії лікарської речовини з організмом. Фармакологічний ефект, який виникає в цілому організмі, починається із дії лікарської речовини на рецепторні системи або інші частини клітини. Потім дія розповсюджується на біохімічні та біофізичні процеси клітин а за ними послідовно відбувається зміна функції тканин, органів, функціональної системи і на кінець настає зміна діяльності цілого організму.

1). Відтворення дії метаболіту. Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами ендогенних біологічно активних речовин (медіатори, гормони) і викликати при цьому такі ефекти, як і біологічно активні речовини. Подібний взаємовплив називається міметичною або агоністичною дією відповідних сполук.

2). Конкурентне гальмування дії метаболітів. Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами метаболітів, але не викликати їх збудження. При цьому стає неможливою взаємодія метаболіту з рецептором, у зв’язку з чим його вплив послаблюється або припиняється. Подібний принцип дії називають конкурентним, а відповідні лікарські речовини – антагоністами метаболітів (антиметаболіти). Деякі антиметаболіти можуть підміняти метаболіти у хімічних реакціях, що приводить до утворення молекул, які містять замість метаболіту антиметаболіт. Такі молекули позбавлені біологічної активності, що веде до порушення метаболізму (наприклад, сульфаніламіди замінюють параамінобензойну кислоту і порушують синтез фолієвої кислоти у мікроорганізмів).

3). Алостерична (не конкурентна) дія метаболіту з ферментом. За відповідних нормальних умов при взаємодії якого-небудь субстрату з активним центром відповідного ферменту продукти його розпаду і перетворення мають вплив на додаткові активні центри ферменту (алостеричні центри). Вони парні, але кожний із них викликає різні конформаційні зміни структури ферменту, захоплюючи й активні центри. При взаємодії продуктів розпаду або перетворення метаболіту з одним із алостеричних центрів конформаційні зміни ферменту відкривають активні центри, при взаємодії з іншим ферментом – роблять їх недоступними. Роль таких активаторів, або інгібіторів, можуть виконувати гормони та їх аналоги. В даному випадку лікарська речовина взаємодіє не з активним, а з алостеричним (регуляторним) центром рецептора. При цьому конфігурація активного центру змінюється таким чином, що взаємодія ендогенних метаболітів або лікарської речовини з активним центром рецептора полегшується або сповільнюється. Відповідно спостерігається підвищення чутливості рецептора до метаболіту і навпаки.

Первинна фармакологічна реакція Усякий фармакологічний ефект представляє собою результат взаємодії лікарських речовин з біомолекулами, які утворюють клітинну структуру організму. Фармакологічний ефект який виник у цілому, організмі починається з дії лікарської речовини на клітини і розвивається в результаті послідовних змін функції органів і систем. Першочергова дія лікарської речовини на клітини називається первинною фармакологічною реакцією.

Механізми первинної фармакологічної реакції покладені в основу на посилення або пригнічення біофізичних, біохімічних, хімічних, фізіологічних процесів в клітині, які відбуваються на базі визначених клітинних структур. Щоб викликати первинну фармакологічну реакцію, лікарська речовина повинна вступити у зв’язок з молекулами клітин, тому для вияснення первинної фармакологічної реакції необхідно знання клітинних процесів і способів взаємодії субклітинних та молекулярних стрктур із лікарськими речовинами.

Види (типи) дії лікарських речовин

 1. Місцева дія. Проявляється на місці введення лікарської речовини до її всмоктування у загальний кровотік. При місцевій дії речовин реакція організму може розвиватися як на місці введення, так і подалік від нього (наприклад, подразнювальні, місцевоанестезуючі, в’яжучі засоби проявляють дію на місці введення).

2. Резорбтивна дія, або загальна сукупність ефектів, які виникають після всмоктування лікарських речовин у кров (сон після прийому снодійних засобів).

3. Пряма, або первинна дія – ефекти обумовлені безпосереднім впливом ліків на клітини органів і систем (підсилення скорочення серця серцевими глікозидами).

4. Непряма, або вторинна дія – зміна функції органу пов’язана з не прямим впливом лікарської речовини на його клітини. Непряма дія є наслідком прямої дії на інші органи або тканини (звуження судин при введенні аналептиків; при серцевій недостатності серцеві глікозиди покращують кровообіг, зокрема нирок, внаслідок чого посилюється сечовиділення).

5. Рефлекторна дія виникає при впливі лікарських речовин на нервові закінчення; імпульси по відповідним рефлекторним дугам потрапляють до виконавчих органів, викликаючи зміни їх функцій (підсилення дихання після введення цититону є наслідком збудження нікотиночутливих холінорецепторів каротидних клубочків).

6. Вибіркова (селективна) дія – коли лікарська речовина змінює функцію якогось одного органу, а на функції інших органів суттєво не впливає (блювотна дія апоморфіну; зменшення роботи серця метопрололом – бета-1 адреноблокатор).

7. Загальноклітинна дія – коли лікарські речовини впливають на більшість клітин і тканин майже однаково (наркотичні засоби).

8. Головна дія – бажаний ефект з терапевтичної точки зору (серцеві глікозиди підсилюють роботу серця при серцевій недостатності).

9. Зворотна дія – коли лікарські речовини викликають зміни в організмі, які безслідно зникають через проміжок часу (кофеїн, діючи на центральну нервову систему, стимулює її, але ця дія швидкоминає).

10. Незворотна дія – коли призначені лікарські речовини руйнують клітини організму (протипухлинні засоби).

