БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

 

Тема 3: БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ  ЗАСОБІВ В ОРГАНІЗМІ ЛЮДИНИ

ЕКСКРЕЦІЯ лікарських засобів

 У метаболізмі лікарських засобів в організмі людини і тварин беруть участь різні органи і тканини: печінка, легені, шкіра, нирки, плацента.

Найбільш активно процеси метаболізму лікарських препаратів відбуваються в печінці, що пов’язано з її детоксикаційною, бар’єрною і екскреторною функцією. Після прийому лікарських препаратів усередину, печінка робить найбільш виражений вплив на метаболізм, піддаючи різноманітним метаболічним перетворенням всі сторонні хімічні речовини, так звані ксенобіотики.

     Стан систем мікросомального окислювання лікарських засобів залежить від ряду факторів: статті, віку, гормонального статусу,  наявності супутніх захворювань, що порушують метаболізм ксенобіотиків.

Більшість лікарських препаратів піддається в організмі біотрансформації.  У незміненому виді з організму виводяться головним чином високо гідрофільні іонізовані сполуки. З ліпофільних лікарських речовин виключення складають засоби для інгаляційного наркозу, основна частина яких у в організмі у хімічні  реакції не вступає. Засоби для інгаляційного наркозу з організму виводяться легенями в тому ж виді, у якому були введені. У метаболізмі лікарських засобів беруть участь ферменти, з яких найважливіша роль належить мікросомальним ферментам печінки, що знаходяться в ендоплазматичному ретикулумі. Мікросомальні ферменти метаболізують сторонні для організму ліпофільні сполуки різної структури, перетворюючи їх у більш гідрофільні. Істотне значення мають немікросомальні ферменти різної локалізації (печінки, кишечника, плазми й інших тканин), особливо у випадку ін активування гідрофільних лікарських речовин.

Розрізняють два основних види перетворення лікарських препаратів: метаболічну трансформацію і кон’югацію.

      При метаболічній трансформації і кон’югації лікарські речовини переходять у більш полярні і більш водорозчинні метаболіти кон’югати,  що перешкоджає їх подальшому хімічному перетворенню, а також сприяє їхньому виведенню з організму. Гідрофільні сполуки виводяться нирками, тоді як ліпофільні речовини в значному ступені піддаються в ниркових канальцяхзворотному всмоктуванню.                                          

  1. Реакції окислення.  Напівступеневе окислювання перетворювало вуглеводень у спирт, потім в альдегід і карбонову кислоту:  

 

	Толуол		Бензиловий спирт		Бензойна кислота

 

  

2. Реакції відновлення. У живому організмі велика кількість функціональних груп лікарських препаратів піддається відновленню. Відновлення альдегідів і кетонів з утворенням первинних і вторинних спиртів каталізується декількома ферментами, коферментом яких є або НАД·Н або НАДФ·Н.

Реакції  окиснення чи відновлення звичайно призводять до утворення в субстраті нових функціональних  груп чи до модифікації існуючих.                                          

3. Реакції гідролізу.  Молекула лікарської речовини піддається  розщепленню чи руйнуванню. Діючим началом лікарської речовини може бути кислотна частина молекули, а іноді спиртова. Класичним прикладом є гідроліз ацетилсаліцилату.

Деякі лікарські речовини створені з врахуванням того, що гідроліз у шлунково-кишковому тракті звільнить активне начало.  Наприклад, левоміцетинустеарат (без смаку) – складний ефір левоміцетину і стеаринової кислоти – не має протибактеріальних властивостей, а під впливом кишкової ліпази і, можливо, мікрофлори перетворюється в активний левоміцетин (дуже гіркий).  

     Продуктами ІІ фази біотрансформації є кон’югати, що швидко екскретуються; фармакологічна активність яких або відсутня, або різко ослаблена. Реакції ІІ фази відносять до істинної детоксикації.

1. Метилювання. При метилюванні метильна група приєднується до молекули речовини за участю коферменту 5-аденозил–метіоніну іметилтрансфераз.             

Субстратами для метилювання звичайно є феноли, тіоли і аміни. В організмі можуть також можуть метилюватись неорганічні сполуки селену, телуру, сірки.

2. Ацетилювання. Ацетилюванням називають приєднання до молекули ксенобіотика чи його метаболіту ацетацилу. Кон’югація з оцтовою кислотою характерна для аліфатичних амінів, амінокислот, гідразинів, сульфаніламідів, заміщених і незаміщених ароматичних амінів (N-ацетилювання).

3. Кон’югація із сульфатам. Кон’югування з ацилом сірчаної кислоти каталізується сульфотрансферазою. У реакції бере участь субстрат і активована форма сульфату З-фосфоаденозин-5-фосфосулфат. Субстратом звичайно служать феноли, алкоголь і значно рідше аміносполуки. Утворені кон’югати мают властивості складних ефірів. Значно полегшена їх екскреція, і лікарські речовини  утрачають свою активність.

        4. Кон’юнгація з глюкуроновою кислтою. Це найбільш важлива реакція ІІ фази.  Частіше утворюють глюкуроніди спирти, феноли, карболові кислоти, тіоли й аміни.

Перенос здійснюється глюкуронідтрансферазою, а донором є уридинфосфоглюкуронова кислота, яка утворюється в печінці, гіалоплазменній фракціїгепатоцитів.

Карбоксильна група залишається вільною і практично повністю іонізується в плазмі та сечі, спостерігається швидка екскреція з сечею, детоксикація й дезінактивація.

5. Кон’югація з α-амінокислотами. 

З амінокислотами можуть зв’язуватись ароматичні, карбонові і ряд інших органічних кислот. Частіше кон’югуючим агентом є гліцин, іноді цистеїн.  На відміну від раніше розглянутих реакцій ІІ фази, активуванню піддаються ксенобіотики.  

Основні ферментні системами, що каталізують метаболізм лікарських речовин.

               1. Мікросомальні ферментні системи.

 У мікросомах печінки відбувається велике число різноманітних реакцій окиснення: гидроксилювання аліфатичних, ациклічних і ароматичних сполук, дезамінування, дезалкилювання,  дезгалогенування.                                     

Усі процеси, у яких бере участь мікросомальна система, що метаболізує ліки, розглядаються як різного роду гідроксилювання.

Мікросомальна система, що метаболізує ліки, функціонує, очевидно, за рахунок активації кисню, що потім передається  лікам.                                        

1. НАДФ·Н*+А+Н⁺                 НАДФ⁺ +АН₂

2. АН₂+О₂                    активний кисень          

3. Активний кисень +SH                       SOH + А + Н₂О

Основними ферментами є НАДФН, цитохром С редуктаза, флавіновий фермент, що бере участь в окисненні НАДФН, цитохром Р-450 і НАДФН цитохром Р-450 редуктаза, що відновлює окиснений цитохром Р-450.

Уперше цитохром Р-450 описаний у 1958 році і знайдений у мікросомах печінки в багатьох хребетних, птахів, змій, жаб.

Цитохром Р-450 перетворюється в цитохром Р-420 під впливом зміїної отрути, що містить фосфоліпазу, гетерагентів трипсину, сечовини, гуанідину, інгібіторів сульфгідрильних груп типу аніліну,  алкоголю, ряду амінів і фенолів.

Цитохром Р-420, утворений у результаті обробки мікросом детергентом і інгібіторами тіолових груп, може знову перетворюватись в цитохром Р-450.

Беручи участь у метаболізмі ксенобіотиків, цитохром Р-450 ендодоплазматичного ланцюга може  зв’язуватися, а потім чи відновлювати чи окислювати майже всінеполярні речовини.

       2. НАДФ·Н-цитохром С – редуктаза бере участь у мікросомальному метаболізмі лікарських речовин. Цитохром С и інші акцептори електронів інгібують процес. Він є компонентом мітохондрій.

