Біохімічні функції печінки. Обмін жовчних пігментів, nбіохімія жовтяниць. Біотрансформація ксенобіотиків та ендогенних токсинів в печінці
Печінка займає центральне місце в nобміні речовин завдяки анатомічному розміщенню і багатому набору ферментів.
ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ
Поживні речовини, nякі всмоктувались у кишковому тракті, з кров’ю ворітної вени надходять, за nвинятком ліпідів, у печінку. Частина ліпідів через лімфу і загальне коло nкровообігу також надходить у печінку. Тут поживні речовини піддаються певним nперетворенням і постачаються через кров до всіх інших органів і тканин. Таким nчином, печінка є основним органом розподілу поживних речовин в організмі, nзокрема глюкози, триацилгліцеринів і кетонових тіл.
У печінці nсинтезуються багаточисленні білки і ліпопротеїни плазми крові, nнизькомолекулярні біохімічно активні речовини (креатин, 25‑оксихолекальциферол, nгем), холестерин, кінцевий nпродукт азотового обміну – сечовина.
У печінці синтезуються жовчні кислоти, nутворюється і виділяється у кишечник жовч, що має значення для травлення nліпідів, виведення надлишку холестерину і деяких продуктів метаболізму в nкишечник.
Печінка має nособливу властивість запасати вітаміни А, D і B12 запасає залізо у вигляді феритину, nутворює більшу частину факторів згортання крові, знешкоджує лікарські nпрепарати, гормони і деякі інші речовини.
Таким чином, печінка виконує nметаболічні, біосинтетичні, дезінтоксикаційні та екскреторні функції.
Обмін nвуглеводів у печінці
Всмоктуючись у кишечнику, nглюкоза надходить з кров’ю ворітної вени у печінку, де більша частина її nфосфорилюється з утворенням глюкозо-6-фосфату.
У паренхіматозних клітинах печінки є nобидва ферменти, які каталізують цю реакцію – гексокіназа і глюкокіназа, що nвідрізняються своїми каталітичними властивостями.
Фруктоза і галактоза також після nвсмоктування перетворюються у печінці в глюкозо-6-фосфат. Спадковий дефіцит nферментів перетворення фруктози і галактози у печінці зумовлює розвиток nзахворювань – непереносимості фруктози, фруктоземії, галактоземії.
Глюкозо-6-фосфат – ключовий проміжний nпродукт обміну вуглеводів – може перетворюватись у печінці різними шляхами, і nвибір якогось одного із них залежить від потреб як самої печінки, так і всього nорганізму.
1. Із глюкозо-6-фосфату синтезується глікоген, запасна форма nглюкози в організмі.
У нормі вміст глікогену в печінці nскладає 70-
Спадкові хвороби, пов’язані з nпорушенням обміну глікогену, називаються глікогенними хворобами.
2. Під дією глюкозо-6-фосфатази – nферменту, який знаходиться тільки у печінці, клітинах епітелію ниркових nканальців і тонкого кишечника, глюкозо-6-фосфат гідролізується до вільної nглюкози, яка надходить у кров і доставляється до інших тканин. Вивільнення nглюкози із печінки відбувається, коли її концентрація в крові падає нижче nнормального рівня. Завдяки цьому підтримується концентрація її у межах nфізіологічної норми (3,33-5,55 ммоль/л).
3. Надлишок глюкозо-6-фосфату, який не nвикористаний на утворення глюкози крові і глікогену печінки, розщеплюється nшляхом гліколізу до піровиноградної кислоти і далі – до ацетил-КоА і СО2, nякі використовуються для синтезу жирних кислот. Із проміжного продукту nгліколізу – діоксіацетонфосфату – шляхом відновлення утворюється nгліцерол-3-фосфат. Жирні кислоти і гліцерол-3-фосфат використовуються для nсинтезу жирів (триацилгліцеринів), гліцерофосфоліпідів, які частково nзалишаються у печінці, а частково переносяться до інших тканин у складі nліпопротеїнів. Певна частина ацетил-КоА у печінці використовується для nсинтезу холестерину.
4. Розпад nглюкозо-6-фосфату до СО2 і Н2О постачає клітини печінки nенергією. В аеробних умовах поєднання гліколізу в цитоплазмі і циклу лимонної nкислоти з окиснювальним фосфорилюванням у мітохондріях дає максимальний вихід n– 38 моль АТФ на 1 моль глюкози.
5. Частина nглюкозо-6-фосфату у печінці окиснюється в пентозофосфатному циклі. Цей шлях nрозпаду глюкози постачає відновлений НАДФН, необхідний для реакції відновлення nпід час біосинтезу жирних кислот, холестерину і для реакції мікросомального nокиснення, а також пентозофосфати, необхідні для синтезу нуклеотидів і nнуклеїнових кислот.
