Біосинтез і біотрансформація холестеролу

БІОСИНТЕЗ nІ БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ХОЛЕСТЕРОЛУ. МЕТАБОЛІЗМ КЕТОНОВИХ ТІЛ. РЕГУЛЯЦІЯ ТА nПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ

 

Обмін холестерину

 

 

Холестерин їжі всмоктується в кишечнику в складі міцел із жовчними nкислотами, моноацилгліцеринами, вільними жирними кислотами.

http://www.youtube.com/watch?v=hRx_i9npTDU

 

Кількість холестерину, яка всмоктується у кишечнику людини, обмежена (до 0,5 г за день). Надлишок nхолестерину, що надходить з їжею, виводиться з фекаліями у формі копростанолу, nякий утворюється під дією ферментів мікроорганізмів. У клітинах слизової nкишечника холестерин етерифікується й ефіри холестерину в складі хіломікронів nтранспортуються до тканин. Хіломікрони віддають жири жировій тканині, а залишки nхіломікронів захоплюються печінкою, де холе­стерин вивільняється. У гепатоцитах nтакож синтезується холестерин.

Крім того, сюди потрапляє холестерин із позапечінкових органів і тканин.

 

 

Отже, печінка служить і головним nджерелом холестерину, і головним центром розподілу холестерину в організмі.

 

Шляхи біотрансформації холестерину

Біотрансформація холестерину в інші біологічно активні сполуки стероїдної nприроди здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових nгідроксильних груп та реакцій модифікації в бічному ланцюзі. Реакції окисного nгідроксилювання стероїдів каталізуються ферментами монооксигеназами

(оксигеназами nмішаної функції).

Сумарне рівняння процесу окисного nгідроксилювання холестерину (RH), який відбувається при синтезі його біологічно nактивних похідних, має вигляд:

 

RH + О2 + НАДФН + Н+ ______ R-ОН + Н2О + НАДФ+

 

 Процес перебігає за участю цитохрому Р-450 у nмембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів (“мікросомальне окислення”) nабо в мітохондріях наднирникових залоз та клітин статевих залоз.

 

 

1. Біосинтез жовчних кислот.

У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти — важливі nкомпоненти жовчі, що беруть участь у перетравленні харчових жирів у кишечнику nлюдини і тварин. Жовчні кислоти є гідроксильованими похідними холанової nкислоти; до них належать такі сполуки: холева (3,7,12-триоксихоланова), nдезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хенодезоксихолева (3,7-діоксихоланова) nта літохолева (3-оксихоланова) кислоти.

 

Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні nжовчні кислоти) утворюються nв печінці при гідроксилюванні циклопентанпергідрофенантренового циклу та частковому окисленні nв боковому ланцюзі nмолекули холестерину. Першим nетапом у біосинтезі nжовчних кислот є 7α–гідроксилювання холестерину, nщо каталізується ферментом nмембран ендоплазматичного ретикулума n7α–гідроксилазою, який є однією з ізоформ nцитохрому Р-450 та функціонує за участю nНАДФН, кисню та вітаміну С (аскорбінової nкислоти).

7α–Гідроксилаза — регуляторний nфермент, що є активним у фосфорильованій nі малоактивним — в дефосфорильваній формі. Жовчні кислоти — кінцеві продукти цього nметаболічного шляху — пригнічують активність ферменту за принципом негативного nзворотного зв’язку. Після утворення 7α-гідроксихолестеролу шлях біосинтезу nжовчних кислот дихотомічно розгалужується: одна з гілок веде до утворення nхолевої кислоти, друга — хенодезоксихолевої. Ці сполуки надходять із nгепатоцитів у жовчні капіляри і депонуюються в жовчному міхурі, надходячи з nнього до порожнини дванадцятипалої кишки. При дії ферментів мікроорганізмів, що nмістяться в кишечнику, утворюються вторинні жовчні кислоти — nдезоксихолева та літохолева/ Основним, щодо кількості, представником жовчних nкислот у жовчі людини є холева кислота, яка бере участь в емульгуванні жирів у nкишечнику у вигляді натрієвої та калієвої солей її кон’югованих форм — глікохолевої nта таурохолевої кислот. Глікохолат і таурохолат містять в своїй nструктурі гідрофільні (радикали гліцину та таурину) та гідрофобні (стероїдне nядро) молекулярні групи, і завдяки своїй амфіпатичній будові є високоактивними nдетергентами, що необхідні для емульгування жирів у кишечнику.

 

 

 

2. Біосинтез nстероїдних гормонів

Стероїдні гормони nмістять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і менше (19 — андрогени, n18 — естрогени) атомів вуглецю, тому їх утворення з С27-стероїду холестерину nвключає, крім окисного гідроксилювання, і розщеплення вуглеводневого бічного nланцюга, реакції окислення, відновлення та ізомеризації. Першим етапом на шляху nсинтезу з холестерину стероїдних гормонів надниркових залоз (кортикостероїдів) nє утворення С21-стероїду прегненолону — безпосереднього попередника nпрогестагену прогестерону (С21), який у клітинах надниркових залоз nперетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та nмінералокортикоїд альдостерон.

 

Загальна nсхема синтезу стероїдних гормонів: надниркові залози: пучкова зона – К, К_к; nклубочкова зона – А_л; сітчата зона

 

Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестерину nчерез стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворюється в 17-α-гідроксипрогестерон n— попередник андрогену (С19) — тестостерону та естрогенів (С18) — естрону nта естрадіолу.

3. Біосинтез вітаміну D3.

Перетворення холестерину у вітамін D3 — холекальциферол — потребує nрозщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D3,

 

який підлягає реакціям окисного nгідроксилювання з утворенням біологічно активної форми вітаміну — 1,25-дигідроксихолекальциферолу n(кальцитріолу).

 

Синтез холестерину

Вихідною речовиною для синтезу nхолестерину, як і для синтезу жирних кислот і кетонових тіл, служить nацетил-КоА. Вся складна поліциклічна молекула холестерину утворюється nповністю із ацетильних залишків ацетил-КоА. На рис. показана схема синтезу.

 

Схема синтезу холестерину

 

Вихідною речовиною для синтезу холестерину, як і для синтезу жирних кислот nі кетонових тіл, служить ацетил-КоА.

Перші дві реакції аналогічні, як при nутворенні кетонових тіл. Далі бета-оксиметилглутарил-КоА відновлюється до мевалонової nкислоти під дією регуляторного ферменту бета-окси-бета-метилглутарил-КоА-редуктази.

 

 

На другій стадії синтезу холестерину nмевалонова кислота фосфорилюється за рахунок 3 молекул АТФ, декарбоксилюється з nутворенням молекул, які мають 5 атомів вуглецю і називаються “активними nізопренами”. Для синтезу холестерину необхідно 6 таких ізопренових nчастинок, тобто 6 молекул мевалонової кислоти. Послідовно конденсуючись, шість nізопренових одиниць утворюють лінійну молекулу із 30 атомів вуглецю, що має nназву сквален. На третій стадії вона циклізується, перетворюючись у похідне nциклопентанпергідрофенантрену – ланостерин. Під дією монооксигеназної системи nмембран ендоплазматичного ретикулуму в стероїдному кільці утворюється nгідроксильна група. Далі ланостерин через ряд проміжних продуктів у результаті nвтрати трьох метильних груп перетворюється у холестерин.

 

 

За добу в організмі людини синтезується 0, 5 – 1, 0 г холестерину. Близько 80 % nцієї кількості синтезується у печінці, решта – у клітинах слизової тонкого nкишечника, шкіри, надниркових залозах, нервовій тканині. Ферменти, необхідні nдля синтезу холестерину, є у всіх клітинах, за винятком еритроцитів.

Синтез холестерину регулюється декількома механізмами. Зокрема, за nпринципом негативного зворотного зв’язку холестерин як кінцевий продукт гальмує nактивність чи пригнічує синтез регуляторного ферменту метаболічного шляху – бета-окси-бета-метил­глутарил-КоА-редуктази, nпершого специфічного на цьому шляху ферменту.

1.Регуляторний nфермент – 3-гідрокси-3-метилглютарил CoA редуктаза.

2.Тетрамерний nфермент. НАДФН – кофермент

 

 Активність редуктази гальмує також nпродукт її реакції – мевалонова кислота. При значному надходженні холестерину з nїжею в організмі пригнічується синтез ендогенного холестерину. Крім того, цей nрегуляторний фермент може знаходитись у фосфорильованій (неактивній) і nдефосфорильованій (активній) формах. Глюкагон через аденілатциклазну систему nзнижує ­активність редуктази, а інсулін, навпаки, підвищує. Таким чином, при nголодуванні, коли секреція глюкагону підвищується, синтез холестерину nзагальмовується, а при споживанні значної кількості вуглеводів і жирів під дією nінсуліну – стимулю­ється. Порушення регуляції біосинтезу холестерину є одним із nфакторів, що впливають на розвиток атеросклерозу.

 

Регуляція біосинтезу холестерину

      Лімітуючим етапом у процесі nбіосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, nщо каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості nпроцесу здійснюється за принципом негативного зворотного зв’язку, коли nнакопичення кінцевого продукту анаболічного шляху — холестерину зменшує nшвидкість його утворення.Інгібітором ферменту є холестерин або nхолестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ . Відповідно до таких механізмів, nспоживання холестерину з їжею гальмує його утворення в печінці, а nбезхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в nгепатоцитах.

Молекулярні nмеханізми регуляції β-ГОМК-редуктазної реакції включають у nсебе як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорильована форма — неактивна, а nдефосфорильована — активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швидкість nсинтезу (ферментна індукція) або деградацію ферменту.Інсулін та гормони nщитовидної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, nа глюкагон та глюкокортикоїди — зменшують.

 

Транспорт холестеролу

Перенесення nхолестерину кров’ю здійснюється ліпопротеїнами. На схемі показано утворення nліпопротеїнів плазми крові, їх циркуляція і роль у перенесенні холестерину від nпечінки до інших тканин і навпаки. Із печінки холестерин виноситься разом із nжиром у складі ліпопротеїнів дуже низької густини. У капілярах жирової й інших nтканин ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз жирів ЛДНГ, і жирні кислоти nзахоплюються клітинами. Після втрати значної кількості жиру ЛДНГ стають у nплазмі крові ліпопротеїнами низької густини, оскільки вміст жиру в них nзнижується із 50 % до 7 %, а холестерину зростає від 20 % до 45‑50 %. nУ ліпопротеїнах містяться в основному ефіри холестерину, а не вільний nхолестерин.

 

 

 

    nЗазначені класи ліпопротеїнів розрізняються за своїми фізико-хімічними nхарактеристиками, біохімічним (ліпідним, білковим) складом та фізіологічними nфункціями.

  nЗа своєю молекулярною будовою ліпопротеїни плазми крові — це кулеподібні nструктури — міцели, всередині яких міститься гідрофобна ліпідна серцевина n(ядро), що складається переважно з триацилгліцеролів та ефірів холестерину.Гідрофобне nядро вкрите шаром полярних амфіпатичних фосфоліпідів, периферичних та nінтегральних білків.

 

 

 

http://www.youtube.com/watch?v=hRx_i9npTDU&feature=related

 

ТАГ, холестерол nі ефіри холестеролу нерозчинні у воді і не можуть nтранспортуватися в крові чи лімфі у вільному стані

Ці ліпіди об’єднуються з фосфоліпідами nі апопротеїнами з утворенням сферичних частинок ліпопротеїнів nСтруктура: Гідрофобне ядро: –ТАГ, –ефіри холестеролу Гідрофільна  поверхня:  n-холестерол,  -фосфоліпіди, n-апопротеїни

Окремі класи nліпопротеїнів розрізняються також за складом білків, що входять до них. Білки, nякі входять до складу ліпопротеїнів плазми крові людини, отримали назву аполіпопротеїнів n(апопротеїнів, апобілків, Апо). Існує п’ять основних сімейств таких nбілків (A, B, C, D, E), до яких належать десять основних апопротеїнів: A-1, nA-2, A-4, В-48, В-100, C-1, C-2, C-3, D та E, що входять до складу певних nліпопротеїнів у різних кількісних співвідношеннях .

