БІОХІМІЧНІ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ

БІОХІМІЧНІ ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ. МЕТАБОЛІЗМ ПОРФІРИНІВ: ОБМІН ЖОВЧНИХ nПІГМЕНТІВ, БІОХІМІЯ ЖОВТЯНИЦЬ.БІОТРАНСФОРМАЦІЯ КСЕНОБІОТИКІВ

 

Печінка займає центральне місце в nобміні речовин завдяки анатомічному розміщенню і багатому набору ферментів.

ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ

Поживні речовини, nякі всмоктувались у кишковому тракті, з кров’ю ворітної вени надходять, за nвинятком ліпідів, у печінку. Частина ліпідів через лімфу і загальне коло кровообігу також надходить nу печінку. Тут поживні речовини піддаються певним nперетворенням і постачаються через кров до всіх інших органів і тканин. Таким nчином, печінка є основним органом розподілу поживних речовин в організмі, nзокрема глюкози, триацилгліцеринів і кетонових тіл (табл. 1).

 

Таблиця 1. Роль печінки в  nобміні речовин

 

У печінці синтезуються багаточисленні білки і ліпопротеїни плазми крові, низькомолекулярні біохімічно активні речовини (креатин, 25‑оксихолекальциферол, гем), холестерин, кінцевий продукт азотового обміну – сечовина (рис. 1).

 

 

Рис. 1. Роль печінки nв  обміні речовин

 

У печінці синтезуються жовчні кислоти, nутворюється і виділяється у кишечник жовч, що має значення для травлення nліпідів, виведення надлишку холестерину і деяких продуктів метаболізму в nкишечник.

Печінка має nособливу властивість запасати вітаміни А, D і B₁₂. Запасів вітаміну А, достатніх для nпопередження його дефіциту в організмі, вистачає на 10 міс., запасів вітаміну D – на 3-4 міс., а вітаміну B₁₂ – на рік або декілька років.

Печінка запасає залізо nу вигляді феритину. У порівнянні з кількістю заліза, що є складовою частиною nгемоглобіну, істотно більша його кількість депонується в печінці у вигляді nферитину. Клітини печінки містять велику кількість білка апоферитину, який може nз’єднуватися з залізом, утворюючи феритин.

Печінка утворює більшу nчастину факторів згортання крові (фібриноген, протромбін, VII і деякі інші). nДля утворенням факторів коагуляції у печінці необхідний вітамін К, особливо при утворенні протромбіну і факторів VII, IX і nX. При відсутності вітаміну К концентрація всіх цих nчинників знижується настільки, що може запобігти згортанню крові.

Печінка знешкоджує nлікарські препарати, гормони і деякі інші речовини. Роль печінки як органа з nвисокою біохімічною активністю добре відома, особливо nу зв’язку з її здатністю до детоксикації або екскреції з жовчю багатьох nлікарських препаратів, включаючи сульфаніламіди, пеніцилін, ампіцилін і nеритроміцин.

Гормони зазнають nхімічних перетворень або виводяться печінкою, особливо тироксин і стероїдні гормони n(естрогени, кортизол і альдостерон). Пошкодження печінки веде до накопичення nвсе більшої кількості гормонів в рідких середовищах nорганізму і в зв’язку з цим – до надмірно високої активності гормональних nсистем.

Таким чином, печінка виконує метаболічні, nбіосинтетичні, дезінтоксикаційні та екскреторні функції (табл. 2).

 

Таблиця 2. Функції печінки

 

 

Ушкодження клітин печінки, які можуть nбути спричинені інфекційними хворобами,  nдією гепатотоксинів (алкоголю, хлорованих вуглеводнів, деяких ліків), nгіпоксією, тривалим закупоренням жовчних шляхів, зумовлюють розлади функцій nпечінки. Для діагностики захворювань печінки, оцінки ефективності лікування nвикористовують функціональні проби (тести) – біохімічні аналізи ряду показників nплазми крові й сечі.

Чутливим nпоказником ушкодження печінки є підвищена активність у nплазмі аланінамінотрансферази. Фермент виділяється у кров із зруйнованих печінкових клітин (при вірусних nгепатитах, хронічному активному гепатиті).

Незначне підвищення активності амінотрансферази при одночасному nзначному зростанні активності лужної фосфатази плазми свідчить про nнепрохідність жовчних проток, порушення секреції жовчі (холестаз).

При патології печінки зростає активність у плазмі nмікросомного ферменту гамма-глутамілтрансферази. Активність nцього ферменту також зростає при впливі алкоголю та деяких ліків, які nстимулюють синтез мікросомних ферментів. Діагностичну цінність має визначення nвмісту в плазмі крові альбуміну, ряду глобулінів, факторів згортання крові, які nутворюються у гепатоцитах (проби на біосинтетичну функцію печінки).

Для диференціальної діагностики захворювань печінки і жовчевидільної nсистеми, які супроводжуються жовтяницею, визначають вміст nу плазмі вільного та зв’язаного білірубіну, а в сечі – білірубіну й уробіліну, nоцінюють візуально колір калу та сечі.

 

Обмін вуглеводів у печінці

 

Всмоктуючись у кишечнику, глюкоза надходить з nкров’ю ворітної вени у печінку, де більша частина її фосфорилюється з nутворенням глюкозо-6-фосфату.

У паренхіматозних клітинах печінки є nобидва ферменти, які каталізують цю реакцію – гексокіназа і глюкокіназа, що nвідрізняються своїми каталітичними властивостями (табл. 3).

 

Таблиця 3. Властивості гексокінази і глюкокінази

 

 

При нормальній концентрації глюкози в nкрові ворітної вени і у клітинах печінки глюкокіназа малоактивна, а після nспоживання вуглеводної їжі зростають концентрація глюкози і, відповідно, nактивність ферменту. Швидке фосфорилювання глюкози і затримка її в печінці nпопереджують значне підвищення вмісту глюкози у загальному колі кровообігу n(фосфорильована глюкоза не виходить із клітин у кров).

Фруктоза і галактоза також після nвсмоктування перетворюються у печінці в глюкозо-6-фосфат. Спадковий дефіцит nферментів перетворення фруктози і галактози у печінці зумовлює розвиток nзахворювань – непереносимості фруктози, фруктоземії, галактоземії.

Глюкозо-6-фосфат – ключовий проміжний nпродукт обміну вуглеводів – може перетворюватись у печінці різними шляхами n(рис. 2), і вибір якогось одного із них залежить від потреб як самої печінки, nтак і всього організму.

 

Рис. 2. Схема nметаболізму вуглеводів у печінці.

 

1. Із глюкозо-6-фосфату синтезується глікоген (рис. 3), запасна форма глюкози в організмі.

Рис. 3. Схема nсинтезу і розпаду глікогену в печінці.

 

У нормі вміст глікогену в печінці nскладає 70-100 г, nпри споживанні їжі, багатої вуглеводами, зростає до 150 г. Через декілька годин nпісля прийому їжі глікоген печінки поступово розпадається до вільної глюкози nдля забезпечення потреби організму у вуглеводах (але стільки ж синтезується із nглюкози їжі). Приблизно через 24 год голодування вміст глікогену в печінці nпадає майже до нуля і для забезпечення організму глюкозою буде перебігати з nмаксимальною інтенсивністю процес глюконеогенезу.

Спадкові хвороби, пов’язані з nпорушенням обміну глікогену, називаються глікогенними хворобами (табл. 4).

 

Таблиця 4. Спадкові порушення обміну глікогену

 

 

Якщо немає ферментів, що викликають nмобілізацію глікогену, такі глікогенні хвороби називаються глікогенозами. nВідомо декілька різновидів глікогенозів, пов’язаних з недостатністю різних nферментів. Глікогенози супроводжуються збільшенням печінки, м’язовою слабкістю, nгіпоглікемією натще. Хворі діти помирають у ранньому віці.

Глікогенози.

1-й тип (хвороба Гірке) викликаний відсутністю активності nспецифічної глюкозо-6-фосфатази в печінці і слизовій кишківника. Успадковується nза аутосомно-рецесивним типом. Порушується одна з головних функцій nпечінки – підтримання гомеостазу глюкози крові і порушений процес утворення nглюкози з амінокислот. Водночас у гепатоцитах знаходять багато ліпідів. Клінічна картина nдуже типова для печінкової форми глікогенової хвороби. Особливістю є те, що у nдітей 5-7 років бувають геморагічні висипання і кровотечі, пов’язані з nпорушенням функції тромбоцитів. Іншою особливістю є підвищення у крові сечової nкислоти, симптомокомплекс подагри розвивається у більш пізньому віці. Часто nвідзначається збільшення нирок.

Діагностувати nзахворювання nможна за допомогою введення мічених атомів глюкози. Остаточний діагноз ставлять nза результатами біопсії печінки: наявність у клітинах великої кількості nнормального за структурою глікогену, що є специфічною ознакою цього nзахворювання. Хворим рекомендують уникати вживання продуктів, які містять nсахарозу і лактозу.

2-й тип (хвороба Помпе) – хвороба має найбільш несприятливий nперебіг, при цьому в усіх органах відсутні лізосомна альфа-глюкозидаза і nгамма-амілаза, що призводить до накопичення глікогену в усіх тканинах і nнасамперед інтенсивно працюючих м’язах (серце). Хвороба nз’являється на першому році життя у вигляді симптомокомплексу серцевої nнедостатності. Відзначається збільшення серця, печінки, гіпертрофія м’язів, nзбільшення язика. Дитина часто збуджена, але її спонтанні рухи поступово стають nобмеженими, сухожилкові рефлекси до 4-5-місячного віку зникають.

Прогноз несприятливий – nдитина гине до кінця 1-го року життя. При патологоанатомічному дослідженні nзміни виявляють у всіх органах і тканинах. Генетично захворювання вважається аутосомно-рецесивним. nЧастіше хворіють хлопчики. Ефективного лікування nне існує. Можлива пренатальна nдіагностика цього захворювання методом амніоцентезу (дослідження nклітин шкіри плоду). 