11. Побічна дія лікарських речовин – небажана. а) місцева небажана дія проявляється при прямому попаданні лікарської речовини на тканини організму (розчин фенолу, потрапляючи на шкіру, викликає опіки); б) рефлекторна небажана дія є наслідком вираженого місцевого подразнення, що призводить до гальмування функції органу (закапування у ніс протарголу при риніті може викликати зупинку дихання у дітей). Від’ємна резорбтивна дія лікарських речовин є прямим наслідком особливостей фармакодинаміки речовин. Вона залежить від специфічної дії молекул самої речовини на різні органи і системи (використання підвищених доз атропіну гальмує мускариночутливі холінорецептори не тільки у хворому органі, наприклад, шлунку, кишечнику, але і в інших системах, що призводить до сухості у роті, паралічі акомодації); в) дизбактеріоз – це порушення природного складу мікрофлори шкіри і слизових оболонок у результаті знищення сапрофітної флори під впливом антибіотиків широкого спектру дії; при цьому розмножуються патогенні гриби (кандіди).

12. Токсична дія лікарських речовин може бути місцевою або загальною. Хінін, саліцилати викликають зворотне пригнічення слуху. Мономіцин, стрептоміцин можуть викликати незворотне пригнічення слуху. Основною причиною токсичної дії цих речовин є надмірна концентрація у крові та надлишкове накопичення їх у внутрішньому вусі.

Гепатотоксична дія. Лікарські речовини можуть викликати пошкодження печінки шляхом безпосереднього впливу препарату або його метаболіту (ізоніазид, індометацин, тетрацикліни, чотирихлористий вуглець та інші хімічні сполуки).

Нефротоксична дія. Лікарські речовини можуть спричинити альбумінурію, гематурію (солі важких металів – ртуть; випадання кристалів у сечовидільних шляхах у кислому середовищі сечі – сульфаніламіди).

До токсичної дії лікарських речовин належать також: а) ембріотоксична дія лікарських речовин, яка розвивається у перші дні та тижні від початку запліднення. Вона є наслідком токсичної загальноплазматичної дії спочатку на запліднену яйцеклітину, а потім на ембріон. У результаті цього розвиток ембріону, процеси імплантації (1 – 2-й тиждень) та плацентації (3 – 6 -й тиждень) порушуються, і вагітність не розвивається або закінчується самовільним викидом. б) тератогенна дія лікарських речовин визначається як властивістю материнського організму, так і стадією розвитку плода. Структурні та функціональні дефекти розвитку плода виникають як правило в перші 3 місяці внутрішньоутробного розвитку. Каліцтва плода можуть викликати деякі снодійні засоби (талідомід), вітаміни А, Д, К у великих дозах, антибіотики, цитостатики, гормони (особливо андрогени), антагоністи фолієвої кислоти, алкоголь, нікотин та інші. в) мутагенна (генетична) дія лікарських речовин може виникнути внаслідок вживання лікарських та інших хімічних сполук жінками і чоловіками у період гонадогенезу та ембріогенезу. Мутагенні ефекти (зміни спадковості окремих ознак – “заяча губа”, “вовча паща”) препаратів стійко закріпляються у біологічному відношенні і передаються за спадком, тоді як тератогенні аномалії спадково не передаються. Мутагенні ефекти можуть викликати цитостатики, стероїдні гормони, інсулін, кислота ацетилсаліцилова, ретинол та інші. г) бластомогенна (канцерогенна) дія лікарських речовин розвивається рідко, оскільки їх вживання триває недовго. Розвитку пухлин у людей сприяє вживання препаратів тривалий період (декілька років). До таких речовин можемо віднести естрогени у великих дозах. Особливе місце займає ряд побічних явищ, які виникають у результаті особливих біологічних властивостей організму. Ця група ускладнень лікувань у своїй основі має індивідуальну несумісність організму з лікарськими препаратами, яка характеризується високою чутливістю до малих доз речовини. За механізмом виникнення порушень є: ідіосинкразія і лікарська алергія.

Ідіосинкразія (спотворена реакція організму) має спадкове походження і залежить від дефіциту ферментів в організмі або проявляється, коли відсутні відповідні системи, які знешкоджують речовини певної хімічної групи – гемолітична анемія в африканців при використанні ними протималярійних засобів (хінін, хіноцид, примахін) зумовлена тим, що в еритроцитах цих людей мало ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. При цьому виді ферментної патології не відбувається повного метаболізму вказаних сполук, які не знешкоджуються і викликають гемоліз еритроцитів. Різні люди не завжди однаково реагують на ту саму дозу лікарської речовини. Це пояснюється індивідуальними особливостями організму. Є пацієнти, які не переносять навіть малих доз окремих препаратів, а інші препарати навіть у великих дозах не діють на них токсично.

Алергічні реакції Бувають алергічні реакції сповільненого та швидкого типу. Алергічні реакції сповільненого типу – кропивниця, набряк слизових оболонок, суглобів, феномен Артюса, міокардити, бронхоспазм, нейродерміт. Вони розвиваються у людей з алергічною готовністю, як правило, через декілька годин або днів після введення лікарських речовин (сульфаніламіди, антибіотики). Це може бути пов’язано з тим, що антитіла фіксовані тканинами і потрібно певний час для контакту їх з лікарськими антигенами. Для лікування подібних станів ефективним є використання антигістамінних засобів з ефедрином та кофеїном. Алергічні реакції швидкого типу (анафілактичний шок) виникають через декілька хвилин після введення лікарських речовин, при цьому настає задишка, появляються болі за грудиною, втрата свідомості, зниження артеріального тиску. Швидкість розвитку анафілактичного шоку пов’язана з наявністю гуморальних антитіл, тому при надходженні у кров перших порцій лікарської речовини в організмі починається реакція антиген – антитіло (введення пеніциліну). В даному випадку необхідно швидко ввести одночасно димедрол, адреналін, еуфілін, глюкокортикоїди, вдихати кисень.

