ГЕННІ ХВОРОБИ ЛЮДИНИ
Історія досліджень хвороб обміну речовин у людини переконливо показує, що піонерами в даній галузі були клініцисти, які описали наприкінці минулого і на початку нинішнього сторіччя деякі з цих патологій. Знаменита концепція А.Гаррода про уроджені порушення обміну як про певні метаболічні блоки, сформульована ще в 1908 p., стимулювала біохімічні дослідження в цьому напрямку, особливо широкий розвиток вони одержали в останні 2-3 десятиріччя. До нинішнього часу накопичений величезний матеріал з біохімічної характеристики багатьох хвороб обміну, без чого неможлива чітка діагностика і лікування. Однак, як і раніше, хворі з дефектами обміну на перших етапах обстеження потрапляють насамперед у поле зору клініцистів різних профілів, перед якими постає дуже важке завдання – віднести ту чи іншу патологію до певної хвороби обміну й організувати комплексне клініко-біохімічне обстеження.
Відомо понад 2500 спадкових захворювань, зумовлених дефектами обміну речовин. Згідно з класифікацією ВООЗ спадкові дефекти обміну речовин поділяються за порушеннями:
• амінокислотного обміну (фенілкетонурія, цистинурія, хвороба кленового сиропу);
• вуглеводного обміну (галактоземія, фруктоземія, глікогенози);
• ліпідного обміну (хвороби Тея-Сакса, Гоше, Німана-Піка, сімейна холестеринемія));
• пуринового і піримідинового обмінів (подагра, синдром Леша-Наяна);
• аномалії обміну металів (хвороба Коновалова-Вільсона);
• обміну у речовин в еритроцитах (таласемії).
Генні хвороби визначають методом ДНК-діагностики, генеалогічним методом (встановлюють тип успадкування). Для вивчення ферментативних порушень використовують біохімічні методи, зокрема, хроматографічні методи (хроматографія на папері, іонообмінних смолах, у тонких шарах, газорідинна хроматографія, методи електрофорезу, імуноелектрофорезу та ін.). Поєднання їх із навантажувальними пробами значно підвищує інформативність дослідження.
Хвороби обміну амінокислот
Фенілкетонурія (ФКУ)
ФКУ (англ. phenylketonuria) – хвороба нагромадження, що успадковується за автосомно-рецесивним типом, пов’язана з відсутністю ферменту фенілаланінгідроксилази, який перетворює ФА у тирозин. Отже, при ФКУ тирозин є незамінною амінокислотою. Концентрація ФА в крові хворих зростає в десятки разів, досягаючи 100-800 мг/л (норма – 10-40 мг/л).
Керує синтезом фенілаланінгідроксилази ген РАН (від англ. “phenylalanine hydroxylase”), який розміщений у довгому плечі 12-ї хромосоми. Цитогенетична локалізація даного гена 12q22-q24.2. Відомо біля 500 мутацій гена РАН, включаючи заміни, інсерції, делеції, кожна з яких спричинює ФКУ. Найчастіше у популяціях зустрічається заміна амінокислоти аргінін на амінокислоту триптофан в позиції 408 (Arg408Trp).
Частота ФКУ в різних географічних регіонах та етнічних групах. Середньоєвропейська частота становить 1 : 10 000 новонароджених.
Якщо у подружній парі і чоловік, і жінка є гетерозиготними носіями ФКУ, то ймовірність народження хворої дитини становить 25 %, оскільки ФКУ – аутосомно-рецесивна менделююча ознака. Наявність мутантного гена у гетерозигот можна виявити за допомогою провокуючого навантаження фенілаланіном. У клінічно здорових людей концентрація ФА знижується до норми значно повільніше, ніж у гомозигот домінантних. Найточнішим методом визначення гетерозиготності є ДНК-діагностика. Частота ФКУ зростає у родинних шлюбах. Для рецесивного успадкування характерне сімейне накопичення рецесивного гена у двоюрідних сибсів, якщо їх батьки є братами, а матері сестрами або кузинами або коли брати і сестри однієї сім’ї вступають у шлюб з сестрами та братами іншої. Географічна, національна та релігійна ізоляція підтримує інбридинг а отже і гомозиготизацію. Якщо одружується жінка з ФКУ із здоровим чоловіком, то ймовірність народження хворої дитини буде 0 %, якщо батько гомозиготний та 50 %, якщо батько гетерозиготний. Якщо у матері з ФКУ при рівні ФА понад 20 мг% народжується дитина, то розумові здібності її, як правило, знижені. У 16 таких дітей, які спостерігав Mabry, IQ завжди був нижче, ніж 90, а у 8 дітей – нижче, ніж 60. Всі ці діти були гетерозиготні. Отже, спадкові властивості матері можуть діяти на плід як фактори довкілля, пошкоджуючи внутрішньоутробно мозок дитини високим вмістом фенілаланіну.