 

Аполіпопротеїни nплазми крові людини

 

Ліпопротеїни певних nкласів (ЛП) містять nу собі різні кількості окремих фракцій nліпідів крові — триацилгліцеролів n(ТГ), вільного (Хв) та етерифікованого (Хе) холестерину, nфосфоліпідів (ФЛ) — в міжорганному nтранспорті яких вони беруть активну участь. nЦі ліпопротеїни формуються в різних органах, і їх nметаболізм має надзвичайне значення в нормальному розподілі та депонуванні nнейтральних жирів та холестерину.

 

На схемі показано утворення ліпопротеїнів плазми крові, їх циркуляція і роль nу перенесенні холестерину від печінки до інших тканин і навпаки .

 

 

http://www.youtube.com/watch?v=97uiV4RiSAY

 

Найбільшими за розмірами ліпопротеїнами nплазми крові є хіломікрони вони ж мають найменшу густину.

 

Утворення хіломікронів

Триацилгліцероли ресинтезуються в nендоплазматичному ретикулумі мукозних клітин тонкої кишки. Вони утворюють nультрамікроскопічні краплинки, вкриті шаром поверхнево активних білків та nфосфоліпідів. Ці структури отримали назву хіломікронів. До складу nхіломікронів входять також вільний і етерифікований холестерин.

Хіломікрони є основною молекулярною nформою, у вигляді якої нейтральні жири (триацилгліцероли) проходять через nлатеральну мембрану ентероцитів і через систему лімфатичних судин (лактеалей) nпотрапляють у лімфатичний протік, а потім — у кров (через v.subclavia sin.).

 

 

Із печінки холестерин виноситься разом із жиром у складі ліпопротеїнів дуже nнизької густини. У капілярах жирової й інших тканин ліпопротеїнліпаза каталізує nгідроліз жирів ЛДНГ, і жирні кислоти захоплюються клітинами.

<!–[if mso & !supportInlineShapes & supportFields]> SHAPE  \* MERGEFORMAT <![endif]–><!–[if gte vml 1]>

холестерин

фосфо- ліпіди

триацлгліцериди і ефіри холестерину

апопротеїни

n<![endif]–><!–[if mso & !supportInlineShapes & supportFields]> n<![endif]–>

 

 

<!–[if mso & !supportInlineShapes & supportFields]> SHAPE  \* MERGEFORMAT <![endif]–><!–[if gte vml 1]>

Apo B

Apo E

triacylglycerol

cholesteryl esters

phospholipids

cholesterol

n<![endif]–><!–[if mso & !supportInlineShapes & supportFields]> n<![endif]–>

 

 

Після втрати значної кількості жиру ЛДНГ стають у плазмі крові nліпопротеїнами низької густини, оскільки вміст жиру в них знижується із 50 % до n7 %, а холестерину зростає від 20 % до 45‑50 %. У ліпопротеїнах nмістяться в основному ефіри холестерину, а не вільний холестерин.

 

Ліпопротеїнліпаза — ферментний білок, адсорбований на nглікозамінгліканах поверхні ендотелію і має центр зв’язування ліпопротеїнів nкрові та каталітичний центр гідролізу триацилгліцеролів. Під дією nліпопротеїнліпази утворюються вільні жирні кислоти та гліцерин, що проникають через nсудинну стінку всередину клітин, де окислюються з вивільненням енергії (в nміоцитах тощо) або депонуються у вигляді резервних триацилгліцеролів (в nадипоцитах жирової тканини).

Ліпопротеїни, що утворюються nвнаслідок деліпідизації ХМ та ЛПДНЩ — залишкові, або ремнантні (remnant — залишок, англ.) ліпопротеїни, nзбагачені (порівняно з ХМ та ЛПДНЩ) вільним та етерифікованим nхолестеролом.

 

Головна функція ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) – це транспорт nхолестерину до позапечінкових орга­нів і тканин, де він використовується як nструктурний компонент мембран чи попередник при синтезі стероїдних речовин. ЛНГ nмають менші розміри, ніж хіломікрони та ЛДНГ, і завдяки цьому здатні проникати nу позасудинний простір, де зв’язуються із специфічними білками-рецепторами на nповерхні клітин.

 

Комплекси ЛНГ з рецепторами надходять nшляхом ендоцитозу у клітини, після чого ліпопротеїнові частинки захоплюються nлізосомами.

http://www.youtube.com/watch?v=x-4ZQaiZry8

Ферменти лізосом гідролізують білкову і nфосфоліпідну оболонку ліпопротеїнів, гідро­лі­зують ефіри холестерину, що міс­­тяться nв ядрі міцели. У результаті в клітинах зростає вміст вільного холе­стерину, nякий або використовується для побудови мембран і синтезу стероїдних речовин n(гормонів, вітамі­ну D₃), або депонується у вигляді холе­стеридів.

 http://www.youtube.com/watch?v=XPguYN7dcbE

Транспорт nхолестерину від клітин різних органів і тканин до печінки здійснюється за nдопомогою ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ). Вони утворюються в печінці, nнадходять у кров і забирають надлишок холестерину із поверхні периферичних nклітин. Молекули вільного холестерину із мембран клітин надходять у зовнішню nоболонку ЛВГ, де розміщуються між гідрофобними ланцюгами фосфоліпідів. У плазмі nкрові з ЛВГ зв’язується фермент лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (скорочено nЛХАТ). Цей фермент каталізує реакцію утворення ефірів холестерину за рахунок nперенесення залишку жирної кислоти із положення С-2 холінфосфатиду (лецитину) nна холестерин.

 

 

Обидва субстрати, nхолінфосфатид і холестерин, локалізовані поряд у зовнішній оболонці ЛВГ. nОскільки продукти реакції – ефіри холестерину – не мають гідрофільної частини, nвони переміщаються із оболонки ліпопротеїну в його ядро. Внаслідок цього вміст nхолестерину в оболонці ліпопротеїну зменшується і звільняється місце для nнадходження нових порцій холестерину. У холінфосфатиді в положенні С-2 приєдані nв основному ненасичені жирні кислоти, тому утворюються ефіри холестерину з nлінолевою кислотою.

Підвищення вмісту nхолестерину в клітинах пригнічує синтез у них білків-рецепторів до ЛНГ і, ­таким nчином, зменшує захоплення клітинами ­нових ліпопротеїнових части­нок. Це, у nсвою чергу, призведе до зростан­ня кон­центрації холестерину в крові.

 

 

http://www.youtube.com/watch?v=uZUCZn0xnYE&NR=1

 

       nГіперліпопротеїнемія — клініко-біохімічний синдром, при якому в nплазмі крові людини спостерігається підвищення (порівняно з нормою для певної nпопуляції) концентрації певних класів ліпопротеїнів, а також триацилгліцеролів nта холестерину.

 

 

    Сучасна класифікація гіперліпопротеїнемій, nзапропонована ВООЗ, бере до уваги клініко-біохімічні характеристики порушень nліпідного обміну у людини (зокрема концентрації ЛПНЩ, ЛПДНЩ, триацилгліцеролів nта холестерину) без врахування причин їх розвитку (первинних (генетичних) або nвторинних). Згідно з класифікацією ВООЗ, виділяють п’ять основних типів nгіперліпопротеїнемій

(I, nII, III, IV, V) та два субтипи (IIa та IIb).

 

Класифікація гіперліпопротеїнемій за ВООЗ (за nG.Thompson, 1991)

 

 

При спадковій сімейній nгіперхолестеринемії (гіпербеталіпопротеїнемії) внаслідок генетичного дефекту чи nпорушенні синтезу білків-рецепторів до ЛНГ знижується поглинання ліпопротеїнів nклітинами. У крові зростає концентрація ЛНГ і холестерину, який nміститься у цих ліпопротеїнах. При цій спадковій хворобі дуже рано розвивається nатеросклероз. Гомозиготна форма цієї хвороби призводить до смерті у віці до 20 nроків.

 

Атеросклероз при nсімейній гіперхолестеринемії

 

 

Ксантоми

 

Транспорт nхолестерину від клітин різних органів і тканин до печінки здійснюється за nдопомогою ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ).

ЛВЩ

 

Вони утворюються в nпечінці, надходять у кров і забирають надлишок холестерину із поверхні nпериферичних клітин. Молекули вільного холестерину із мембран клітин надходять nу зовнішню оболонку ЛВГ, де розміщуються між гідрофобними ланцюгами nфосфоліпідів. У плазмі крові з ЛВГ зв’язується фермент nлецитин-холестерин-ацилтрансфераза (скорочено ЛХАТ). Цей фермент каталізує nреакцію утворення ефірів холестерину за рахунок перенесення залишку жирної nкислоти із положення С-2 холінфосфатиду (лецитину) на холестерин:

 

 

 

 

Обидва субстрати, nхолінфосфатид і холестерин, локалізовані поряд у зовнішній оболонці ЛВГ. nОскільки продукти реакції – ефіри холестерину – не мають гідрофільної частини, nвони переміщаються із оболонки ліпопротеїну в його ядро. Внаслідок цього вміст nхолестерину в оболонці ліпопротеїну зменшується і звільняється місце для nнадходження нових порцій холестерину. У холінфосфатиді в положенні С-2 приєдані nв основному ненасичені жирні кислоти, тому утворюються ефіри холестерину з nлінолевою кислотою.

Обмін холестерином і його ефірами nздійснюється і між циркулюючими у крові ліпопротеїнами, при цьому вільний nхолестерин, а також фосфоліпіди і триацилгліцерини переносяться із ЛДНГ і ЛНГ nдо ЛВГ, а ­на їх місце переносяться ефіри холестерину. Крім того, nліпопротеїни різних класів обмінюються білками, що входять до складу оболонки nчастинок. Внаслідок цих перенесень ЛВГ, які надходять із печінки у формі диску, nстають сферичними. В їх ядрі міститься велика кількість ефірів холестерину. nСаме ЛВГ сферичної форми захоплюються печінкою. Здатність ЛВГ забирати надлишок nхолестерину від клітин і інших ліпопро­теїнів, переводити його у холестериди і nтранспортувати до печінки, де холестерин зазнає подальших перетворень, nзабезпечує їх антиатерогенну дію. У печінці ЛВГ розпадаються, холестерин nвивільнюється і поповнює загальний фонд холестерину. Клітини печінки захоплюють nтакож ЛНГ ­рецепторним механізмом. При цьому виключається синтез у печінці ­ендогенного nхолестерину, синтез білка – компонента ЛДНГ, а включається синтез білка – nкомпонента ЛВГ. Тим самим пригнічується секреція ЛДНГ і стимулюється секреція nЛВГ.

 

Вміст холестерину в nорганізмі

Вміст холестерину в органах і тканинах підтримується за допомогою певних nмеханізмів на постійному рівні. Загальна кількість холестерину в організмі nлюдини складає 100-150 г. nЩодня з їжею надходить 0,3- 0,5г і синтезується до 1 г. При харчуванні рослинною їжею, в якій nхолестерину мало, синтезується більша його кількість. Виведення холе­стерину з nорганізму здійснюється 2 шляхами. Одна частина холестерину (близько 0,5 г за добу) перетворюється nу печінці в жовчні кислоти, загальна кількість яких в організмі не зростає, ос­кільки nтака ж кількість жовчних кислот виводиться з організму. Друга частина вільного nхолестерину екскретується у жовч і потрапляє в кишечник, якась частка його nвсмоктується, а 0,5-1,0 г nщоденно виводиться з калом у вигляді копростанолу – продукту перетворення nхолестерину ферментами мікроорганізмів. Дуже мала кількість холестерину перетворюється nу стероїдні гормони і вітамін D₃.