Додавання НАДФ також конкурентно інгібує мікросомальне окиснення ліків. Індукція ферментів, що викликають прискорення метаболізму ліків, збільшує зміст цитохрому Р-450 паралельно із збільшенням активності НАДФ.Н–цитохром С–редуктази. НАДФ·Н-цитохром С-редуктаза бере участь у передачі електронів до цитохрому Р-450 монооксигеназного ланцюга окиснення ксенобіотиків.

 

Деякі індуктори мікросомних ферментів

Індукуючий засіб	Засіб, метаболізм якого прискорюється
Фенобарбітал	Барбітурати, антипірин, амідопірин, хінін, натрію саліцилат, саліциламід,грізеофульвін, дігітоксин, похідні кумарину, дифенін, кортизон, естрадіол
Барбітал	Амідопірин
Тіопентал	Естрадіол
Гексенал	Естрадіол
Хлоралгідрат	Похідні кумарину
Ноксирон	Амідопірин, ноксирон, похідні кумарину
Спирт етиловий	Фенобарбітал, бутамід, спирт етиловий
Мепротан	Мепротан
Дифенін	Кортизон, дексаметазон
Бутадіон	Амідопірин, дігітоксин, кортизон
Грізеофульвін	Похідні кумарину
Сульфадиметоксин	Естрадіол

 

Лікарські засоби, які гальмують метаболізм

Інгібуючий засіб	Лікарські засоби, метаболізм яких уповільнюється
Парацетамол	Дикумарин, неодикумарин, варфарин
Хінідин	Дикумарин, неодикумарин, варфарин
Бутадіон	Бутамід, дифенін
Левоміцетин	Бутамід, дифенін
Аміназин	Дифенін
Метеразин	Дифенін
Хлордіазепоксид	Дифенін
Ізоніазид	Дифенін
ПАСК	Дифенін
Циклосерин	Дифенін
Меридил	Дикумарин, неодикумарин, варфарин,дифенін
Тетурам	Дикумарин, неодикумарин, варфарин,дифенін, спирт етиловий

 

 

Приєднання метильної групи до субстрату – звичайна реакція обміну. Донором метильної групи є активований метіонін, що перетворюється при цьому вгомоцистеїн. До найбільше важливих ендогенних акцепторів відносяться нікотинамід, норадреналін і інші.

У залежності від функціональної групи в субстраті розрізняють N-, O-, S-метилювання, що відбувається при участі N-, O– та S-метилтрансфераз.

Меркапоетанол,  тіоурапил, унітіол можуть метилюватись по сірці за участю 9-мегилтрансферази, яка є присутньою  у мікросомах печінки, нирок, легень.

Вплив лікарських речовин на ацетилювання ароматичних амінів.

Ацетилювання – розповсюджений шлях біотрансформації лікарських речовин, що інтенсивно функціонує в печінці, слизовій ШКТ, легенях, селезінці. Цей процес регулюється трансацетилазами. Існує декілька  арил-ацетилтрансфераз, що каталізують реакції трансацеилюання. Таким шляхом ацетилюються ізоніазид, сульфаніламіди, параамінобензойна кислота.

Коферментом усіх  ацетилюючих ферментних систем є КоА, який бере участь у біосинтезі ацетилхоліну й ацетилуванні сульфаніламідів і утворенні цитратів.

 Безпосередня активація оцтової кислоти здійснюється в мітохондріях і гіалоплазмі за допомогою ацетатактивуючого ферменту.

Окисне декарбоксилювання піровиноградної кислоти до ацетил–КоА і СО₂ здійснюється на мультиферментному комплексі, локалізованому у внутрішній мембрані мітохондрій.

 Таблиця. Фармакологічна класифікація лікарських засобів, які переважно виводяться з організму в результаті печінкового метаболізму.

Лікарський засіб	Індекс печінковоїекстракції	Зв’язування з білками, %
З високим  кліренсом
лабеталол	0,7	50
лідокаїн	0,7	45-80
морфін	0,5-0,7	35
пентазоцин	0,8	95
пропранолол	0,6	93
З низьким кліренсом і високоюздатністю до зв’язування збілками
аміназин	0,2	98
діазепам	0,03	98
дигітоксин	0,005	97
дифеніл	0,3	90
толбутамід	0,02	98
хінідин	0,3	82
З низьким кліренсом і слабкоюздатністю до зв’язування збілками
левоміцетин	0,3	60-80
парацетамол	0,4	5
теофілін	0,09	59
тіопентал-натрій	0,3	68-72

 

Ознайомтесь з формулою для розрахунку швидкості біотрансформації лікарських препаратів.

Процес біотрансформації ліків в організмі протікає за участю ферментних систем. Для розгляду кінетики ферментативних процесів можна скористатися найбільш простою і широко вживаною математичною формулою розрахунку біотрансформації лікарських речовин in vitro (рівняння Міхаеліса-Ментен):                                                   

де Vo– швидкість процесу біотрансформації;

S – концентрація лікарської речовини;

Vmax. – постійний параметр, що характеризує максимально можливу швидкість процесу, що протікає при повному насиченні ферменту субстратом;

Km – константа Міхаеліса; є зворотною мірою спорідненості фермента до субстрату, тобто при інших рівних умовах біотрансформація сполук, що характеризуються меншими значеннями константи Міхаеліса, буде протікати з більшою швидкістю.

С – необхідна концентрація лікарських засобів у крові (у МКГ/МЛ ЧИ МГ/Л).

     Для зняття нападу бронхіальної астми в дитини 10 років необхідна постійна підтримка в крові концентрації теофіліну 15 мкг/мл (15 мг/л). Кліренс теофіліну для 10-річних дітей складає 1,45 мл/кг.

Режим уведення розраховують:       ..

1,45 мл · 15 мкг =21,75 мкг/кг.·хв = 1,3 мг/кг · год

Добова доза: 1,3 мг/кг · год ×24 год =31,3 мг/кг.

Розрахуйте підтримуючу дозу теофіліну, близьку до мінімальної терапевтичний – 10 мкг/кг.

При взаємодії фенобарбіталу чи рифампіцину з приведеними нижче лікарськими засобами прискорюються процеси елімінації, внаслідок чого може знизитися ефективність лікарських препаратів.

Фенобарбітал викликає прискорення метаболізму і екскреції аміназину, гідрокортизону, дигітоксину, нітрогліцерину, рифампіцину, тестостерону.

Рифампіцин індукує елімінацію гексобарбіталу, дигітоксину,  пероральних контрацептивів.

При прийомі толбутаміду з левоміцетином, сульфаменозолом відбувається уповільнення окислювання метильної групи в молекулі толбутаміду – головного шляху його інактивації.

Посилення дії ліків, що підсилюються в організмі, може спостерігатися на фоні лікування хронічного алкоголізму тетурамом. Цей препарат поряд із пригніченням ацетальдегіддегідрогенази знижує активність деяких інших оксидаз.

 Для дітей різних вікових періодів

 

 

 

 

 

 

 характерна метаболічна незрілість ферментних систем печінки, що беруть участь у процесах біотрансформації різноманітних лікарських засобів. Зростання активності процесів окиснення різноманітних субстратів у постнатальному періоді відбувається з неоднаковою швидкістю. Чим молодший організм, тим повільніше інактивуються у печінці різноманітні лікарські препарати (хлорамфенікол тощо). Однак печінка у плоду містить ферменти–окисники уже на 12-14 тижнях вагітності. Компоненти мікросомального ланцюга транспорту електронів (система цитохрому Р 450)  присутні в печінці і складають від 20 до 80 % від аналогічних рівнів дорослого організму. У недоношених дітей, які отримували теофілін для ліквідації неонатального апное, у сечі знаходять тільки незмінені теофілін та кофеїн, що вказує на недостатність окислювального метаболізму. Печінка плода здатна здійснювати реакції кон’югації з утвореннямглюкуронідів вже при вагітності 4 місяці, однак після народження ця здатність проявляється ще не повністю. Прикладом зниження метаболічної активності у новонароджених є тривалий період виведення хлорамфеніколу, в якого спочатку йде відновлення нітрогрупи, а потім кон’югація з глюкуроновою кислотою. Якщо лікарський препарат метаболізується, беручи участь у двох реакціях кон’югації, то утворення сульфатів переважає над утворенням глюкуронідів.  На ранніх стадіях вагітності у плода спостерігається утворення сульфатів. Парацетамол і сульфаніламідні препарати в організмі новонародженого утворюють глюкуронідні конюгати у меншій мірі, ніж у дітей старшого віку і дорослих.