3-й тип (хвороба Корі) nвикликаний відсутністю або зниженням активності аміло-1,6-глюкозидази. При nньому страждають печінка, серце і кісткові м’язи.

Клінічна картина відноситься до печінкової форми захворювання і подібна до nтакої при І типі глікогенозу. Прогноз, як правило, сприятливий. Захворювання nнайбільш небезпечне в 4—5 років, коли часті напади гіпоглікемії. У більш nзрілому віці симптоми захворювання згладжуються. Лікування дає хороші nрезультати при застосуванні багатої на білки дієти з частими прийомами їжі, щоб nутворення глюкози йшло обхідним шляхом за допомогою трансамінування nамінокислот.

 4-й тип (хвороба nАндерсена) викликаний відсутністю ферменту nамілотрансглюкозидази. Замість глікогену в уражених органах синтезується nполісахарид, подібний до амілопектину. Хвороба з’являється з першого року життя nі подібна за клінікою до цирозу печінки. Фермент відсутній у печінці, нирках, nселезінці, серцевому і кістковому м’язах. Смерть настає на першому році життя.

5-й тип (хвороба Мак-Ардля) nхарактеризується дефіцитом фосфорилази тільки в м’язах. Захворювання успадковується n за аутосомно-рецесивним типом. Клініка типова для м’язової nформи глікогенозу.

Якщо порушується синтез глікогену (через nдефект ферментів синтезу), то вміст глікогену в клітинах знижується. Такі nспадкові хвороби називаються аглікогенозами. Найактивнішими проявами nаглікогенозу є виражена гіпоглікемія натще (немає запасу глікогену), втрата nсвідомості, корчі, відставання розумового розвитку через голодування мозку. nЗвичайно такі діти помирають у ранньому віці.

2. Під дією глюкозо-6-фосфатази – nферменту, який знаходиться тільки у печінці, клітинах епітелію ниркових nканальців і тонкого кишечника, глюкозо-6-фосфат гідролізується до вільної nглюкози, яка надходить у кров і доставляється до інших тканин. Вивільнення nглюкози із печінки відбувається, коли її концентрація в крові падає нижче nнормального рівня (рис. 4). Завдяки цьому nпідтримується концентрація її у межах фізіологічної норми (3,33-5,55 ммоль/л).

 

Рис. 4. Регуляція nрівня глюкози в крові

 

Всмоктуючись у кишечнику, глюкоза, nфруктоза і галактоза надходять з кров’ю ворітної вени у печінку, де більша nчастина моносахаридів затримується і зазнає перетворень декількома шляхами. Менша частина nглюкози через загальний кровообіг переноситься до інших органів і тканин. nВстановлено, що після надходження вуглеводної їжі близько 55 % глюкози nзахоплюється печінкою, 15 % – інсулінозалежними клітинами жирової тканини і nскелетних м’язів, 25 % – інсулінонезалежними тканинами (мозком, нервами, nеритроцитами, мозковою частиною нирок тощо), 5 % – залишається в рідинах nорганізму. nВнутрішньоклітинна концентрація глюкози дуже низька, порівняно з концентрацією nв плазмі крові, тому надходження її у клітини тканин здійснюється за градієнтом nконцентрації шляхом пасивного транспорту (процес стимулюється інсуліном) чи nпростої дифузії (в інсулінонезалежні тканини). У клітини печінки глюкоза nнадходить також шляхом дифузії, оскільки мембрана їх проникна для глюкози.

Організм людини строго регулює nконцентрацію глюкози в крові на рівні 100-120 мг/100 мл навіть в стані голоду, nколи глюкоза крові поповнюється за рахунок гідролізу запасів глікогену або nперетворення на глюкозу амінокислот. Після їди рівень глюкози в крові nпідвищується в порівнянні з рівнем натщесерце за рахунок вуглеводів їжі, а nпотім поступово знижується до початкового рівня, оскільки глюкоза nвикористовується тканинами для отримання енергії або для запас вуглеводів у nформі глікогену. Стан, при якому вміст глюкози в крові підвищується більше 160 nмг/100 мл, називають гіперглікемією. Вона спостерігається при цукровому nдіабеті, коли порушується вироблення інсуліну острівцями підшлункової залози і nтканини втрачають здатність утилізувати глюкозу з крові. В результаті глюкоза nвиділяється з сечею.

При зниженні концентрації глюкози в nкрові до 60 мг/100 мл і менш розвивається гіпоглікемія, що супроводжується nвідчуттям голоду і слабкості. Стан легкої, так званої реактивної гіпоглікемії nпереживає кожна людина через декілька годинників після їди.

Підвищення концентрації глюкози після nприйому солодкої їжі викликає посилене вироблення гормону підшлункової залози nінсуліну. Це супроводжується падінням рівня глюкози через деякий час навіть nнижче початкового натщесерце, тобто розвивається гіпоглікемія.

 

3. Надлишок глюкозо-6-фосфату, який не nвикористаний на утворення глюкози крові і глікогену печінки, розщеплюється nшляхом гліколізу до піровиноградної кислоти і далі – до ацетил-КоА і СО₂, nякі використовуються для синтезу жирних кислот. Із проміжного продукту nгліколізу – діоксіацетонфосфату – шляхом відновлення утворюється nгліцерол-3-фосфат. Жирні кислоти і гліцерол-3-фосфат використовуються для nсинтезу жирів (триацилгліцеринів), гліцерофосфоліпідів, які частково nзалишаються у печінці, а частково переносяться до інших тканин у складі nліпопротеїнів. Певна частина ацетил-КоА у печінці використовується для nсинтезу холестерину.

 

4. Розпад nглюкозо-6-фосфату до СО₂ і Н₂О постачає клітини печінки nенергією. В аеробних умовах поєднання гліколізу в цитоплазмі і циклу лимонної nкислоти з окиснювальним фосфорилюванням у мітохонд­ріях дає максимальний вихід n– 38 моль АТФ на 1 моль глюкози.

Однак у проміжках між прийомами їжі печінка nдля продукції енергії окиснює переважно жирні кислоти, а не глюкозу. При nнадходженні змішаної їжі енергія постачається за рахунок окиснення кетокислот, nщо утворюються при розпаді амінокислот, і частково глюкози.

5. Частина nглюкозо-6-фосфату у печінці окиснюється в пентозофосфатному циклі (рис. 5). Цей шлях розпаду nглюкози постачає відновлений НАДФН, необхідний для реакції відновлення під час nбіосинтезу жирних кислот, холестерину і для реакції мікросомального окиснення, nа також пентозофосфати, необхідні для синтезу нуклеотидів і нуклеїнових кислот.

 

Рис. 5. Схема nінтеграції пентозофосфатного циклу з гліколізом

 

 

Приблизно 1/3 nглюкози окиснюється у печінці пентозофосфатним шляхом, а 2/3 використовується у nході реакцій гліколізу.

Крім розпаду глікогену, в печінці nфункціонує й інший шлях утворення глюкози – глюконеогенез. Саме клітини печінки nмістять повний набір ферментів для синтезу глюкози із невуглеводних речовин – nлактату, пірувату, амінокислот, гліцерину (рис. 6).

Глюконеогенез із лактату відбувається у nперіод відновлення після інтенсивного м’язового навантаження, коли лактат, що nутворюється у м’язах, надходить у печінку і перетворюється в глюкозу (рис. 7). nОстання із печінки доставляється у м’язи і використовується для відновлення nзапасів глікогену.

 

 

Рис. 6. Регуляція обміну вуглеводів у печінці.

Прямі nлінії – метаболічні шляхи; пунктирні лінії – регуляторні впливи;

+ – активація; – – nгальмування; Ін – інсулін; Гл – глюкагон; АД – адреналін;Гк – глюкокортикоїди; nЖк – жирні кислоти.

 

Глюконеогенез із амінокислот разом із nрозпадом глікогену печінки забезпечують постійність рівня глюкози в крові у nпроміжках між споживаннями їжі. Максимальної активності глюконеогенез досягає nчерез 1 добу вуглеводного чи повного голодування, коли запас глікогену печінки nвичерпується. Тоді йде інтенсивний розпад білків тканин, в основному м’язів, і nамінокислоти потрапляють у печінку, де служать субстратами для глюконеогенезу.

 

 

Рис. 7. Взаємозвязок nгліколізу і глюконеогенезу

 

Співвідношення між процесами розпаду і nсинтезу глюкози і глікогену в клітинах печінки знаходиться під контролем цілого nряду факторів регуляції, у тому числі концентрації АТФ, АДФ і АМФ, проміжних nпродуктів обміну і гормонів.

 

Обмін nліпідів у печінці

 

Ферментні системи здатні здійснювати nрегуляцію ліпідного обміну цілого організму. Тісно поєднані між собою процеси nобміну жирів у печінці і жировій тканині. Важливе значення nмає постачання печінкою іншим органам і тканинам фосфоліпідів, холестерину, nкетонових тіл.

В організмі людини nрезерви жирів локалізовані в основному в жировій тканині, а в печінці вміст їх nменший 1 % від маси органа. Під час значного фізичного навантаження, nстресового стану, а також голодування в жировій тканині стимулюються ліполіз і nвивільнення жирних кислот. Вільні жирні кислоти потрапляють у кров і у вигляді nкомплексів з альбу­міном плазми розносяться до інших органів і тканин. До 50 % nцих жирних кислот можуть поглинатись печінкою і використовуватись для окиснення nдо СО₂ і Н₂О, утворення кетонових тіл або синтезу nтриацилгліцеринів, фосфоліпідів і ефірів холестерину (рис. 8).

 

Рис. 8. Схема метаболізму ліпідів у печінці.

ЛП – ліпопротеїни; nФЛ – фосфоліпіди; ЕХ – ефіри холестерину..