Під впливом фенілаланінгідроксилази ФА гідроксилюється в тирозин, який є попередником меланіну, гормонів щитоподібної залози і мозкового шару надниркових залоз. Цей процес здійснюється в мітохондріях гепатоцитів. Тирозин шляхом декарбоксилювання перетворюється в тирамін – вихідний продукт для синтезу адреналіну і норадреналіну, з одного боку, і в дийодтирозин, з іншого. Крім того, внаслідок метаболізму ФА утворюється меланін. При генетично обумовленій недостатності фенілаланінгідроксилази різко порушується окислення ФА в тирозин. У зв’язку з цим, рівень його у крові і спинномозковій рідині зростає, тирозину – зменшується. Зростає також вміст у крові і сечі таких метаболітів, як фенілпіровиноградна кислота (продукт дезамінування фенілаланіну), фенілмолочна кислота (продукт відновлення фенілпіровиноградної кислоти) і фенілоцтова кислота – продукт декарбоксилювання і окислення фенілпіровиноградної кислоти (В. Родуелл, 1993). Ці сполуки не здатні далі розпадатися, вони накопичуються в тканинах і крові, а потім виводяться з сечею. Надлишок ФА і фенілпірувату в організмі порушує розвиток мозку у дитини і служить причиною розумової відсталості. Порушується мієлінізація нервової системи у дітей, ушкоджуються клітини ЦНС. Страждає синтез норадреналіну, адреналіну та дофаміну. У хворих знижена концентрація катехоламінів і підвищена чутливість до адреналіну, що проявляється більшим, ніж у нормі підвищенням артеріального тиску при введенні адреналіну. Знижується концентрація серотоніну в крові, що свідчить про порушення обміну триптофану. В ґенезі мозкових розладів важливе значення мають порушення функції печінки – білкова, жирова дистрофія, компенсований метаболічний ацидоз, диспротеїнемія.
Клінічні прояви захворювання в перші тижні і місяці життя відсутні. Діти народжуються з нормальною масою тіла і ростом. ФКУ проявляється найчастіше у віці 6-9 місяців затримкою психомоторного розвитку, за кожні наступні 10 тижнів дитина втрачає 5 % свого розумового коефіцієнта. Діти сонливі, мляві, не фіксують погляд на предметах, не прагнуть спілкування, увага послаблена, бувають неадекватні викрики, сміх, стереотипні рухи. Дитина відстає у моторному розвитку, втрачає раніше набуті навики, наприклад, в кінці другого року припиняє сидіти та ходити. Можливі епілептичні напади, атаксія, гіперкінези, тремор, м’язові судоми, тремтіння, сухожилкові рефлекси підвищені, позитивний синдром Бабінського, синдром Грефе, діти сидять підібравши ноги у «положенні кравця» у зв’язку з гіпертонією м’язів. Ураження травної системи проявляються блюванням, зниженням апетиту, помірним збільшенням печінки, закрепами. За даними УЗД печінки, у хворих з ФКУ спостерігаються дифузні зміни паренхіми печінки (52 %), реактивні зміни паренхіми печінки (24 %), периваскулярна інфільтраці печінкових вен (24 %), венозне повнокрів’я (14 %), перегин жовчевого міхура (10 %), деформація жовчевого міхура (5 %), дисфункція жовчовивідних шляхів (10 %), панкреатопатія (20 %). Деструктивно-дистрофічні процеси в печінці призводять до порушення діяльності ферментних систем, підвищення активності трансаміназ – аланінової трансамінази (АЛТ) у 54 %, аспарагінової трансамінази (АСТ) у 83 %.
У дитини з ФКУ блакитні очі, світлі шкіра та волосся внаслідок порушення утворення меланіну. Нерідко спостерігаються екзема, дерматити, підвищена чутливість до сонячних променів, папульозний висип. Характерні зміни нирок – вторинна тубулопатія, зумовлена виведенням патологічних продуктів метаболізму. Раннім симптомом є запах фенілоцтової кислоти, який характеризують як запах цвілі, мишачий чи вовчий запах від сечі та шкіри хворого. Часто у нелікованих дітей визначають мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу з широко розставленими зубами, гіпоплазію емалі, відставання у рості. Без лікування відставання у психічному розвитку прогресує до чотирирічного віку з розвитком ідіотії (70 %) та імбецильності (30 %). Артеріальний тиск переважно знижений, інколи діагностуються уроджені вади серця. У процесі проведення нейросонографії у дітей раннього віку виявляють ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, помірну вентрикуломегалію, ознаки метаболічної енцефалопатії.
Діагностика ФКУ базується на даних первинного массового скринінгу, сукупності клінічних та генеалогічних даних, результатах біохімічного та молекулярно-генетичного дослідження. Розрізняють масову та селективну первинну біохімічну діагностику ФКУ. Основною метою масових скринінгових програм є встановлення діагнозу до 1-го місяця, введення дієтичного лікування, що запобігатиме розвитку клінічних проявів захворювання. Обстежують всіх новонароджених на 4-5-й день після народження у пологовому закладі до того, як дитина буде виписана до дому, на 7-у добу життя – хворих чи передчасно народжених дітей. Тестування може проводитися як за допомогою мікробіологічної методики (тест Guthrie), так і з використанням біохімічних методів (флюорометричний метод визначення ФА в сухих плямах крові, метод тонкошарової хроматографії визначення ФА в сухих плямах крові). Для проведення тесту Гатрі кілька крапель капілярної крові з п’ятки дитини наносять на хроматографічний папір (діаметр плям крові має бути не менше 10 мм), висушують бланки на повітрі і відправляють у централізовану скринінгову лабораторію. У мікробіологічному тесті Гатрі використовується принцип молекулярного антагонізму: дві структурно подібні молекули (амінокислота та її аналог) вступають в конкуренцію за активний центр одного ферменту. Використовується культура Bacillus subtilis, ріст якої пригнічується додаванням інгібітора 0,016 2-тіетилаланіну. ФА в підвищених концентраціях усуває гальмуючий вплив інгібітора. Вимірюють зони росту мікробів і порівнюють із стандартом. За ростом колоній визначають чи проба є позитивною. Позитивна проба при концентрації ФА більше 40 мг/г. Рівень ФА в крові новонароджених залежить від віку статі новонароджених та початку білкового харчування. Тестування у віці 24 год (1-доба) та використання верхньої межі норми 4 мг% дає хибний результат у 16 % випадків, у віці 24-48 год (1-2-а доба) дає хибний результат тільки у 2,2 % випадків. Таким чином, оптимальний скринінг має проводитися у новонароджених після 48 год та до 7-денного віку (не раніше, ніж 24 год від початку білкового харчування. Специфічність тестування становить 99,9 % . Рівень ФА в крові у хлопчиків в перші дні життя підвищується раніше, ніж у дівчаток, таким чином, у хворих дівчаток тест Гатрі дає більшу кількість хибнонегативних результатів .