Реакції кон’югації з глутаміном і гліцином на протязі  постнатального періоду розвиваються повільно. Не дивлячись на те, що метаболічна активність печінки на ранньому етапі життя плоду вже достатньо виражена, внаслідок її малої ємності у більшості лікарських препаратів періоди напіввиведення перевищують аналогічні величини дорослих у декілька разів. Виключенням з цього правила є дифеніл та карбамазепін, які мають періоди напіввиведення близькі до величин як у дітей,так і в дорослих. Цей факт пояснюється тим, що ці протиепілептичні препарати є індукторами ферментних систем печінки, які матері отримували на протязі усієї вагітності.

У процесі старіння людського організму в структурі і функції печінки спостерігаються розвиток процесу вікової атрофії. Значно змінюється кровообіг у печінці, знижуються її білокутворювальна й антиоксидантна функції, що обумовлено падінням активності ферментів ендоплазматичного ретикулуму печінки. У зв’язку з цим може подовжуватися період напіввиведення ряду лікарських препаратів, що зазнають метаболізму в печінці. З огляду на недостатність процесів метаболізму лікарських препаратів у печінці, необхідно зменшувати початкові дози препаратів у 2-3 рази в порівнянні з такими для дорослих людей.

ЕКСКРЕЦІЯ (лат. excretio — виділення) — діяльність організму,

спрямована на виведення невикористаних продуктів обміну речовин, а також чужорідних і шкідливих для організму сполук. Речовини, які підлягають Е., можуть виділятися як у незмінному вигляді, так і після значних перетворень. Процес перетворення має на меті переведення отруйних речовин, що не можуть бути негайно виділені, у порівняно нешкідливі. Органами виділення є легені, шкіра, нирки, шлунок, кишечник, потові, молочні та інші залози. У процесі розщеплення білків, жирів і вуглеводів поряд із СО₂ й азотистими сполуками утворюється вода (у людини близько 300 мл на добу).

 

 

 

 

 

 

У цій воді та у воді їжі розчиняється багато продуктів обміну, чужорідні речовини і солі, які підлягають видаленню з організму. Екскреція і виведення води здійснюється тими ж органами. У процесах екскреції., крім нирок, значну роль відіграють інші органи виділення. Так, потові залози людини екскретують сечовину, сечову кислоту, аміак, фенол, молочну кислоту тощо. Загальний азот поту може досягати 10%, тобто найбільшу кількість виділюваного азоту. Молочними залозами виділяється велика кількість різних речовин, у т.ч. й лікарських (атропін, морфін, саліцилова кислота, ртуть, йод тощо). Важливе місце у процесах Е. належить печінці. Внаслідок її антитоксичної діяльності багато отруйних речовин (індол, фенол тощо) утворюють із сірчаною і глюкуроновою кислотами парні сполуки, відносно нешкідливі для організму. Крім того, деякі речовини екскретуються з жовчю в кишечник. Крім жовчі, у кишечник надходить від 6 до 8 л інших травних соків, з якими виділяються різні шкідливі речовини. Частина соків надходить у кров, разом з ними потрапляють і ті речовини, що можуть бути знешкоджені в печінці. Таким чином замикається шлях: печінка → кишечник → кров → печінка. При цьому частина речовин виділяється із сечею, а частина — з калом. Через товстий кишечник виділяється багато неорганічних речовин: вісмут, залізо, кальцій, магній і частково фосфорна кислота. Е. підсилюється після прийому їжі, введення у кров різних екстрактів і витяжок. На думку І.П. Павлова, секреція травних залоз, зумовлена чужорідними речовинами, спрямована на очищення крові. Е. може здійснюватися й у вигляді злущення епідермісу, випадання волосся і молочних зубів, стирання кісток, загибелі епітеліальних клітин на слизових оболонках і залозах тощо. Виділення і виведення з організму продуктів обміну і чужорідних речовин регулюється за допомогою нервових і гуморальних механізмів. Прикладом нервової регуляції цих процесів може служити збільшення вентиляції легень при накопиченні СО₂ у крові, збільшення сечоутворення при умовно-рефлекторному збудженні, гуморальної регуляції екскреції — зміна сечоутворення під впливом гормонів задньої і передньої часток гіпофізу. Під впливом антидіуретичного гормону задньої частки гіпофізу — вазопресину — сечоутворення зменшується, а під впливом гормонів передньої частки збільшується.

 Основні закономірності виведення ліків з організму

 

 

Виведення лікарських препаратів, їхніх метаболітів через різні екскреторні системи є заключним етапом фармакокінетичного процесу, що призводить до повної елімінації ліків з організму.

Екскреція лікарських препаратів і їхніх метаболітів здійснюється через нирки, легені, шкіру, кишечник, слинні, потові, слізні, сальні залози, а також через молочні залози при лактації.

Виведення лікарських препаратів нирками є основним шляхом видалення з організму діючих речовин і їхніх метаболітів. В основі ниркової екскреції лежать три фізіологічних процеси:

– клубочкова фільтрація;

– канальцева секреція;

         – канальцева реабсорбція.

Клубочкова фільтрація для більшості ЛЗ, що виділяються нирками,

 

 

 

 

 

 є основним механізмом ниркової елімінації. Тому фільтрацію нирок найчастіше оцінюють по швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Цю швидкість забезпечує фільтраційний тиск (ФТ), яких можна розрахувати за формулою:

ФТ=КТ-(КОТ + КапсТ),

де ФТ – фільтраційний тиск, КТ – капілярний тиск, КОТ – колоїдно-осмотичний тиск плазми, Капс.Т – внутрікапсулярний тиск.

Капілярний тиск у клубочках залежить від швидкості кровотоку, що дорівнює 1300 мл/хв (25%) в обох нирках. Через клубочки фільтрується 150-180 л ультрафільтрату за добу. З цієї кількості тільки 1% (1,5-1,8 л) утворює сечу. Для визначення ШКФ використовують речовини, що вільно фільтруються в клубочках і не піддаються реабсорбції чи секреції в канальцях. З цією метою використовують нирковий кліренс ЛЗ (С1):

, (1)

де Сс – концентрація речовини в сечі в мкг/мл,

Сп – концентрація речовини в плазмі крові в мкг/мл,

V_хв – хвилинний діурез у мл/хв.

Найчастіше використовують кліренс креатиніну.

Кліренс креатиніну практично відповідає ШКФ. Для оцінки кліренсу креатиніну (С1) крім зазначеної формули можуть використовуватися й інші з урахуванням деяких параметрів хворих (вік, вага):

                                 (2)

де, С – концентрація креатиніну в сироватці крові в мкг/мл, А – вік у роках;

 

                                  ⁽³⁾

 де, а – для чоловіків – 1, для жінок – 0,85, М – маса тіла в кг, А  – вік.

 Для дітей кліренс креатиніну можна визначити по формулі:

                                                                                (4)

де, L – довжина тіла дитини в см.

 

 Особливості виведення лікарських препаратів у дитячому віці.