Приблизно 1/3 nглюкози окиснюється у печінці пентозофосфатним шляхом, а 2/3 використовується у nході реакцій гліколізу.
Глюконеогенез із лактату відбувається у nперіод відновлення після інтенсивного м’язового навантаження, коли лактат, що nутворюється у м’язах, надходить у печінку і перетворюється в глюкозу. Остання nіз печінки доставляється у м’язи і використовується для відновлення запасів nглікогену.
Глюконеогенез із амінокислот разом із nрозпадом глікогену печінки забезпечують постійність рівня глюкози в крові у nпроміжках між споживаннями їжі. Максимальної активності глюконеогенез досягає nчерез 1 добу вуглеводного чи повного голодування, коли запас глікогену печінки nвичерпується. Тоді йде інтенсивний розпад білків тканин, в основному м’язів, і nамінокислоти потрапляють у печінку, де служать субстратами для глюконеогенезу.
Співвідношення між процесами розпаду і nсинтезу глюкози і глікогену в клітинах печінки знаходиться під контролем цілого nряду факторів регуляції, у тому числі концентрації АТФ, АДФ і АМФ, проміжних nпродуктів обміну і гормонів.
Обмін nліпідів у печінці
Ферментні системи здатні здійснювати nрегуляцію ліпідного обміну цілого організму. Тісно поєднані між собою процеси nобміну жирів у печінці і жировій тканині. Важливе значення nмає постачання печінкою іншим органам і тканинам фосфоліпідів, холестерину, nкетонових тіл.
В організмі людини nрезерви жирів локалізовані в основному в жировій тканині, а в печінці вміст їх nменший 1 % від маси органа. Під час значного фізичного навантаження, nстресового стану, а також голодування в жировій тканині стимулюються ліполіз і nвивільнення жирних кислот. Вільні жирні кислоти потрапляють у кров і у вигляді nкомплексів з альбуміном плазми розносяться до інших органів і тканин. До 50 % nцих жирних кислот можуть поглинатись печінкою і використовуватись для окиснення nдо СО2 і Н2О, утворення кетонових тіл або синтезу nтриацилгліцеринів, фосфоліпідів і ефірів холестерину.
В умовах спокою і nдостатнього надходження в організм поживних речовин печінка отримує енергію в nосновному за рахунок окиснення амінокислот, а не жирних кислот. При голодуванні nосновним джерелом енергії стає окиснення жирних кислот до СО2 і Н2О. n
Крім того, при nголодуванні різко збільшується окиснення жирних кислот з утворенням кетонових nтіл. Кетонові тіла утворюються у печінці, звідки переносяться кров’ю до nпериферичних тканин, де використовуються як джерело енергії.
Окиснення кетонових тіл відбувається у nскелетних м’язах, міокарді, нирках і навіть у мозку. В цих тканинах є nферменти, які перетворюють ацетооцтову і бета-гідроксимасляну кислоти в ацетил-КоА (тобто використання nкетонових тіл проходить у циклі Кребса). У самій печінці ферменти активації nацетооцтової кислоти відсутні, тому кетонові тіла там не утилізуються. Як nенергетичний субстрат кетонові тіла більш ефективно конкурують з глюкозою, ніж nнерозчинні у воді вищі жирні кислоти, концентрація яких у крові лімітується nкількістю альбумінів.
При тривалому nголодуванні споживання глюкози у мозку знижується приблизно до 25 % від nпочаткового рівня і в цих умовах кетонові тіла служать для мозку основним nджерелом енергії. Підвищений рівень кетонових тіл у плазмі крові в час nголодування (близько 2 ммоль/л) розглядають як фізіологічний кетоз, а при nважких формах цукрового діабету має місце патологічний кетоз, коли концентрація nкетонових тіл досягає 20-30 ммоль/л.
Накопичення кетонових тіл при тривалому nголодуванні, цукровому діабеті, нирковій глюкозурії, тобто в умовах обмеженої nутилізації вуглеводів і посиленої мобілізації жирних кислот із депо, nзумовлюється недостачею оксалоацетату, який приводить до гальмування включення nацетил-КоА в цикл лимонної кислоти і направлення його на синтез кетонових тіл.
Важливим біосинтетичним шляхом у nпечінці є утворення жирних кислот і жирів (ліпогенез). Жирні кислоти nсинтезуються швидко і у великій кількості із ацетил-КоА, джерелом якого може nбути глюкоза і амінокислоти, не використані для інших функцій.