 

В умовах спокою і nдостатнього надходження в організм поживних речовин печінка отримує енергію в nосновному за рахунок окиснення амінокислот, а не жирних кислот. При голодуванні nосновним джерелом енергії стає окиснення жирних кислот до СО₂ і Н₂О. n

Крім того, при nголодуванні різко збільшується окиснення жирних кислот з утворенням кетонових nтіл. Кетонові тіла утворюються у печінці, звідки переносяться кров’ю до nпериферичних тканин, де використовуються як джерело енергії (рис. 9).

 

Рис. 9. Утворення nкетонових тіл у печінці та їх використання в інших тканинах.

 

Окиснення кетонових nтіл відбувається у скелетних м’язах, міокарді, нирках і навіть у мозку. В цих тканинах є ферменти, які перетворюють ацетооцтову і бета-гідроксимасляну кислоти в ацетил-КоА (тобто використання кетонових тіл nпроходить у циклі Кребса). У самій печінці ферменти активації ацетооцтової nкислоти відсутні, тому кетонові тіла там не утилізуються. Як енергетичний nсубстрат кетонові тіла більш ефективно конкурують з глюкозою, ніж нерозчинні у nводі вищі жирні кислоти, концентрація яких у крові лімітується кількістю nальбумінів.

При тривалому nголодуванні споживання глюкози у мозку знижується приблизно до 25 % від nпочаткового рівня і в цих умовах кетонові тіла служать для мозку основним nджерелом енергії. Підвищений рівень кетонових тіл у плазмі крові в час nголодування (близько 2 ммоль/л) розглядають як фізіологічний кетоз, а при nважких формах цукрового діабету має місце патологічний кетоз, коли концентрація nкетонових тіл досягає 20-30 ммоль/л.

Накопичення кетонових тіл при тривалому nголодуванні, цукровому діабеті, нирковій глюкозурії, тобто в умовах обмеженої nутилізації вуглеводів і посиленої мобілізації жирних кислот із депо, nзумовлюється недостачею оксалоацетату, який приводить до гальмування включення nацетил-КоА в цикл лимонної кислоти і направлення його на синтез кетонових тіл.

 

Рис. 10. Схема nсинтезу і розпаду кетонових тіл

 

При голодуванні і nцукровому діабеті рівень кетонових тіл різко підвищується (кетонемія). nЗбільшується їх виділення з сечею (кетонурія). Причиною кетонемії є зменшення nутилізації ацетил-КоА в ЦТК при порушенні вуглеводного обміну. Входження nацетил-КоА в ЦТК потребує оксалоацетату, який синтезується з пірувату, а nосновним постачальником його є гліколіз. При зменшенні в клітині глюкози оксалоацетат nвикористовується на глюконеогенез, а ацетил-КоА – на кетогенез. Сприяє nнакопиченню ацетил-КоА і стимуляція ліполізу в жировій тканині. Ці nзакономірності пояснюють давній вислів “Жири згоряють у полум’ї nвуглеводів”. При відсутності лікування концентрація ацетонових тіл у nхворих на цукровий діабет зростає в десятки разів, супроводжуючись зміщенням nреакції в кислу сторону, небезпечним для головного мозку.

Кетоацидо́з — це патологічний стан nорганізму, при якому спостерігається висока концентрація кетонових тіл, що формуються внаслідок активного розщеплення жирних nкислот та дезамінуванням амінокислот. При кетоацидозі утворюються переважно ацетоацетонова nкислота та β-гідоксибутират.

Етіологія. Кетоацидоз — гостре nускладнення цукрового діабету, переважно 1 nтипу, причиною якого може бути абсолютний або відносний недостаток інсуліну, внаслідок nнесвоєчасної діагностики цукрового діабету або недостатнє чи нерегулярне nвведення інсуліну. Також, кетоацидоз може виникати внаслідок отруєння алкоголем. Причиною nможуть також бути гострі та хронічні інфекції, травми.

Патогенез кетозу

 

§                   nпечінка не захоплює глюкозу

§                   nінгібується гліколіз

§                   nвідсутність nінсуліну при цукровому діабеті

§                   nактивується глюконеогенез

§                   nвелика кількість ацетил CoA, який не може бути утилізований циклом nКребса

§                   nдефіцит оксалоацетату

§                   nвелика кількість кетонових nтіл (помірно сильні кислоти)

§                   nтяжкий ацидоз (кетоз) n

§                   nпогіршання nфункції тканин, найбільш важливо в ЦНС

 

Важливим біосинтетичним шляхом у nпечінці є утворення жирних кислот і жирів (ліпогенез). Жирні кислоти nсинтезуються швидко і у великій кількості із ацетил-КоА, джерелом якого може nбути глюкоза і амінокислоти, не використані для інших функцій.

Синтез жирних кислот стимулюється рядом nрегуляторних механізмів при надходженні в клітини глюкози. Зокрема, при nпереході організму із змішаного раціону на раціон, багатий вуглеводами і бідний nліпідами, у печінці зростає синтез ферментів, що беруть участь у біосинтезі nжирних кислот (цитратліази, ацетил-КоА-карбоксилази, пальмітилсинтетази, nферментів пентозофосфатного шляху окиснення глюкози). У печінці більш nінтенсивно, ніж у позапечінкових тканинах, відбуваються реакції подовження nланцюга жирних кислот й утворення мононенасичених жирних кислот із насичених. Таким чином, у nпечінці утворюється властивий даному виду набір жирних кислот.

Новосинтезовані nжирні кислоти, а також жирні кислоти, які потрапили у печінку із хіломікронів nпід час травлення жирів їжі, та жирні кислоти, звільнені із жирових депо при nмобілізації жирів, використовуються в гепатоцитах для синтезу жирів, nфосфоліпідів, ефірів холестерину, або окиснюються (рис. 11).

Рис. 11. Джерела nжирних кислот у клітинах печінки.

 

Напрямок перетворення залежить від nрівня енергії в клітинах печінки й енергетичних потреб цілого організму, nконцентрації жирних кислот у плазмі крові, інтенсивності обміну в nпозапечінкових тканинах.

Гліцерол-3-фосфат, необхідний для nутворення жирів і фосфоліпідів, синтезується у печінці двома шляхами: із nвільного гліцерину під дією гліцеролкінази та відновленням діоксіацетонфосфату nгліцеролфосфатдегідрогеназою. Активні форми жирних кислот (ацил-КоА) nвзаємодіють з гліцерол-З-фосфатом з утворенням фосфатидної кислоти, яка далі nвикористовується для синтезу триацилгліцеринів і гліцерофосфоліпідів.

У печінці може nзберігатись тільки обмежена кількість жирів (менше 1 % маси органа), а їх nнадлишок виводиться у кров у складі ЛДНГ.

Рис. n12. Будова ліпопротеїну.

 

Останні надходять у капіляри nпозапечінкових тканин, де під дією ліпопротеїнліпази жири гідролізуються, і nжирні кислоти утилізуються в клітинах. Швидкість секреції печінкою ЛДНГ nвідповідає швидкості їх споживання периферичними тканинами. За добу печінка nвиділяє в кров близько 20‑50 г жиру (рис. 13).

 

Рис. 13. Схема nтранспорту, синтезу, розпаду жирів.

 

Порушення виведення жирів із печінки у nскладі ліпопротеїнів зумовлює жирове переродження печінки. Зазначимо роль nфосфоліпідів у попередженні жирової інфільтрації печінки.

Синтезовані у печінці фосфоліпіди також nнадходять у кров в складі ліпопротеїнів і доставляються до позапечінкових nтканин для оновлення мембранних структур. При зниженні синтезу фосфоліпідів nвнаслідок нестачі холіну швидкість виходу жирних кислот із печінки зменшується, nщо сприяє накопиченню жиру. Холін і речовини, які сприяють його синтезу в nпечінці, зокрема амінокислота метіонін, проявляють ліпотропну активність.

 Печінка відіграє nцентральну роль і в обміні холестерину. Вміст його в організмі підтримується на постійному рівні nза допомогою регуляторних механізмів (табл. 5). У печінці синтезується близько 80 % холестерину nорганізму. Біосинтез його регулюється за принципом негативного зворотного nзв’язку. Тому при потраплянні в організм значної кількості холестерину з їжею nсинтез його гальмується, і навпаки. Крім того, синтез холестерину знаходиться nпід контролем інсуліну і глюкагону, тобто залежить від забезпечення організму nпоживними речовинами.

 

Таблиця 5. Шляхи надходження та використання nхолестерину

 

 

Під час транспорту nіз печінки до інших тканин холестерин включається у ЛДНГ, причому більша nчастина у формі ефірів. ЛДНГ після віддачі жиру тканинам перетворюються у nплазмі в ЛНГ, які містять до 50 % ефірів холестерину. ЛНГ захоплюються nклітинами різних тканин, де холестерин включається в склад мембран або nвикористовується для утворення стероїдних гормонів чи вітаміну D. Надлишок nхолестерину переноситься від позапечінкових тканин до печінки у складі ЛВГ.

Виводиться nхолестерин із печінки в складі жовчі у кишечник. Друга частина холестерину в nпечінці йде на синтез жовчних кислот. Цей процес включає реакції вкорочення й nокиснення бокового ланцюга з утворенням карбоксильної групи і реакцій nгідроксилювання стероїдного ядра холестерину. Утворення парних жовчних кислот, тобто ­кон’югатів nжовчних кислот з гліцином чи таурином, також здійснюється у печінці. Синтез nжовчних кислот із холестерину регулюється за принципом негативного зворотного nзв’язку, тому всмоктування жовчних кислот у кишечнику і надходження в печінку є nодним із механізмів регуляції синтезу холестерину.

 

 

ОБМІН nБІЛКІВ У ПЕЧІНЦІ

 

Печінка займає ключову роль в обміні nбілків і амінокислот (рис. 14).

 

Рис. 14. Схема метаболізму білків і амінокислот у nпечінці.