Таким чином, в nорганізмі людини спостерігається динамічна рівновага: сумарна кількість nхолестерину, який надходить з їжею і синтезується у тканинах, дорівнює сумарній nкількості, що виводиться через кишечник і перетворюється у жовчні кислоти. nІнтенсивність синтезу холестерину в печінці залежить від кількості, яка nвсмоктується у кишечнику, а також надходить від позапечінкових тканин у складі nліпопротеїнів. По-друге, синтез холестерину знаходиться під гормональним контролем, nщо, у свою чергу, визначається умовами забезпечення організму жирами і nвуглеводами. По-третє, утворення жовчних кислот також регулюється за принципом nнегативного зворотного зв’язку. Тому порушення ентерогепатичної циркуляції й nекскреції жовчних кислот впливає на перетворення холестерину в жовчні кислоти. nКрім того, жовчні кислоти прямо впливають на швидкість синтезу холестерину в nклітинах слизової кишечника, гальмуючи активність регуляторного ферменту. nПо-четверте, зміни у рівні холестерину плазми крові спостерігаються у відповідь nна зміни насиченості жирних кислот їжі. Чим більше насичені кислоти їжі, тим nвища концентрація холестерину в плазмі.

 

Ліпідограма людини

 

Порушення балансу надходження і виведення холестерину призводять до зміни nвмісту його в тканинах і крові. Підвищення концентрації холестерину в плазмі nкрові (гіперхолестеринемія) і порушення у системі ліпопротеїнів, що nтранспортують холестерин, відіграють провідну роль у розвитку атеросклерозу і nпов’язаних з ним захворювань – ішемічної хвороби серця та інсульту.

Ще одним патологічним процесом, який зумовлений порушенням вмісту nхолестерину і жовчних кислот, є жовчнокам’яна хвороба. У жовчі холестерин nутримується в розчиненому стані завдяки утворенню міцел із жовчними кислотами і nфосфоліпідами. Нестача жовчних кислот і ­перенасичення жовчі холестерином nпризводять до його кристалізації й утворення каменів. Причинами можуть бути nпорушення всмоктування жовчних кислот у кишечнику, зниження синтезу їх у nпечінці, закупорен­ня жовчних шляхів. Осадженню холестерину сприяють запальні nзахворювання жовчного міхура.

 

 

Екскреція холестерину з організму

За рахунок ендогенного синтезу та nвсмоктування з кишечника пул холестерину в організмі міг би щодобово nзбільшуватися приблизно на 1 г. nЦьому протидіють реакції виведення холестерину з обміну шляхом його nперетворення в інші стероїди та екскреції з організму з фекаліями.

 

 

Метаболізм кетонових тіл

До кетонових тіл відносять ацетооцтову nкислоту (ацетоацетат), бета‑оксимасляну кислоту (бета-оксибутират) і nацетон. Синтезуються вони в печінці із ацетил-КоА. Останній утворюється при nрозпаді вуглеводів, жирних кислот і амінокислот, але переважно для синтезу nкетонових тіл використовується ацетил-КоА, що утворюється із жирних кислот.

 

 

Ацетоацетат і бета-оксибутарат nнадходять із печінки у кров і транспортуються як водорозчинні сполуки до nпозапечінкових тканин. Там бета-оксибутарат nокиснюється до ацетоацетату, який перетворюється в активну форму – nацетоацетил-КоА. У тканинах є 2 шляхи активації ацетоацетату. У першому nацетоацетат перетворюється в ацетоацетил-КоА в реакції з сукциніл-КоА. У nдругому шляху ацетоацетил-КоА утворюється в реакції з КоА при участі АТФ та nферменту ацетоацетил‑КоА-синтетази .

Утворення nкетонових тіл відбувається в цитозолі та мітохондріях гепатоцитів за рахунок nтаких реакцій:

 

1. Конденсація 2 молекул ацетил-КоА nцитозольною тіолазою до ацетоацетил-КоА

2. Взаємодія ацетоацетил-КоА з новою nмолекулою ацетил-КоА з утворенням β-

гідрокси-β-метил-глутарил-КоА n(β-ГОМК) під дією мітохондріальної β-ГОМК-синтетази.

3. Розщеплення β-ГОМК nмітохондріальною β-ГОМК-ліазою до ацетоацетату та ацетил-

КоА

4. β-гідроксибутират утворюється з nацетоацетату шляхом відновленням НАД-залеж-

ною nβ-гідроксибутиратдегідрогеназою

Ферменти активації відсутні у печінці і nтому кетоно­ві тіла в ній не утилі­зуються. Ацетоацетил-КоА розпадається на 2 nмолекули ацетил-КоА, який окиснюється у циклі Кребса до СО₂ і Н₂О.

У нормі в печінці nутворюється невелика кількість кетонових тіл, які дифундують у кров і швидко nутилізуються периферичними тканинами. Концентрація кетонових тіл у крові – не nбільше 30 мг/л. Окиснення кетонових тіл відбувається у серцевому і скелетних nм’язах, нирках і навіть, при тривалому голодуванні, у мозку. Таким чином, nбіологічний зміст утворення кетонових тіл полягає в тому, що частина nацетил-КоА, який утворюється при бета-окисненні жирних кислот у печінці, не окиснюється тут, а nнаправляється у формі кетонових тіл в інші органи і тканини як додаткове nджерело енергії. Знову, як і у випадку з глюкозою, печінка служить органом, що nпостачає в інші тканини й органи клітинне паливо.

Метаболізм кетонових тіл в умовах nпатології.

Вміст кетонових тіл у крові біля 10-20 мг/л. При nголодування і цукровому діабеті їх рівень різко підвищується (кетонемія). nЗбільшується їх виділення з сечею (кетонурія). Причиною кетонемії є зменшення nутилізації ацетил-КоА в ЦТК при порушенні вуглеводного обміну. Входження nацетил-КоА в ЦТК потребує оксалоацетату, який синтезується з пірувату, а nосновним постачальником його є гліколіз. При зменшенні в клітині глюкози nоксалоацетат використовується на глюконеогенез, а ацетил-КоА – на кетогенез. nСприяє накопиченню ацетил-КоА і стимуляція ліполізу в жировій тканині. Ці nзакономірності пояснюють давній вислів “Жири згоряють у полум’ї nвуглеводів”. При відсутності лікування концентрація ацетонових тіл у nхворих на цукровий діабет зростає в десятки разів, супроводжуючись зміщенням nреакції в кислу сторону, небезпечним для головного мозку.

Кетоацидо́з — це патологічний стан nорганізму, при якому спостерігається висока концентрація кетонових тіл, що формуються внаслідок активного розщеплення жирних nкислот та дезамінуванням амінокислот. При кетоацидозі утворюються переважно ацетоацетонова nкислота та β-гідоксибутират.

Етіологія. Кетоацидоз — гостре ускладнення цукрового діабету, переважно 1 nтипу, причиною якого може бути абсолютний або відносний недостаток інсуліну, внаслідок nнесвоєчасної діагностики цукрового діабету або недостатнє чи нерегулярне nвведення інсуліну. Також, кетоацидоз може виникати внаслідок отруєння алкоголем. Причиною nможуть також бути гострі та хронічні інфекції, травми.

 

 

 

Жирове nпереродження печінки

Паренхіматозні клітини печінки nвідіграють провідну роль в обміні жирних кислот і жирів в організмі. Тут nвідбуваються процеси бета-окиснення жирних кислот, синтезу жирних кислот і nжирів, утворення ліпопротеїнів, які транспортують жири до позапечінкових nтканин. Порушення балансу синтезу і розпаду жирів, а також виносу nїх із клітин призводить до жирового переродження печінки. Причини і механізми nжирової інфільтрації печінки можуть бути різні. Серед них дія таких nгепатотоксичних речовин, як галогенопохідні вуглеводів і алкоголь, нестача у nїжі білка і холіну, хронічні інфекційні захворювання, наприклад туберку­льоз, а nтакож злоякісні пухлини печінки.

Жирове переродження печінки при отруєннях чотирихлористим вуглецем, nхлороформом та іншими галогенопохідними, які широко використовуються у nпромисловості, може бути наслідком як прискореної мобілізації резервних жирів, nтак і зниження здатності пошкоджених гепатоцитів розщеплювати жирні кислоти.

Підвищена мобілізація жирів із жирового nдепо і, як наслідок, за­тримка жиру в печінці можуть зустрічатися і при nцукровому діабеті, голодуванні. Жирове переродження печінки у цих випадках nможна вилікувати чи попередити надходженням з їжею достатньої кількості холі­ну nчи холінфосфатиду і білків. Білкове голодування само по собі також зумовлює жирове nпереродження печінки. А в експериментах на тваринах показано, що годування їх nїжею з низьким вмістом холіну призводить до жирового переродження печінки. nМеханізм розвитку його в цих випадках інакший, ніж при отруєннях. Холін є nкомпонентом фосфоліпідів, зокрема холінфосфатиду, а печінка є основним місцем nсинтезу фосфоліпідів крові, для синтезу яких використовуються жирні кислоти. nТому, коли в організм потрапляє мало холіну чи амінокислот, з яких може nсинтезуватись холін, знижується швидкість синтезу фосфатидилхоліну, а значить, nі швидкість, з якою жирні кислоти виводяться з печінки. Речовини, які nпопереджують жирове переродження печінки, називаються ліпо­тропними. До них nвідносяться холін, амінокислоти метіонін, серин та інші. Недостача холіну і nметіоніну (донори метильних груп), крім зниження синтезу фосфоліпідів, зумовлює nтакож зниження рівня карнітину – переносника жирних кислот із цитоплазми в nмітохондрії, для синтезу якого потрібні три метильні групи. Таким чином, через nзниження вмісту карні­тину буде пригнічуватись швидкість окиснення жирних nкислот, що також сприяє накопиченню жиру.

 

Депонування жиру в жировій тканині. Ожиріння

 

У жировій тканині nвідсутній фермент гліцеролкіназа, тому адипоцити повинні весь гліцеролфосфат, nнеобхідний для синтезу жирів, отримувати із діоксіацетонфосфату, тобто із nвуглеводів. Глюкоза також служить джерелом ацетил-КоА, АТФ і НАДФН, які nвикористовуються для синтезу жирних кислот. Кількість жирів, що накопичуються в nжирових депо, визначається більшою мірою вмістом у раціоні вуглеводів, ніж nжирів. Крім синтезу жирів із глюкози, жирова тканина може використовувати жирні nкислоти, які надходять до неї у складі хіломікронів із кишечника та nліпопротеїнів із печінки. Зазначимо, що весь жир, який синтезується у жировій тканині, nзалишається тут, депонується. На відміну від печінки, жирова тканина не утворює nліпопротеїнів, тому не може постачати свої жири в кров. Мобілізація жиру із nжирових депо відбувається, як розглянуто раніше, тільки після гідролізу жиру до nвільних жирних кислот і гліцерину.

Депонований жир nлюдини характеризується високим вмістом ­ненасичених жирних кислот, більше nполовини яких припадає на олеїнову і лінолеву. Тому жир людини має низьку nтемпературу плавлення (10‑15 °С) і знаходиться в клітинах у рідкому nстані.