Лікарська алергія – це своєрідна реакція організму на повторне введення препарату. В основі розвитку алергії лежать імунологічні механізми. Багато ліків мають властивість зв’язуватися з білками крові і тканин, при цьому вони поводяться як гаптени. Вони не є істинними антигенами і тому на них не виробляються антитіла, але після зв’язування їх з білками-носіями організм починає продукувати на цей комплекс специфічні імуноглобуліни. При повторному введенні лікарських речовин в організм (9 – 11 днів і більше) фіксовані на поверхні тучних клітин імуноглобуліни фіксують імуногенні молекули речовин, які знаходяться в комплексі з білком-носієм. У результаті цього відбувається дегрануляція тучних клітин, базофілів крові і вихід гістаміну та інших біологічно активних речовин. Клінічно це проявляється спазмом гладкої мускулатури, ангіо-невротичним набряком гортані, генералізованою кропивницею, ринітом, відчуттям страху, зниженням артеріального тиску (антибіотики, сульфаніламіди).

Лікарські речовини можуть викликати неалергічні побічні реакції. До них відносять тільки ті ефекти, які виникають і розвиваються в результаті лікування хворого препаратами у терапевтичних дозах. Так, фенобарбітал при використанні його в якості протиепілептичного засобу може бути причиною сонливості; аміназин і резерпін можуть викликати явище паркінсонізму; кислота ацетилсаліцилова, глюкокортикоїди провокують перфорацію при виразковій хворобі шлунка. Оральні контрацептиви викликають гіпогалактію у матерів – годувальниць. Сульфаніламіди при тривалому застосуванні провокують розвиток зобу.

Біофармацевтичні дослідження проводяться при розробці лікарських форм препаратів на основі субстанції активної речовини і мають на меті за допомогою технологічних прийомів та/або введення допоміжних компонентів вибрати композицію, яка забезпечить максимальну біологічну доступність основної діючої речовини при найменшій дозі, а також біоеквівалентність препаратів, що містять аналогічні активні компоненти, але виробляються різними підприємствами. Найточніші дані про біодоступність можна одержати вивченням фармакокінетики препарату під час експериментальних досліджень на тваринах або клінічних випробувань на людях. На цьому етапі наявний певний ризик, оскільки визначення гострої та хронічної токсичності препарату надто дороге, щоб проводити для всіх композиційних варіантів, що вивчаються. Тому існують методики проведення біофармацевтичних досліджень “in vitro”, після чого за кращими результатами вибирається композиція для подальшого вивчення системи “in vivo”. При цьому досить часто кінетику вивільнення активної речовини із пропонованої лікарської форми порівнюють з вивільненням речовини із водного розчину. Звичайно, не всі субстанції розчиняються у воді, але і водні системи теж повинні мати якісь вагомі критерії, що відповідали б глибинному смислу приставки “біо”. На нашу думку таким критерієм може виступати здатність системи до утворення високо впорядкованих систем.

Основним завданням біофармації в сучасній технології ліків є максимальне підвищення терапевтичної ефективності лікарських речовин і зниження до мінімуму можливої побічної їхньої дії на організм.

Виходячи з цього наукові дослідження біофармації розвиваються в наступних напрямках:

–        розробка експериментально-теоретичних основ біофармацевтичного скринінгу;

–        вивчення впливу фармацевтичних і інших перемінних факторів на процеси вивільнення й всмоктування лікарських речовин з лікарських форм;

–        вивчення фармакокінетики лікарських препаратів для оптимізації сполуки допоміжних речовин і способів введення препаратів;

–        вивчення механізмів біофармацевтичних процесів, що відбуваються при взаємодії компонентів готової лікарської форми з білками і ліпідами мембран різних клітин;

–        розробка високочутливих і виборчих методів аналізу фармакологічно активних субстанцій у біологічних рідинах людини і тварин;

–        пошук нових модуляторів біодоступності;

–        створення нових лікарських форм із заданими біофармацевтичними  властивостями, що повинні забезпечувати оптимальну біодоступність діючих речовин;

– вивчення біозквівалентності лікарських препаратів.

 

Мазі — м’яка лікарська форма, призначена для нанесення на шкіру, рани чи слизові оболонки і складаються з основи та лікарських речовин, рівномірно в ній розподілених. У мазі можуть бути введені консерванти, поверхнево-активні й інші допоміжні речовини, дозволені до медичного застосування.

За фізико-хімічною класифікацією: мазі – це вільні всебічно дисперсні безформні (безструктурні) чи структуровані системи з пластично-пружно-в’язким дисперсійним середовищем. При кімнатній температурі мазі унаслідок високої в’язкості зберігають форму і втрачають її при підвищенні температури, перетворюючись в густі рідини. Від типових рідин вони відрізняються відсутністю помітної текучості.

Мазі як лікарська форма мають свої позитивні та негативні якості. Позитивні якості: можливість введення до складу мазей різних лікарських речовин (рідких, м’яких, твердих); можливість призначення мазей з метою місцевої чи резорбтивної дії; досягнення високої концентрації лікарських речовин у шкірі, тканинах, біологічних рідинах організму; відносна простота і безпека застосування мазей у порівнянні з іншими лікарськими формами (ін’єкційними, пероральними і т. п.); економічність і технологічність мазей.

Негативні якості: деякі мазі мають обмежений спектр фармакологічної актив­ності (односпрямована лікувальна дія, наприклад, тільки протизапальна); окремі сполуки мазей на гідрофобних основах обумовлюють виражений «парниковий» ефект, що обмежує їх застосування в медичній практиці; деякі мазі діють на шкіру подразнююче.

Вимоги до мазей. Мазі повинні володіти визначеними консистентними властивостями, що характеризуються реологічними показниками: пластичністю, в’язкістю, періодом релаксації, від яких значною мірою залежить ступінь фармакодинаміки мазей.