ЛП – ліпопротеїни nплазми крові.

 

У клітинах печінки, на відміну від інших nорганів, є повний набір ферментів, що беруть участь в амінокислотному обміні. nАмінокислоти, що всмоктуються у кишечнику, потрапляють з кров’ю ворітної вени у nпечінку і використовуються тут в різних шляхах обміну (табл. 6).

 

Таблиця 6.  Шляхи використання nамінокислот у печінці

 

 

Печінка бере nучасть і в метаболізмі амінокислот, що надходять за певних умов із периферичних nтканин. Інтенсивно цей процес перебігає під час голодування організму. Крім nтого, клітини печінки (а також ряду інших органів) захоплюють білки nгемолізованих еритроцитів, денатуровані білки плазми, білкові й пептидні nгормони і за допомогою внутрішньоклітинних протеолітичних ферментів nгідролізують їх до вільних амінокислот.

Для печінки nхарактерна висока швидкість синтезу і розпаду білків, як тих, що функціонують у nсамій печінці, так і тих, що секретуються в кров. Оскільки в організмі немає nрезерву білків і амінокислот, подібного до резерву вуглеводів чи жирів, то у nперіоди недостатнього харчування деякі менш функціонально важливі білки nпечінки, як і ряду інших органів, розпадаються, а із амінокислот синтезуються більш nнеобхідні в цих умовах ферменти, білки-рецептори тощо.

Швидкість їх nоновлення досить висока, зокрема, щодня у печінці синтезується 12-16 г альбуміну (табл. 7). При ураженні паренхіми nпечінки настає зменшення вмісту в плазмі крові альбуміну, альфа-глобулінів, nглікопротеїнів, фібриногену. Діагностично важливим є зниження вмісту насамперед nтрансферину, альбуміну, протромбіну, холінестерази.

 

Таблиця 7. Білки плазми крові

 

 

Період nнапіврозпаду альбуміну – 20-26 днів, тому при гострих гепатитах, якщо хвороба nне триває декілька тижнів, рівень альбуміну плазми залишається у межах норми. nЗа цих умов найціннішим прогностичним показником є визначення протромбінового nчасу (проби на згортання крові), оскільки період напіврозпаду факторів nзгортання крові – тільки 5-72 год. Швидко оновлюються і внутрішньопечінкові nферменти, їх утворення індукується харчовими факторами, рядом гормонів, що, в nсвою чергу, впливає на обмін речовин всього організму.

Ті амінокислоти, які не використані для синтезу білків у печінці чи інших nорганах, піддаються катаболізму чи перетворенню в інші речовини. Амінокислоти втрачають аміно­групу в результаті прямого чи непрямого nдезамінування, а утворені кетокислоти різними шляхами надходять у цикл лимонної nкислоти. Після споживання білкової їжі окиснювальний розпад амінокислот служить nосновним джерелом енергії у печінці. Вуглецеві скелети амінокислот можуть nперетворюватись у вуглеводи, жирні кислоти, кетонові тіла (рис. 15).

 

Рис. 15. nВзаємозв’язок циклу сечовини та циклу Кребса.

 

Деякі амінокислоти є глікогенними, інші n– і глікогенними, і кетогенними, а виключно кетогенною є лейцин. При nголодуванні чи недостатньому надходженні вуглеводів з їжею за рахунок nглюконеогенезу із амінокислот підтримується нормальна концентрація глюкози в nкрові і, таким чином, забезпечуються глюкозою мозок, еритроцити, мозкова nречовина нирок. Джерелом амінокислот для глюконеогенезу в цих умовах nслужить розпад білків скелетних м’язів. Дезамінування амінокислот відбувається nв основному в печінці.

Виключенням є амінокислоти з nрозгалуженим ланцюгом (валін, лейцин, ізолейцин), які піддаються переамінуванню nз альфа-кетоглутаратом у м’язовій тканині. Утворений глутамат nпередає аміногрупу на продукт гліколізу – піруват з утворенням аланіну. nОстанній переноситься кров’ю до печінки, де служить субстратом глюконеогенезу. nСукупність цих процесів розглядають як глюкозо-аланіновий цикл між м’язами і nпечінкою. Катаболізм м’язових білків при голодуванні активується nглюкокортикоїдами і зменшенням вмісту в крові інсуліну.

У печінці токсичний аміак, продукт nдезамінування амінокислот, амінів, пуринових і піримідинових основ, nперетворюється у нешкідливу сечовину, яка дифундує у кров і через нирки nвиводиться з організму (рис. 16).

 

Рис. 16. Реакції nсинтезу сечовини

 

 Фермент аргіназа, який каталізує заключну nреакцію циклу утворення сечовини, знаходиться виключно у цитоплазмі гепатоцитів. nПри споживанні багатої білками їжі зростає вміст у печінці всіх ферментів nциклу. При ураженнях печінки здатність її до синтезу сечовини тією чи іншою nмірою знижується, що супроводжується гіперамоніємією, гіпераміноацидемією, nаміноацидурією. Отруєння аміаком є важливим чинником печінкової коми.

У печінці здійснюється синтез замінних nамінокислот при недостатньому їх споживанні. Таким чином, nпечінка може забезпечувати інші органи збалансованою сумішшю амінокислот, nнеобхідною для синтезу білків.

Невелика кількість nамінокислот перетворюється у печінці в низькомолекулярні азотовмісні речовини – nпуринові і піримідинові нуклеотиди, гем, креатин, нікотинову кислоту, холін, nкарнітин, поліаміни. Швидкість синтезу цих речовин із амінокислот визначається nпотребою в них організму, а не концентрацією необхідних амінокислот. Катаболізм nпуринових і піримідинових нуклеотидів також здійснюється у печінці.

 

Клініко-діагностичне nзначення nдослідження сечовини

 

Підвищення nконцентрації в крові сечовини спостерігається при всіх видах азотемій, особливо nретенційних, і є однією з головних ознак порушення функції нирок. Із фракцій nзалишкового азоту раніше зростає рівень сечовини і досягає більш високих nзначень порівняно з іншими фракціями. Азот сечовини в організмі здорової людини nстановить 45—50 % фракції залишкового азоту. Вміст nазоту сечовини (у %) отримав  назву nкоефіцієнта urea ratio і обчислюється за формулою:

Цей коефіцієнт nзастосовують для диференційної діагностики захворювань нирок і печінки. При nуремічних станах urea ratio зростає до 80—90 %, а при тяжкій nпатологи печінки значно зменшується. Рівень азоту сечовини у фракції nзалишкового азоту дає змогу оцінити характер азотемії та ступінь ЇЇ тяжкості. nПри гострій нирковій недостатності, а також у термінальній стадії хронічної nниркової недостатності кількість азоту сечовини у фракції залишкового азоту nрізко зростає, досягаючи 90—95 %, при цьому концентрація сечовини в крові nперевищуватиме залишковий азот.

Підвищення рівня nсечовини в крові спостерігається при серцево-судинній декомпенсації, nзневодненні організму внаслідок нестримного блювання, профузних проносів, при nстенозі пілоруса, непрохідності кишок, кровотечах, опіках, травматичному шоку nта інших патологіях, що супроводжуються порушенням гемодинаміки і зниженням клубочкової nфільтрації, а також при порушенні відтоку сечі в результаті обтурації nсечівників каменем, новоутвореннями у сечовивідних шляхах, простаті.

Зниження nконцентрації сечовини в крові може бути відносним за рахунок розведення при nгіпергідратаціях організму. Зменшення вмісту сечовини спостерігається при nпатології печінки, паренхіматозних і токсичних гепатитах, гострій дистрофії nпечінки, декомпенсованому цирозі печінки в результаті порушення сечовинотвірної nфункції печінки. Знижений рівень сечовини спостерігається в дітей віком до nодного року, у вагітних жінок.

Зростання nекскреції сечовини із сечею спостерігається при дієті з підвищеним вмістом nбілків, у хворих на гіпертиреоз, у післяопераційному періоді, при продукційній nазотемії, у хворих з анеміями, гарячкою. Знижується екскреція сечовини в nздорових дітей під час активного росту, у вагітних жінок, при білковому nголодуванні, захворюваннях печінки, захворюваннях нирок і нирковій nнедостатності будь-якого походження.

 

 

Жовчоутворювальна та жовчовидільна функції печінки

Найбільш специфічним nпродуктом діяльності гепатоцитів є жовч, зокрема жовчні кислоти. Тому за їхнім nскладом можна з високою вірогідністю діагностувати функціональний стан nгепатоцитів. Класичні дослідження з вивчення жовчоутворення і жовчовиділення та nзначення жовчі для організму були проведені І.П. Павловим та його учнями. В Україні ці питання вивчали С.Ю. Ярослав, А.С. nДячинський, В.С. Ко-зачок, Р.С. Ледяйкіна, П.С. Лященко, Б.В. Олійник та nінші фізіологи і патологи.

Жовч виконує такі функції: а) емульгує ліпіди, nвнаслідок чого створюються оптимальні умови для дії ліпази підшлункової залози; nб) активує ліпазу, сприяє гідролізу і всмоктуванню продуктів перетравлення nжирів; в) бере участь у нейтралізації кислот, які надходять із шлунка у дванадцятипалу nкишку; г) активує кишкові і панкреатичні протеолітичні ферменти, стимулює nвиділення соку підшлункової залози; д) поліпшує всмоктування жиророзчинних nвітамінів (А, Д, Е, К), холестеролу; е) активує перистальтику кишок; ж) із nжовчю виділяються білірубін, холестерол, лікарські препарати, отрути, тому жовч nє не лише секретом, а й екскретом.

Найбільш важливим nкомпонентом жовчі є жовчні кислоти (ЖК, холати), які за хімічною структурою є nстероїдними монокарбоновими кислотами – похідними холанової кислоти, від якої nвони відрізняються наявністю однієї, двох або трьох гідроксильних груп, у nзв’язку з чим розрізняють моно-, ди- і тригідроксихоланові кислоти. ЖК nперебувають у вигляді парних сполук з таурином і глікоколем (кон’юговані ЖК).