Новосинтезовані жирні кислоти, а також nжирні кислоти, які потрапили у печінку із хіломікронів під час травлення жирів nїжі, та жирні кислоти, звільнені із жирових депо при мобілізації жирів, nвикористовуються в гепатоцитах для синтезу жирів, фосфоліпідів, ефірів nхолестерину, або окиснюються.
Напрямок перетворення залежить від nрівня енергії в клітинах печінки й енергетичних потреб цілого організму, nконцентрації жирних кислот у плазмі крові, інтенсивності обміну в nпозапечінкових тканинах.
Гліцерол-3-фосфат, необхідний для nутворення жирів і фосфоліпідів, синтезується у печінці двома шляхами: із nвільного гліцерину під дією гліцеролкінази та відновленням діоксіацетонфосфату nгліцеролфосфатдегідрогеназою. Активні форми жирних кислот (ацил-КоА) nвзаємодіють з гліцерол-З-фосфатом з утворенням фосфатидної кислоти, яка далі nвикористовується для синтезу триацилгліцеринів і гліцерофосфоліпідів.
У печінці може nзберігатись тільки обмежена кількість жирів (менше 1 % маси органа), а їх nнадлишок виводиться у кров у складі ЛДНГ.
Останні надходять у капіляри nпозапечінкових тканин, де під дією ліпопротеїнліпази жири гідролізуються, і nжирні кислоти утилізуються в клітинах. Швидкість секреції печінкою ЛДНГ nвідповідає швидкості їх споживання периферичними тканинами. За добу печінка nвиділяє в кров близько 20‑50 г жиру.
Порушення виведення жирів із печінки у nскладі ліпопротеїнів зумовлює жирове переродження печінки. Зазначимо роль nфосфоліпідів у попередженні жирової інфільтрації печінки.
Синтезовані у печінці фосфоліпіди також nнадходять у кров в складі ліпопротеїнів і доставляються до позапечінкових nтканин для оновлення мембранних структур. При зниженні синтезу фосфоліпідів nвнаслідок нестачі холіну швидкість виходу жирних кислот із печінки зменшується, nщо сприяє накопиченню жиру. Холін і речовини, які сприяють його синтезу в nпечінці, зокрема амінокислота метіонін, проявляють ліпотропну активність.
Печінка відіграє nцентральну роль і в обміні холестерину. Вміст його в організмі підтримується на постійному рівні nза допомогою регуляторних механізмів. У печінці синтезується близько 80 % nхолестерину організму. Біосинтез його регулюється за принципом негативного nзворотного зв’язку. Тому при потраплянні в організм значної кількості nхолестерину з їжею синтез його гальмується, і навпаки. Крім того, синтез nхолестерину знаходиться під контролем інсуліну і глюкагону, тобто залежить від nзабезпечення організму поживними речовинами.
Під час транспорту nіз печінки до інших тканин холестерин включається у ЛДНГ, причому більша nчастина у формі ефірів. ЛДНГ після віддачі жиру тканинам перетворюються у nплазмі в ЛНГ, які містять до 50 % ефірів холестерину. ЛНГ захоплюються nклітинами різних тканин, де холестерин включається в склад мембран або nвикористовується для утворення стероїдних гормонів чи вітаміну D. Надлишок nхолестерину переноситься від позапечінкових тканин до печінки у складі ЛВГ.
Виводиться nхолестерин із печінки в складі жовчі у кишечник. Друга частина холестерину в nпечінці йде на синтез жовчних кислот. Цей процес включає реакції вкорочення й nокиснення бокового ланцюга з утворенням карбоксильної групи і реакцій nгідроксилювання стероїдного ядра холестерину. Утворення парних жовчних кислот, тобто кон’югатів nжовчних кислот з гліцином чи таурином, також здійснюється у печінці. Синтез nжовчних кислот із холестерину регулюється за принципом негативного зворотного nзв’язку, тому всмоктування жовчних кислот у кишечнику і надходження в печінку є nодним із механізмів регуляції синтезу холестерину.
обмін nбілків у печінці
Печінка займає ключову роль в обміні nбілків і амінокислот. У клітинах печінки, на відміну від інших nорганів, є повний набір ферментів, що беруть участь в амінокислотному обміні. nАмінокислоти, що всмоктуються у кишечнику, потрапляють з кров’ю ворітної вени у nпечінку і використовуються тут в різних шляхах обміну.
Печінка бере nучасть і в метаболізмі амінокислот, що надходять за певних умов із периферичних nтканин. Інтенсивно цей процес перебігає під час голодування організму. Крім nтого, клітини печінки (а також ряду інших органів) захоплюють білки nгемолізованих еритроцитів, денатуровані білки плазми, білкові й пептидні nгормони і за допомогою внутрішньоклітинних протеолітичних ферментів nгідролізують їх до вільних амінокислот.