М’яка консистенція мазей забезпечує зручність застосування їх при намазуванні на шкіру, слизові оболонки, а також вивільнення з них лікарських речовин. Реологічні показники служать критерієм оцінки якості мазей як при виробництві, так і в процесі їх зберігання.

Мазі повинні мати оптимальну дисперсність лікарських речовин та їх рівномірний розподіл, що гарантує максимальний терапевтичний ефект і незмінність сполуки при зберіганні. Одночасно вони повинні бути стабільні, без сторонніх домішок і з точною концентрацією лікарських речовин.

 

КЛАСИФІКАЦІЯ МАЗЕЙ

Існує медична і фізико-хімічна класифікація мазей. Відповідно до медичної класифікації мазі поділяють за дією та місцем застосування.

Залежно від дії розрізняють мазі поверхневої і глибокої дії.

Мазі поверхневої дії – це мазі, що не всмоктуються шкірою, дія яких обмежується переважно шаром епідермісу чи поверхнею слизової. До них відносяться покривні, захисні і косметичні мазі.

Покривні зм’якшують сухий епідерміс, перешкоджають його висиханню і забрудненню, захищають ушкоджену шкіру від мікробної інфекції.

Захисні за своїм призначенням близькі до покривних. Застосовують їх з профілактичною метою на різних виробництвах. Вони повинні захищати шкіру від впливу отруйних речовин, розчинів кислот і лугів, розчинників та інших агресивних рідин.

Косметичні мазі і креми призначені для лікування або усунення косметичних вад шкіри.

Мазі глибокої дії всмоктуються шкірою і поділяються на проникаючі та резорбтивні.

До проникаючих відносять мазі, що проникають до більш-менш глибоких шарів шкіри. Ступінь і глибина їх проникнення в шкіру залежать від виду мазевої основи, властивостей лікарських речовин, що входять до їх складу, способів нанесення та інших умов

З мазевих основ проникають у шкіру тільки розчинні в ліпідах, а з них краще за інші проникають рослинні і тваринні жири, близькі за складом до жиру шкіри людини. Вазелін та інші вуглеводні самі по собі не проникають у шкіру. Основний бар’єр для всмоктування – шар епідермісу. Дерма, багата лімфатичними і кровоносними судинами, не перешкоджає: всмоктуванню.

Проникання мазевих основ і лікарських речовин у глибоко розташовані шари дерми відбувається ймовірно, головним чином по протоках сальних залоз. Мазеві основи значно гірше проникають в здорову шкіру з неушкодженим епідермісом, ніж у шкіру, позбавлену епідермісу внаслідок поранення, хворобливого процесу і тд.

Лікарські речовини, що містяться в мазі, проникають у здорову шкіру в різному ступені. Леткі (йод, ртуть, ефірні олії), розчинні в ліпідах (основи алкалоїдів і деякі інші речовини) зазвичай проникають глибоко. Навпаки, лікарські речовини, нерозчинні в ліпідах, проникають у шкіру значно гірше. Лікарські речовини, що містяться в мазі у розчиненому вигляді, діють інтенсивніше, ніж ті, що містяться у вигляді суспензії. Проникаючими мазями є наприклад, мазі з антибіотиками.

Мазі резорбтивної дії відрізняються тим, що лікарські речовини, які містяться в них, проникають з місця нанесення мазі у кров’яне русло. Застосовують їх переважно в тих випадках, коли необхідно підсилити чи доповнити дію лікарського препарату, прийнятого всередину, або коли інший спосіб введення незручний чи неможливий.

Резорбція лікарських речовин відрізняється від їх проникаючої дії. Вона залежить головним чином від хімічної будови лікарських речовин і в меншому ступені – від виду мазевої основи. Більш глибока резорбція, як і проникнення, спостерігається у речовин, розчинних у ліпідах. До мазей резорбтивної дії відносяться, наприклад, мазь «Нітронг» (містить 2 % олійного розчину нітрогліцерину і застосовується для профілактики приступів стенокардії), а також мазі, що містять деякі гормони, вітаміни, алкалоїди та ін.

За місцем застосування розрізняють мазі:

·        дерматологічні (власне мазі), які застосовуються на шкіру;

·        очні, які застосовуються на кон’юнктиву ока;

·        для носа, що наносяться на слизову оболонку нижньої носової раковини;

·        вагінальні,

·        уретральні

·        ректальні.

Останні три види мазей вводяться за допомогою спеціальних шприців.

·        Відповідно до фізико-хімічної класифікації мазі розділяють за консистенцією,

·        типом дисперсних систем і мазевих основ.

Залежно від консистенції розрізняють:

·        рідкі мазі (чи лініменти),

·        креми,

·        гелі,

·        власне мазі,

·        щільні мазі – пасти,

·        сухі мазі-напівфабрикати, призначені для розведення водою або жирами.

За типом дисперсних систем (у залежності від ступеня дисперсності лікарської речовини і характеру її розподілу в основі) розрізняють:

·        гомогенні

·        гетерогенні мазі.

Гомогенні мазі – це системи, що характеризуються відсутністю міжфазної поверхні розділу між лікарськими речовинами й основою мазі.

У цьому випадку лікарська речовина розподілена в основі по типу розчину, тобто доведена до молекулярного чи міцелярного ступеня дисперсності. До гомогенних відносяться: мазі-розчини, мазі-сплави і екстракційні мазі.

Гетерогенні мазі – це системи, що мають поділ фаз з різними прикордонними шарами.

До них відносяться суспензійні (чи тритураційні), емульсійні і комбіновані мазі.

Різний фізичний стан лікарських речовин у мазях пояснюється переважно їх властивостями (розчинністю чи нерозчинністю у воді й олії і т.п.), залежно від яких утворюється і відповідний тип мазі.