 

 

У нормі жири nскладають близько 15 % маси тіла дорослої здорової людини, хоча можливі значні nколивання, залежно від віку, статі і конституції. При цьому встановлюється nстаціонарний динамічний стан (рівновага) синтезу жирів і їх окиснення, так що nпротягом порівняно тривалого часу вміст жиру в організмі зберігається на nвідносно постійному рівні, хоч відбувається постійне оновлення – за декілька nднів жири жирової тканини повністю оновлюються. При тривалому голодуванні і nсистематичних інтенсивних фізичних навантаженнях кількість депонованого жиру nзменшується. І навпаки, якщо швидкість розпаду постійно менша за швидкість nдепонування, то настає ожиріння. Найчастіша причина ожиріння – надлишкове nнадходження калорій з їжею чи недостатні енергетичні затрати організму nвнаслідок гіподинамії.

Підкреслимо, що незалежно від того, які nхарчові продукти (вуглеводи, жири, білки) будуть надходити в кількостях, які nперевищують енергетичні затрати організму, надлишок калорій іде на синтез nжирів. Різні індивіди значно відрізняються за схильністю до nожиріння.

 

 

В експериментах nпоказані різкі індивідуальні відмінності збільшення маси тіла у людей при nоднаковому фізичному навантаженні й одному й тому ж ступені переїдання. Між nповними і худими людьми існує, вірогідно, генетично детермінована різниця у nступені поєднання тканинного дихання й окиснювального фосфорилювання, nспіввідношенні аеробного й анаеробного обмінів, активності транспортних АТФаз, nфункції щитоподібної залози (швидкості синтезу тиреоїдних гормонів, nконцентрації їх у крові, наявності рецепторів до тиреоїдних гормонів у nклітинах-мішенях). Значення генетичного фактора в етіології ожиріння людей nпідтверджене епідеміологічними дослідженнями. Часто ожиріння є наслідком nендокринних захворювань та уражень головного мозку.

 

Ожиріння часто nпоєднується з такими захворюваннями, як цукровий діабет 2 типу (ЦД 2 типу), nартеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія, ішемічна хвороба серця (ІХС). nВідомо також, що ожиріння нерідко супроводжують інсулінорезистентність і nгіперінсулінемія. Частота і тяжкість пов’язаних з ожирінням порушень і nзахворювань залежать не тільки від ступеня ожиріння (з ІМТ), а й особливостей nвідкладення жирової тканини в організмі. Ще в 1947 році J. Vague описав два типи відкладення жиру – nандроїдних (або чоловічий) і гіноідний (жіночий), – звернувши увагу на те, що nандроїдних ожиріння частіше, ніж гіноідное поєднується з ЦД, ІХС, подагру, тим nсамим підкресливши значення топографії жирової тканини в організмі у розвитку захворювань, nпов’язаних з ожирінням. У наступні роки численні спостереження і дослідження nпідтвердили: надмірне накопичення абдомінальної жирової тканини, як правило, nсупроводжується метаболічними порушеннями і значною мірою збільшує ризик nрозвитку АГ, ЦД 2 типу, атеросклеротичних захворювань. Різноманітні поєднання nметаболічних порушень і захворювань при ожирінні описувалися під різними nназвами – метаболічний трісіндром (Camus J., 1966), поліметаболіческій синдром n(Avogaro P., Crepaldi G., 1965), синдром “достатку” (Mehnert H ., 1968). Всі автори nприпускали наявність взаємозв’язків між описуваними ними порушеннями й незмінно nвказували на їх роль у прискоренні розвитку ІХС та інших атеросклеротичних nзахворювань.

У 1988 р. G. Reaven описав симптомокомплекс, що включав гіперінсулінемію, nпорушення толерантності до глюкози (НТГ), гіпертригліцеридемії, низький рівень nХЛ ЛВП і АГ, під назвою синдром X. Він вперше висунув гіпотезу про те, що nпорушення, об’єднані рамками синдрому, пов’язані єдиним походженням інсулінорезистентністю nі компенсаторної гиперинсулинемией, а також відзначив важливість описаних змін nдля розвитку ІХС. Reaven не відніс абдомінальне ожиріння до числа обов’язкових nознак синдрому. Проте вже у 1989 р. J. Kaplan, описавши смертельний квартет, nвизначив абдомінальне ожиріння, поряд з НТГ, АГ і гіпертригліцеридемією, як nсуттєвою складовою синдрому [9]. Більш пізні роботи G. Reaven, інших nдослідників показали і підтвердили тісний зв’язок абдомінального ожиріння з nінсулінорезистентністю, іншими гормональними і метаболічними порушеннями, які в nбільшості своїй є факторами ризику розвитку ЦД 2 типу та атеросклеротичних nзахворювань.

Комплекс метаболічних, nгормональних і клінічних порушень, які є факторами ризику розвитку nсерцево-судинних захворювань, в основі яких лежить інсулінорезистентність і nкомпенсаторна гіперінсулінемія.

Частіше за інших вживаються назви метаболічний синдром і синдром nінсулінорезистентності.

В індустріальних країнах серед населення старше 30 років поширеність nметаболічного синдрому становить, за даними різних авторів, 10-20% [12,13]. Це nзахворювання частіше зустрічається у чоловіків, у жінок його частота зростає в nменопаузального періоду.

Клінічна значимість порушень і захворювань, об’єднаних рамками синдрому, nполягає в тому, що їх поєднання в значній мірі прискорює розвиток і nпрогресування атеросклеротичних судинних захворювань, які, за оцінками ВООЗ, nпосідають перше місце серед причин смертності населення індустріально nрозвинених країн.

Патогенез

Відповідно до сучасних уявлень, яка об’єднує основа всіх проявів nметаболічного синдрому первинна інсулінорезистентність та супутня системна nгіперінсулінемія. Гіперінсулінемія, з одного боку, є компенсаторною, тобто nнеобхідної для подолання інсулінорезистентності і підтримки нормального nтранспорту глюкози в клітини, з іншого патологічної, що сприяє виникненню і nрозвитку метаболічних, гемодинамічних і органних порушень, що призводять в nостаточному підсумку до розвитку ЦД 2 типу, ІХС та інших проявів атеросклерозу. nЦе доведено великою кількістю експериментальних і клінічних досліджень .

До теперішнього часу остаточно не вивчені всі можливі причини і механізми nрозвитку інсулінорезистентності при ожирінні абдомінальному, не всі складові nметаболічного синдрому можна чітко пов’язати і пояснити інсулінорезистентністю.

Інсулінорезистентність це зниження реакції інсулінчувствітельних тканин на nінсулін при його достатньої концентрації. Вивчення генетичних факторів, що nобумовлюють розвиток інсулінорезистентності, показало її полігенні характер. У nрозвитку порушень чутливості до інсуліну можуть мати значення мутації генів nсубстрату інсулінового рецептора (СИР-1), глікогенсинтетазу, nгормончувствітельной ліпази, b 3-адренорецепторів, фактора некрозу пухлин-a, nроз’єднує протеїну (UCP-1), а також молекулярні дефекти білків, що передають nсигнали інсуліну (збільшення експресії Rad-білка і UPC-1 інгібітора nтірозінкінази інсулінового рецептора в м’язовій тканині, зниження мембранної nконцентрації та активності внутрішньоклітинних транспортерів глюкози GLUT-4 в nм’язовій тканині).

Важливу роль у розвитку та прогресуванні інсулінорезистентності та nпов’язаних з нею метаболічних розладів грає жирова тканина абдомінальної nобласті, нейрогормональні порушення, супутні абдомінальне ожиріння, підвищена nактивність симпатичної нервової системи.

Застосування комп’ютерної (КТ) та магнітно-резонансної томографії (МРТ) nдозволили вивчити топографію жирової тканини в абдомінальній області і nрозділити її на вісцеральній (інтраабдомінальних) і підшкірну. Вдалося nпідтвердити і взаємозв’язок між вісцеральної жирової тканиною, nінсулінорезистентністю та порушеннями метаболізму. Дослідження показали, що nзначне збільшення маси вісцеральної жирової тканини (за даними КГ відповідне nплощі 130 см 2), як правило, поєднується з метаболічними порушеннями. Однак nвисока вартість КТ та МРТ досліджень обмежує їх використання в клінічній nпрактиці. Встановлена чітка кореляція між ступенем розвитку вісцеральної nжирової тканини і величиною об’єму талії (ОТ). Вісцеральної жирової тканини, що nмає площадь130 см2 як у чоловіків, так і жінок у віці до 40 років, відповідає nокружність талії і 100 см, у віці 40-60 років і 90 см. Вісцеральні жирова nтканина, на відміну від жирової тканини іншої локалізації, багатше nіннервірована, має більш широку мережу капілярів і безпосередньо сполучається з nпортальної системою. Вісцеральні адипоцити мають високу щільність nb-адренорецепторів (особливо b 3-типу), кортикостероїдних і андрогенних nрецепторів і відносно низьку a 2-адренорецепторів та рецепторів до інсуліну. Ці nособливості визначають високу чутливість вісцеральної жирової тканини до nліполітичних дії катехоламінів і низьку до антіліполітіческому дії інсуліну n(особливо в постпрандіальної період), забезпечуючи гарну сприйнятливість до nгормональних змін, часто супроводжує абдомінальне ожиріння.

 

В економічно розвинутих країнах майже 50% населення має надмірну масу тіла, nпри цьому у 30% з них спостерігається ожиріння. Серед дорослого населення США nчисло осіб з ожирінням зростає на 8% кожних 10 років. За прогнозами nдослідників, якщо ожиріння зростатиме такими ж темпами, то до 2230 р. все nнаселення США буде мати надмірну вагу.

Серед працездатного населення України ожиріння виявляють майже в 30% nвипадків, а надмірну масу тіла має кожний четвертий мешканець. Характерні для nсучасного суспільства малорухомий спосіб життя, нераціональне харчування зі nзбільшенням кількості рафінованих продуктів, постійні психологічні стреси nпризводять до росту частоти ожиріння серед осіб будь-якого віку, особливо nмолоді.

Ожиріння – одна з найскладніших медико-соціальних проблем сучасності. nШироке розповсюдження, тісний зв’язок із способом життя і надзвичайно висока nсмертність від його наслідків вимагають об’єднання зусиль лікарів різних nспеціальностей, а також органів охорони здоров’я з метою своєчасного виявлення nта здійснення широкомасштабних профілактичних і лікувальних заходів.

Ожиріння входить до складу метаболічного синдрому – симптомокомплексу nпоєднаних між собою патологічних станів (інсулінорезистентності, порушення nвуглеводного і ліпідного обміну, артеріальної гіпертензії). Синдром не nвважається окремим діагнозом або нозологічною формою, однак має важливе nзначення для прогнозу та терапії основного захворювання. R. De Fronzo порівняв nцей стан з айсбергом: на його поверхні лежать клінічні прояви – цукровий діабет n(ЦД), ішемічна хвороба серця (ІХС), артеріальна гіпертензія (АГ), ожиріння, які nзазвичай і потрапляють у поле зору лікарів, а в основі – комплекс метаболічних nрозладів, зумовлених інсулінорезистентністю – станом, що передує розвитку nхвороби.

 

 

Ожиріння – хронічне рецидивуюче захворювання, що характеризується надмірним nнагромадженням жирової тканини в організмі.

ВООЗ розглядає ожиріння як епідемію, що охопила мільйони людей: за даними, nнаведеними на Х Міжнародному конгресі з ожиріння (Сідней, вересень 2006 р.), у nсвіті зареєстровано понад 250 млн хворих на ожиріння.

На сьогодні в більшості країн Західної Європи ожирінням (ІМТ > 30 кг/м2) nстраждає від 10 до 25% населення, у США – від 20 до 25%. Надмірну масу тіла n(ІМТ > 25 кг/м2) в індустріально розвинутих країнах, окрім Японії та Китаю, nмає близько половини населення.

У багатьох країнах світу за останні 10 років захворюваність на ожиріння nзбільшилася в середньому вдвічі. Розрахунки експертів ВООЗ засвідчують, що до n2025 р. число хворих на ожиріння в світі становитиме 300 млн осіб. nВідзначається збільшення кількості осіб із ожирінням серед дитячого населення.