У дітей молодших вікових груп

 видільна (фільтраційна і секреторна) функції нирок розвинуті ще недостатньо, у зв’язку з чим уповільнене виведення нирками багатьох лікарських препаратів: антибіотиків, сульфаніламідів, саліцилатів, стероїдів і інших речовин. Протягом неонатального періоду швидкість гломерулярної фільтрації нижча, ніж у більш дорослих дітей. Менш активні і транспортні енергетичнозалежні процеси. Внаслідок цього кліренси багатьох лікарських препаратів, що елімінуються нирками, невеликі. У зв’язку з цим у гентаміцину, канаміцину і дигоксину, елімінація яких залежить від ефективності гломерулярної фільтрації, і пеніцилінів, цефалоспоринів та сульфаніламідів,  чия екскреція залежить від тубулярної секреції, періоди напіввиведення значно триваліші в неонатальному періоді, ніж у дорослих.

      Тубулярна реабсорбція лікарських препаратів сильно залежить від рН сечі.

 

 

Тому, внаслідок більш кислої реакції сечі, в неонатальному періоді варто очікувати більш високої швидкості реабсорбциї  слабких органічних кислот і більш низької – слабких органічних основ. Недостатня видільна функція нирок у дітей має негативне значення при отруєннях, що нерідко обумовлює важкість клінічної картини. Менша фільтраційна здатність нирок у  дітей молодшого віку – одна з причин затримки в організмі багатьох ліків і отрут. Зменшення кровопостачання нирок, зниження артеріального тиску, особливо при шоку і колапсі, призводить до зниження фільтраційної функції нирок і затримці багатьох отрут в організмі.

 

 

 Механізм активної секреції епітелієм ниркових канальців гальмується при шоку, колапсі, ацидозі, гіпокаліємії, в умовах зневоднювання і порушення водно-сольового обміну, що також знижує екскрецію лікарських препаратів з організму.

Особливості процесів екскреції лікарських препаратів у похилому віці.

У людей похилого

 

 і старечого віку зменшується кровопостачання в нирках. Величина ефективного ниркового кровотоку в практично здорових людей при старінні знижується більш ніж у 2 рази і складає в середньому 42 % від відповідної величини в дорослому віці. У людей похилого віку і старих

 

на 50-60 % знижені величини ефективного ниркового плазмотоку і більш ніж у 2 рази підвищений загальний нирковий судинний опір.

З огляду на особливості фармакокінетики ряду препаратів, що виділяються з організму в основному нирками в незміненому  виді чи у формі активних метаболітів, перед їхнім призначенням людям похилого віку варто оцінювати елімінаційну функцію нирок. До таких препаратів можна віднести: пеніциліни, серцеві глікозиди, аміноглікозиди, аллопуринол, прокаїнамід, цефалоспорини, метил-допа, этамбутол і ін.

Більшість ЛЗ зазнають в організмі людини біохімічних перетворень зі зміною початкової структури, чи біотрансформації.

В результаті біотрансформації утворяться терапевтично активні, індиферентні чи токсичні продукти. Метаболізуючись, речовини отримують більшу полярність і, як наслідок, вищу гідрофільність. Таким чином, зміна структури спричиняє зміни фармакотерапевтичних властивостей, а збільшення розчинності прискорює екскрецію. Детальне дослідження біологічних і фізико-хімічних властивостей лікарських сполук і їхніх метаболітів показало, що останні звичайно містять більше гідрофільних функціональних груп і тому більш водорозчинні, ніж вихідні речовини. Біотрансформація рідко триває до виникнення продукту перетворення з максимальною гідрофільністью і переривається, звичайно, у зв’язку з його виходом із метаболізуючої системи.

Розрізняють два типи реакцій метаболізму лікарських препаратів в організмі: несинтетичні (реакції I фази) і синтетичні (реакції II фази).

 

 

 

 

Усі несинтетичні реакції метаболізму лікарських препаратів можна розділити на дві групи: реакції, що каталізуються ферментами ендоплазматичного ретикулуму (мікросомальні), і реакції, що каталізуються ферментами, локалізованими в інших місцях (немікросомальні). Несинтетичні реакції (I фаза) обумовлюють специфічну перебудову в молекулі субстрату з утворенням функціональних груп з активним атомом водню — оксигруп, первинних чи вторинних аміногруп, карбоксигруп і ін. У синтетичних реакціях (II фаза) по функціональних угрупованнях, що утворилися, проходить кон’югація з високополярними кислотними залишками, наприклад, із залишками глюкуронової, сірчаної, деяких амінокислот. У результаті гідрофільність молекули зростає настільки, що отримані метаболіти швидко виводяться нирками.

До несинтетичних реакцій відносяться окислення, відновлення і гідроліз.

В основі синтетичних реакцій лежить кон’югація лікарських препаратів з ендогенними субстратами шляхом переносу від коферменту деяких фрагментів метаболізму (глюкуронова кислота, сульфат, гліцин, глутатіон, метильні групи і вода). Сполучення цих речовин із препаратами відбувається через ряд функціональних груп: гідроксильну, карбоксильну, амінну, епоксидну чи атом галогену. Кон’югати багаточисельніі й у хімічному відношенні мають багато спільного: проміжні стадії утворення, порівняно однакові розміри молекул, існування іонних і інших полярних груп.

 

 

 

 

 

Як правило, кон’югати мають фізико-хімічні властивості, що значно відрізняються від вихідних речовин. Вони швидко екскретуються, їхня фармакологічна активність або відсутня, або різко ослаблена, тому реакції II фази відносять до справжньої детоксикації. Однак цей термін не може бути цілком придатним до метаболізму лікарських засобів, тому що деякі метаболіти більш токсичні і фармакологічно активніші, ніж самі препарати. Класифікують синтетичні реакції по другому компонентові, що у якості біосубстрату бере участь у процесі кон’югації.

Основним органом, у якому відбувається метаболізм лікарських препаратів, є печінка. Менше значення мають нирки, м’язова тканина, стінка кишечника і легені. Метаболізм лікарських засобів відбувається й у крові, тому що деякі ферменти, що знаходяться в клітинах, можуть виходити в позаклітинну рідину, потрапляти в плазму крові, де і відбувається біотрансформація ряду сполук.

Незважаючи на те, що метаболічна активність ферментативних систем шкіри відносно невелика, варто враховувати, що її площа складає 1,73 м², а маса — близько 4 кг, тобто приблизно в 3 рази перевищує масу печінки. Інактивація лікарських препаратів у шкірі відбувається в основному при їхньому нашкірному застосуванні у вигляді мазей, емульсій,  розчинів чи порошків. Метаболізм лікарських засобів у шкірі може відбуватися за рахунок майже усіх відомих реакцій, що було підтверджено наявністю активності наступних ферментативних систем: монооксидаз, NAD(H)- і NАDР(Н)-редуктаз, цитохрому Р-450 і дегідрогеназ. Крім того, як і для будь-якого метаболізуючого органа, у шкірі були виявлені процеси індукції і інгібування лікарських препаратів.

При пероральному застосуванні лікарські засоби адсорбуються слизовою кишечника, надходять спочатку в портальну систему, а потім — у систему кровообігу, тобто вони не можуть минати печінку.