За типом (характером) мазевих основ розрізняють мазі, приготовлені на:

·        гідрофобних (ліпофільних},

·        гідрофільних

·        дифільних (гідрофільно-ліпофільних) основах.

Таким чином, медична класифікація дає загальне уявлення про мазі (призначення, застосування і т. п.), а фізико-хімічна – відбиває технологію мазей і критерії їх якості.

 

 

Розрахунки кількостей лікарських речовин і основи

Далі проводять розрахунки лікарських речовин і основи, як це показано нижче. За відсутності вказівок концентрації лікарської речовини в рецепті, слід готувати 10 % мазь.

Мазі, прописи яких стандартизовані (тобто офіцинальні). готують відповідно до складу і концентрації лікарських речовин, відмічених в НТД.

Виготовлення мазей складається з декількох послідовних технологічних стадій:

·        плавлення

·        розчинення

·        диспергування

·        емульгування

·        змішування

·        упаковка

·        оформлення до відпустки.

В процесі технології здійснюється постадійний контроль (повнота розчинення, однорідність змішування і так далі), а також оцінка готової мазі, за технологічними показниками якості.

Оскільки мазі як фізико-хімічні дисперсні системи можуть бути гомогенними і гетерогенними, то технологія їх може включати усі основні стадії або деякі з них (плавлення і змішування; плавлення, розчинення і змішування, і тому подібне).

Введення лікарських речовин в мазі проводять з урахуванням їх фізико-хімічних властивостей і виписаних кількостей.

Лікарські речовини, нерозчинні ні у воді, ні в основі (цинку оксид, бісмуту нітрат основний, глина біла, дерматол, норсульфазол, сірка, стрептоцид, тальк але ін.), як правило, вводять до складу суспензійних мазей у вигляді порошків, подрібнених до максимальної міри дисперсності за правилом Дерягіна по типу суспензії.

У суспензійні мазі вводять також водорозчинні речовини, які вимагають для розчинення значної кількості води (натрію тетраборат. кислота борна, сульфаніламідні препарати але ін.).

За типом суспензії вводять в дерматологічні мазі – цинку сульфат і резорцин.

Якщо сумарна кількість цих речовин до 5 %, їх розтирають з рідиною, яка подібна за властивостями до основи: гідрофільна основа – вода очищена, вазелін – вазелінове масло, жирова основа – кісточкове масло. Рідини беруть за правилом Дерягина ? від маси сухої речовини.

Якщо сумарна кількість цих речовин більше 5 %, їх розтирають за правилом Дерягина з ? від маси сухої речовини підплавленої основи.

Лікарські речовини, розчинні у воді (солі алкалоїдів, калію йодид, новокаїн, срібла нітрат але ін.) вводять переважно до складу емульсивних мазей, розчиняючи їх у мінімальній кількості води або в основі, якщо основа гідрофільна.

Якщо основа гідрофобна і сумарна кількість цих речовин до 5 %, їх розчиняють у воді, водних розчинах, рідких екстрактах, якщо вони прописані в рецепті і емульгують ланоліном. Якщо гідрофільна рідина не прописана в рецепті її вираховують з ланоліну водного (30 %) і емульгують ланоліном водним (70 %)

Лікарські речовини, розчинні в жирах (камфора, ментол, тимол, хлоралгідрат, фенол кристалічний, анестезин до 2 %, фенілсаліцилат але ін.) вводять в однофазні мазі-розчини, розчиняючи їх в жирній основі або її складовій частині.

Якщо сумарна кількість цих речовин до 5 %, їх розтирають з рідиною, яка подібна за властивостями до основи: вазелін – вазелінове масло, жирова основа – кісточкове масло. Рідини беруть стільки, скільки речовин.

Якщо сумарна кількість цих речовин більше 5 %, їх розтирають з рівною кількістю до маси сухих речовин підплавленої основи.

У гідрофільні основи ці речовини вводять за типом суспензії.

Виготовлення гетерогенних мазей і паст

Мазі-суспензії – це мазі, які містять тверді порошкоподібні, подрібнені до найдрібніших розмірів лікарські речовини нерозчинні в основі і воді і розподілені в ній по типу суспензії (виключення складають цинку сульфат і резорцин).

Мазі-суспензії можуть містити одну або декілька лікарських речовин, причому кожна: їх має свою міжфазну границю ділення. За цією ознакою мазі-суспензії розділяються на: дво-, три- і багатофазні системи.

Суспензійні мазі готують шляхом ретельного розтирання твердих порошкоподібних речовин з мазевою основою. Особливість мазеподібних суспензій – висока міра в’язкості дисперсійного середовища, яке виключає седиментацію суспензійної фази і  її флокуляцію. На відміну від водних суспензій, при виготовленні тритураційних мазей, включення, в мазеву основу навіть гідрофобні (відносно основи) тверді компоненти зазвичай не зустрічає утруднень і не вимагає застосування захисних речовин

Терапевтична активність суспензійних мазей, як і рідких суспензій, також залежить від міри дисперсності нерозчинної лікарської речовини. Отже, найбільш важливою: технологічний момент-якомога тонше подрібнення твердої фази.

Диспергування сухих речовни

Процес диспергування твердих часток за наявності рідин з фізико-хімічної точки зору обумовлюється наступними чинниками: механічний вплив сприяє рівномірному розподілу часток по усій масі; дрібні частки, які утворюються в результаті диспергування. Ізолюються одна від одної рідиною, яка перешкоджає їх укрупненню; сольватація порошку особливо сприяє диспергуванню.

При виготовленні мазей розтирання твердої фази повинно проводитися у присутності рідин, то знижують твердість часток і посилюють ефект подрібнення завдяки тій, що розклинює дії. Проте в’язкі рідини, якими є мазеві основи, для цієї мети не підходять, тому що вони дуже уповільнюють рух часток і вимагають великих зусиль при розтиранні.