Значимість проблеми ожиріння визначається загрозою інвалідизації пацієнтів nмолодого віку і зменшенням загальної тривалості життя в зв’язку з розвитком nтяжких супутніх захворювань.

До хвороб, що супроводжують ожиріння, відносять цукровий діабет 2 типу, АГ, nдисліпідемію, атеросклероз і пов’язані з ним захворювання, синдром нічного nапное, гіперурикемію, подагру, репродуктивну дисфункцію, жовчокам’яну хворобу, nостеоартрити, онкологічні захворювання (у жінок – рак ендометрію, шийки матки, nяєчників, молочних залоз, у чоловіків – рак простати; рак прямої кишки в осіб nобох статей), варикозне розширення вен нижніх кінцівок, геморой.

Супутні захворювання, особливо серцево-судинні, як правило, розвиваються у nхворих на ожиріння в молодому віці. Ймовірність їхнього розвитку зростає зі nзбільшенням маси тіла.

Ризик розвитку супутніх захворювань визначають також особливості nвідкладення жирової тканини. Найбільш несприятливим для здоров’я вважається nабдомінальний тип ожиріння, який поєднується з комплексом гормональних і nметаболічних порушень.

Ожиріння – багатофакторне, гетерогенне захворювання. До факторів, які nвизначають розвиток ожиріння, належать:

• генетичні;

• демографічні (вік, стать, етнічна приналежність);

• соціально-економічні (освіта, професія, сімейний стан);

• психологічні;

• поведінкові (харчування, фізична активність, алкоголь, паління, стреси).

Визначальними серед цих чинників вважають переїдання, надмірне споживання nжирної їжі в поєднанні з низькою фізичною активністю в осіб зі спадковою nсхильністю до розвитку ожиріння.

Ожиріння – результат тривалого порушення енергетичного балансу, коли надходження nенергії в організм перевищує його енергетичні витрати. Важливою складовою nмеханізмів патогенезу ожиріння є власне жирова тканина, яка володіє ендо-, nауто- і паракринною функціями.

Речовини, що виділяються жировою тканиною, володіють різноманітною біологічною nдією і можуть впливати на активність метаболічних процесів у тканинах і різних nсистемах організму як безпосередньо, так і опосередковано через нейроендокринну nсистему, взаємодіючи з гормонами гіпофіза, катехоламінами, інсуліном.

Жирова тканина виділяє:

• лептин;

• фактор некрозу пухлин-α (ФНП-α);

• інтерлейкін-6;

• вільні жирні кислоти (ВЖК);

• протеїн, який стимулює ацетилювання;

• інгібітор активатора плазміногену-1 (ІАП-1);

• трансформуючий фактор росту В;

• ангіотензиноген.

Жирова тканина також містить важливі регулятори ліпопротеїнового nметаболізму: ліпопротеїнову та гормоночутливу ліпазу; протеїн, який переносить nефіри холестерину.

На функцію жирової тканини, в свою чергу, впливають катехоламіни, nкортикостероїди, інсулін. Велике значення в регуляції енергетичного обміну має nсистема ЦНС: гіпоталамус – жирова тканина, ключовою ланкою якої є лептин. nВважається, що функція лептину скерована здебільшого на збереження запасів nенергії, тобто на адекватність нагромадження жиру. Лептин також розглядається nяк інтегратор нейроендокринних функцій.

Ожиріння характеризується гіперлептинемією, яка вважається наслідком nрезистентності до дії лептину. Ймовірно, що жирова тканина як ендокринний орган nздійснює адіпостатичну функцію, а за умов тривалого позитивного енергетичного nбалансу і збільшення маси тіла розвивається стан дисфункції жирової тканини, nпідсилюється її секреторна функція, що призводить до розвитку порушень nметаболізму, супроводжуючих ожиріння.

Для верифікації ожиріння застосовують показник індексу маси тіла (ІМТ), nякий розраховується як співвідношення маси тіла (кг) до зросту (м2). Характер nрозподілу жирової тканини визначається за допомогою коефіцієнта окружність nталії/окружність стегон (ОТ/ОС).

Величина ОТ/ОС для чоловіків > 1,0 і жінок > 0,85 свідчить про nабдомінальний тип ожиріння.

Показником клінічного ризику розвитку метаболічних ускладнень ожиріння є nтакож величина окружності талії.

На сьогодні використовують наступні класифікації ожиріння:

1.За етіологічним принципом:

• аліментарно-конституційне;

• гіпоталамічне;

• ендокринне;

• ятрогенне.

2. За типом відкладення жирової тканини:

• абдомінальне (андроїдне, центральне);

• гіноїдне (сіднично-стегнове);

• змішане.

3. За індексом маси тіла (ВООЗ, 1997)

Класифікація за ІМТ використовується для діагностики ожиріння, визначення nризику розвитку супутніх захворювань і тактики лікування хворих на ожиріння. nОжиріння як хронічне захворювання потребує ефективного й адекватного лікування.

Надання медичної допомоги хворим на ожиріння полягає у профілактиці nзбільшення маси тіла, лікуванні супутніх захворювань, виключенні взаємодіючих nфакторів ризику, зменшенні маси тіла, підтримуванні досягнутої ваги.

Мета профілактики ожиріння – попередити розвиток ожиріння в осіб з nнормальною та надмірною масою тіла, знизити ризик або запобігти розвиткові nтяжких супутніх захворювань.

Показання до проведення профілактики – сімейна спадкова схильність до nрозвитку ожиріння та захворювань, що його супроводжують (ЦД 2 типу, АГ, ІХС та nін.), наявність ранніх факторів ризику метаболічного синдрому (гіперліпідемії, nпорушення толерантності до вуглеводів та ін.), ІМТ > 25 кг/м2 у жінок, nякі не народжували.

Лікування ожиріння доцільно скерувати не тільки на зменшення ваги, але й на nзапобігання розвитку хвороби, істотне покращання стану здоров’я хворого або nусунення вже наявних супутніх захворювань.

Мета лікування:

• помірне зменшення маси тіла з обов’язковим зменшенням факторів ризику чи nпокращанням перебігу супутніх захворювань;

• стабілізація ваги;

• адекватний контроль асоційованих порушень;

• поліпшення якості і збільшення тривалості життя хворих.

Для успішного виконання програми зі зниження і підтримування досягнутої nмаси тіла необхідна наявність:

• кваліфікованих фахівців різного профілю;

• програми зі зниження маси тіла, що містить чіткі рекомендації з nхарчування, фізичної активності і тривалої зміни способу життя хворих;

• методики розрахунку добової калорійності їжі та складання індивідуального nхарчового раціону;

• регулярного моніторингу з обов’язковою реєстрацією показників, що nвідображають ефективність лікування.

На сьогодні прийнята методика помірного поетапного зменшення маси тіла із nурахуванням показника ІМТ і супутніх факторів ризику.

Доведено, що зменшення ваги на 5-15% від початкової величини nсупроводжується значним покращанням перебігу супутніх захворювань. Досягнення nтакої втрати маси тіла є фактично і фізично реальним, проте інтенсивне nзменшення маси тіла є небезпечним, оскільки існує ризик виникнення рецидивів і nрозвитку ускладнень.

Перед призначенням лікування здійснюють ретельний скринінг і обстеження nпацієнтів

Для лікування ожиріння застосовують немедикаментозні методи (навчання nхворих, раціональне гіпокалорійне харчування, підвищення фізичної активності, nзміна способу життя), медикаментозні засоби, а також хірургічне втручання.

Основу лікування становить раціональне гіпокалорійне харчування, враховуючи nіндивідуальні харчові звички хворого, його спосіб життя, вік, стать, економічні nможливості, в поєднанні з підвищенням фізичної активності.

Фармакотерапія є важливою складовою лікування хворих на ожиріння, і nпоказаннями до її проведення є:

• ІМТ > 30 кг/м2, якщо зменшення маси тіла за 3 місяці nнемедикаментозного лікування становить менше 10%;

• ІМТ > 27 кг/м2 при абдомінальному ожирінні або верифікованих nсупутніх захворюваннях. Якщо зменшення маси тіла за 3 місяці немедикаментозного nлікування становить менше 7%;

• коли є загроза рецидивів після зменшення маси тіла, за необхідності nшвидкого зменшення ваги, при припиненні паління, сезонних депресивних розладах, nтривалих стресах.

За відсутності протипоказань для лікування ожиріння застосовують препарати nцентральної дії (фентермін, дексфенфлюрамін, сибутрамін, флуоксетин), nпериферичної дії (метформін, орлістан), периферичної і центральної (термогенні nсимпатоміметики, гормон росту, андрогени, препарати замісної гормональної nтерапії або естроген-гістогенні препарати).

Загалом програма зі зменшення маси тіла може вважатися ефективною, якщо nвдається:

• на етапі зменшення маси тіла знизити показники на 5-10 кг зі зменшенням nфакторів ризику;

• на етапі підтримування маси тіла зберегти досягнуті показники або не nдопустити їх збільшення більше ніж на 3 кг протягом наступних двох років nспостереження;

• домогтися стійкого зменшення обсягу талії на 4 см.

Основна мета програми з контролю маси тіла – попередження розвитку чи nістотне покращання перебігу супутніх ожирінню захворювань, поліпшення якості і nтривалості життя.

Ожиріння характеризується наявністю тяжких супутніх ускладнень, одним із nяких є атеросклероз. Ожиріння, особливо його абдомінальна форма – це nсамостійний фактор ризику розвитку атеросклерозу.

Спектр ліпідограми при абдомінальному ожирінні зміщений у бік атерогенезу:

• гіпертригліцеридемія;

• підвищення рівня ВЖК;

• зниження ХС ЛПВЩ;

• підвищення ХС ЛПНЩ;

• підвищення рівня апо-В;

• збільшення співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ;

• виражене постпрандіальне підвищення ліпопротеїнів, багатих на nтригліцериди;

• порушення співвідношення ліпопротеїнової ліпази і печінкової nтригліцеридліпази.

Порушення з боку згортаючої системи крові: підвищення рівня ІАП-1 і фактора nVII підсилює схильність до тромбоутворення.

Абдомінальне ожиріння самостійно й опосередковано (через nінсулінорезистентність) сприяє розвитку атеросклерозу. Інсулінорезистентність є nцентральною ланкою метаболічного синдрому і самостійним фактором ризику nсерцево-судинних захворювань

При абдомінальному ожирінні спостерігається гіперкортизолемія, що, з одного nбоку, сприяє зниженню чутливості тканин до інсуліну і порушенню толерантності nдо глюкози, а з іншого – підсиленню глюконеогенезу, зниженню печінкового nкліренсу інсуліну і підсиленню інсулінорезистентності в м’язах.

Лікування хворих на ожиріння з дисліпідемією повинно бути скерованим на nранню профілактику можливих ускладнень і ґрунтуватися на результатах обстеження

Біохімічний аналіз крові хворих на ожиріння обов’язково має містити nвизначення рівня загального холестерину і тригліцеридів, глюкози, а за nнаявності порушень і при абдомінальному ожирінні – ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, апо-В, при nможливості – визначення рівня інсуліну натще, оскільки базальна nгіперінсулінемія вважається непрямою ознакою інсулінорезистентності.

Лікування дисліпідемії при ожирінні полягає в комплексному підході, nголовним у якому є зменшення маси тіла і раціональне харчування

Тривалість немедикаментозних заходів – 12-16 тижнів, за відсутності ефекту nдоцільне призначення фармакотерапії.

Під час призначення гіполіпідемічних препаратів необхідно враховувати nособливості цієї групи ліків і тривалість їхнього застосування. З біохімічних nпоказників найбільш вірогідним критерієм призначення специфічної терапії є ХС nЛПНЩ.