Синтез холатів проходить nлише в печінці. Безпосереднім поперед-ником їх є холестерол. Трансформація nхолестеролу в первинні ЖК (холеву – ХК і хенодезоксихолеву – ХДХ) – це складний nбагатоступеневий процес, що відбувається в гепатоцитах при значних затратах nенергії.

 

 

Біосинтез холатів nрегулюється за типом зворотного зв’язку самими холатами, які повертаються у nпечінку в процесі ентерогепатичної циркуляції. Сприяють синтезу ЖК nхоліноміметики – ацетилхолін і карбахолін. У гепатоцитах ЖК кон’югуються з глікоколом або таурином, і у формі гліко- або nтаурокон’югатів вони включаються в міцелу, до складу якої, окрім них, входять nосновні компоненти жовчі – фосфоліпіди, холестерол, білірубін і невелика nкількість білків.

У дистальній частині клубової кишки солі ЖК nреабсорбуються. Цей процес настільки інтенсивний, що за один цикл nпечінково-кишкової циркуляції реабсорбується близько 95 % ЖК. У товстих кишках nкон’югати жовчних кислот під впливом ферментів мікроорганізмів розпадаються. nПри цьому утворюються вільні ЖК, які частково всмоктуються і через портальну nвену потрапляють у печінку. Переважна ж кількість їх під впливом мікрофлори nперетворюється в різні кетопохідні холанової кислоти і виділяється з калом.

Порушення синтезу і nкон’югації ЖК та секреції жовчі в людей має місце при цукровому діабеті, nхолангіогепатиті, гострому портальному і біліарному цирозах, холециститі. У nхворих людей уміст ЖК у жовчі зменшується, а концентрація холестеролу nзбільшується. Це спричинює зменшення nхолато-холестеролового коефіцієнта (ХХК), що є важливим критерієм для nпрогнозування і діагностики жовчнокам’яної хвороби (холелітіазу). Найбільш nзначні порушення співвідношення між холатами і холестеролом спостерігаються при nгострому гепатиті, гострому і хронічному холециститі, цирозі печінки. Зниження nХХК у жовчі залежить в основному від синтетичної функції печінки, тобто є nпоказником функціональної недостатності гепатоцитів. У хворих людей порушується nдинамічна рівновага між гліко- і таурокон’югатами, ди- і тригідроксихолатами. nЗниження останнього співвідношення є показником холестазу.

Із пігментів у жовчі nпереважає білівердин, який на світлі швидко окиснюється в білірубін. Іншим nпостійним компонентом жовчі є вільний холестерол.

 

 

РОЗЩЕПЛЕННЯ ГЕМОГЛОБІНУ. ЖОВЧНІ ПІГМЕНТИ

Тривалість життя еритроцитів складає n110-120 днів. Еритроцити такого віку фагоцитуються макрофагами головним nчином у селезінці, а також у кістковому мозку і печінці. Гем після звільнення з nгемоглобіну повторно не використовується, його порфіриновий цикл перетворюється nв жовчні пігменти, які виводяться з організму (рис. 17).

 

Рис. 17. Схема nрозпаду гему в тканинах організму.

 

І тільки залізо повторно застосовується nдля синтезу гемопротеїнів чи відкладається для запасання. Глобін гідролізується nпротеолітичними ферментами до амінокислот. Інші гемопротеїни (міоглобін, nцитохроми, каталаза і пероксидази) розпадаються аналогічним чином.

Фермент ендоплазматичного ретикулума гемоксигеназа, за nхімічною будовою є однією з ізоформ цитохрому Р-450, і супроводжується nвиділенням монооксиду вуглецю, каталізує першу реакцію розпаду гему – розрив nметинового містка між 2 пірольними кільцями внаслідок окиснення атома вуглецю nдо СО. При цьому утворюється пігмент зеленого кольору – вердоглобін n(холеглобін), його молекула ще містить залізо і білок-глобін (рис. 18).

 

Рис. 18. Реакція nутворення вердоглобіну

 

Подальший розпад вердоглобіну nвідбувається самостійно і призводить до відщеплення заліза, білкового nкомпонента й утворення одного з жовчних пігментів – білівердину. Одночасно nспостерігається перерозподіл подвійних зв’язків і атомів водню в пірольних nкільцях та метинових містках. Білівердин – пігмент зеленого кольору, nпобудований із чотирьох пірольних кілець, зв’язаних між собою лінійно за nдопомогою метинових містків (рис. 19).

Рис. 19. Жовчні nпігменти білівердин і білірубін.

 

 

Білівердинредуктаза nвідновлює білівердин до білірубіну, пігменту червоно-коричневого кольору. nЧастина білірубіну утворюється в печінці, а решта – в клітинах РЕС селезінки і nкісткового мозку і повинна бути перенесена в печінку для подальших перетворень. n

 

Білірубін відноситься до групи жовчних пігментів і є nтоксичною речовиною, він знешкоджується в клітинах печінки. Оскільки білірубін у воді малорозчинний, він nтранспортується кров’ю в комплексі з альбуміном (2 молекули білірубіну на 1 nмолекулу альбуміну).

У nсироватці крові є два види білірубіну: непрямий і прямий.

Непрямий (вільний) білірубін (складає близько 75% від nзагального білірубіну) — такий, nщо не пройшов кон’югації з глюкуроновою кислотою (некон’югований білірубін), nзнаходиться в крові у комплексі з сироватковим альбуміном. Непрямий білірубін нерозчинний у nводі, токсичний, не проходить через нирковий фільтр. Розчиняється в органічних nрозчинниках.

Прямий n(зв’язаний) білірубін (складає nвідповідно до 25% від загального білірубіну) — такий, що пройшов кон’югацію з nглюкуроновою кислотою (кон’югований nбілірубін), секретується гепатоцитами в жовч, і лише частково, в nнезначній кількості надходить у кров. Прямий білірубін менш токсичний, проходить через нирковий nфільтр, переноситься через клітинну мембрану в жовчні капіляри, а потім у nкишечник, де в результаті відновлювальних процесів перетворюється в nмезобілірубін і мезобіліноген (уробіліноген), стеркобіліноген.

У nнормі вміст загального білірубіну становить 1,7-20,5 мкмоль/л (0,1-1,2 мг/100 мл), непрямого – 1,7-17,1 мкмоль/л (0,1-1,0 мг/100 мл) і прямого – n0,86-4,3 мкмоль/л (0,05-0,25 мг/100 мл). Кров новонароджених відрізняється більш високим вмістом nбілірубіну (23,10 мкмоль/л).

Принцип методу визначення білірубіну nв сироватці крові

Діазореактив nдає з прямим (зв’язаним) білірубіном рожеве забарвлення. Інтенсивність nзабарвлення розчину (азобілірубін) пропорційна концентрації прямого білірубіну nі може бути визначена фотометрично. Непрямий (вільний) білірубін можна nперевести в розчинний стан додаванням до сироватки крові кофеїнового реактиву, nякий підвищує розчинність цього пігменту, і визначити за допомогою nдіазореакції. Загальний вміст обох форм білірубіну становить загальний nбілірубін. За різницею між кількістю загального і прямого білірубіну визначають nрівень непрямого білірубіну.

У печінці відбувається розділення альбуміну і nбілірубіну. Білірубін є ліпідорозчинною nречовиною і у високих концентраціях проявляє мембранотоксичність, особливо для nклітин головного мозку. Детоксикація білірубіну, яка полягає в перетворенні nпігменту у водорозчинну (і менш токсичну) форму — глюкуронід білірубіну, nвідбувається в мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів.

Шляхом взаємодії з УДФ-глюкуроновою nкислотою білірубін перетворюється в добре розчинний у воді nбілірубін-диглюкуронід (рис. 20).

 

Рис. 20. Формула диглюкуронід nбілірубіну

 

Реакцію кон’югації каталізує nУДФ-глюкуронілтрансфераза (рис. 21).

 

 

Рис. 21. Кон’югація білірубіну та nйого екскреція в жовч.

 

Основна частина білірубіну екскретується nв жовч у формі диглюкуронідів; при порушеннях ферментативних властивостей nгепатоцитів (паренхіматозні жовтяниці) nв крові хворих накопичуються переважно моноглюкуроніди білірубіну.

Білірубін-диглюкуронід переходить у nжовч і надходить у кишечник, де бактеріальні ферменти відщеплюють глюкуронову nкислоту, після чого відновлюється білірубін до уробіліногену (мезобіліногену) і nстеркобіліну. Основна частина стеркобіліногену виділяється з калом, nокиснюючись на повітрі до стеркобіліну. Частина уробіліногену і nстеркобіліногену всмоктується в кров і виділяється нирками в сечу. При nокисненні у повітрі утворюються уробілін і стеркобілін. Уробі­ліноген і nстеркобіліноген не мають кольору, а уробілін і стеркобілін оранжево-жовтого nкольору. В нормі доросла людина за добу виділяє приблизно 250 мг жовчних nпігментів із калом і 1-2 мг із сечею, невеличка частина уробіліногену n(мезобіліногену), всмоктуючись, потрапляє через портальну вену в печінку, де nрозщеплюється до ди- і трипіролів або знову екскретується у жовч (рис. 22).

 

Рис. 22. Метаболізм жовчних пігментів

 

Основна кількість продуктів перетворення nбілірубіну в кишечнику виводиться з організму людини у складі калових мас. Разом з тим, деяка частина жовчних пігментів та продуктів їх nбіотрансформації всмоктується з кишечника в кров і підлягає подальшим nперетворенням n(рис. 23).

 

Рис. 23. Обмін жовчних пігментів у нормі.