Для печінки nхарактерна висока швидкість синтезу і розпаду білків, як тих, що функціонують у nсамій печінці, так і тих, що секретуються в кров. Оскільки в організмі немає nрезерву білків і амінокислот, подібного до резерву вуглеводів чи жирів, то у nперіоди недостатнього харчування деякі менш функціонально важливі білки nпечінки, як і ряду інших органів, розпадаються, а із амінокислот синтезуються nбільш необхідні в цих умовах ферменти, білки-рецептори тощо.
Період nнапіврозпаду альбуміну – 20-26 днів, тому при гострих гепатитах, якщо хвороба nне триває декілька тижнів, рівень альбуміну плазми залишається у межах норми. nЗа цих умов найціннішим прогностичним показником є визначення протромбінового nчасу (проби на згортання крові), оскільки період напіврозпаду факторів nзгортання крові – тільки 5-72 год. Швидко оновлюються і внутрішньопечінкові nферменти, їх утворення індукується харчовими факторами, рядом гормонів, що, в nсвою чергу, впливає на обмін речовин всього організму.
Ті амінокислоти, nякі не використані для синтезу білків у печінці чи інших органах, піддаються nкатаболізму чи перетворенню в інші речовини. Амінокислоти втрачають аміногрупу в результаті nпрямого чи непрямого дезамінування, а утворені кетокислоти різними шляхами nнадходять у цикл лимонної кислоти. Після споживання білкової їжі окиснювальний nрозпад амінокислот служить основним джерелом енергії у печінці. Вуглецеві nскелети амінокислот можуть перетворюватись у вуглеводи, жирні кислоти, кетонові nтіла.
Деякі амінокислоти є глікогенними, інші n– і глікогенними, і кетогенними, а виключно кетогенною є лейцин. При nголодуванні чи недостатньому надходженні вуглеводів з їжею за рахунок nглюконеогенезу із амінокислот підтримується нормальна концентрація глюкози в nкрові і, таким чином, забезпечуються глюкозою мозок, еритроцити, мозкова nречовина нирок. Джерелом амінокислот для глюконеогенезу в цих умовах nслужить розпад білків скелетних м’язів. Дезамінування амінокислот відбувається nв основному в печінці.
У печінці токсичний аміак, продукт nдезамінування амінокислот, амінів, пуринових і піримідинових основ, nперетворюється у нешкідливу сечовину, яка дифундує у кров і через нирки nвиводиться з організму.
Фермент аргіназа, який каталізує nзаключну реакцію циклу утворення сечовини, знаходиться виключно у цитоплазмі nгепатоцитів. При споживанні багатої білками їжі зростає вміст у печінці всіх nферментів циклу. При ураженнях печінки здатність її до синтезу сечовини тією чи nіншою мірою знижується, що супроводжується гіперамоніємією, nгіпераміноацидемією, аміноацидурією. Отруєння аміаком є важливим чинником nпечінкової коми.
У печінці здійснюється синтез замінних nамінокислот при недостатньому їх споживанні. Таким чином, nпечінка може забезпечувати інші органи збалансованою сумішшю амінокислот, nнеобхідною для синтезу білків.
ЖОВЧОУТВОРЮВАЛЬНА nТА ЖОВЧОВИДІЛЬНА ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ
Найбільш специфічним продуктом nдіяльності гепатоцитів є жовч, зокрема жовчні кислоти. Тому за їхнім складом nможна з високою вірогідністю діагностувати функціональний стан гепатоцитів. nКласичні дослідження з вивчення жовчоутворення і жовчовиділення та значення nжовчі для організму були проведені І.П. Павловим та його учнями. В Україні ці nпитання вивчали С.Ю. Ярослав, А.С. Дячинський, В.С. Ко-зачок, Р.С. Ледяйкіна, nП.С. Лященко, Б.В. Олійник та інші фізіологи і патологи.
Жовч виконує такі функції: а) nемульгує ліпіди, внаслідок чого створюються оптимальні умови для дії ліпази nпідшлункової залози; б) активує ліпазу, сприяє гідролізу і всмоктуванню nпродуктів перетравлення жирів; в) бере участь у нейтралізації кислот, які надходять nіз шлунка у дванадцятипалу кишку; г) активує кишкові і панкреатичні nпротеолітичні ферменти, стимулює виділення соку підшлункової залози; д) nполіпшує всмоктування жиророзчинних вітамінів (А, Д, Е, К), холестеролу; е) nактивує перистальтику кишок; ж) із жовчю виділяються білірубін, холестерол, nлікарські препарати, отрути, тому жовч є не лише секретом, а й екскретом.