Таблиця Основні шляхи біотрансформації лікарських препаратів

Основний біохімічний процес і ферменти		Тип реакції		Приклади лікарських препаратів
Гідроксилази		1 фаза 1.  Окислення Гідроксилювання     алифатічне чи  окислювання   бічного   ланцюга		Толбутамід, хлорпропамід, триметоприм,  сиднокарб,   бічні ланцюги   барбитуратів,   діазепам, імізин, пентазоцин
Основний біохімічний процес і ферменти			Тип реакції       Гідроксилювання ароматичне чи    гідроксилювання ароматичного кільця	Приклади лікарських препаратів       Сиднокарб,  бензидамін,  фенотіазини,    імізин,   фенобарбітал,   фенадон,   аспірин,   бутадіон,   лідокаїн,    саліцилова кислота
Деметилази			Деметилювання (дезалкілювання)	Імізин,    аміназин,    диметилксантини,   ефедрин,   лідокаїн, фенадон,     амідопірин,     хлор-пропамід, гексобарбітал, морфін,   кодеїн,   піперазин,   бензодіазепіни
Амінооксидази			Дезамінування	Фенамін,   мексамін,   фенфлурамін, гістамін
Алкогольдегідро-генази			Утворення альдегідів	Толбутамід,   фенадон,   етанол
Альдегідоксидази N-оксидази			Карбоксилювання      N-окислення	Толбутамід,   фенадон,    етанол Рифампіцин, фенкарол, імізин, нікотин,     аміназин,     морфін, фенамін,     фенотермін,     фенфлурамин
S-оксидази			S-окислення	Фенотіазинові     препарати, аміназин
2.Відновлення
Альдегідредуктази			Відновлення альдегідів і  кетонов Відновлення кратних вуглець-вуглецевих зв’язків Відновлення азотвмісних груп:	Хлоралгідрат, варфарин, метадон етиндіол, гестагени
Нітроредуктази			— нітрогруппи	Метронідазол, нітрофурани, нітразепам, левоміцетин
			— N-оксиди	Хлордіазепоксид,     М-окисні метаболіти
Азоредуктази			— азогрупи	Салазопрепарати,    стрептоцид, фазадин
3. Гідроліз
Естерази			Гідроліз    складних ефірів	Левоміцетин стеарат, ново,каїн, кокаїн,    глікозиди,    глюкуронідні   метаболіти,   дитилін, ацетилсаліцилова кислота
Амідази			Гідроліз амідів	Новокаінамід,    хлорпропамід, ксикаін,   карбамазепін,   пеніциліни,   лідокаін,    пілокарпін, ізоніазид, фентаніл
			Гідроліз  атомів галоїду	Хлоретиламінні    протипухлинні препарати
Сульфатази			Гідроліз  кон’югатів	Сульфатні   чи   глюкуронідні   метаболіти    (кон’югати)
Глюкуронідази			Гідроліз  кон’югатів
II фаза
1. Кон’югація з сульфатом
Сульфотрансферази			Утворення сульфатів	Тербутамін,     оксиметаболіти деяких    препаратів,    саліциламід, морфін, парацетамол, ізадрин
2.Кон’югація з глюкуроновою кислотою
Глюкуронілтрансферази	Утворення ефірів, амідів глюкуронової кислоти			Тетурам,   етмозин,   сульфаніламіди, оксазепам, левоміцетин, дифенідол,   стероїди,   саліцилова кислота, морфін, налорфін
3. Kон’югація з залишками  a – амінокислот
	Амідування
Гліцинацилаза	— гліцином			Кислоти нікотинова, ізонікотинова, саліцилова
	— глютамінової кислотою			Парацетамол
	— цистеіном (точніше глутатіоном)			Ізонікотинова кислота
4. Ацетилювання
N-ацетилтранс-ферази	Утворення амідів оцтової кислоти			Сульфаніламіди, ізоніазид, новокаінамід, апресин, ПАСК
5. Метилювання
Метилтрансферази	Приєднання метильної групи			Морфін, унітол, нікотинамід. етіонамід,   хлорметазол,   нораадреналін, гістамін, тіоурацил

 

Інтенсивні і численні реакції метаболізму протікають вже в стінці кишечника, де описані майже всі відомі синтетичні (кон’югування з ендогенними субстратами) і несинтетичні (окислення, відновлення, гідроліз) реакції. Наприклад, ізадрин піддається кон’югації із сульфатом, гідралазин — ацетилюванню. Крім того, деякі лікарські засоби метаболізуються неспецифічними ферментами (пеніцилін, аміназин) чи бактеріями кишечника (метатрексат, левадопа). Ці процеси можуть мати велике практичне значення. Наприклад, доведено, що в деяких хворих сорбція аміназину знижена до мінімуму в зв’язку з його метаболізмом у кишечнику. Варто вказати, що, незважаючи на можливості метаболізму лікарських засобів у кишечнику, основні процеси біотрансформації відбуваються в печінці.

 

 

 

 

 

Як уже вказувалося, лікарські засоби ще до поступлення в системний кровообіг можуть метабо-лізуватись в епітелії ШКТ чи в печінці. Даний процес, названий ефектом першого проходження, знижує біологічну активність ліківів. До лікарських засобів, що володіють ефектом першого проходження, відносяться: алпренолол, аміназин, ацетилсаліцилова кислота, гідралазин, іміпрамін, ізопротеранол, кортизон, лабеталол, лідокаїн, морфін, органічні нітрати, пентазоцин, пропранолол, резерпін, фенацетин, хлорметіазол.

Ступінь метаболізму лікарських засобів при першому проходженні визначається метаболічною ємністю ферментів для даного препарату, швидкістю метаболічних реакцій і швидкістю абсорбції. Так, якщо лікарський засіб застосовується орально в невеликій дозі, ємність і швидкість метаболізму для нього значні, то велика частина препарату метаболізується, за рахунок чого знижується біодоступність. Зі збільшенням дози лікарського засобу ферментативні системи, що беруть участь у метаболізмі першого проходження, можуть насичуватися і біодоступність препарату збільшується.

Тому що всі лікарські засоби, що призначаються всередину, до надходження в системну циркуляцію проводять через печінку, їх можна розділити на дві групи: Перша — з високим печінковим кліренсом,  

 

 

 

 

друга — з низьким. Здатність печінки метаболізувати препарати першої групи залежить від швидкості їхньої доставки до печінки, тобто від печінкового кровотоку. Кінетика таких препаратів значно змінюється при захворюваннях, що порушують печінковий кровоток.

 

 

 

 

 

 

Для другої групи лікарських препаратів печінковий кліренс залежить не від швидкості печінкового кровотоку, а від ємності ферментативних систем печінки, що метаболізують дані препарати. Останні можуть  мати високий, чи низкий ступінь зв’язування з білками (табл. 4.7). Тому для речовин з низьким печінковим кліренсом і високою здатністю до зв’язування з білками зміна метаболізму буде залежати швидше за усе від змін у швидкості зв’язування з білками, а не від змін у швидкості печінкового кровотоку:

Фармакокінетична класифікація лікарських засобів, що переважно виводяться з організму в результаті печінкового метаболізму

Лікарські засоби	Індекс печінкової екстракції	Зв’язування з білками, %
З високим кліренсом:
лабеталол	0,7	50
лідокаїн	0,7	45—80
морфін	0,5—0,75	35
пентазоцин	0,8	95
пропраналол	0,64	93
З низьким кліренсом і високою здатністю до зв’язування з білками:
аміназин	0,22	98
діазепам	0,03	98
дигітоксин	0,005	97
дифенін	0,3	90
толбутамід	0,02	98
хінідин	0,27	82
З   низьким   кліренсом   і   малою здатністю зв’язування з білками:
левоміцетин	0,28	60—80
парацетамол	0,43	5
теофілін	0,09	59
тіопентал	0,28	68—72

 На біотрансформацію лікарських засобів в організмі впливають багато факторів — вік, стать, зовнішнє середовище, характер харчування, захворювання й ін.