 

Стеркобіліноген n(основна маса nякого виводиться з калом у вигляді стеркобіліну) nчастково всмоктується в нижніх відділах товстої кишки, звідки потрапляє в nзагальний кровообіг через судини pl. haemorroidalis, тобто минаючи nпечінку. З крові цей водорозчинний стеркобіліноген екскретується в сечу у nвигляді уробіліну (0-4 nмг/добу); ці слідові концентрації пігменту можуть не визначатися в сечі nзвичайними клініко-біохімічними методами дослідження, і тому вважають, що в nсечі здорової людини “уробілін”, як правило, відсутній. Мезобіліноген (уробіліноген) nрезорбується слизовою оболонкою тонкої кишки і через судини системи v.porta nнадходить у печінку, де розщеплюється ферментами гепатоцитів до дипірольних nсполук, які остаточно екскретуються з організму через жовч. За умов порушення nбар’єрної функції печінки (паренхіматозні nжовтяниці) розщеплення мезобіліногену в печінці не відбувається, nвнаслідок чого цей пігмент надходить у кров і виділяється нирками також під nназвою уробіліну сечі, що nдодається до уробіліну, який є продуктом всмоктування стеркобіліногену.

 

ПАТОБІОХІМІЯ nЖОВТЯНИЦЬ

Порушення nжовчоутворювальної функції печінки виявляється у збільшенні чи зменшенні nсекреції жовчі, як правило, з одночасною зміною її складу. Накопичення жовчних nпігментів в крові та інших рідинах організму внаслідок їх надлишкового nутворення чи порушення виведення з організму надає інтенсивного забарвлення nшкірі (рис. 24). Такий стан називається жовтяницею.

 

Рис. 24. Хворий із жовтяницею.

 

Причинами порушення nнадходження жовчі в дванадцятипалу кишку можуть бути: 1) механічна перешкода nвідтоку жовчі – здавлення жовчних шляхів ззовні (пухлиною головки підшлункової nзалози, запаленою тканиною, рубцем) або закупорка її (каменем, гельмінтами); 2) nпорушення іннервації жовчних шляхів гіпер- або гіпокінетична дискінезія (наприклад, nзменшення жовчовиділення при спазмі сфінктера шийки жовчного міхура); 3) зміна nгуморальної регуляції жовчовиділення (табл. 8).

Таблиця 8. Етіологія та nпатогенез жовтяниць

 

Жовтяниця виникає при nзбільшенні в крові білірубіну вище 35 мкмоль/л і характеризується жовтим забарвленням шкіри, слизової nоболонки, склери внаслідок відкладення в них жовчних пігментів (рис. 25).

 

Рис. 25. Забарвлення nсклери у хворого із жовтяницею.

 

Визначення nконцентрації жовчних пігментів у крові й сечі має важливе значення для nдиференціальної діагностики жовтяниць різного походження.

Концентрація загального білірубіну в крові здорової людини дорівнює 1,7-20,5 мкмоль/л, nіз них приблизно 75 % припадає на некон’югований білірубін. Оскільки непрямий білірубін міцно nзв’язаний з альбуміном плазми, він не фільтрується в клубочках нирок і не nпотрапляє в сечу. Прямий білірубін фільтрується в нирках і в нормі nміститься в сечі в незначній кількості. Тому білірубінемія буде nвиражена в основному за рахунок фракції прямого білірубіну.

Жовтяниці – це група захворювань, що nхарактеризуються хоча й неоднаковими механізмами передачі інфекції й nвідмінностями в патогенезі, але об’єднані гепатотропністю збудників та nобумовленою цим схожістю основних клінічних проявів (жовтяницею, інтоксикацією, nгепатоспленомегалією).

Залежно від первинної nлокалізації патологічного процесу і механізму виникнення виділяють такі види nжовтяниці:

1) надпечінкова n(гемолітична) жовтяниця;

2) печінкова n(паренхіматозна) жовтяниця;

3) підпечінкова n(механічна, холестатична) жовтяниця.

 

При гемолітичній n(надпечінковій) жовтяниці із-за посиленого розпаду гемоглобіну підвищується nконцентрація в крові непрямого білірубіну, порушується його транспортування до печінки. Така жовтяниця nспостерігається при отруєнні деякими хімічними речовинами, зокрема nсульфаніламідами, променевому ураженні, переливанні несумісної крові тощо.

 

Оскільки в цьому випадку зростає nутворення в печінці білірубін-диглюкуроніду, то значно підвищується виділення з nорганізму стеркобіліну й уробіліну (рис. 26). Білірубін у сечі не виявляється.

 

 

Рис. 26. Обмін жовчних пігментів при nгемолітичній жовтяниці.

 

Печінкова (паренхіматозна) жовтяниця розвивається внаслідок ушкодження гепатоцитів, nпорушується синтетична (кон’югаційна) функція печінки, здатність печінки утворювати nбілірубін-диглюкуронід і секретувати його в жовч (рис. 27).

 

 

Рис. 27. Обмін жовчних пігментів при nпечінковій жовтяниці.

 

У результаті nпошкодження паренхіми печінки жовч надходить не тільки в жовчні капіляри, а й у nкров, де збільшується концентрація і прямого, і непрямого білірубіну. Виведення nстеркобіліну й уробіліну знижується. У сечі виявляється прямий білірубін (табл. 9).

 

Таблиця 9. Зміни  nвмісту жовчних пігментів у крові, сечі і калі хворих на жовтяниці

 

 

Іноді в сечі хворих на гепатит при nневеликій жовтяниці (чи повній її відсутності) знаходять надзвичайно високу nкількість уробіліногену (мезобіліногену), що є наслідком порушення розщеплення nйого в гепатоцитах до три- і дипіролів. Уробіліноген потрапляє у велике nколо кровообігу і виділяється із сечею (рис. 28).

 

Рис. 28. Хворий із паренхіматозною жовтяницею.

 

Найбільш частими причинами паренхіматозної жовтяниці є nвірусні гепатити А, В, С, D, Е, F, G, лептоспіроз n(хвороба Вейля – Васильєва), цироз печінки, отруєння деякими гепатотропними nотрутами (чотирихлористий вуглець, тетрахлоретан, сполуки миш’яку, фосфору nтощо), в тому числі й деякими ліками.

Диференційна діагностика захворювань, що спричиняють nпаренхіматозну жовтяницю, грунтується на вивченні епідеміологічного стану, на nклінічних даних, показниках лабораторного дослідження крові, сечі, калу, а nтакож на результатах інструментальних, ультразвукових, ендоскопічних, nрентгенологічних, морфологічних та інших досліджень.

При закупоренні жовчних проток і nблокаді відтоку жовчі спостерігається обтураційна (підпечінкова) жовтяниця. nПереповнені жовчні канальці травмуються і пропускають білірубін у кров’яні nкапіляри.

 

Рис. 29. Обмін жовчних пігментів при nпідпечінковій жовтяниці.

 

У крові з’являється велика кількість nпрямого білірубіну, в меншій мірі збільшується концентрація непрямого nбілірубіну. Кількість уробіліногену в сечі знижу­ється (або він повністю nвідсутній), а у великій кількості екскретується із сечею прямий білірубін. Через це сеча за nкольором стає подібною до пива з яскраво-жовтою піною. Кал, у якому відсутні nжовчні пігменти, стає сірувато-білим.

Відомі спадкові порушення надходження nнекон’югованого білірубіну з плазми в клітини печінки та процесу кон’югації nбілірубіну внаслідок дефекту глюкуронілтрансферази (синдроми nЖільбера-Мейленграфта, Кріглера-Найяра). У крові хворих підвищується вміст nнепрямого білірубіну. Зустрічаються також спадкові гіпербілірубінемії, nзумовлені переважним підвищенням у крові кон’югованого (прямого) білірубіну n(синдроми Дубіна-Джонсона, Ротора). Молекулярний механізм цих захворювань nневідомий.

У новонароджених дітей обмежена nздатність утворювати білірубін-диглюкуронід і в крові може різко зростати nконцентрація непрямого білірубіну. Здатність печінки кон’югувати білірубін nшвидко зростає протягом перших декількох днів життя і тому жовтяниця nновонароджених дітей у більшості випадків самовільно зникає (рис. 30).

Рис.  30. Жовтяниця у новонародженого.

 

У тяжких випадках жовтяниці nновонароджених, особливо недоношених, дітей білірубін проявляє токсичну дію на nмозок, що може призвести до незворотних розладів нервової системи і розумової nвідсталості (рис. 31). Для лікування дітей із тяжкими гіпербілірубінеміями nвиконують масивне переливання крові, застосовують лікарські препарати n(барбітурати), які індукують синтез у печінці глюкуронілтрансферази, nопромінюють УФ світлом, яке сприяє розпаду білірубіну до водорозчинних nпродуктів.

 

Рис.  31. Жовтяниця у новонародженого.

 

Дисбактеріоз nкишечника, викликаний тривалим лікуванням антибіотиками тетрациклінового ряду, nтакож може супроводжуватись порушенням обміну жовчних пігментів. За цих умов nпригнічується ріст нормальної мікрофлори кишечника, яка відновлює білірубін до nстеркобіліну. Тому при дисбактеріозі виділяються з калом проміжні продукти nобміну білірубіну або і сам білірубін, який окиснюється киснем повітря в nбілівердин зеленуватого кольору.

За підозри на nнаявність холестатичної жовтяниці необхідним є ультразвукове обстеження хворого nз локацією печінки, жовчного міхура, жовчних шляхів для встановлення місця nможливого порушення відтоку жовчі.

Специфічне nобстеження, яке дозволяє провести верифікацію етіології проводиться при гострих nформах у інфекційному відділенні.

Гіпербілірубінемія – провідний симптом nжовтяниці. При гепатиті А, як правило, буває помірною і недовгочасною. nПочинаючи з 2-го тижня від початку жовтяниці, вміст білірубіну в крові nзменшується і поступово нормалізується. При гепатиті В гіпербілірубінемія nзначна і стійка. Нерідко на 2-3-й тиж від початку жовтяниці рівень білірубіну в nкрові буває більш високим, ніж на першому. Період реконвалесценції при гепатиті nВ більш тривалий, ніж при гепатиті А. Нормалізація клінічних і біохімічних nпоказників при гепатиті В розпочинається частіше за 3-4 тиж від початку nжовтяниці.