Найбільш важливим компонентом nжовчі є жовчні кислоти (ЖК, холати), які за хімічною структурою є стероїдними nмонокарбоновими кислотами – похідними холанової кислоти, від якої вони nвідрізняються наявністю однієї, двох або трьох гідроксильних груп, у зв’язку з nчим розрізняють моно-, ди- і тригідроксихоланові кислоти. ЖК перебувають у nвигляді парних сполук з таурином і глікоколем (кон’юговані ЖК).
Синтез холатів проходить лише в nпечінці. Безпосереднім поперед-ником їх є холестерол. Трансформація холестеролу nв первинні ЖК (холеву – ХК і хенодезоксихолеву – ХДХ) – це складний nбагатоступеневий процес, що відбувається в гепатоцитах при значних затратах nенергії.
Біосинтез холатів регулюється за nтипом зворотного зв’язку самими холатами, які повертаються у печінку в процесі nентерогепатичної циркуляції. Сприяють синтезу ЖК холіноміметики – ацетилхолін і nкарбахолін. У гепатоцитах ЖК кон’югуються з глікоколом або таурином, і у формі nгліко- або таурокон’югатів вони включаються в міцелу, до складу якої, окрім nних, входять основні компоненти жовчі – фосфоліпіди, холестерол, білірубін і nневелика кількість білків.
У дистальній частині клубової nкишки солі ЖК реабсорбуються. Цей процес настільки інтенсивний, що за один цикл nпечінково-кишкової циркуляції реабсорбується близько 95 % ЖК. У товстих кишках nкон’югати жовчних кислот під впливом ферментів мікроорганізмів розпадаються. nПри цьому утворюються вільні ЖК, які частково всмоктуються і через портальну nвену потрапляють у печінку. Переважна ж кількість їх під впливом мікрофлори nперетворюється в різні кетопохідні холанової кислоти і виділяється з калом.
Порушення синтезу і кон’югації ЖК nта секреції жовчі в людей має місце при цукровому діабеті, холангіогепатиті, nгострому портальному і біліарному цирозах, холециститі. У хворих людей уміст ЖК nу жовчі зменшується, а концентрація холестеролу збільшується. Це спричинює nзменшення холато-холестеролового коефіцієнта (ХХК), що є важливим критерієм для nпрогнозування і діагностики жовчнокам’яної хвороби (холелітіазу). Найбільш nзначні порушення співвідношення між холатами і холестеролом спостерігаються при nгострому гепатиті, гострому і хронічному холециститі, цирозі печінки. Зниження nХХК у жовчі залежить в основному від синтетичної функції печінки, тобто є nпоказником функціональної недостатності гепатоцитів. У хворих людей порушується nдинамічна рівновага між гліко- і таурокон’югатами, ди- і тригідроксихолатами. nЗниження останнього співвідношення є показником холестазу.
Із пігментів у жовчі переважає nбілівердин, який на світлі швидко окиснюється в білірубін. Іншим постійним nкомпонентом жовчі є вільний холестерол.
РОЗЩЕПЛЕННЯ ГЕМОГЛОБІНУ. ЖОВЧНІ ПІГМЕНТИ
Тривалість життя еритроцитів nскладає 110-120 днів. Еритроцити такого віку фагоцитуються макрофагами головним nчином у селезінці, а також у кістковому мозку і печінці. Гем після звільнення з nгемоглобіну повторно не використовується, його порфіриновий цикл перетворюється nв жовчні пігменти, які виводяться з організму.
І тільки залізо повторно nзастосовується для синтезу гемопротеїнів чи відкладається для запасання. Глобін nгідролізується протеолітичними ферментами до амінокислот. Інші гемопротеїни n(міоглобін, цитохроми, каталаза і пероксидази) розпадаються аналогічним чином.
Фермент ендоплазматичного nретикулума гемоксигеназа, за хімічною будовою є однією з ізоформ цитохрому nР-450, і супроводжується виділенням монооксиду вуглецю, каталізує першу реакцію nрозпаду гему – розрив метинового містка між 2 пірольними кільцями внаслідок nокиснення атома вуглецю до СО. При цьому утворюється пігмент зеленого кольору – nвердоглобін (холеглобін), його молекула ще містить залізо і білок-глобін.
Подальший розпад вердоглобіну nвідбувається самостійно і призводить до відщеплення заліза, білкового nкомпонента й утворення одного з жовчних пігментів – білівердину. Одночасно nспостерігається перерозподіл подвійних зв’язків і атомів водню в пірольних nкільцях та метинових містках. Білівердин – пігмент зеленого кольору, nпобудований із чотирьох пірольних кілець, зв’язаних між собою лінійно за nдопомогою метинових містків.