Диспергування твердої фази проводять за допомогою невеликої кількості рослинної або мінеральної олії, яка додається спеціально в цьому випадку, або ж за допомогою частини розплавленої основи.

Оскільки кількість твердої фази в суспензійних мазях на практиці може широко варіювати від часток відсотка до 50 % і більше, то виникла необхідність використання різних технологічних прийомів.

Якщо нерозчинні препарату входять до складу мазі в кількості до 5 % від загальної маси мазі, то їх ретельно розтирають в ступні спочатку в сухому виді, а потім у присутності придатної до основи рідини. Як допоміжну рідину, залежно від природи основи, застосовують масло вазелінове (при вуглеводневих основах), маслю персикову або мигдальну (при жирових основах) і воду або гліцерин (при гідрофільних основах). Відмічені рідини беруть в половинній кількості від маси лікарських речовин (правило Дерягина).

Диспергування з вазеліновим маслом

Якщо кількість нерозчинних речовин в мазі складає від 5 до 20 %, то їх ретельно розтирають в ступці спочатку в сухому виді, а потім з половинною кількістю від маси сухих речовин розплавленої основи. Використання допоміжних рідин в даному випадку недоцільно, тому що спричинить розрідження мазі і зниження концентрації лікарських речовин.

Додавання вазеліну

Змішування речовин з основою

Перенесення готової мазі в мазеву баночку

Типовими представниками суспензійних мазей є офіцинальні: мазь ртутна біла, ксероформна, цинкова і інші. Магістральні ж прописи тритураційних мазей мають виняткову різноманітність.

 

 Вивільнення лікарських речовин з м’яких лікарських форм

 

Оцінка вивільнення лікарських речовин з мазей ґрунтується на здатності основи вивільняти лікарські речовини.

В даний час розроблено і запропоновано багато різних методів по визначенню вивільнення лікарських речовин мазеві основами. Всі ці методи можна розділити на:

– Модельні досліди in vitro, засновані на фізико-хімічних і мікробіологічних дослідженнях;

– Біологічні методи in vivo, проведені на живих організмах або ізольованих органах.

Результати біологічних методів не завжди відтворні, тому для порівняльних досліджень застосовують досліди in vitro.

Для отримання порівнянних результатів, необхідно підтримувати постійну температуру, однаковий склад дослідної середовища, однакові концентрації лікарської речовини, використовувати зразки аналогічної величини з однаковим ступенем дисперсності суспендованих або емульговані речовини.

 

 Фізико-хімічні та мікробіологічні методи

До цієї групи методів слід віднести метод агарових пластинок, при якому невелика кількість випробуваної мазі наносять на агарових гель, що містить реактив, який утворює забарвлені сполуки з лікарською речовиною. У міру дифузії лікарської речовини з мазі забарвлена ​​зона гелю збільшується. Лінійними розмірами цієї зони і може бути виміряна ступінь дифузії речовини з мазі. Техніка проведення методу спрощується при використанні барвника в якості диффундирующего речовини. Якщо речовина здатна флюоресціровать, то для його ідентифікації застосовують апарат для флюоресцентного аналізу.

У тому випадку, якщо діючі речовини мають антисептичні або бактерицидні властивості застосовують мікробіологічний тест, який відрізняється від попередніх методів способом ідентифікації. Певна кількість мазі вносять в циліндричний отвір, зроблене в агарі, що містить стандартну культуру мікроорганізму. Мікроорганізми на живильному середовищі не ростуть там, де для них утворюється мінімальна гальмуючий чи згубна дія дифундує з мазі речовини. Таким чином, навколо мазі утворюється зона гальмування, яка відсутня при застосуванні невідповідної мазевої основи. Діаметр або ширина зони гальмування, що характеризує ступінь дифузії лікарської речовини з мазевої основи, вимірюється через 24 або 48 годин інкубації чашки Петрі з агаром в термостаті (37 ° С). Час вимірювання зон залежить від швидкості дифузії речовини.

Найбільш часто використовуються методи прямої дифузії, коли мазевая основа знаходиться в безпосередньому контакті із середовищем (розчином, гелем та ін), в яку повинно дифундувати лікарська речовина.

Хроматографічний метод полягає в тому, що використовують фільровальную папір, зволожений розчином індикатора. Мазь поміщається в центрі фільтрувального паперу в невеликому циліндрі, відкритому з обох кінців. Визначення швидкості дифузії проводиться шляхом вимірювання відстані від зовнішнього краю мазі до зовнішнього краю забарвленої зони на фільтрувальному папері.

Порівняно широко поширеним тестом для визначення вивільнення лікарських речовин з мазей є метод дифузії через мембрану. Суть цього методу полягає в тому, що досліджувана мазь відділяється від дифузійної середовища небудь напівпроникною мембраною. В якості мембрани використовують різний матеріал (найбільш часто – целофан) Товщина целофанової плівки на дифузію робить незначний вплив, а матеріал не вступає у взаємодію з лікарськими речовинами.

Процес дослідження полягає в тому, що певна кількість мазі поміщається в камеру для діалізу, яка занурюється в фізіологічний розчин. Дослідження проводиться при температурі 37 °. Диффундирования лікарська речовина визначають звичайними хімічними або фізико-хімічними методами.

Щоб наблизити умови досвіду до умов намазування мазі на шкіру, було запропоновано пристрій, в якому в процесі визначення дифузії речовин передбачається перемішування мазі. Для наближення досвіду до біологічних умов застосовувалися мембрани тваринного походження (наприклад, яєчна оболонка, сліпа кишка ягняти, очеревина рогатої худоби, шкіра з потилиці кролика та ін) і відповідна середу.