Для проведення якісних біохімічних проб об’єктом дослідження є сеча дитини (тест Фелінга, або «пелюшкова проба»): на мокру пелюшку немовляти наносять кілька крапель 10 % розчину FeCl3 і за появою зеленої плями діагностують ФКУ . Проте, фенілпіровиноградна кислота накопичуєть в крові не у всіх немовлят у перші дні життя (ФА крові повинен бути не нижче 15 мг%), крім того деякі захворювання (гістидинемія, алкаптонурія, хворооба кленового сиропу) та препарати (хлорпромазин, аміназин, солі ортофосфатної кислоти) можуть зумовлювати хибно позитивну реакцію.
У разі потреби підтвердити результати скринінгу досліджують сироватку кров до 3-4-го тижня життя дитини. Кількісний біохімічний метод визначення концентрації ФА в крові – це метод хроматографії на іонообмінних смолах (автоматичний аміноаналізатор). При ФКУ відзначають підвищення ФА в крові до 15-100 мг% (норма – 0,8-2 мг%), в спинномозковій рідині – до 3-10 мг% (норма (0,2 мг%), в сечі – 0,3-1,2 г добової екскреції. Навантаження ФА у дозі 25 мг/кг з визначенням вмісту ФА та тирозину у крові через 1,2 та 3 год дозволяє визначити знижену толерантність до ФА. Критеріями діагностики ФКУ є: рівень ФА в плазмі більше 200 мг/л, нормальний рівень у плазмі тирозину, підвищення рівня в сечі метаболітів фенілаланіну, знижена толерантність до ФА (навантажувальний тест).
Таким чином первинна діагностика ФКУ (I етап) включає результати масового скринінгу новонароджених, підтверджувальна діагностика (II етап) – біохімічний контроль вмісту ФА за допомогою хроматографії, молекулярно-генетичні методи.
Генеалогічний метод діагностики дозволяє, склавши родовід, визначити генотип членів родини хворого на ФКУ, ймовірність народження хворих дітей. Для ФКУ як аутосомно-рецесивного захворювання характерні такі ознаки: відносно невелика кількість хворих у родоводі, чоловіки і жінки успадковують хворобу однаково часто, захворювання успадковується по горизонталі родоводу (є не в кожному поколінні), батьки хворої дитини частіше фенотипові здорові, але є гетерозиготними носіями рецесивного мутантного гена (Аа), ймовірність народження хворої дитини в такій сім’ї становить 25 %.
Для виявлення гетерозиготного носійства у родичів хворих на ФКУ використовують навантаження ФА, при якому 100-200 мг ФА вводять всередину, після чого визначають його концентрацію в плазмі крові та добовій сечі. У фенотипово здорових гетерозиготних батьків хворої дитини спостерігається знижена толерантність до ФА, що свідчить про неповноцінність фенілаланін-гідроксилазної системи та підтверджує спадковий характер захворювання.
Сучасними методами, що дають можливість виявити гетерозиготне носійство є молекулярно-генетичні методи. Об’єктом дослідження є лімфоцити, амніоцити або клітини хоріона. Метод дає змогу проводити пренатальну діагностику шляхом амніоцентезу. Пряму діагностику мутантного гена проводять за допомогою синтетичних олігонуклеотидних зондів. Теоретично достовірність такого методу 100 %, однак можлива помилка в разі невідомої мутації.
Дитина, хвора на ФКУ, повинна спостерігатися у лікаря-генетика, педіатра та психоневролога для здійснення контролю за розумовим та психічним розвитком. Рання діагностика і дієтотерапія (розпочата до 4 тижнів) попереджають розвиток клінічної картини захворювання.
Отже, лікування ФКУ включає дієтотерапію, яку розпочинають з перших днів життя дитини. Вона включає: 1) меню вегетеріанського типу з використанням малобілкових продуктів харчування та 2) щоденне вживання лікувального продукту у вигляді суміші амінокислот або гідролізатів білка, що не містять ФА (Berlofen, Lofenelac, Gymogen, Гіпофенат, Цимогран, Нофелан, Тетрафен, Феніл-фрі, Аналог-ХР, Максамаїд-ХР), з додаванням вітамінів та мікроелементів. Заборонено додавати до харчових страв штучні підсолоджувчі Nutrasweet, аспартам (містить понад 50 % ФА, його торгова позначка Е951). Обмежувати ФА хворому на ФКУ потрібно впродовж усього життя, але після 10 років раціон розширюють. Молоко, овочі, фрукти вводять у дієту на підставі розрахунку ФА (1 г білка містить приблизно 50 мг ФА).
Дієтичне лікування хворих дітей треба проводити під контролем ФА в сироватці крові. Показник має перебувати в межах 3-6 мг%.
Жінкам, які хворіють на ФКУ, рекомендується дотримуватися спеціалізованої дієти декілька місяців до зачаття дитини та під час вагітності. Слід пам’ятати, що деякі лікарські засоби, зокрема антибіотики, церебролізин, лецитин різко і надовго спричиняють підвищення рівня ФА в сироватці хворих на ФКУ.
Алькаптонурія
Це захворювання належить до патології обміну тирозину і зумовлене нестачею ферменту гомогентизинази з нагромадженням в організмі та екскре-цією з сечею гомогентизинової кислоти. Передається за аутосомно-рецесивном типом.