Білівердинредуктаза відновлює білівердин до nбілірубіну, пігменту червоно-коричневого кольору. Частина білірубіну nутворюється в печінці, а решта – в клітинах РЕС селезінки і кісткового мозку і nповинна бути перенесена в печінку для подальших перетворень. Білірубін nвідноситься до групи жовчних пігментів і є токсичною речовиною, він nзнешкоджується в клітинах печінки. Оскільки білірубін у воді малорозчинний, він nтранспортується кров’ю в комплексі з альбуміном (2 молекули білірубіну на 1 nмолекулу альбуміну).
У сироватці крові є два види nбілірубіну: непрямий і прямий.
Непрямий (вільний) білірубін n(складає близько 75% від загального білірубіну) — такий, що не пройшов nкон’югації з глюкуроновою кислотою (некон’югований білірубін), знаходиться в nкрові у комплексі з сироватковим альбуміном. Непрямий білірубін нерозчинний у nводі, токсичний, не проходить через нирковий фільтр. Розчиняється в органічних nрозчинниках.
Прямий (зв’язаний) білірубін n(складає відповідно до 25% від загального білірубіну) — такий, що пройшов nкон’югацію з глюкуроновою кислотою (кон’югований білірубін), секретується nгепатоцитами в жовч, і лише частково, в незначній кількості надходить у кров. nПрямий білірубін менш токсичний, проходить через нирковий фільтр, переноситься nчерез клітинну мембрану в жовчні капіляри, а потім у кишечник, де в результаті nвідновлювальних процесів перетворюється в мезобілірубін і мезобіліноген (уробіліноген), nстеркобіліноген.
У нормі вміст загального nбілірубіну становить 1,7-20,5 мкмоль/л (0,1-1,2 мг/100 мл), непрямого – n1,7-17,1 мкмоль/л (0,1-1,0 мг/100 мл) і прямого – 0,86-4,3 мкмоль/л (0,05-0,25 nмг/100 мл). Кров новонароджених відрізняється більш високим вмістом білірубіну n(23,10 мкмоль/л).
У печінці відбувається розділення nальбуміну і білірубіну. Білірубін є ліпідорозчинною речовиною і у високих nконцентраціях проявляє мембранотоксичність, особливо для клітин головного nмозку. Детоксикація білірубіну, яка полягає в перетворенні пігменту у nводорозчинну (і менш токсичну) форму — глюкуронід білірубіну, відбувається в nмембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів. Шляхом взаємодії з nУДФ-глюкуроновою кислотою білірубін перетворюється в добре розчинний у воді nбілірубін-диглюкуронід.
Основна частина білірубіну nекскретується в жовч у формі диглюкуронідів; при порушеннях ферментативних nвластивостей гепатоцитів (паренхіматозні жовтяниці) в крові хворих nнакопичуються переважно моноглюкуроніди білірубіну. Білірубін-диглюкуронід nпереходить у жовч і надходить у кишечник, де бактеріальні ферменти відщеплюють nглюкуронову кислоту, після чого відновлюється білірубін до уробіліногену n(мезобіліногену) і стеркобіліну. Основна частина стеркобіліногену виділяється з nкалом, окиснюючись на повітрі до стеркобіліну. Частина уробіліногену і nстеркобіліногену всмоктується в кров і виділяється нирками в сечу. При nокисненні у повітрі утворюються уробілін і стеркобілін. Уробі¬ліноген і nстеркобіліноген не мають кольору, а уробілін і стеркобілін оранжево-жовтого nкольору. В нормі доросла людина за добу виділяє приблизно 250 мг жовчних nпігментів із калом і 1-2 мг із сечею, невеличка частина уробіліногену n(мезобіліногену), всмоктуючись, потрапляє через портальну вену в печінку, де nрозщеплюється до ди- і трипіролів або знову екскретується у жовч.
Основна кількість продуктів nперетворення білірубіну в кишечнику виводиться з організму людини у складі nкалових мас. Разом з тим, деяка частина жовчних пігментів та продуктів їх nбіотрансформації всмоктується з кишечника в кров і підлягає подальшим nперетворенням.
Стеркобіліноген (основна маса якого виводиться з калом у nвигляді стеркобіліну) частково всмоктується в нижніх відділах товстої кишки, nзвідки потрапляє в загальний кровообіг через судини pl. haemorroidalis, тобто минаючи печінку. З крові цей водорозчинний стеркобіліноген nекскретується в сечу у вигляді уробіліну (0-4 мг/добу); ці слідові концентрації nпігменту можуть не визначатися в сечі звичайними клініко-біохімічними методами nдослідження, і тому вважають, що в сечі здорової людини “уробілін”, як правило, nвідсутній. Мезобіліноген (уробіліноген) резорбується слизовою оболонкою тонкої nкишки і через судини системи v.porta надходить у печінку, де розщеплюється ферментами гепатоцитів до nдипірольних сполук, які остаточно екскретуються з організму через жовч. За умов nпорушення бар’єрної функції печінки (паренхіматозні жовтяниці) розщеплення nмезобіліногену в печінці не відбувається, внаслідок чого цей пігмент надходить nу кров і виділяється нирками також під назвою уробіліну сечі, що додається до nуробіліну, який є продуктом всмоктування стеркобіліногену.