 

Знешкодження токсичних речовин у печінці

 

В організм із nнавколишнього середовища потрапляють у невеликих кількостях різноманітні nхімічні речовини, як природні, так і синтетичні, що не використовуються з nпластичною метою чи для продукції енергії. Їх називають сторонніми речовинами nабо ксенобіотиками. До них відносяться харчові додатки, ліки, пестициди, nгербіциди, інсектициди, косметичні засоби, хімічні продукти побутового nкористування, промислові отрути. В організмі вони можуть порушувати нормальні nпроцеси обміну речовин, викликати отруєння і навіть смерть. Тому в процесі еволюції nтварин і людини виробились механізми знешкодження (дезінтоксикації) речовин. Ці nмеханізми полягають у метаболічних перетвореннях ксено­біотиків, які роблять їх nбільш водорозчинними, що пришвидшує виведення із організму через нирки. nМетаболічні перетворення в основному зменшують токсичність сторонніх сполук, nале у деяких випадках утворені водорозчинні речовини набувають ще більшої nтоксичності. Це, зокрема, стосується ряду канцерогенних речовин, які nутворюються в організмі із неканцерогенних попередників.

Деякі ендогенні речовини також nпроявляють токсичні властиво­сті і тому знешкоджуються. Це білірубін, аміак, nбіологічно активні ­аміни, продукти гниття амінокислот у кишечнику. Крім того, в орга­нізмі nне­обхідно постійно переводити в неактивну форму гормони, меді­атори після їх nдії.

Реакції nзнешкодження токсичних та інактивації біологічно активних речовин перебігають, nголовним чином, у печінці. Продукти реакцій виділяються у жовч і виводяться nчерез кишечник або в кров і виводяться з сечею. Як правило, відносно малі nмолекули виділяються у сечу, а більші (типу білірубіну) – у жовч. Процес nзнешкодження токсичних речовин поділяють на дві фази. У першій фазі біологічної nтрансформації ксенобіотики піддаються реакціям окиснення, відновлення, nгідролізу й іншим, в результаті чого у молекулах з’являються полярні nфункціональні групи (‑ОН, -СООН, -SН, -С=О, -NН₂). У другій nфазі до функціональної групи ксенобіотика приєднуються глюкуронова чи сірчана nкислоти, амінокислоти, метильна чи ацетильна групи, трипептид глутатіон. Це так nзвані реакції кон’югації, вони каталізуються специфічними ферментами. Утворені nкон’югати добре розчинні у воді і легко виводяться з організму. Для більшості nтоксичних сполук процес знешкодження включає реакції обох фаз, але у деяких nвипадках тільки одну фазу – першу чи другу (табл. 10).

 

Таблиця 10. Знешкодження токсичних речовин у печінці

 

Реакції першої nфази трансформації сторонніх речовин каталізують в основному ферменти nендоплазматичного ретикулуму печінки (ферменти мікросомального окиснення і nвідновлення) (рис. 32). Мікросомальна окиснювальна система, яка включає nцитохром Р450 і флавіновий фермент НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу, каталізує nреакцію гідроксилювання субстратів за рівнянням:

RН+О₂+НАДФН+Н^{+ ®} RОН+Н₂О+НАДФ⁺

 

Рис. 32. Схема реакцій монооксигеназної системи.

 

Ця система nкаталізує окиснення великої кількості субстратів, як нормальних клітинних nкомпонентів, так і сторонніх речовин. Субстрати приєднуються до цитохрому Р‑450, nтому субстратна специфічність визначається саме цим компонентом мікросомальної nмонооксигеназної системи, який існує у різних формах. Кожна з ізоформ цитохрому nР‑450 специфічна відносно групи тих чи інших субстра­тів. Мікросомальні nмонооксигенази каталізують, крім реакцій гідроксилю­вання, інші подібні за nмеханізмом типи біологічного окиснення: епокси­ду­вання, дезалкілування, nдезамінування, десульфування, сульфоокиснення.

В ендоплазматичному ретикулумі печінки nмістяться флавінові ферменти, які відновлюють сторонні речовини – нітро- і nазосполуки до аміносполук. Донором воднів служить НАДФН.

Метаболічні nперетворення ксенобіотиків каталізуються і немікросомальними ферментами. nЗокрема, мітохондріальні амінооксидази каталізують окиснювальне дезамінування nамінів до відповідних альдегідів. Крім екзогенних, їх субстратами є ендогенні nаміни (катехоламіни, серотонін, гістамін) та аміни, які утворюються при гнитті nамінокислот у кишечнику (кадаверин, путресцин, агматин). Ряд амінооксидаз nзустрічається у плазмі крові. Фермент цитоплазми алкогольдегідрогеназа nкаталізує окиснення первинних спиртів до альдегідів, альдегідоксидаза і nальдегіддегідрогеназа перетворюють альдегіди на карбонові кислоти. nМікросомальні і немікросомальні естерази каталізують гідроліз складних ефірів і nамідів. Існує багато інших метаболічних перетворень ксенобіотиків.

Другу фазу nтрансформації сторонніх і ендогенних біологічно активних речовин складають nреакції кон’югації.

1. Приєднання глюкуронової кислоти. Активною формою її є уридиндифосфатглюкуронова кислота (УДФГК), яка nсинтезується за такими реакціями:

Ферменти nУДФ-глюкуронілтрансферази, що знаходяться у мікросомальній фракції, каталізують nперенесення глюкуронової кислоти на різні функціональні групи органічних сполук nз утворенням глюкуронідів. Такі кон’югати утворюють: 1) ендогенні субстрати: nбілірубін, стероїдні гормони, тироксин; 2) продукти гниття білків у кишечнику: nфенол, крезол, індол і скатол (після їх окиснення до індоксилу і скатоксилу); n3) сторонні сполуки.

Наприклад, реакція nкон’югації УДФГК з фенолом:

Глюкуронідні nкон’югати мають бета-конфігурацію. Можуть утворюватись О-глюкуроніди, nN-глюкуроніди, S-глюкуроніди. У багатьох тканинах організму тварин є фермент бета-глюкуронідаза, nяка гідролізує кон’югати з вивільненням глюкуронової кислоти і відповідної nорганічної речовини. Можливо, функцією бета-глюкуронідази тканин є регуляція nгормональної активності шляхом вивільнення активних гормонів із їх неактивних nкон’югатів. Білірубіндиглюкуронід під дією бета-глюкуронідази жовчі і кишки nпереходить у вільний білірубін.

При спадковій nвідсутності чи зниженій активності глюкуронілтрансферази має місце печінкова nспадкова жовтяниця (синдром Кріглера-Найяра). У печінці, крові, шкірі nнакопичується некон’югований білірубін.

 

2. Утворення складних ефірів сірчаної кислоти. Активною формою сірчаної кислоти в організмі є n3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфат (ФАФС). Цитозольні ферменти сульфотрансферази nкаталізують перенос сульфату від ФАФС до фенолів, спиртів та амінів. У людини nсульфатній кон’югації піддаються стероїдні гормони і продукти їх метаболізму, nпродукти гниття білка в кишечнику (фенол, крезол, індоксил і скатоксил), nсторонні речовини. Більшість таких речовин можуть утворювати кон’югати nоднаковою мірою з глюкуроновою і сірчаною кислотами. Схема реакції сульфатної nкон’югації:

ROH+ФАФС  ® R–OSO₃H+ФАФ

3. Метилювання. Донором метильної групи служить S-аденозилме­тіонін. nЙого будова і участь у реакціях метилювання при біосинтезі різних біологічно nактивних речовин розглянуті у розд. 8.6. Декілька видів метилтрансфераз nкаталізують перенесення метильної групи від S‑аде­нозилметіоніну на такі nксенобіотики, як аміни, фенол і тіолові сполуки, а також на неорганічні сполуки nсірки, селену, ртуті, арсену. Шляхом метилювання інактивуються катехоламіни, nамід нікотинової кислоти (вітамін РР).

4. Ацетилювання. Цим шляхом знешкоджуються сторонні ароматичні nаміни, ароматичні амінокислоти, сульфаніламідні препарати. Реакція полягає у nперенесенні ацетильної групи від ацетил-КоА:

R–NH₂+CH₃–CO–SKoA ® R–NH–CO–CH₃+KoASH

Виявлено, що для nодних осіб характерна висока швидкість ацетилювання, а для інших – низька.

5. Кон’югація з гліцином. Цей шлях знешкодження ароматичних і nгетероциклічних карбонових кислот здійснюється у 2 стадії. Спочатку утворюється nкоензим А – похідне сторонньої карбонової кислоти, наприклад бензойної:

На другій стадії відбувається пептидна nкон’югація з амінокислотою гліцином:

Кон’югат бензойної кислоти і гліцину nназивається гіпуровою кислотою і у невеликій кількості утворюється в організмі nлюдини із бензойної кислоти, яка є продуктом перетворення фенілаланіну nферментами мікрофлори товстої кишки.

Для оцінки nзнешкоджувальної функції печінки застосовують ­пробу на синтез гіпурової nкислоти (пробу Квіка-Пителя). Вона полягає у пероральному прийомі бензоату nнатрію і визначенні в сечі кількості гіпурової кислоти.

6. Глутатіонова кон’югація. Сторонні речовини, різні за структурою, знешкоджуються nшляхом кон’югації з трипептидом глутатіоном. Цей процес включає ряд етапів. nСпочатку глутатіон-трансферази каталізують взаємодію субстрату (RХ) з nвідновленим глутатіоном:

Від глутатіонового nкон’югата відокремлюються послідовно глутамі­нова кислота і гліцин. Утворені nкон’югати ксенобіотиків з цистеїном можуть виводитись з сечею або в реакції nацетилювання перетворюватись у меркаптурові кислоти, які також виводяться із nсечею:

Крім сторонніх речовин, кон’югати з nглутатіоном утворюють у невеликій кількості білірубін, естрадіол, nпростагландини і лейкотрієни.