Ознаки нестачі ферменту гомогентизинази можуть спостерігатися незабаром після народження. Сеча дитини зафарбовує пелюшки в чорний колір (внаслідок окиснення на повітрі гомогентизинової кислоти). Повільне накопичення чорного пігменту призводить до поступового чорного забарвлення (охроноз) щік, носа, склер, вух. З ростом дитини розвиваються дефекти сполучної тканини, артрити.
Ефективних способів лікування охронозу, який розвинувся внаслідок алькаптонурії, немає. Рекомендується С-вітамінотерапія і дієтотерапія. З раціону виключають продукти тваринного походження (м’ясо, яйця, сир). Критерієм ефективності лікування є зникнення темного кольору сечі.
Гістидинемія
Перші хворі на гістидинемію описані в 1961 р. Відомі кілька форм захворювання. При цьому відзначається дефіцит у печінці і шкірі ферменту гістидази, який у нормі перетворює гістидин на уроканінову кислоту. Внаслідок цього гістидин трансамінується в імідазолпіровиноградну кислоту, що разом зі збільшеною кількістю гістидину виявляється в сечі. Продукти аномального метаболізму гістидину завдають токсичного впливу на організм, у першу чергу, на нервову систему. Діагноз захворювання ставлять звичайно не раніше, ніж до кінця 1-го року життя чи навіть пізніше. Найтиповіше у клінічній картині – дефект мови. З описаних хворих 2/3 були розумово відсталими. Коефіцієнт інтелектуальності хворих коливається від 50 % до норми. При нормальному інтелекті відсутні будь-які ознаки захворювання, крім підвищення концентрації гістидину в крові. У типових випадках дитина народжується нібито здоровою, але в ранньому віці частіше за інших переносить інфекційні захворювання, буває низькорослою, у неї з’являються судоми і відхилення в ЕЕГ. У деяких випадках відзначають помірну чи глибоку розумову відсталість, інші хворі емоційно лабільні і важко навчаються.
Успадкування аутосомно-рецесивне. Його частота дорівнює 1:20000.
Лікування захворювання полягає в дієтотерапії, причому для кожної дитини потрібне індивідуальне лікувальне харчування, призначене залежно від віку дитини, концентрації гістидину в крові і клінічних проявів хвороби. Хворим можна вживати вершкове масло, олію, картоплю, моркву, буряк, цибулю, помідори та ін. Нормальний рівень гістидину в крові – основний критерій адекватності лікувального харчування.
Гомоцистинурія
Гомоцистинурія описана в 1962 р. Карсеном і Нейлом. До нинішнього часу описано більше 100 хворих. В основі захворювання є відсутність чи зниження активності ферменту цистатіонінсинтетази, він потребує в якості кофактора вітамін В 2, а в якості субстрату – фолієву кислоту. Гомоцистеїн є проміжним продуктом розпаду метіоніну й у нормі не міститься у плазмі і сечі, але дефекти на трьох різних етапах ферментації можуть призвести до гомоцистинемії і гомоцистинурії. Існує класична гомоцистинурія, піридоксинчутлива і піридоксинрезистентна. Захворювання є аутосомно-рецесивним, частина складає 1:200000 населення.
Клінічні прояви гомоцистинурії різні, однак найбільш характерні такі: розумова відсталість, ектопія кришталиків, кісткові деформації, тромбоемболії і серцево-судинна патологія. Такі діти при народженні виглядають здоровими.
Діагноз встановлюють у віці 3-х років, коли виявляють підвивих кришталика, але в більшості випадків яскрава клініка розвивається до 10 років. Батьки помічають, що під час швидкого руху головою райдужки дитини тремтять. Потім приєднуються й інші очні симптоми: міопія, астигматизм, глаукома, катаракта, відшарування сітківки, атрофія зорового нерва. Аномалії скелета у таких дітей виявляються особливо часто. Насамперед звертає увагу диспропорційність статури у вигляді укорочення тулуба, подовження кінцівок, помірно виражений остеопороз кісток, сколіоз, викривлення гомілки, деформації грудної клітки, високе піднебіння, порожниста стопа. У цих дітей блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика (палаючі вилиці) й еритематозна плямистість кінцівок. Часто прогресує розумова відсталість, однак у деяких хворих інтелект не порушений. Близько 10-15 % хворих страждають на судоми. Наступним ускладненням цього захворювання є тромбоемболія судин різного діаметра, зокрема головного мозку, вона може проявлятися в будь-якому віці.
Лікування включає: великі дози вітаміну В6 і фолієвої кислоти, дієтотерапію – продукти з низьким вмістом метіоніну. Припустимий вміст метіоніну – 29-45 мг на 1 кг маси 1 раз на добу. Замість коров’ячого молока можна використовувати козяче, котре містить менше метіоніну, а також кобиляче молоко.
Показником ефективності лікування гомоцистинурії є рівень метіоніну в крові до 0,01 г/л і відсутність гомоцистину в крові. Зважаючи на те, що наркоз підвищує ризик внутрішньосудинної коагуляції, важливо мати на увазі, що планові операції хворим на гомоцистинурію під загальним наркозом протипоказані, як і ангіографії.
Хвороба кленового сиропу
Декарбоксилювання лейцину, ізолейцину і валіну здійснюється ферментною системою, яка використовує в якості коферменту тіамінпірофосфат. За його відсутності розвивається хвороба “кленового сиропу”. Свою назву захворювання одержало через специфічний солодкий запах, що йде від рідин організму, особливо від сечі.
При народженні діти виглядають здоровими. Але на 1-му тижні життя в них порушується травлення, вони втрачають апетит і з’являється блювота. Швидко розвивається коматозний стан. Виявляють гіпертонус, неврологічні симптоми, подібні з такими при сепсисі чи менінгіті. З’являються судоми, гіпоглікемія. Виражений метаболічний ацидоз. У нелікованих хворих смерть настає в перші тижні чи місяці життя.