У процесі розробки методик з мікробіологічної детекцією було запропоновано безліч варіантів удосконалень, які можна об’єднати в три типи відповідно з тим, як вноситься зразок в культуру мікроба, що знаходиться в живильному середовищі.

Часто використовуваним методом є метод, при якому на полотні з культурою мікроба (зазвичай пептоновий агар) робиться невеликий круглий отвір і заповнюється пробій мазі. Важливо, щоб зразок знаходився в тісному контакті про живильним середовищем на всій поверхні отвору, що надійніше досягається нанесенням підігрітого зразка в напівтвердих стані. При порівнянні результатів треба стежити за тим, щоб висота живильного середовища в чашці Петрі була однаковою, щоб Середа мала завжди однаковий рН і не було б різниці у вмісті інших речовин, внесених в живильне середовище.

Іншою можливістю удосконалення дослідів є розміщення зразка мазі в металевому (алюмінієвому) циліндрі на живильному середовищі.

Третя можливість – це нанесення зразка на папір (диск в діаметрі до 1 см), яка кладеться на тверду живильне середовище.

 

 Методи з хімічної (фізико-хімічної) детекцією

При цих методах для оцінки вивільнення лікарської речовини можна спостерігати або дифузію в жировій середовищі, або дифузію у водному середовищі у формі гідрогелю або проникання в рідку середу.

Дифузія в жирній середовищі (без переходу через напівпроникну мембрану) може досліджуватися наступним чином: зразок мазі наноситься на певну площу, позначену на фільтрувальному папері, яка кладеться на розчин, що являє рецепторну фазу. Закрита чашка залишається на 4:00 у термостаті при температурі 25°С. Ступінь дифузії речовини визначається кількісно в рецепторній фазі.

Іншим різновидом цього ж методу є наступний: зразок наноситься на фільтрувальний папір, кладеться на дно чашки Петрі, заливається, наприклад, вазеліном і залишається на 12 годин при температурі 30 ° С. У вазеліні визначається кількість вивільненого ліки. Аналогічний підхід існує і для речовин гідрофільного характеру. У цьому випадку зразок заливається водою.

Якщо мова йде про гідрофобною мазі, то її можна досліджувати прямою диффузією: мазь в розтопленому вигляді наноситься на водну рецепторну фазу.

Дифузія у водному середовищі. Техніка дифузії в середовищі у формі гідрогелю аналогічна техніці дослідів з мікробіологічної індикацією на полотнах живильного середовища. Гідрогель вибирається по консистенції, перевага віддається желатиновим гідрогель, а не агарових. Потрібно стежити, щоб зразок мазі мав дуже тісний контакт з гелем, для того, щоб фазова реакція була виразною і межа колірної зони – чіткою. Недоліком цих методів є той факт, що вимірювання діаметра забарвленої зони пов’язане з досить великої експериментальної похибкою. Вопроізводімость результатів залежить від способу підготовки гелю і полотна, від хімічного складу показника детекції, від сталості забарвлення утворюється з’єднання, тривалості витримки та температури.

Рецепторна фаза може бути водної (вода, фізіологічний розчин, розчин Рінгера, буферні розчини) або безводної. Лікарська речовина, яка в неї переходить, визначається хімічними або фізико-хімічними, а в даний час, як правило, спектральними методами.

Пристрої для цих дослідів прості. Найбільш поширені з них представлені на рис. 4.9 і 4.10.

Рис. 4.9. Пристрій для дослідження проникання лікарської речовини з мазі в рідку середу.

А – трубочка із зразком мазі, В – рецепторна фаза, С – целофан. Досвід проводиться при температурі 37 ° С. Рецепторна фаза – розчин Рінгера, мазь містить фарбувальну речовину, наприклад, метиленовий синій.

Рис. 4.10. Пристрій для дослідження проникання лікарської речовини з мазі в рідку середу.

А – камера, заповнена зразком мазі. В – рецепторна фаза, С – целофан. Камера може бути забезпечена мішалкою.

 

 Вивільнення лікарських речовин з ректальних лікарських форм

Оцінка вивільнення лікарських речовин з ректальних лікарських форм грунтується на здатності основи вивільняти лікарські речовини. Існують два основні підходи до визначення вивільнення: інструментальний (in vitro) і біологічний (in vivo). Для порівняльних досліджень застосовують досліди in vitro, які грунтуються на фізико-хімічних і мікробіологічних дослідженнях.

Широко застосовується метод агарових пластинок, який відрізняється від такого для мазей способом нанесення супозиторної маси на агарових гель. Для кращого контакту з рецепторної фазою супозиторії необхідно розплавити. Ступеня дифузії лікарської речовини оцінюють лінійними вимірами забарвленої зони. Якщо діючі речовини мають антисептичні або бактерицидні властивості застосовують мікробіологічний тест.

Також застосовними для супозиторіїв є методи прямої дифузії, дифузії через мембрану і хроматографічний метод (див. розділ 4.4).

Державна фармакопея ХI видання пропонує метод Крувчінского – метод рівноважного діалізу через напівпроникну мембрану з природних або синтетичних матеріалів.

Фармако-технологічні дослідження, прийняті Державної фармакопеєю України, наближені до вимог фармакопей USP / EP / DAB / Jap. Вони регламентують для супозиторіїв проведення випробування на распадаемость і розчинність.

Випробування на распадаемость дозволяє визначити, розм’якшуються або розпадаються ректальні або вагинальниє суппозіторії протягом встановленого часу, якщо вони поміщені в рідку середу в експериментальних умовах, зазначених нижче.