Фактори, що впливають на метаболізм лікарських засобів

Фактор	Тип реакції
Вік (немовлята, діти, літні)	Зниження швидкості метаболізму
Вагітність	Підвищення     швидкості     метаболізму
Генетичний фактор	Різноманітні реакції
Захворювання печінки	Зниження швидкості виведення лікарських засобів у залежності від їхньої кінетики, типу і стадії захворювання печінки, збільшення біодоступності  і зниження швидкості виведення  призначуваних усередину лікарських засобів з високим печінковим кліренсом
Захворювання ШКТ	Зміна   метаболізму   в   епітелії ШКТ
Характер харчування	Посилення   швидкості   метаболізму   деяких  лікарських   засобів   при дієті   з   переважанням   білків   над вуглеводами Зниження швидкості  метаболізму  при важких порушеннях травлення
Зовнішнє середовище	Підвищення швидкості метаболізму при контакті з хлорованими  інсектицидами
Алкоголь
— однократний прийом	Пригнічення    ферментів,     що метаболізують лікарські засоби
— хронічне   споживання	Індукування    ферментних    систем
Паління	Посилення     метаболізму     деяких лікарських    засобів     (наприклад, теофілін)
Шлях введення	Метаболізм у печінці до надходження в    системну    циркуляцію    (ефект першого проходження) після перорального   прийому   лікарських   засобів
Час  введення лікарських засобів	Циркадні зміни  метаболізму лікарських засобів
Взаємодія   лікарських засобів	Стимуляція і пригнічення ферментативних реакцій

 

Як  відомо,  у  плода  і  немовляти  в  печінці порівняно мало паренхіматозних і значно больше ретикулоендотеліальних клітин, тому печінка дитини витягає менше речовини з кровоносного русла й у меншому ступені затримує його у своїх клітинах. Крім того, у печінці плоду і немовляти відзначається менша активність окслювальних ферментів, ніж у дорослої людини. У зв’язку з цим у I фазі утвориться менше гідроксильованих метаболітів і з’явлюються вони з меншою швидкістю, що затримує остаточну інактивацію шляхом утворення парних ефірів. Активність глюкуронідазної системи, що приводить до утворення глюкуронідів, розвинута недостатньо не тільки в новонароджених і грудних дітей, але й у дітей шкільного віку  (дозріває до 12 років). У немовлят за добу природних глюкуронідів виводиться 3—5 мг, а в дорослих — 370—910 мг. Тому в дітей значно повільніше метаболізуються бутамід,  амідопірин,  діазепам, левоміцетин і ін. Разом з тим у них у печінці можуть утворюватися незвичайні метаболіти, яких у нормі не  виявлюютьься в дорослих. Сульфатів (ацетиламинофену й ін.) у немовлят утвориться досить, але в процесі постнатального    життя    процес    глюкуронізації    стає переважаючим.

Зміна швидкості абсорбції ЛР у літньому й у старечому віці зв’язана зі зменшенням абсорбційної поверхні травного тракту, скороченням об’єму внутріочеревинної циркуляції крові, підвищенням рН вмісту шлунка й уповільненням перистальтики кишечника. Для ЛР, що піддаються пресистемній елімінації в печінки, зниження біологічної активності, викликане зазначеними вище факторами, може бути частково чи цілком компенсовано зменшенням коефіцієнта екскреціи ЛР при першому проходженні через печінку. На етапі розподілу лікарських засобів вікові особливості фармакокінетики можуть бути обумовлені збільшенням маси жирової тканини і зменшенням маси м’язів. При цьому величина удаваного об’єму розподілу ліпідорозчинних лікарських препаратів зростає.

У процесі старіння організму людини відбуваються зміни кількості і розмірів частини клітинних елементів паренхіми, частково порушується кровообіг печінки, знижуються  її функції, у тому числі білокутворювальна й антитоксична. Зміна активності ферментних систем, що метаболізують ЛР, є однією з причин, що сповільнюють біотрансформацію ліків у старому організмі і сприятливих підвищенню їхньої концентрації в крові й у тканинах.

У процесі перетворення ЛР важлива роль належить і ниркам. У людини у віці 70—80 років число функціонуючих нефронів скорочується на 1/3—1/2 у порівнянні з молодими здоровими людьми. Зменшуються величина ниркового плазмо- і кровотоку, швидкість клубочкової фільтрації й інші фізіологічні показники функції нирок. Вікові зміни виявлюютьься в зниженні виділення електролітів і води в старості.

У старечому віці змінюються різні види обміну, наприклад жировий, білковий, мінеральний, а також метаболізм вітамінів, що може бути причиною зміни характеру й інтенсивності біотрансформації ЛР. Зокрема, знижується активність ферментних систем, що каталізують метаболізм хімічних сполук. У результаті може розвитися підвищена чутливість організму до багатьох лікарських засобів. Фармакологічна дія і токсичність засобів, що у печінці в процесі перетворення стають більш активними, у старих тварин виражені в меншому ступені, чим у молодих. Це пояснюють зменшенням їх біотрансформації й активації в силу вікової недостатності ферментних систем мікросом печінки.

Зі збільшенням віку іноді змінюється не тільки інтенсивність біотрансформації, але і її характер. Так, в облич молодого і середнього віку перетворення ізоніазиду здійснюється переважно методом ацетилювання, а в літніх людей — шляхом окислення.

Усе сказане свідчить про певні особливості біотрансформації ЛР

 

 

 

 

 

 

і зміни метаболізуючих ферментів печінки у відповідь на уведення фармакологічних засобів у залежності від віку.

Під час вагітності настає зниження метаболізму ЛР в організмі людини й експериментальних тварин. Механізм даної зміни ще недостатньо вивчений, однак проведені, дослідження дозволили установити, що зниження активності оксидаз змішаної функції і глюкуронілтрансферази може бути обумовлено високим рівнем гормонів при вагітності, а саме: прегнандіолу, прогестерону і естрогенів, що є субстратами для зазначених ферментів і здатних гнітити метаболізм ендогенних речовин.

Зниження активності оксидаз змішаної функції  при вагітності відбувається паралельно зі зменшенням концентрації  цитохрому  Р-450 у  мітохондріях.  У такий  спосіб на фоні зниженого рівня цитохрому Р-450 спостерігається значне збільшення ендогенних субстратів, а також збільшення об’єму розподілу за рахунок плаценти плоду. Наслідком зниження біотрансформації деяких   ЛР у вагітних жінок є більш повільна елімінація препаратів з організму, посилення їхньої дії  і, можливо, токсичності. Усе це вимагає особливої обережності   й   уваги   при   призначенні   фармакологічних засобів при вагітності,  розуміння  можливості   зміни їхньої фармакокінетики і фармакодинаміки.

Багато авторів показали, що біотрансформація чужорідних   сполук  інтенсивніше   протікає   в   самців, ніж у самок. Цьому відповідає той факт, що активність деяких метаболізуючих ферментів виявилася вище в самців, ніж у самок. Зокрема, активність NADPН-оксидази, NADН-цитохром-С-редуктази і цитохрому  Р-450  вища  у самців.  У  ранньому  постнатальном періоді відзначена подібна активність ферментів, що беруть участь   у   біотрансформації   хімічних   сполук, особливо ксенобіотиків. Розходження з’явлюютьься до моменту досягнення статевої зрілості. Принципово ту ж закономірність   виявили   в   дослідах   на   експериментальних тваринах, яким після кастрації вводили препарати статевих гормонів. Однак статевих розходжень в активності ферментів NADН-залежного ланцюга транспорту електролітів виявлено не було.

У зв’язку з цим велику увагу багатьох дослідників приділяють вплив статевих гормонів на біотрансформацію ЛР і залежність її від статі. У пацюків введення андрогенних гормонів збільшує активність багатьох мікросомальних, залежних від цитохрому Р-450, ферментів печінки і знижує активність печінкової стероїдної гідрогенази, що лімітує ступінь метаболізму кортикостероїдів. Естрогени, навпаки, збільшують стероїдний метаболізм (активність гідрогенази) і зменшують активність оксидаз змішаної функції.