Діагноз може бути запідозрений завдяки специфічному запаху, що йде від сечі, поту і т.д. Підтверджується він тонкошаровою хроматографією амінокислот. У сечі лейцин, валін, ізолейцин виявляють шляхом додавання декількох крапель 2,4-динітро-фенілгідразину, при позитивній пробі утворюється жовтий осад.
Для харчування хворих дітей використовують суміші, які не містять зазначених амінокислот. Прогноз залишається серйозним.
Цистинурія – захворювання, позв’язане з порушенням обміну цистину, успадковується за аутосом-но-рецесивним типом. У таких хворих відсутня транспортна система, що виводить цистин з лізосом. Цистин, накопичуючись у нирках, сприяє розвитку симптомокомплексу, який включає поліурію, лихоманку, гіпотрофію і втрату апетиту. Інтелектуально діти розвиваються нормально, але відстають у фізичному розвитку. У віці 1-го року дитина не ходить і не стоїть, у неї розвивається рахіт. У рогівці виявляють кристалічні відкладення. Погіршується функція нирок, наростає фотофобія, ацидоз. За умови відсутності терапевтичних втручань хворі гинуть від хронічної ниркової недостатності до кінця 1-го десятиріччя життя. Лікування захворювання тільки симптоматичне.
Альбінізм – захворювання обміну амінокислот. Частота у популяції 1:10000. Причина захворювання – відсутність ферменту тирозинази, який необхідний для синтезу меланіну. Наслідком є відсутність меланіну у шкірі, волоссі, райдужці. Хвороба проявляється відсутністю пігментації шкіри, волосся та райдужки. Шкіра альбіносів дуже чутлива до сонячних променів, очі – рожево-червоні, оскільки просвічуються кровоносні судини. Характерна денна сліпота внаслідок посиленого розпаду пігменту родопсину та світлобоязнь (фотофобія).
Целіакія – глютенова хвороба, хронічне захворювання кишківника , що характеризується порушеням процесів всмоктування в кишківнику. Частота 1:3000. Причина – дефіцит ферментів, які розщеплюють гліодин – частину білка глютену, котрий входить до складу білка пшениці, жита, вівса, тобто всіх зернових культур. Патологія проявляється після введення прикорму у вигляді каші, хліба. Внаслідок токсичної дії глютамінпептиду у хворих гине війчастий епітелій кишок, порушується всмоктування всіх поживних речовин. Спостерігається ентеропатія, дегідратація, часті рідкі випорожнення, гіпотрофія, відставання у психічному та фізичному розвитку. Основний принцип лікування – це аглютенова дієта, що передбачає виключення із раціону продуктів, що містить борошно і зерна злакових, призначають ферментні препарати, вітаміни, препарати заліза.
Хвороби обміну вуглеводів
Галактоземія
Перший опис цього спадкового захворювання належить віденському педіатру Реуссу (1808). Це уроджене порушення галактозного обміну і передається аутосомно-рецесивним шляхом. Частота захворювання від 1:16000 до 1:17500 населення.
Патогенез хвороби зумовлений блоком у процесі розпаду галактози до глюкози, що здійснюється під дією галактокінази і галактозо-1-фосфатуридилтрансферази. Прийнято вважати, що патологічні ушкодження викликані нагромадженням у клітинах галактозо-1-фосфату і порушенням клітинного метаболізму.
Клінічна картина галактоземії залежить від ступеня ензимного дефекту і кількості галактози, що надходить з їжею. У типових випадках захворювання виявляється в перші дні і тижні. Немовля неохоче приймає молоко, у нього відсутній апетит, виникають блювота, здуття живота, диспепсія, персистуюча жовтяниця, гіпоглікемія. Жовтяниця спочатку нагадує фізіологічну, але на 5-6 день посилюється. У тяжких випадках захворювання різко прогресує і призводить до коми і смерті. У більшості випадків перебіг захворювання більш тривалий: дитина недодає в масі і зрості, збільшуються печінка і селезінка, з’являється асцит. Іноді приєднуються симптоми геморагічного діатезу. Має місце поява катаракти на 3-му тижні життя, яка прогресує і призводить до повної сліпоти.
Призначенням дієти до клінічно виражених проявів хвороби вдається попередити метаболічні розлади і розвиток дитини буде нормальним. Якщо дієта призначена в період нерізко виражених проявів – можна домогтися компенсації порушень метаболізму. Використовують оперативне лікування катаракти.
Глікогеноз – хвороба Гірке – характеризується відсутністю ферменту глюкозо-6-фосфатази в печінці та нирках. В результаті відбувається накопичення глікогену в органах та тканинах. Частота 1:40000. Проявляється в грудному віці блювотою, зниженням апетиту, гіпоглікемічними судомами, збільшенням печінки, нирок. В крові збільшений рівень глюкози, ліпідів, сечової кислоти.
З віком розвиваються диспропорції тіла (довгий тулуб, короткі ноги, голова великих розмірів, “лялькове обличчя”, коротка шия. Діагноз підтверджується дослідженням активності глюкозо-6-фосфатази в біопунктатах.
Фруктоземія – це спадкове захворювання, що передається за аутосомно-рецесивним типом, воно пов’язане з різко зниженою активністю ферменту фруктозо-1-фосфатальдолази. Поширеність його 1:20000 населення. При недостатній активності цього ферменту асиміляція фруктози затримується до фруктозо-1-фосфату, що накопичується у тканинах і завдає токсичного впливу на клітини.
Клініка фруктоземії нагадує галактоземію, але вона звичайно виникає, коли дитина починає одержувати соки, плоди й овочі або вживати цукор. Організм дитини не сприймає фрукти, у неї з’являється блювота, характерний розвиток гіпотрофії, гепатоспленомегалії, асциту. Вживання великої кількості фруктози може призвести до гострої гіпоглікемії, що супроводжується судомами, тремором і розвитком коматозного стану.