Вважається, що зразки розпалися, якщо:

а) спостерігається повне розчинення;

б) компоненти супозиторія розділилися: розплавлені жирові речовини зібралися на поверхні рідини, нерастоврімие частинки осіли на дно, а розчинні компоненти розчинилися;

в) розм’якшення зразка супроводжується помітною зміною форми, без повного розділення компонентів або відсутністю у супозиторія твердого ядра, що робить опір тиску скляної палички.

 

Прилад (ДФУ, ст. 2.9.2, стор 152) (рис. 4.11) складається з прозорого скляного або пластмасового порожнього циліндра з відповідною товщиною стінок, в середині якого за допомогою трьох утримувачів закріплено металеве пристосування. Пристосування являє собою два перфорованих диска з нержавіючого металу, закріплених на відстані приблизно 30 мм один від одного. Діаметр дисків майже дорівнює внутрішньому діаметру циліндра, і в кожному диску є 39 отворів діаметром 4 мм.

Випробування проводять, використовую три таких пристосування, кожне з яких містить окремий зразок.

Кожне пристосування поміщають у резервуар з терморегулирующим пристроєм об’ємом не менше 4 л, заповнений водою з температурою від 36 ° С до 37 ° С, якщо немає інших вказівок у приватній статті.

Резервуар забезпечений вільно обертається мішалкою і механізмом, який підтримує його у вертикальному положенні не менше ніж на 90 мм нижче поверхні води і дає можливість перевертати його на 180 °, не виймаючи з води. Три пристосування можна також помістити одночасно в один резервуар місткістю 12 л.

Методика. Випробовують три супозиторія. Кожен зразок поміщають на нижній диск пристосування, встановлюють пристосування в циліндр приладу і закріплюють його. Поміщають прилад в резервуар з водою і починають випробування. Прилади перевертають кожні 10 хвилин. Після закінчення часу, зазначеного в загальній або окремій статті, досліджують зразки. Препарат витримує випробування, якщо всі зразки розпалися.

Різні моделі приладів для визначення распадаемості і розчинності супозиторіїв випускають виробники аналітичного обладнання, наприклад, прилади фірми PharmaTest (Німеччина), модель PTS-3E і PTSW0 представлені на рис. 4.12 і 4.13.

 

Рис. 4.12. Прилад для визначення распадаемості супозиторіїв фірми Pharma Test (Німеччина),

Рис. 4.13. Прилад для визначення розчини-мости супозиторіїв фірми Phar–maTest (Німеччина), модель PTSWO

 

Прилад перевірки распадаємості свічок PTS-3E дозволяє проводити тестування трьох зразків. Час тестування може бути встановлено от1 хвилини до 10 годин, при цьому точка распадаемості фіксується вручну. Під час роботи контейнер повертається на 180 °. Прилад має знімні баню і утримувач.

Прилад для перевірки розчинності свічок PTSW0 працює в нормальній лазні для розчинення, осередок поміщається в звичайний посудину для розчинення, привід мішалки з’єднується з горизонтально обертається діалізної осередком. Діючі складові дифундують через мембрану осередку і можуть бути виміряні звичайним способом.

Для випробування супозиторіїв на розчинність ДФУ регламентує використання проточного приладу для твердих лікарських форм, але з використанням спеціальної кювети.

Проточна кювета, представлена на рис. 4.14, спеціально призначена для ліпофільних твердих дозованих форм, таких як супозиторії та м’які капсули. Вона складається з трьох прозорих частин, які вставляються один в одного. Нижня частина (1) зроблена з двох сполучених камер, приєднаних до пристрою переповнення.

Середа розчинення проходить через камеру А і піднімається вгору. Рух потоку в камері В спрямоване вниз до маленького отвору, що веде вгору до фільтруючому пристрою. Середня частина (2) кювети має порожнину, призначену для збору ліпофільних допоміжних речовин, які спливають у середовищі розчинення.

Металева решітка служить в якості грубого фільтра. У верхній частині (3) є місце, куди поміщається фільтр з паперу, скловолокна або целюлози.

 

Рис. 4.14. Проточна кювета для ліпофільних твердих дозованих форм (ДФУ)

 

Методика. Поміщають одну одиницю досліджуваного препарату в камеру А. Закривають кювету разом з підготовленим фільтруючим пристроєм. На початку випробування в камері А видаляють повітря через маленький отвір, поєднане з фільтруючим пристроєм. Нагрівають середу розчинення до підходящої температури, враховуючи температуру плавлення препарату. Використовуючи відповідний насос, пропускають із зазначеною швидкістю (± 5%) нагріту середу розчинення через дно кювети, отримуючи безперервний потік через відкриту або закриту ланцюг. Коли середу розчинення почне переливатися через край, повітря почне виходити через капіляр, і камеру В заповнюють середовищем розчинення.

Препарат поширюється через середовище розчинення у відповідності зі своїми фізико-хімічними властивостями. В обгрунтованих і дозволених випадках випробуванню може піддаватися представницькі частини супозиторіїв великого розміру.

Відбір проб та оцінка результатів. . Відбір проб завжди проводять у вихідного отвору кювети, незалежно від того, відкрита ланцюг або закрита. Виключаючи ті випадки, коли використовуються безперервні вимірювання (відібрана рідина при цьому повертається назад в посудину), або коли відбирається тільки одна порція рідини, слід компенсувати відібраний обсяг рідини додатком рівного об’єму середовища розчинення або відповідними змінами у розрахунках.

Відібрану рідину фільтрують, використовуючи інертний фільтр з відповідним розміром пор, який не викликає значної адсорбції активного компонента з розчину і не містить таких речовин, що екстрагуються середовищем розчинення, які впливали б на результати зазначеного аналітичного методу. Аналіз фільтрату проводять методом, вказаним в АНД. Кількість діючої речовини, розчинилося за вказаний час, виражається у відсотках від змісту, зазначеного в розділі «Склад».