З метою первинної профілактики ІХС застосовують 2 підходи: популяційний і nкогортний. Однак досягнення ідеальних значень ліпідів крові в населення є nабсолютно не реальним завданням навіть у найбільш економічно розвинутих nкраїнах. Тому використовується когортний підхід, тобто обстеження і лікування nтільки пацієнтів із груп високого ризику. У цьому контексті ЦД 2 типу займає nособливе, унікальне місце. Для ЦД 2 типу характерний ранній розвиток і швидке nпрогресування атеросклерозу, що є патогенетичним субстратом ІХС.

Порушення ліпідного обміну при ЦД 2 типу мають певні особливості, які nвизначають підходи до їхньої корекції.

1.Підвищення атерогенних класів ліпопротеїнів:

• високий рівень ХС ЛПНЩ і тригліцеридів;

• підвищений або високий рівень ХС ЛПНЩ.

2. Зниження антиатерогенного класу ліпопротеїнів:

• низький рівень ХС ЛПВЩ.

При виявленні у хворого на цукровий діабет 2 типу порушень подібного nхарактеру однією із найважливіших умов їхньої корекції є досягнення стійкої nкомпенсації вуглеводного обміну.

Вибір гіполіпідемічного препарату визначається ступенем його доведеної nефективності за даними плацебоконтрольованих досліджень, безпечністю при nтривалому застосуванні, переносимістю, вартістю. Найбільш оптимальних значень nліпідів крові у хворих ЦД 2 типу можна домогтися шляхом застосування двох груп nпрепаратів: статинів і фібратів. Незважаючи на унікальні властивості nнікотинової кислоти, вона не може бути рекомендована хворим на цукровий діабет nчерез негативний вплив на вуглеводний обмін.

Виходячи з характеру впливу препаратів на ліпідний профіль, показання до nпризначення гіполіпідемічних засобів представлені в таблиці.

Раціональне харчування і фізична активність – основа програми з контролю nмаси тіла

Ожиріння – результат тривалого існування позитивного енергетичного балансу, nщо виникає у разі переваги надходження енергії над її витратою. В результаті це nпризводить до нагромадження жирової тканини і збільшення маси тіла. Для nзменшення ваги необхідно створити негативний енергетичний баланс, що nдосягається внаслідок зменшення надходження енергії та збільшення її витрати nзавдяки підвищенню фізичної активності.

Сумарна витрата енергії складається з трьох частин:

1. Основний обмін – енергія, що витрачається на підтримання обміну речовин nу стані спокою (60%).

2. Термогенез (специфічна динамічна дія їжі) – збільшення продукції тепла nпісля прийому їжі (10%).

3. Фізична активність – витрата енергії залежить від рівня фізичних nнавантажень (20-40%).

Надходження енергії відбувається за рахунок жиру, часто прихованого, nбілків, вуглеводів і алкоголю (1 г забезпечує 7 ккал). Для зменшення nнадходження енергії в першу чергу рекомендується обмежене споживання жиру й nалкоголю.

Рекомендації з раціонального харчування

• Збалансоване споживання білків, жирів і вуглеводів у добовому раціоні.

• Вживання продуктів із високим вмістом клітковини та низьким глікемічним nіндексом.

• Вживання продуктів із низьким вмістом жиру (насичені жири < 10%, nхолестерин < 300 мг/добу).

• Вживання рослинних білків.

• Розумний підхід в обмеженні і різноманітності їжі.

Розрахунок калорійності добового раціону здійснюється за формулами, nподаними в таблиці.

Для зменшення маси тіла рекомендується знизити добову калорійність на 20%, nале не менше 1 200 ккал на добу.

У разі початкового споживання хворим понад 3000-4000 ккал на добу показане nпоступове зниження калорійності добового раціону. Темп зменшення маси тіла nповинен становити 0,5-1,0 кг за тиждень, 10-15% протягом 3 місяців із подальшим nпідтримуванням ваги впродовж 6-9 місяців.

Розподіл калорійності протягом доби

Рекомендується 3 основні прийоми їжі і 2 проміжні.

У результаті проведених досліджень було встановлено, що при регулярному nпропущенні одного з основних прийомів їжі в день достовірно збільшується nчастота розвитку ожиріння. Також існує позитивна кореляція між ожирінням і nпропущенням сніданку.

Рекомендований розподіл добової калорійності: сніданок – 25%, другий nсніданок – 10%, обід – 35%, полуденок – 10%, вечеря – 20%. Останній прийом їжі nбажаний до 20-ї години.

Важливою складовою програми зі зменшення маси тіла є підвищення фізичної nактивності. Фізичні тренування сприяють зменшенню ваги за рахунок безпосередніх nенергетичних витрат, але в той же час розглядаються й інші механізми, згідно з nякими підвищена фізична активність дозволяє досягти зменшення, а головне – nпідтримання маси тіла.

Найбільш ефективними є аеробні вправи: ходьба, біг, плавання, їзда на nвелосипеді, лижний спорт, стрибки на скакалці.

Основними умовами виконання індивідуальної програми з фізичних вправ для nзменшення маси тіла є регулярне виконання аеробних фізичних вправ (не менше 3-4 nразів на тиждень), поступове збільшення інтенсивності і тривалості занять, nпідбір індивідуальних варіантів із врахуванням супутніх ускладнень. Поєднання nраціонального харчування з підвищенням фізичної активності забезпечить nзменшення маси тіла, а зміна стилю життя – збереження досягнутого результату.

Організація навчання хворих на ожиріння

Головною особливістю лікування ожиріння як хронічного захворювання є nтривала терапія, яку необхідно здійснювати в атмосфері взаєморозуміння і довіри nлікаря й пацієнта.

Для досягнення позитивного ефекту лікування ожиріння пацієнт насамперед nповинен усвідомити особливості свого захворювання і навчитися самостійно nконтролювати масу тіла. Як і коли хворий звернеться до лікаря за допомогою, nзалежить від багатьох як зовнішніх, так і внутрішніх факторів. Згідно з теорією nсамопізнання Prochaska і Di Clemente зміна поведінки являє собою процес із 5 nетапів:

1. Стадія байдужості: хворого не хвилює проблема власного здоров’я, і він nреально не оцінює ситуацію.

2. Стадія розмірковування: на цій стадії відбувається оцінка можливих nнаслідків зміни поведінки.

3. Стадія підготовки: пацієнт приймає рішення для певних дій. При переході nвід стадії підготовки до стадії дії на перший план виходить роль лікаря. Успіх nлікування багато в чому залежить саме від того, як поведе себе в цій ситуації nлікар, чи знайде він контакт із хворим.

4. Стадія дії: пацієнт втягнутий до процесу зміни свого способу життя, nмодифікації поведінки.

5. Фінальна стадія – підтримання – є успішною лише в тому разі, якщо хворий nвпевнений у своїх діях і реально оцінює досягнуті результати.

Процес лікування фактично розпочинається на стадії підготовки, коли пацієнт nскладає план дій.

Формування і закріплення мотивації на тривале лікування насамперед nнеобхідні для максимального попередження рецидивів.

Велике значення при цьому має вплив зовнішніх мотивацій. На кожному етапі nлікування вони мають різний характер і повинні бути підібрані і контролюватися nлікарем відповідно до індивідуальних характеристик пацієнта.

Важливо, щоб лікування ожиріння відбувалося в атмосфері інтерактивності, nтому медичний персонал, що бере участь у лікуванні пацієнта, повинен бути nмотивований і у ставленні до нього як до особистості, і у відношенні лікування nдо самого захворювання.

 

Гіперліпопротеїнемії. Атеросклероз

 

У плазмі крові nзнаходяться вільні жирні кислоти, жири (триацилгліцерини), фосфоліпіди, nхолестерин і його ефіри. При цьому вільні жирні кислоти переносяться у вигляді nкомплексів з альбуміном, а жири, фосфоліпіди, холестерин і холестериди – у nскладі ліпопротеїнів. Підвищення чи зниження концентрації у плазмі крові певних nкласів ліпопротеїнів супроводжується відповідною зміною концентрації жирів, nхолестерину і фосфоліпідів. У клінічній практиці значно частіше зустрічаються nгіперліпопротеїнемії (гіперліпідемії). За причинами розвитку розрізняють nпервинні (генетичні) і вторинні (аліментарні та внаслідок інших захворювань) nгіперліпопротеїнемії. Дієта, багата висококалорійними nпродуктами, і надлишкова маса тіла сприяють маніфестації первинних захворювань.

http://www.youtube.com/watch?v=-WhADd1GKtA&feature=relmfu

 

На nоснові змін співвідношень ліпопротеїнових фракцій плазми крові розрізняють nп’ять типів гіперліпопротеїнемій:

Гіперліпопротеїнемія nI типу – Аномально підвищений рівень ліпідів і /або ліпопротеїнів у nкрові людини. Гіперліпопротеїнемія I типу дуже рідкісна.

Що провокує nГіперліпопротеїнемія I типу:

I тип nгіперхіломікронемія, або індукована жирами ліпемія; обумовлений недостатністю nферменту ліпопротеінліпази, зазвичай успадковане за аутосомно-рецесивним типом.

Патогенез (що nвідбувається?) Під час гіперліпопротеїнемії I типу:

Характеризується високим вмістом в плазмі хіломікронів і nтригліцеридів. рівень холестерину може бути нормальним або злегка підвищеним n(гіперхолестеринемія). Коефіцієнт холестерин: тригліцериди менше 02. При nстоянні крові хворого в холодильнику через 1224 год над прозорою плазмою nутворюється слівкообразний шар, що складається з хіломікронів.

Симптоми nгіперліпопротеїнемії I типу:

Гіперліпідемія різко посилюється після прийому nжиру і знижується після суворого його обмеження. В анамнезі (іноді з дитинства) n- абдомінальні болі, рецидивуючий панкреатит.

Клінічні прояви виникають у віці до 10 років; характерні nвідкладення ліпідів у шкірі у вигляді еруптивних ксантом, а також в печінці і nселезінці, що проявляється гепатоспленомегалією. Часто спостерігаються болі в nживоті, панкреатит. озвиток атеросклерозу не характерно.

Діагностика nгіперліпопротеїнемії I типу:

Для розпізнавання наявного типу ліпопротеїнемія nзвичайно досить простого визначення рівня ліпідів у плазмі в поєднанні з даними nклінічного обстеження.

Гіперліпопротеїнемія nII типу (гіперхолестеринемія) становить близько 30% випадків nгіперліпідемії, пов’язана зі зниженням катаболізму або посиленням синтезу nбета-ліпопротеїнів.

Що nпровокуєГіперліпопротеїнемія II типу:

IIa тип nгіпербеталіпопротеінеміі успадковується по аутосомно-домінантним типом.

Патогенез (що nвідбувається?) Під час гіперліпопротеїнемії II типу:

Спадкова гіперліпопротеїнемія nIIа типу розвивається в результаті мутації гена ЛПНЩ-рецептора (0.2% популяції) nабо гена апоВ (0.2% популяції).

Симптоми nгіперліпопротеїнемії II типу:

Клінічні прояви у nгомозигот виникають в дитячому віці, у гетерозигот – у віці старше 30 років. nХарактерні ксантоми в області ахіллового сухожилля, сухожиль розгиначів стоп і nкистей, периорбітальні ксантелазми. Нерідко відзначаються ознаки раннього nатеросклерозу, описані випадки смерті від інфаркту міокарда в дитячому та nюнацькому віці.

Іноді поєднується з ліпідної дугою рогівки і Ксантоматоз. nХарактеризується високим ризиком швидкого і раннього (навіть на 2-3-м nдесятилітті життя) розвитку атеросклерозу або раптової смерті.

Діагностика nгіперліпопротеїнемії II типу:

У крові підвищений nвміст beta-ліпопротеїнів, різко збільшена кількість холестерину, концентрація nтригліцеридів в нормі, коефіцієнт холестерин: тригліцериди більше 15. Плазма nкрові після стояння в холодильнику протягом 12-24 год залишається прозорою.