Діагностика фруктоземії полягає у виявленні фруктозурії (реакція Селіванова) при навантаженні фруктозою, гіпоглікемії, гіпофосфатемії, ознаках ура-ження печінки.
Лікування фруктоземії полягає у виключенні з раціону соків, ягід, фруктів і овочів. При своєчасному виключенні фруктози дитина розвивається нормально і прояви захворювання набувають зворотного розвитку.
Хвороби обміну ліпідів
Хвороба Тея-Сакса (амавротична ідіотія) належить до групи внутрішньоклітинних ліпідозів. Це захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Відзначається збільшення в мозку гліколіпіду – гангліозиду, а також підвищення рівня гангліозидів у печінці, селезінці, що свідчить про генералізоване порушення обміну гангліозидів.
Гістологічно проявляється картина генералізованого розпаду гангліозних клітин нервової системи. Хвороба починається у віці 4-6 місяців. Часто це захворювання носить сімейний характер. У хворих рано виявляється зниження зору. Дитина не може фіксувати погляд, не стежить за іграшками. Досить рано на очному дні виявляється симптом “вишневої кісточки” – вишнево-червона цятка в макулярній ділянці, оточена сірувато-білим кільцем. Згодом розвиваються атрофія зорових нервів і повна сліпота. Зникають орієнтувальні і захисні реакції. Порушення призводять до повної нерухомості. При хворобі Тея – Сакса спостерігається симптом підвищеної реакції на звукові подразники – діти різко здригаються від звичайного звуку, можуть відзначатися судоми. Смерть настає в середньому через 1-2 роки після початку захворювання.
Специфічне лікування амавротичної ідіотії не розроблено. У випадку вагітності жінки, гетерозиготної за геном амавротичної ідіотії Тея – Сакса, доцільне дослідження гексоамінідази-А в амніотичній рідині, отриманій на 18-20-й тиждень вагітності. При значному зниженні гексоамінідази-А показане штучне переривання вагітності.
Хвороба Гоше характеризується відкладенням в клітинах ретикулоендотетія цероброзидів. У здоровому організмі людини цереброзиди в значній кількості зустрічається тільки в мозку (8-10% всіх ліпідів); в печінці і селезінці він відсутній. При хворобі Гоше вміст цереброзидів складає 6-8% сухої ваги печінки та селезінки. Встановлено, що в цереброзидів, що накопичується при хворобі Гоше в селезінці, в якості цукрового компоненту є не галактоза, а глюкоза.
Хвороба Німанна – Піка
Захворювання зумовлене спадковим порушенням обміну ліпідів (сфінгофосфоліпідів). Відбувається нагромадження сфінгомієліну в печінці, головному мозку, селезінці, наднирниках, нирках, лімфатичних вузлах, шкірі і мононуклеарних клітинах крові. Захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування.
Частота ураження хлопчиків і дівчаток однакова. Патогенез його пов’язаний з недостатністю у тканинах сфінгомієлінази – кислої лізосомної пдролази, що здійснює гідролітичне розщеплення сфінгомієліну.
Клінічна картина проявляється в грудному віці, переважно в першому півріччі життя. Початковими симптомами є відмова дитини від їжі і періодична блювота. Потім настає різке зниження маси з розвитком гіпотрофії, відзначається затримка психофізичного розвитку. Поступово збільшуються розміри печінки і селезінки, при пальпації вони щільні, з гладенькою поверхнею, безболісні; пізніше розвивається асцит. Шкірні покриви мають восковий відтінок з ділянками посиленої пігментації. Відзначається ураження нервової системи.
Специфічне лікування не розроблене. Прогноз несприятливий. Захворювання швидко призводить до виснаження і летального результату. Виживання пізніше п’ятирічного віку вкрай рідкісне. Можлива пренатальна діагностика за допомогою дослідження клітин амніотичної рідини.
Хвороби з ураженням опорно-рухового апарату
Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та наявністю серцево-судинних вад, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти. Синдром Марфана (СМ) розвивається внасліок розладу експресії гену FBN1, що розташований на 15-й хромосомі. Частота – 1 : 25 000. Усі доведені випадки синдрому Марфана – наслідок мутації гена фібриліну-1. Локалізація гена – в довгому плечі 15 хромосоми, локусі 21 (15ql5-q21.3). Суть мутації – заміна в білці фибриллина пролина на аргінін. У результаті відбувається підвищення синтезу колагену типу 3 і зменшення колагену типу 1, нормальне співвідношення коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.
Клінічні прояви СМ:
1) Скелетно-м’язова система: високий ріст, астенічна статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба), арахнодактилія (довгі тонкі пальці), деформація грудної клітки, високе аркоподібне піднебіння, кіфосколіоз, слабкість зв’язок.
2) Серцево-судинна система: дилатація аорти, аортальна регургітація,
аневризма аорти, пролапс мітрального клапана, регургітація крові при недостатності мітрального клапана.
3) Орган зору: підвивих кришталика, відшарування сітківки, короткозорість високого ступеня.
Ахондроплазія – карликовість (у зв’язку з вкороченням кінцівок) з великим черепом з виступаючою потилицею, сідлоподібним носом і характерними рентгенологічними ознаками у вигляді вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, розвернуті крила клубової кістки, вкорочення та потовщення трубчастих кісток. Інтелект не знижується.
Частота 1:100000 новонароджених. Має місце мутація гена, що нагадує рецептор 3 фактора росту фібробластів, локалізованого в 4р16.3.