Гексобарбітал, етилморфін, бензпірен і тестостерон окислюються сильніше і швидше в самців, ніж у самок. Андрогени мають стимулюючу дію на процеси окислювання в мітохондріях печінки. Уведення тестостерону  самкам чи кастрованим самцям збільшує метаболізм різних речовин і стероїдів у мікросомах печінки.

Естрогени беруть також участь у регуляції біотрансформації ЛР. Уведення естрадіолу кастрованим самцям і самкам знижувало вміст цитохрома р-450 і зменшувало ступінь метаболізму аніліну, етилморфіну, бензпірену і 3,4-диметиламінобензону.

Більшість авторів вважають, що дія статевих гормонів на мікросомальні ферменти печінки — результат їхнього прямого впливу на печінку. Однак оскільки статеві гормони впливають на секрецію багатьох інших гормонів, останні можуть опосередковано впливати на функцію печінки.

Установлено залежність між функцією гіпофіза і впливом статевих гормонів на активність мікросомальних ферментів печінки. Отримані експериментальні дані дозволюютьь припустити, що тестостерон і естрадіол діють на метаболізм лікарських препаратів не прямо, а опосредованно в результаті зміни функції гіпофіза.

Особливий практичний і теоретичний інтерес представляє з’ясування характеру змін біотрансформації ЛР при різних патологічних станах.

Оскільки печінка є основним органом метаболізму лікарських засобів, то будь-який її патологічний стан відбивається на фармакокінетиці препаратів.

При захворюваннях печінки, наприклад при цирозах, порушується не тільки функція печінкових клітин, але і печінковий кровообіг. Тому особливо змінюється фармакокінетика і біодоступність препаратів з високим печінковим кліренсом Збільшення біодоступности препаратів з високим печінковим кліренсом при пероральному призначенні в хворих з цирозами печінки пояснюється, з одного боку, зниженням метаболізму, з іншого боку — наявністю порто-кавальних анастамозів, завдяки чому препарат надходить у системний кровообіг, минаючи печінку. Метаболізм препаратів з високим печінковим кліренсом, уведених внутрівенно, знижений у хворих з цирозом, однак ступінь зниження дуже різна. Коливання цього параметра залежить від здатності клітин печінки метаболізувати лікарські засоби в залежності від характеру печінкового кровотоку.

Речовини з низьким печінковим кліренсом, наприклад теофілін і діазепам, також змінюють свій метаболізм при цирозі через ураження гепатоцитів з їх багатою ферментною системою, що виявляється в зменшенні кліренсу. У важких випадках цирозу, коли знижується концентрація альбуміну в крові, значно міняється метаболізм кислих препаратів, що мають велику здатність до зв’язування з білками (наприклад, фенітоїну і толбутаміду), оскільки зростає вільна фракція препаратів. У загальному при захворюваннях печінки кліренс лікарських засобів звичайно зменшується, а період напівжиття зростає в результаті зниження печінкового кровотоку, печінкової екстракції і збільшення об’єму розподілу.

Установлено, що при вірусному гепатиті значно змінюється активність монооксигенази, полегшуючи лікарський метаболізм. Здатністю підвищувати біотрансформацію хімічних сполук володіють і інші віруси, що змінюють функцію ендоплазматичного ретикулуму. Механізм даного впливу залишається неясним. Безсумнівно те, що дія вірусної інфекції не універсальна і не однозначна для різних ферментативних систем. У зв’язку з цим вивчення біотрансформації ЛР у конкретного хворого вимагає індивідуального підходу.

Дослідження ряду авторів дозволили знайти, що запалення, викликане введенням суспензії Mycobacterium butyricum, супроводжувалося зниженням активності окисних ферментів у печінці, пригніченням метаболізму кетаміну і фенобарбіталу. Біотрансформація ЛР у мікросомах печінки істотно змінюється і при інших інфекціях. У мишей, заражених Schistosorna mansoni, значно знижувалася активність ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Однак введення індукторів метаболізму, зокрема фенобарбіталу, підвищувало активність мікросомальних ферментів печінки. В інфікованих і контрольних тварин введення індуктора супроводжувалося укороченням тривалості гексеналового сну і часу паралічу від заксозоламіну.

Спостереження, проведені на людях, не завжди підтверджували дані, отримані на експериментальних тваринах. Наприклад, в людей, що страждають шистосоматозом печінки і селезінки, дослідження метаболізуючої функції печінки не виявило вираженої зміни біотрансформації ЛР. Вважають, що компенсаторні сили організму в цьому відношенні досить великі, і не кожне захворювання викликає їхню виражену депресію.

Експериментальні і клінічні спостереження показали, що біотрансформація ЛР істотно міняється і при неінфекційних змінах функції ШКТ, хворобах печінки й інших патологічних станів. Так, швидкість біотрансформації барбітуратів значно зменшується при цирозі і гострому гепатиті. У гепа-тектомованних тварин значно змінювалися об’єми розподілу, константи переносу ЛР і особливо їх біотрансформація.

У числі патологічних порушень функції печінки, які можуть змінювати біотрансформацію ЛР, знаходиться і стан ішемії печінки. Експериментальна ішемія печінки, викликана перев’язкою судин, супроводжується зміною активності мікросомальних ферментів і коферментів, метаболізуючих лікарські засоби. Ступінь зміни залежить від тривалості ішемії. Зокрема, під впливом ішемії тканини печінки наставало пригнічення деметилювання амідопірину, гідроксилювання аніліну.

Активність мікросомальних ферментів може змінюватися при новоутворах, у зв’язку з чим подовжується дія деяких ЛР.

Таким чином, усе викладене ще раз свідчить про складні шляхи зміни біотрансформації при патологічних станах організму.

Крім зазначених факторів, на біотрансформацію лікарських засобів впливають: маса тіла, стать, вік, характер харчування, вживання алкоголю, фізичне навантаження, циркадні ритми.

Вплив маси тіла

Розглянемо вплив маси тіла при однакових дозах у нормально угодованих людей. В людей з більшою масою рівні препарату в крові звичайно нижче для більшості лікарських засобів. Це зв’язано найчастіше зі збільшенням об’єму розподілу в міру збільшення маси тіла.

В міру збільшення надлишкової маси тіла в людей з ожирінням загальний об’єм розподілу багатьох препаратів незначно збільшується, а питомий об’єм розподілу, навпроти, знижується в зв’язку зі зменшенням частки внутрі- і позаклітинної води в загальній масі тіла. Однак для більш ліпофільних препаратів, що значною мірою можуть захоплюватися жировою тканиною, спостерігається значне збільшення як загального, так і питомого об’ємів розподілу.

Зміна фармакокінетики у виснажених хворих досліджено на прикладі тетрацикліну. У чоловіків з масою тіла в середньому 44 кг у порівнянні з чоловіками із середньою масою 58 кг виявлене дворазове прискорення елімінації Т_[/2= 5,4 год у порівнянні з 10,5 год у контролі, що зв’язано в основному зі зменшенням питомого об’єму розподілу (з 1,5 до 1 л/кг).

Звертає на себе увагу також помітне прискорення усмоктування препарату — константа усмоктування збільшується з 0,17 до 0,3  год.

У дослідженнях було показано, що не існує помітних розходжень у добовій дозі, необхідній для створення середньої стаціонарної концентрації антибіотика в крові, в людей з нормальною масою тіла й у надміру гладких людей.

Для виснажених хворих (середня маса 44 кг) аналогічні розрахунки на прикладі тетрацикліну приводять до висновку про доцільність підвищення дози приблизно на 1/3 у порівнянні з дозами для людей з нормальною масою тіла, що зв’язано зі значним прискоренням елімінації в групі хворих з недостатньою масою тіла.