Гіперліпопротеїнемія nIII типу – Індукована вуглеводами ліпемія, або nфлотірующая гіперліпопротеїнемія.

Що провокує nГіперліпопротеїнемія III типу:

Найбільш часта nпричина -гомозиготності по одній з ізоформ апоЕ – E2/E2 яка характеризується nпорушенням зв’язування з ЛПНЩ-рецептором.

Патогенез (що відбувається?) nПід час Гіперліпопротеїнемія III типу:

Гіперліпопротеїнемія nIII типу успадковується імовірно за рецесивним типом.

Симптоми nГіперліпопротеїнемія III типу:

Захворювання nпроявляється в дитячому віці. Характерними ознаками є жовтувато-коричневі відкладення nліпідів у шкірі долонних ліній, сухожильні і туберозний ксантоми, ожиріння. nЧасто спостерігаються жирова інфільтрація печінки, гіперурикемія. У багатьох nхворих відзначається патологічна толерантність до вуглеводів, розвивається nцукровий діабет. Часто виявляють різні прояви атеросклерозу: ішемічну хворобу nсерця, ураження судин нижніх кінцівок.

Гіперліпопротеїнемія III типу проявляється у дорослих nрізноманітними ксантоми, схильністю до ожиріння і високим ризиком раннього nатеросклерозу.

Діагностика nГіперліпопротеїнемія III типу:

Гіперліпопротеїнемія nIII типу рідкісна, характеризується наявністю аномального ліпопротеїну і тому nнадійно встановлюється тільки за допомогою електрофорезу. Вона може бути nзапідозрений, якщо при повторних дослідженнях крові вміст холестерину і nтригліцеридів коливається, але співвідношення між ними залишається близьким до n1.

 

Гіперліпопротеїнемія nIV типу – Найчастіша (близько 70% всіх nвипадків гіперліпідемії), пов’язана з порушенням обміну ендогенних nтригліцеридів.

Що провокує nГіперліпопротеїнемія IV типу:

Тип успадкування не nуточнено.

Симптоми nгіперліпопротеїнемії IV типу:

Гіперліпопротеїнемія nIV типу виявляється лише в середньому віці. Посилюється після прийому nвуглеводів і алкоголю. У сім’ї нерідкі вказівки на цукровий діабет.

Клінічні ознаки з’являються в будь-якому віці, але частіше в nюнацькому та зрілому. Характерна збільшена печінка плотноеластіческой nконсистенції з тупим краєм (результат жировій інфільтрації печінки). Дуже часто nспостерігаються знижена толерантність до углеводам.У багатьох хворих nрозвивається атеросклероз коронарних судин, що виявляється ішемічною хворобою nсерця. У ряду хворих виникає ожиріння.

Діагностика nгіперліпопротеїнемії IV типу:

Характеризується nзбільшенням вмісту в плазмі крові ліпопротеїнів дуже низької щільності n(пре-бета-ліпопротеїнів) при нормальному або зменшеному вмісті ліпопротеїнів nнизької щільності і відсутності хіломікронів. Кількість тригліцеридів в nсироватці крові підвищений при незмінному вмісті холестерину. Коефіцієнт nхолестерин: тригліцериди менше 10. Плазма крові в пробірці прозора або nкаламутна, слівкообразний шар при стоянні в холодильнику не утворюється.

При дослідженні очного дна можуть бути виявлені жирові nвідкладення в сітківці. У разі різкого підвищення тригліцеридів в крові ліпіди nможуть відкладатися в шкірі у вигляді еруптивних ксантом.

 

Гіперліпопротеїнемія nV типу – Дуже рідкісне розлад, що виявляється в підлітковому віці nабо у молодих осіб.

Що провокує nГіперліпопротеїнемія V типу:

Гіперліпопротеїнемія nVтипу пов’язана з уповільненням асиміляції ендогенних і екзогенних nтригліцеридів. Вона посилюється після прийому жирів і вуглеводів.

Патогенез (що nвідбувається?) Під час гіперліпопротеїнемії V типу:

Захворювання nзумовлено незначним зниженням активності ліпопротеінліпази (на відміну від nгіперхіломікронемії, при якій недостатність цього ферменту різко виражена), nуспадковується полигенно.

Симптоми nгіперліпопротеїнемії V типу:

Клінічно цей тип nгіперліпопротеїнемії проявляється в осіб старше 20 років, відзначаються ожиріння, nеруптивні ксантоми, нерідко виникають болі в животі. Толерантність до nвуглеводів і жирів знижена. Іноді виявляється прихований або помірно виражений nцукровий діабет. Ішемічна хвороба серця спостерігається рідше, ніж при nгіперліпопротеїнемія IIa, III і IV типу.

Діагностика nгіперліпопротеїнемії V типу:

У крові підвищена nконцентрація пре-b-ліпопротеїнів і хіломіхронов, значно збільшено вміст nтригліцеридів, рівень холестерину в нормі або трохи вище. Коефіцієнт nхолестерин: тригліцериди дорівнює 01506. Плазма крові хворого каламутна, після nстояння в холодильнику протягом 12-24 год утворюється слівкообразний шар.

 

При високій концентрації хіломікронів і nпре-бета-ліпопротеїнів (типи І, IV, V гіперліпопротеїнемій) має місце значно nзбільшений рівень триацилгліцеринів, а концентрація холестерину може nзнаходитись у межах норми (3,9-5,5 ммоль/л) чи помірно збільшуватись. nСпостерігаються ожиріння, ксантоматоз і, значно рідше, атеросклероз. Типи ІІ і nІІІ гіперліпопротеїнемій характеризуються різким зростанням концентрації в nкрові холестерину і тому проявляються атеросклеротичними порушеннями.

 

Рівень ЛНГ, а значить, і холестерину, nзначно зростає при гіпофункції щитоподібної залози, гіперфункції кори nнадниркових залоз, ураженнях нирок. При цукровому діабеті, панкретитах, nгепатиті, хронічному алкого­лізмі концентрація ЛНГ підвищується менше, а значно nзростає рівень ЛДНГ. Таким чином, зростання вмісту в плазмі крові холестерину в nскладі ЛНГ і, меншою мірою, ЛДНГ підвищує ризик розвитку атеросклеротичного nпроцесу.

Потужним фактором захисту організму від nрозвитку атеросклерозу є підвищений рівень у плазмі крові ЛВГ, які усувають nнадлишок холестерину із клітин. Якщо зростання концентрації у плазмі крові nзагального холестерину підвищує ризик розвитку атеросклерозу, то зростання nвмісту холестерину в складі ЛВГ його знижує. Невідомо, чому у деяких людей nконцентрація в плазмі крові ЛВГ більша, а в інших – менша. Зокрема, високий nрівень ЛВГ спостерігається в осіб, що займаються важкою фізичною працею, у nжінок – у віці статевої зрілості.

 

http://www.youtube.com/watch?v=XLLBlBiboJI&feature=related

 

Сприяє розвитку атеросклерозу nпідвищений рівень у крові три­ацилгліцеринів. Важливе значення має природа nжирних кислот. Так, споживання тваринних жирів із насиченими жирними кислотами nі недо­стача поліненасичених жирних кислот можуть спричиняти у багатьох людей nпідвищення вмісту в сироватці крові триацилгліцеринів, холестерину і ЛНГ та nзниження вмісту ЛВГ. Показано, що поліненасичені жирні кислоти обмежують nвсмоктування в кишечнику харчового холестерину, стимулюють у печінці синтез nжовчних кислот, загальмовують синтез і секрецію ЛДНГ, проявляючи таким чином nантиатерогенний ефект.

Для розвитку атеросклеротичного процесу nнеобхідні, крім порушень концентрації ліпідів крові, хоч незначні пошкодження nендотелію судин, які виникають внаслідок підвищеного тиску крові, запальних nпроцесів, стресів, порушень згортання крові, дії токсичних агентів (нікотину, ендотоксинів nтощо).

 

http://www.youtube.com/watch?v=_TR8vUFP_O4&feature=related

 

Ліпопротеїни низької густини проникають nв інтиму, ­поглинаються гладком’язовими клітинами та клітинами крові і nнакопичуються під ендотелієм судин. Крім того, ЛНГ можуть утворювати комплекси nз кислими глікозаміногліканами і глікопротеїнами, яким притаманні автоімунні nвластивості. Припускається можливість утворення автоантитіл і розвиток nпатологічного процесу за типом автоімунного. Фагоцитовані ліпопротеїни nпіддаються розщепленню під дією ферментів лізосом. Білки, фосфоліпіди, nтриацилгліцерини утилізуються, а молекули холестерину, які не розщеплюються nдалі, утворюють ефіри з масляною кислотою і накопичуються у великих кількостях. nВнаслідок значних структурних і функціональних змін мембран клітини гинуть. nАтерогенні бляшки із продуктів лізису клітин і холестерину покриваються nкапсулою із сполучної тканини, йде інтенсивна проліферація фібробластів. Стінки nсудин деформуються, стають жорсткими, на поверхні бляшок розвивається тромб, nпросвіт судин звужується аж до закупорення.

 

Атеросклероз

Атеросклеро́з (грец. αθηρα — кашка та σκληρωσις — затвердіння) — хронічне nзахворювання, що уражає переважно великі артеріальні судини; здебільшого спостерігається у людей похилого віку.

Атеросклероз характеризується nущільненням артеріальної стінки за рахунок розростання сполучної тканини через відкладення жовтої nжирової речовини на поверхні стінок артерій, утворенням «атеросклеротичних бляшок». Потік nкрові зменшується і збільшується кров’яний тиск, що може привести до інфаркту, інсульту та деяких інших захворювань у середньому і літньому nвіці.

 

Етіологія та патогенез

Біохімічною nосновою розвитку атеросклерозу є підвищена концентрація в крові людини nхолестерину — гіперхолестеринемія.

Причинами розвитку nатеросклерозу є високий тиск, куріння, цукровий діабет, високий рівень nхолестерину. Але основна причина атеросклерозу лежить в порушенні обміну nхолестерину. Формування атеросклерозу — це природний процес, який починається nприблизно з 10-15 років. З віком він може уповільнюватися, а може nприскорюватися. Виділяють наступні фактори ризику розвитку атеросклерозу:

Стать. Чоловіки більш схильні до nрозвитку атеросклерозу, ніж жінки. Перші ознаки даної патології можуть nвиявлятися вже з 45 років а то й раніше, у жінок — з 55 років. Можливо, це nпов’язано з більш активною участю в обміні холестерину естрогенів і nліпопротеїдів низької і дуже низької щільності.

Вік. Це природний фактор nризику. З віком атеросклеротичні прояви посилюються.

Спадковість. Безумовно, це одна з nпричин появи атеросклерозу. Атеросклероз — багатопричинне захворювання. Тому nрівень гормонального фону, спадкова дісліпопротеідемія (порушення ліпідного nпрофілю плазми), активність імунної системи грають важливі ролі в прискорення nабо уповільнення розвитку атеросклерозу.

Шкідливі звички. Куріння — це отрута для nорганізму. Дана звичка є ще однією причиною розвитку атеросклерозу. Хочете мати nздорові судини — кидайте курити! Що ж стосується алкоголю, то тут є цікава nзалежність: вживання невеликих доз алкоголю — близько 50 г горілки, 100 г вина або 0,5 л пива щодня — є nпрекрасною профілактикою атеросклерозу. Правда, така ж доза сприяє і розвитку nцирозу печінки. Так що одне лікуємо — інше калічимо. До того ж, великі дози nалкоголю прискорюють розвиток атеросклерозу.

Зайва вага. Цей фактор дуже негативно nвпливає на атеросклероз. Зайва вага може призвести до цукрового діабету, а ця nпатологія є дуже злоякісної для розвитку атеросклерозу.