Спадкові хвороби з невиявленим біохімічним дефектом
Муковісцидоз (МВ) зустрічається в людей білої раси, в Європі -1:2800-1:9800. астота захворювання в Україні становить 1:2300. Однаково уражаються обидві статі з невеликою перевагою хлопчиків. Часто встановлюється кровне споріднення між родичами. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У дітей раннього віку МВ є найбільш поширеною спадковою поліорганною патологією, що характеризується генетичною гетерогенністю та клінічним поліморфізмом.
Ген МВ CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) локалізований на довгому плечі 7 хромосоми (7q32) і складається із 250 000 пар нуклеотидів, містить 27 екзонів. Даний ген кодує білок-регулятор трансмембранної провідності йонів хлору. У рецесивних гомозигот аніони хлору затримуються в епітеліальних клітинах, підсилюючи поглинання катіонів натрію та води, що призводить до утворення в’язкого секрету екзокринних залоз із порушенням їхніх функцій. Частота носіїв гена CFTR – 3%, але у гетерозигот відсутні клінічні прояви захворювання. Якщо гетерозиготним носієм гена CFTR є тільки один із батьків, то половина дітей, ймовірно будуть гетерозиготні, а небезпека народження хворої дитини відсутня. Якщо обоє з батьків є гетерозиготними носіями гена CFTR, то ймовірність народження дитини з МВ за кожної вагітності рівна 25%, а половина дітей можуть стати носіями аномального гена. На сьогодні відомо понад 1000 мутацій гена, що відповідають за розвиток симптомів МВ. У популяціях найпоширенішими є наступні мутації гена CFTR: delF508, 1677delTA, W1282X (R), 2143delT, G542X, R553X, G551D, 2184InsA, N1303K, 394DelTT, R334W, R347P, del121kb. Їхня ідентифікація дозволяє виявляти 75-80% мутантних генів при прямій молекулярній діагностиці, в тому числі пренатальній (метод біочіпів). Генна терапія МВ полягає у введенні в культуру уражених клітин клонованих ДНК нормального гена за допомогою векторів аденовірусів. Проблемою є низький рівень перенесення генної конструкції в епітеліальні клітини, швидкоплинний характер експресії введеного гена, розвиток імунної відповіді на білок вектора.
Таким чином, у осіб, які мають (або мали) рідних братів чи сестер хворих на МВ, існує ризик у 25 % теж бути хворим. Тому всі сибси хворих на МВ для виключення діагнозу підлягають клінічному обстеженню, проведенню потової проби та молекулярної діагностики.
Основний біохімічний дефект, який призводить до розвитку хвороби, ще не виявлений. Встановлено, що при цьому захворюванні мукосекреторні залози виділяють в’язкий слиз, що є основною причиною патології: зміна залоз слизової рота, стравоходу, кишківника, підшлункової залози, носа, синусів, трахеї, бронхів та ін. В’язкість секрету пов’язана з підвищенням кількості фукози, яка гідрофобна, і зниженням рівня сіалової кислоти, що є гідрофільною. Цей секрет закупорює усі вихідні отвори й зумовлює патологічні зміни в ряді органів. Крім того, в таких хворих встановлено зростання електролітів у поті (від 2 до 5 разів більше натрію і хлору, ніж у здорових), сльозах, слині. Порушується реабсорбція електролітів через ензимний дефіцит.
Класифікація муковісцизоду:
1) Змішана форма (ураження дихальної і травної систем).
2) Легенева форма.
3) Кишкова форма.
4) Печінкова форма з явищами цирозу, портальної гіпертензії, асциту, кровотечею з шлунка і стравоходу.
5) Електролітна форма без респіраторних і кишкових порушень, зі слабким залученням підшлункової залози.
У перші тижні або місяці основним симптомом є кашель (сухий, нападоподібний, не піддається лікуванню). Апетит у дитини добрий, що контрастує з ії поганим фізичним розвитком. При набряко-гіпотрофічній формі до кінця першого місяця життя з’являються набряки стоп і гомілок. Вмирає дитина на 2-му місяці життя.
Діагностика захворювання базується на симптомокомплексі, який складається з природженої гіпотрофії, пізнішої і повільнішої евакуації густого меконію і повільного відновлення маси до третього тижня життя. Для підтвердження діагнозу муковісцидозу використовують потову пробу – дослідження вмісту натрію хлору в поті. Нормальний рівень їх у дітей 20 мекв/л, у дорослого – 45 мекв/л. Найточнішим і найефективнішим методом діагностики МВ при неонатальному скринінгу є метод біочіпів. Перспективними є методи генної терапії МВ.
Якщо діагноз поставлений до 3-х місяців життя дитини і проводиться адекватне лікування – 70 % дітей доживає до 20-ти років і більше.
Спадкові хвороби нуклеїнових кислот
До їх складу входить декілька добре вивчених хвороб. Особливості цих дефектів можна спостерігати на прикладі синдрому Леша-Наяна. Синдром зустрічається рідко (1:300000 новонароджених) і успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом. Хвороба розвивається у грудному віці, проявляється м’язовим гіпертонусом, підвищеною рефлекторною збудливістю, олігофренією, імпульсивною схильністю дитини до самопошкоджень. Виділяють також атипову форму дорослих, що проявляється симптомами подагри.
Первинний дефект: це нестача ферменту гіпо-ксантиносфорибозилтрансферази (ГФРТ), необхідного для синтезу ДНК. Він каталізує перетворення вільних пуринових основ — гуаніну і гіпоксантину – до нуклеотидів. При нестачі цього ферменту кінцевим продуктом розпаду основ є сечова кислота. Високий вміст її солей призводить до формування уратів і розвитку нирковокам’яної хвороби.