Синтез ферментів nдетоксикації в печінці індукується або гальмується різними речовинами. Типовим nіндуктором синтезу мікросомальних ферментів є фенобарбітал (снодійний nсередник). Індукція ферментів мікросомального окиснення, а також ферментів nкон’югації, барбітуратами й іншими препаратами зумовлює звикання до таких nліків, оскільки при повторному використанні вони швидше інактивуються. При nзахворюваннях печінки дезінтоксикаційна функція порушується і може розвинутись nпідвищена чутливість до багатьох ліків.

Синтез ферментів nмікросомального окиснення стимулюють канцерогенні поліциклічні вуглеводні n(3,4-бензпірен, 3-метилхолантрен). ­Метаболізм бензпірену, як і деяких інших nканцерогенів, призводить до утворення кінцевих канцерогенних метаболітів, що nвзаємодіють з генетичним апаратом клітини і викликають пухлинну трансформацію, nабо до утворення неканцерогенних продуктів метаболізму. Співвідношення процесів nактивації і дезактивації у різних людей зумовлює індивідуальну чутливість до nканцерогенних агентів, зокрема бензпірену.

 

Біохімічні nсиндроми та їхнє значення в диференціальній діагностиці хвороб печінки

 

Велика кількість nфункцій печінки знаходить своє відображення в тих лабораторних дослідженнях, які запропоновані для оцінки її функ-ціонального nстану. І не випадково, що кількість цих методів досягає кількох сотень. Проте nне завжди при одному й тому ж патологічному процесі nзмінюються всі функції печінки. Окрім того, печінка має значні компенсаторні nможливості. Тому всі біохімічні зміни, які виявляють при її патології, nзапропоновано об’єднувати в біохімічні синдроми.

Біохімічні синдроми

Синдром запалення

Синдром цитолізу

Синдром гепатоцелюлярної недостатності (гепатодепресивний)

Синдром холестазу

Синдром мінерально-вітамінної патології

Синдром гепатоцеребральний

Синдром гепаторенальний

 

Синдром запалення nхарактеризується підвищенням концентрації імуноглобулінів (Ig), зниженням nальбуміно-глобулінового (А/Г) відношення в середньому в 1,5–2 рази, nгіперпротеїнемією, збільшенням умісту глобулінів, позитивними nколоїдно-осадовими пробами (сулемовою, формоловою, тимоловою, з міді nсульфатом).

Синдром цитолізу свідчить nпро пошкодження клітин або навіть про їх некроз. Він характерний для nпаренхіматозного і гнійного гепатиту, гепатодистрофії та некрозу гепатоцитів. nУнаслідок цього ряд сполук, що містяться в гепатоцитах, елімінуються в кров. Це nстосується, передусім, клітинних ферментів. Синдром цитолізу гепатоцитів nхарактеризується підвищенням активності індикаторних для печінки ферментів: nаспартат- і аланінамінотрансфераз (АСТ і АЛТ), глутамат-дегідрогенази (ГЛДГ), nсорбітолдегідрогенази (СДГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ₅). Окрім nгіперферментемії, при синдромі цитолізу має місце збільшення концентрації кон’югованого nбілірубіну в сироватці крові.

При аналізі синдрому цитолізу враховують біохімічні особливості ензимів, їх nактивність у клітинах печінки, локалізацію в різних органелах клітини, стадію nперебігу хвороби та її характер (запалення, дистрофія, цироз чи некроз печінки nта вид тварини). Наприклад, СДГ має відносно незначну активність у гепатоцитах, nтому збільшення її активності у крові реєструється лише при значному ураженні nпаренхіми. Активність АСТ, АЛТ, ЛДГ досить висока в гепатоцитах, тому навіть nнезначне їх пошкодження викликає зростання активності цих ензимів у крові. nДеякі ферменти або їх ізоферменти локалізуються в цитоплазмі клітини або її nорганелах, тому визначення їх активності дозволяє харак-теризувати ступінь цитолізу nгепатоцитів. Ферменти, що локалізуються в цитоплазмі, легко проникають через nклітинну мембрану, а ті, що містяться в органелах, елімінуються в кров nповільніше.

Ферменти досить чітко характеризують перебіг хвороби (гострий чи nхронічний). Наприклад, при гострому перебігу гепатиту активність АСТ nпідвищується у 5–10 разів, при хронічному – в 1,5–3 рази.

Синдром цитолізу залежить також від характеру хвороби. Наприклад, nактивність АСТ збільшується в корів, хворих на гепатодистрофію, у 2–4 рази, при гострому перебігу гепатиту – у n5–10 разів, хроніч-ному – у 2–3 рази, некрозі гепатоцитів – у десятки nразів, а при цирозі печінки активність незначно зростає або залишається без nзмін.

Слід також зазначити, що підвищення активності окремих ензимів залежить від nвиду тварин. Для великої рогатої худоби і коней більш типовим є збільшення nактивності АСТ, ніж АЛТ, для свиней і кішок – навпаки, у собак зростає nактивність обох ферментів, проте дещо виразніше – активність АЛТ.

Гепатодепресивний синдром, або синдром гепатоцелюлярної недостатності, зумовлюється nпорушенням синтезу ряду речовин, які утворюються лише в печінці. nХарактеризується він зменшенням синтезу альбумінів, жовчних кислот, nефірозв’язаного холестеролу, сечовини, 25-гідроксихолекальциферолу та nактивності холінестерази, яка синтезується в гепатоцитах. Зниження активності nензиму в плазмі (сироватці) корелює з глибиною і ступенем ураження гепатоцитів.

Синдром холестазу nхарактеризується підвищенням активності ферментів – гаммаглутамілтрансферази n(ГГТ, або ж гаммаглутаміл-транспептидази – ГГТП), печінкового ізоферменту nлужної фосфатази (ЛФ), 5-нуклеотидази, концентрації кон’югованого білірубіну, nзменшенням відношення ді- до триоксихоланових кислот, збільшенням концентрації nв сироватці крові жовчних кислот та виділенням їх і кон’югованого білірубіну із nсечею.

Синдром nмінерально-вітамінної недостатності nхарактеризується специфічною ознакою – зменшенням синтезу метаболітів ерго- n(25ОНD₂) та холекальциферолу (25ОНD₃), який проходить nлише в гепатоцитах; біологічно активних метаболітів тіаміну – тіаміндифосфату n(кокарбоксилази) та ніацину – нікотинаміду, коферментів флавінових ферментів – nфлавінаденінмоно- і динуклеотиду (ФМН і ФАД). Зниження синтезу
nжовчних кислот при патології печінки негативно впливає на абсорбцію жиророзчинних nвітамінів та важкорозчинних солей кальцію. Унаслідок гепатодистрофії та nгнійного запалення печінки зменшується депонування ретинолу. Такий комплекс nзмін викликає розвиток ендогенних А- і
nD-гіповітамінозів. У сироватці крові хворих тварин при цьому виявляють nзменшення вмісту кальцію, неорганічного фосфору, калію, магнію та підвищення nактивності лужної фосфатази, особливо її печінкового і киш-кового ізоферментів.

Гепатоцеребральний синдром nхарактеризується порушенням фун-кцій центральної нервової системи внаслідок nнакопичення в організмі не знешкоджених хворою печінкою токсичних продуктів n(аміаку, фенолів, індолу, меркаптану), низькомолекулярних жирних кислот n(мас-ляної, валеріанової, капронової), ароматичних (фенілаланіну, тирозину, nтриптофану) та сірковмісних (метіоніну) амінокислот, кетонових тіл, nнекон’югованого білірубіну, які патогенно впливають на мозкову тканину, nзумовлюючи розвиток печінкової енцефалопатії та печінкової коми.

Ендотоксини проникають через ГЕБ у мозкову рідину. Зокрема, концентрація аміаку nв лікворі збільшується при цьому в десятки разів. Ендотоксини викликають nураження центральної нервової системи, про що свідчать зміни ліквору хворих nтварин. Спинномозкова рідина стає червоною (еритроцитрахія) nабо кавово-жовтою (ксантохромія) – nвнаслідок нагромадження гемоглобіну та білірубіну, каламутною. У ній nзбільшується кількість лейкоцитів (плеоцитоз), nза-
nгального білка (гіперпротеїнемія) – nза рахунок глобулінових фракцій, зростає активність індикаторних для мозку nферментів – креатин-
nкінази (при печінковій енцефалопатії – удвічі, а печінковій комі – у 14 разів) nта лужної фосфатази. Висока активність креатинкінази свідчить про деструкцію клітин мозку – нейроцитів, а лужної фосфатази – nпро ураження їх мембран.

При гепаторенальному nсиндромі характерним є розвиток функціо-нальної nнедостатності нирок у тварин із патологією печінки. Порушення знешкоджувальної nфункції печінки призводить до накопичення в організмі ендотоксинів, зокрема nаміаку, реніну, ангіотензину, простагландинів, які пошкоджують структуру і знижують функціональ-ні можливості nнирок. У тварин при цьому синдромі одночасно діагностують ураження печінки і nнирок (набряки, протеїнурію, глюкозурію, гематурію, збільшення вмісту сечовини nі креатиніну в сироватці крові, підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази n– ГГТП в сечі). Наявна в сечі ГГТП ниркового походження. Фермент виділяється в nсечу із зруйнованих клітин проксимальних відділів канальців, які містять його у nвисокій концентрації. Гепаторенальний синдром часто виявляють у високопродуктивних nкорів та собак службових порід. Аналіз показників функціонального стану печінки nта нирок підтверджує послідовність розвитку такої патології.