ПАТОБІОХІМІЯ ЖОВТЯНИЦЬ
Порушення nжовчоутворювальної функції печінки виявляється у збільшенні чи зменшенні nсекреції жовчі, як правило, з одночасною зміною її складу. Накопичення жовчних nпігментів в крові та інших рідинах організму внаслідок їх надлишкового nутворення чи порушення виведення з організму надає інтенсивного забарвлення nшкірі. Такий стан називається жовтяницею.
Причинами порушення nнадходження жовчі в дванадцятипалу кишку можуть бути: 1) механічна перешкода nвідтоку жовчі – здавлення жовчних шляхів ззовні (пухлиною головки підшлункової nзалози, запаленою тканиною, рубцем) або закупорка її (каменем, гельмінтами); 2) nпорушення іннервації жовчних шляхів гіпер- або гіпокінетична дискінезія n(наприклад, зменшення жовчовиділення при спазмі сфінктера шийки жовчного nміхура); 3) зміна гуморальної регуляції жовчовиділення.
Жовтяниця виникає при nзбільшенні в крові білірубіну вище 35 мкмоль/л і характеризується жовтим nзабарвленням шкіри, слизової оболонки, склери внаслідок відкладення в них nжовчних пігментів. Визначення концентрації жовчних пігментів у крові й сечі має nважливе значення для диференціальної діагностики жовтяниць різного походження.
Залежно від первинної nлокалізації патологічного процесу і механізму виникнення виділяють такі види nжовтяниці:
1) надпечінкова n(гемолітична) жовтяниця;
2) печінкова n(паренхіматозна) жовтяниця;
3) підпечінкова n(механічна, холестатична) жовтяниця.
При гемолітичній n(надпечінковій) жовтяниці із-за посиленого розпаду гемоглобіну підвищується nконцентрація в крові непрямого білірубіну, порушується його транспортування до nпечінки. Така жовтяниця спостерігається при отруєнні деякими хімічними nречовинами, зокрема сульфаніламідами, променевому ураженні, переливанні nнесумісної крові тощо. Оскільки в цьому випадку зростає утворення в печінці nбілірубін-диглюкуроніду, то значно підвищується виділення з організму стеркобіліну nй уробіліну. Білірубін у сечі не виявляється.
Печінкова n(паренхіматозна) жовтяниця розвивається внаслідок ушкодження гепатоцитів, nпорушується синтетична (кон’югаційна) функція печінки, здатність печінки nутворювати білірубін-диглюкуронід і секретувати його в жовч. У результаті nпошкодження паренхіми печінки жовч надходить не тільки в жовчні капіляри, а й у nкров, де збільшується концентрація і прямого, і непрямого білірубіну. Виведення nстеркобіліну й уробіліну знижується. У сечі виявляється прямий білірубін.
Найбільш частими nпричинами паренхіматозної жовтяниці є вірусні гепатити А, В, С, D, Е, F, G, nлептоспіроз, цироз печінки, отруєння деякими гепатотропними отрутами n(чотирихлористий вуглець, тетрахлоретан, сполуки миш’яку, фосфору тощо), в тому nчислі й деякими ліками.
Диференційна діагностика nзахворювань, що спричиняють паренхіматозну жовтяницю, грунтується на вивченні nепідеміологічного стану, на клінічних даних, показниках лабораторного nдослідження крові, сечі, калу, а також на результатах інструментальних, nультразвукових, ендоскопічних, рентгенологічних, морфологічних та інших nдосліджень.
При закупоренні жовчних nпроток і блокаді відтоку жовчі спостерігається обтураційна (підпечінкова) nжовтяниця. Переповнені жовчні канальці травмуються і пропускають білірубін у nкров’яні капіляри. У крові з’являється велика кількість прямого білірубіну, в nменшій мірі збільшується концентрація непрямого білірубіну. Кількість nуробіліногену в сечі знижу¬ється (або він повністю відсутній), а у великій nкількості екскретується із сечею прямий білірубін. Через це сеча за кольором nстає подібною до пива з яскраво-жовтою піною. Кал, у якому відсутні жовчні nпігменти, стає сірувато-білим.