Харчування. Харчування є основним nфактором ризику. Прийом їжі — дуже важливий фізіологічний процес в нашому nжитті. Від того, наскільки корисна наша їжа, наскільки міститься в ній nнеобхідних нам хімічних сполук, буде залежати наше подальше здоров’я. Мало хто nзнає, що жодна дієта, крім лікувальних, не схвалена всесвітнім радою гігієни nхарчування. Харчуватися потрібно раціонально і адекватно своїм потребам і nенергетичним витратам.

Розвиток атеросклерозу пов’язаний з загальними порушеннями обміну ліпоїдів; при цьому в крові протягом тривалого nчасу (або періодично) збільшується вміст ліпоїду холестерину. Це спричинює відкладання холестерину та інших nліпоїдів у внутрішню оболонку стінок артерій з подальшою глибокою зміною їхньої nбудови.

Високий рівень nхолестеролу в плазмі крові вважають одним з найважливіших факторів, з яким nпов’язаний патогенез атеросклерозу та ішемічних захворювань серця у людини.

Внаслідок відкладання nхолестерину у внутрішній шар артеріальної стінки на поверхні цього шару nспочатку виникають поодинокі жовтуваті плями — т. з. атеросклеротичні nбляшки. Кількість і розміри їх поступово збільшуються, одночасно в них nвідбувається розростання сполучної тканини, що призводить до ущільнення бляшок. nІноді в бляшки відкладається вапно. nПри дуже розвиненому А. бляшки зливаються; згодом вони розпадаються з nутворенням кашкоподібної маси, яка надходить до просвіту артерії. На місці nбляшок, що розпалися, виникають атероматозні виразки; на nповерхні виразок нерідко утворюються тромби — згустки крові.

Властиві А. зміни стінок nартерій нерідко призводять до звуження їхнього просвіту, а іноді до повної nзакупорки. Це відповідно позначається на кровообігу і викликає ознаки nнедостатнього кровопостачання (аж до змертвіння nпевної ділянки тіла).

В деяких випадках може nстатися розрив хворобливо зміненої судинної стінки. До найтяжчих наслідків nпризводить А. артерій головного мозку (може спричинитися до апоплексії, тобто крововиливу в мозок, або до розм’якшення певної ділянки nмозку), А. вінцевих артерій серця, що нерідко спричиняється до інфаркту міокарда, та А. артерій нижніх nкінцівок (в деяких випадках зумовлює змертвіння кінцівки — т. з. старечу гангрену).

Здебільшого при А. nспостерігається одночасне ураження артеріальної системи одного або кількох nорганів (найчастіше — артерій головного мозку, серця, нирок, нижніх nкінцівок).

Загальний nатеросклероз. nспостерігається рідко. Атеросклероз є самостійним захворюванням, яке не можна nототожнювати з артеріосклерозом, що являє собою сукупність nрізноманітних хворобливих станів, пов’язаних з ущільненням судинних стінок.

 

Лікування, nпрофілактика

Первинна профілактика атеросклеротичних захворювань у населення передбачає nкомплекс державних заходів, спрямованих на попередження атеросклерозу судин nжиттєво важливих органів і ускладнень з допомогою немедикаментозних методів nборотьби з факторами ризику. Суть не медикаментозного лікування в тому, що nпацієнтові рекомендується:

–                 nусунути nфактори ризику, або повністю змінити спосіб життя. Саме головне це робота над nтими факторами ризику, які підлягають редагуванню. Для початку необхідно nперейти на:

–                 n правильне харчування, скоротити вживання продуктів, nдо яких міститься холестерин. Дотримуватися дієти з малим вмістом тваринних nжирів, вживати продукти багаті жирними ненасиченими кислотами, не переїдати.

–                 nБоротьба nз ожирінням: необхідно підтримувати вагу тіла наближений до «ідеального вагою» nце знижує ризик захворіти діабетом, гіпертонією, та ішемічної хвороби серця.

–                 nВідмова nвід куріння і вживання алкоголю: так як тютюн і алкоголь згубно позначається на nстані судин, та роботу серця, тому це найголовніший метод профілактики nатеросклерозу.

–                 nПідвищення nфізичної активності: фізичне навантаження покращує роботу серця за рахунок nпостачання кисню до серцевого м’яза, знижується вага, зменшує ризик розвитку nгіпертонії і діабету.

–                 nУсунення nстресових ситуацій і перевтоми: стабілізує діяльність нервової, і ендокринних nсистем, і нормалізувати обмін речовин організму.

–                 nЗагалом nдля проведення профілактики та лікування атеросклерозу, зовсім не треба який ні nбудь спеціальний режим. Здорового способу життя буває достатньо. За nрезультатами досліджень, позбавлення від одного фактора сприяє розвитку nатеросклерозу, знижує ризик ускладнень у два рази. Якщо ж позбутися від усіх nфакторів, це значною мірою покращує прогноз захворювання.

Антиатеросклеротичні препарати, що застосовуються з метою профілактики та nлікування атеросклерозу, спрямовані на зниження рівня гіперхолестеринемії nшляхом впливу на різні боки метаболізму стеролу:

а) шляхом пригнічення всмоктування холестерину в кишечнику (застосуванням nрослинних стеринів);

б) шляхом гальмування реакцій його біосинтезу (застосуванням інгібіторів nβ-ГОМК-редуктази; препарати Гемфіброзил, Фенфібрат, Ловастатин);

в) шляхом активації метаболізму холестерину оксигеназами мішаної функції nз утворенням гідроксильованих похідних (препарати Фенобарбітал, Зиксорин);

г) шляхом стимулювання його екскреції з організму (застосуванням nентеросорбентів — препарати Квестран, Гуарем).

 

 

Депонування nжиру в жировій тканині. Ожиріння

 

У жировій тканині відсутній фермент nгліцеролкіназа, тому адипоцити повинні весь гліцеролфосфат, необхідний для nсинтезу жирів, отримувати із діоксіацетонфосфату, тобто із вуглеводів. Глюкоза nтакож служить джерелом ацетил-КоА, АТФ і НАДФН, які використовуються для nсинтезу жирних кислот. Кількість жирів, що накопичуються в жирових депо, nвизначається більшою мірою вмістом у раціоні вуглеводів, ніж жирів. Крім nсинтезу жирів із глюкози, жирова тканина може використовувати жирні кислоти, nякі надходять до неї у складі хіломікронів із кишечника та ліпопротеїнів із nпечінки. Зазначимо, що весь жир, який синтезується у жировій тканині, nзалишається тут, депонується. На відміну від печінки, жирова тканина не утворює nліпопротеїнів, тому не може постачати свої жири в кров. Мобілізація жиру із nжирових депо відбувається, як розглянуто раніше, тільки після гідролізу жиру до nвільних жирних кислот і гліцерину.

Депонований жир людини характеризується nвисоким вмістом ­ненасичених жирних кислот, більше половини яких припадає на nолеїнову і лінолеву. Тому жир людини має низьку температуру плавлення (10‑15 °С) nі знаходиться в клітинах у рідкому стані.

У нормі жири складають близько 15 % nмаси тіла дорослої здорової людини, хоча можливі значні коливання, залежно від nвіку, статі і конституції. При цьому встановлюється стаціонарний динамічний nстан (рівновага) синтезу жирів і їх окиснення, так що протягом порівняно nтривалого часу вміст жиру в організмі зберігається на відносно постійному nрівні, хоч відбувається постійне оновлення – за декілька днів жири жирової nтканини повністю оновлюються. При тривалому голодуванні і систематичних nінтенсивних фізичних навантаженнях кількість депонованого жиру зменшується. І nнавпаки, якщо швидкість розпаду постійно менша за швидкість депонування, то nнастає ожиріння. Найчастіша причина ожиріння – надлишкове надходження калорій з nїжею чи недостатні енергетичні затрати організму внаслідок гіподинамії. nПідкреслимо, що незалежно від того, які харчові продукти (вуглеводи, жири, nбілки) будуть надходити в кількостях, які перевищують енергетичні затрати nорганізму, надлишок калорій іде на синтез жирів. Різні індивіди значно nвідрізняються за схильністю до ожиріння. В експериментах показані різкі nіндивідуальні відмінності збільшення маси тіла у людей при однаковому фізичному nнавантаженні й одному й тому ж ступені переїдання. Між повними і худими людьми nіснує, вірогідно, генетично детермінована різниця у ступені поєднання nтканинного дихання й окиснювального фосфорилювання, співвідношенні аеробного й nанаеробного обмінів, активності транспортних АТФаз, функції щитоподібної залози n(швидкості синтезу тиреоїдних гормонів, концентрації їх у крові, наявності nрецепторів до тиреоїдних гормонів у клітинах-мішенях). Значення генетичного nфактора в етіології ожиріння людей підтверджене епідеміологічними nдослідженнями. Часто ожиріння є наслідком ендокринних захворювань та уражень nголовного мозку.

 

Пероксидне nокиснення ліпідів (ПОЛ)

           Ненасичені жирні кислоти окиснюються nнеферментативним шляхом за місцем подвійних зв’язків під дією окиснювачів, nнаприклад пероксиду водню Н2О2, nсупероксидного радикалу О2•, гідроксильного радикалу ОН•, вільних радикалів органічних сполук. nНаприклад, окиснення лінолевої кислоти:

      nСпочатку під дією О2• утворюється вільний nрадикал жирної кислоти, який легко приєднує молекулярний кисень, перетворюючись nу пероксидний радикал R-O-O•. Останній взаємодіє з іншою молекулою жирної ­кислоти:

Пероксидний радикал відновлюється до nгідропероксиду жирної кислоти, а жирна кислота, окиснюючись, дає вільний nрадикал, який знову взаємодіє з О2, утворюється пероксидний радикал і nпродовжується ланцюговий процес окиснення все нових молекул жирних кислот. nАктивні форми кисню потрібні тільки для ініціації ланцюгового процесу окиснення nненасичених жирних кислот, а далі весь час генеруються радикальні частинки і nпроцес самопідтримується. Пероксиди жирних кислот дуже нестабільні і nрозпадаються шляхом розриву -С-С- зв’язку, сусіднього із пероксидною групою. nПри цьому утворюються коротші сполуки, які далі піддаються пероксидному nокисненню. Кінцевим продуктом є малоновий діальдегід. Таким шляхом окиснюються nяк вільні жирні кислоти, так і залишки ненасичених жирних кислот у складі nфосфоліпідів, гліколіпідів. Процес називається пероксидним окисненням ліпідів n(ПОЛ). Оскільки фосфолі­піди є основними компонентами мембран, то ПОЛ зумовлює nфрагмен­тацію мембран, змінює конформацію ліпідів, приводить до утворення ­ковалентних nзшивань між молекулами ліпідів, між ліпідами і білками. Утворення пероксидів nліпідів може спричинити окиснення мембранних білків. Таким чином, ПОЛ зумовлює nрізке пошкодження структури і функцій мембран внутрішньоклітинних органел, nплазматичної мембрани. Все це призводить до розвитку серйозних незворотних nзмін, які зумовлюють загибель клітин. Із віком нагромадження пероксидів ліпідів nприскорює старіння організму.

 

Активні форми кисню, що викликають перекисне nокислення ліпідів

 

У нормальних умовах клітини захищають nсебе від дії окиснювачів. Шляхи інактивації активних форм кисню під дією nферментів супер­оксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази.

Інактивація пероксидів ліпідів nвідбувається ферментативним шляхом (глутатіонпероксидазою) і неферментативно nвітамінами Е, С й іншими антиоксидантами. Глутатіонпероксидаза каталізує nреакцію відновлення пероксидів жирних кислот глутатіоном (Г-SH).

 

Основні антиоксиданти, що протидіють nперекисному окисленню ліпідів