Хвороби обміну вітамінів
Кальциферол – стероїдний вітамін (вітамін D) регулює вміст зв’язуваного з кальцієм білка у клітинах кишкового епітелію. Вітамін В6 служить коферментом майже для 50 різних ферментів.
Захворювання, що виникають при порушенні обміну вітамінів: вітамін D-резистентний гіпофосфатемічний рахіт (прояви – рахіт, низький зріст, зубні абсцеси); мегалобластична анемія, залежна від фолієвої кислоти (прояви — анемія, атаксія, недоумство, судоми).
Гіпофосфатемія (вітамін D-резистентна форма рахіту)
Для прояву захворювання мають значення екзогенні впливи, що вражають печінку (інтоксикації та інфекції). Основну роль у патогенезі гепатоцеребральної дистрофії відіграють генетично зумовлені порушення обміну білків і міді. Порушення синтезу білків веде до гіпераміноацидурії і гіпопротеїнемії, страждає й обмін нуклеотидів. Особливо велике значення має зменшення вмісту церулоплазміну білка, який містить мідь і володіє властивостями оксидази. В результаті мідь виявляється слабко зв’язаною з альбуміном і амінокислотами крові, легко відщеплюється від них, у великій кількості виділяється із сечею і відкладається у тканинах, головним чином у печінці, головному мозку і рогівці. Надлишок вільної міді пригнічує активність окисних і деяких інших ферментів, що призводить до загибелі клітин. Ураження печінки з розпадом її тканини і зниженням бар’єрної функції веде до аутоінтоксикації продуктами гепатолізу і чужорідними прдуктами, що надходять з кишківника.
У лікуванні ефект дають тіолові препарати, що зв’язують мідь і виводять її з організму. властивостями оксидази. В результаті мідь виявляється слабко зв’язаною з альбуміном і амінокислотами крові, легко відщеплюється від них, у великій кількості виділяється із сечею і відкладається у тканинах, головним чином у печінці, головному мозку і рогівці. Надлишок вільної міді пригнічує активність окисних і деяких інших ферментів, що призводить до загибелі клітин. Ураження печінки з розпадом її тканини і зниженням бар’єрної функції веде до аутоінтоксикації продуктами гепатолізу і чужорідними прдуктами, що надходять з кишківника.У лікуванні ефект дають тіолові препарати, що зв’язують мідь і виводять її з організму.
Хвороби обміну гормонів
Стероїдні гормони кори наднирників (гідрокортизон, кортикостерон, альдостерон) індукують утворення глутамінсинтетази в сітківці ока, підвищують вміст РНК, антигемофільного глобуліну А.
Кортизон підвищує у ссавців синтез РНК і утворення різних ферментів (тирозинтрансамінази, піруваткарбоксилази та ін.)
Естрогени індукують утворення гексокінази і фосфофруктокінази в матці.
Спадкові хвороби, що виникають при порушенні обміну гормонів: домінантний нецукровий діабет, зумовлений відсутністю антидіуретичного гормону; сімейний зоб, тиреоїдини зоб Хашамото, первинна мікседема, тиреотоксикоз — захворювання, зумовлені порушенням функції щитоподібної залози; адреногенітальний синдром (гіперпродукція андрогенів, відсутність гідрокортизону), хвороба Аддісона (нестача гормонів наднирників); синдром тестикулярної фемінізації (знижена чутливість периферичних тканин до андрогенів); цукровий діабет та ін.
Генні хвороби внаслідок первинної плейотропії
Плейотропним називають ген, який зумовлює прояв різних ефектів, що не можуть бути однозначно викликані первинною дією. Так, ген синдрому Барде – Бідля призводить до полідактилії, ожиріння, недоумства і пігментної дегенерації сітківки. Хворобу Фанконі викликає ген панмієлопатії: вади розвитку або відсутність великих пальців рук, променевої кістки, вади розвитку нирок, карликовий зріст, тромбоцитопенія, недокрів’я.
Основу плейотропії складають не множинні незалежні первинні ефекти гена, а первинний, єдиний дефект хімічної природи, який характеризується різноманітними проявами з чіткою кореляцією їх частот у популяції.
Доведено, що більшістю аномальні гени плейотропні. їх первинні генні продукти виконують важливу роль у розвитку порушень різних органів і функцій при відповідних захворюваннях.
Діагностичне значення плейотропії полягає в тому, що прояв одного із симптомів генної хвороби вказує на високу ймовірність прихованих патологічних зрушень.
Таким чином, для спадкових хвороб патологічна дія мутації як етіологічного чинника не залежить від середовища. Останнє може тільки змінювати вираженість симптомів хвороби. До цієї групи відносяться всі хромосомні і генні хвороби (хвороба Дауна, гемофілія, хорея Гентінгтона, фенілкетонурія тощо), які можуть розпочинатися в будь-якому віці. Так, гемофілія виявляється при народженні, фенілкетонурія – в перші дні після народження, а хвороба Гентінгтона – після 40 років.
Ряд захворювань і ознак зумовлені багатьма генами, тому їх позначають терміном полігенні. На їх розвиток великий вплив мають фактори зовнішнього середовища, тому їх називають мультифакторіальними.
Мультифакторіальні (полігенні) захворювання – це захворювання зі спадковою схильністю, у генезі яких поєднуються взаємодія спадкових і зовнішніх факторів. Мультифакторіальні хвороби чи хвороби зі спадковою схильністю складають у даний час 92 % від загальної патології людини.
Мультифакторіальні захворювання – це такі патологічні стани, для прояву яких необхідні дві умови:
1. Наявність спадкової схильності.
2. Несприятливі впливи зовнішнього середовища.
До мультифакторіальних захворювань належать: цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, виразкова хвороба шлунка, атеросклероз, ішемічна хвороба серця, бронхіальна астма, шизофренія, епілепсія.