Відомі спадкові порушення nнадходження некон’югованого білірубіну з плазми в клітини печінки та процесу nкон’югації білірубіну внаслідок дефекту глюкуронілтрансферази. У крові хворих nпідвищується вміст непрямого білірубіну. Зустрічаються також спадкові nгіпербілірубінемії, зумовлені переважним підвищенням у крові кон’югованого n(прямого) білірубіну. Молекулярний механізм цих захворювань невідомий.
У новонароджених дітей nобмежена здатність утворювати білірубін-диглюкуронід і в крові може різко nзростати концентрація непрямого білірубіну. Здатність печінки кон’югувати nбілірубін швидко зростає протягом перших декількох днів життя і тому жовтяниця nновонароджених дітей у більшості випадків самовільно зникає. У тяжких випадках nжовтяниці новонароджених, особливо недоношених, дітей білірубін проявляє nтоксичну дію на мозок, що може призвести до незворотних розладів нервової nсистеми і розумової відсталості. Для лікування дітей із тяжкими nгіпербілірубінеміями виконують масивне переливання крові, застосовують nлікарські препарати (барбітурати), які індукують синтез у печінці nглюкуронілтрансферази, опромінюють УФ світлом, яке сприяє розпаду білірубіну до nводорозчинних продуктів.
Дисбактеріоз кишечника, nвикликаний тривалим лікуванням антибіотиками тетрациклінового ряду, також може nсупроводжуватись порушенням обміну жовчних пігментів. За цих умов пригнічується nріст нормальної мікрофлори кишечника, яка відновлює білірубін до стеркобіліну. nТому при дисбактеріозі виділяються з калом проміжні продукти обміну білірубіну nабо і сам білірубін, який окиснюється киснем повітря в білівердин зеленуватого nкольору.
Гіпербілірубінемія – nпровідний симптом жовтяниці. При гепатиті А, як правило, буває помірною і nнедовгочасною. Починаючи з 2-го тижня від початку жовтяниці, вміст білірубіну в nкрові зменшується і поступово нормалізується. При гепатиті В гіпербілірубінемія nзначна і стійка. Нерідко на 2-3-й тиж від початку жовтяниці рівень білірубіну в nкрові буває більш високим, ніж на першому. Період реконвалесценції при гепатиті nВ більш тривалий, ніж при гепатиті А. Нормалізація клінічних і біохімічних nпоказників при гепатиті В розпочинається частіше за 3-4 тиж від початку nжовтяниці.
Знешкодження nтоксичних речовин у печінці
В організм із навколишнього середовища nпотрапляють у невеликих кількостях різноманітні хімічні речовини, як природні, nтак і синтетичні, що не використовуються з пластичною метою чи для продукції nенергії. Їх називають сторонніми речовинами або ксенобіотиками. До них nвідносяться харчові додатки, ліки, пестициди, гербіциди, інсектициди, nкосметичні засоби, хімічні продукти побутового користування, промислові отрути. nВ організмі вони nможуть порушувати нормальні процеси обміну речовин, викликати отруєння і навіть nсмерть.
Реакції nзнешкодження токсичних та інактивації біологічно активних речовин перебігають, nголовним чином, у печінці. Процес знешкодження токсичних речовин поділяють на nдві фази. У першій фазі біологічної трансформації ксенобіотики піддаються nреакціям окиснення, відновлення, гідролізу й іншим, в результаті чого у nмолекулах з’являються полярні функціональні групи (‑ОН, -СООН, -SН, -С=О, n-NН2). У другій фазі до функціональної групи ксенобіотика nприєднуються глюкуронова чи сірчана кислоти, амінокислоти, метильна чи nацетильна групи, трипептид глутатіон. Це так звані реакції кон’югації, вони nкаталізуються специфічними ферментами. Утворені кон’югати добре розчинні у воді nі легко виводяться з організму. Для більшості токсичних сполук процес nзнешкодження включає реакції обох фаз, але у деяких випадках тільки одну фазу – nпершу чи другу.
Метаболічні nперетворення ксенобіотиків каталізуються і немікросомальними ферментами. nЗокрема, мітохондріальні амінооксидази каталізують окиснювальне дезамінування nамінів до відповідних альдегідів. Крім екзогенних, їх субстратами є ендогенні nаміни (катехоламіни, серотонін, гістамін) та аміни, які утворюються при гнитті nамінокислот у кишечнику (кадаверин, путресцин, агматин). Ряд амінооксидаз nзустрічається у плазмі крові. Фермент цитоплазми алкогольдегідрогеназа nкаталізує окиснення первинних спиртів до альдегідів, альдегідоксидаза і nальдегіддегідрогеназа перетворюють альдегіди на карбонові кислоти. Мікросомальні nі немікросомальні естерази каталізують гідроліз складних ефірів і амідів.