Таким чином, звичайно застосовувана корекція дозувань шляхом врівноваження доз у розрахунку на 1 кг маси тіла виявляється неправомірною в людей з надлишковою масою тіла й у хворих з виснаженням. Більш правильно, очевидно, цим категоріям хворих призначати дози не на основі реальної маси на даний період, а в розрахунку

_на «ідеальну» масу тіла (ІМТ) кожного такого хворого, яку можна обчислити, наприклад, по рівняннях:

.для чоловіків ІМТ =

для жінок ІМТ =

де Н — ріст у см.

При індивідуальної варіабельності нормальної маси тіла коррекция доз у разі потреби розумно проводити звичайним способом — у розрахунку на 1 кг, оскільки в цьому випадку об’єм розподілу багатьох препаратів виявляється приблизно пропорційним масі тіла, а величина періоду напівелімінації практично не залежить від маси тіла.

Вплив статі

Статеві розходження в кінетиці ліків вивчені мало, хоча наявні окремі дані свідчать про те, що такі розходження характерні для деяких ліків.

При виявленні факторів статі у фармакокінетчних дослідженнях необхідно враховувати ряд обставин, що ускладнюють. Серед чоловіків значно більше курців і тих, що вживають спиртні напої, ніж серед жінок, а паління й алкоголь можуть значно змінити метаболічну елімінацію ряду ліків. З іншого боку, багато жінок приймають контрацептиви, що, як відомо, може істотно впливати на кінетику деяких препаратів. Крім того, є дані про розходження в елімінації ліків у жінок у різні фази менструального циклу, що показано на прикладі антипірину. Необхідно враховувати також, що маса тіла в чоловіків, як правило, більша, ніж у жінок, і при використанні однакових доз без врахування даного факту в жінок виявляться трохи більш високі рівні препарату, ніж у чоловіків. Це було показано для ампіциліну, доксицикліну, рифампіцину і деяких інших препаратів.

У жінок, як правило, спостерігається більш високий питомий вміст жирової тканини, ніж у чоловіків. Тому деякі препарати ліпофільного характеру, що інтенсивно захоплюються жировою тканиною, будуть мати в жінок більший об’єм розподілу і менші рівні у крові. Очевидно, цим пояснюється той факт, що після внутрім’язової ін’єкції цефрадину максимальна концентрація препарату в крові і площа під кривою концентрації антибіотика в крові менша, ніж у чоловіків; у жінок екскреція цефрадину із сечею була більш повільною і менш повною, ніж у чоловіків. При дослідженні кінетики цефуроксиму після внутрім’язової ін’єкції отримані дані були приведені до 60 кг маси тіла; у результаті було встановлено, що максимальна концентрація препарату в крові жінок на 7— 11 мкг/мл нижча, ніж у чоловіків. Відзначено також, що досягнення максимального рівня препарату в крові відбувається пізніше в жінок, у них же площа під фармаокінетичною кривою була істотно меншою, ніж у чоловіків. Інші фармакокінетічні параметри цефуроксиму були практично однаковими в людей обох статей.

Статеві розходження можуть визначати різну швидкість елімінації   ліків.    Період   напівелімінації   хлордіазепоксиду в жінок майже в 2 рази більший, а в жінок, що  приймають контрацептиви, — у 3  рази  більший, ніж у чоловіків.

Генетичні фактори

До теперішнього часу встановлений ряд спадкових генетичних дефектів обміну, що призводять до атипічних реакцій на деякі лікарські препарати, вивченням яких займається наука фармакокінетика.

Недостатність глкжозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД) відноситься до найпоширенішим фармакогенетичних дефектів. Носіями такого генетичного дефекту є не менш 200 млн чол., найбільше часто він зустрічається в жителів Середземноморського регіону.

Сутність патологічного процесу при недостатності Г-6-ФД полягає в тому, що прийом деяких лікарських препаратів веде до масивного руйнування еритроцитів (тобто гемолітичнних кризів). Тому при призначенні таких препаратів, як саліцилати, нітрофурани, сульфаніламіди, аскорбінова кислота, метиленовий синій, нітрати, левоміцетин, фенацетин, потрібна певна обережність.

Недостатність ацетилтрансферази. Незабаром після введення в медичну практику гідразиду ізонікотинової кислоти (тубазиду) було виявлено, що переносимість даного препарату хворими неоднакова, у деяких хворих виникають важкі побічні явища: головний біль, блювота, болі за грудиною, поліневрит. Це явище відбувається при дефекті ферменту, що інактивує ізоніазид ацетилтрансферази, що необхідно враховувати при ліківуванні туберкульозу. Зазначений фермент ацетилює також сульфаніламіди, новокаїнамід.

Недостатність глюкуронілтрансферази. Існує дві форми спадкової негемолітичної жовтяниці: гіпербілірубінемія з ядерною жовтяницею (синдром Кріглера Найяра) і гіпербілірубінемія юнацька ідіопатична сімейна (синдром Жільбера Мейленграхта).

 

 

 

 

Синдром Жільбера.

 

 В основі цих захворювань лежить недостатність глюкуронілтрансферази — ферменту, що забезпечує утворення глюкуронідів білірубіну і багатьох лікарських засобів.

Деякі лікарські препарати (стрептоміцин, хлорамфенікол, прогестерон) гальмують і без того різко знижену активність ферменту, у зв’язку з чим їхнє застосування таким хворим протипоказане.

Біотрансформація деяких лікарських засобів (кортизон, хлормицетин) при спадкових жовтяницях порушена: вони не перетворюються в глюкуроніди і кумулюють в організмі. Дозування таких препаратів при даній патології повинні бути різко знижені.

У той же час є лікарські засоби (фенобарбітал, зиксорин), що мають індукуючу дію на глюкуронілтрансферазу. Вищевказані препарати з успіхом використовуються для лікування спадкових негемолітичних жовтяниць, а також для ліківування тимчасової недостатності глюкуронілтрансферази.

Недостатність редуктази метгемоглобіну. Приводить до надлишкового нагромадження метгемоглобіну, до ціанозу, гемічної гіпоксії й ацидозу після прийому таких засобів, що утворюють метгемоглобін, як фенацетин, парацетамол, хінін, акрихін, левоміцетин, сульфаніламіди, ПАСК, нітрофурани, метиленовий синій (у великих дозах), калію перманганат.

Недостатність каталази. Уперше виявив японський отоларинголог Такахара в дівчинки 11 років при обробці порожнини рота перекисом водню з приводу деяких виразок. Зрошення пероксидом не привело до піноутворення, кров на поверхні слизової зафарбувалась в темно-коричневий колір, що свідчить про утворення надлишкових кількостей метгемоглобіну. Каталаза є у всіх тканинах, особливо багато її в печінці, нирках, слизових. Фермент каталізє гідроліз Н₂О₂ (на воду і кисень) і інших пероксидів, що утворяться в організмі в процесі метаболізму. Зокрема, каталаза захищає від ушкодження пероксидом, що продукується мікроорганізмами в порожнині рота, слизову рота і носоглотки.

Недостатність бутирилхолінестерази спостерігається з частотою 1 : 2500, виражається у виникненні тривалої міорелаксації, апное після введення дитиліну (у нормі — кілька хвилин). Цей міорелаксант із деполяризуючим типом дії інактивується, як і інші ефіри холіну, крім ацетилхоліну, бутирилхолінестеразою.

Недостатність оксидаз мікросом печінки, порушуючи I етап біотрансформації ліків, приводить до збільшення їхньої концентрації в крові і специфічних для них інтоксикацій. Така ензимопатія описана для цифеніну і кумаринів — непрямих антикоагулянтів.

Інші спадкові відхилення без відомого генетичного механізму, але з ймовірним зв’язком з генетикою.

Відомо, що при прийомі контрацептивів частота виникнення тромбоемболій вища в жінок із групами крові А и АВ (II і IV). Холестаз і жовчнокам’яна хвороба виникають при прийомі контрацептивів у жінок, у яких спостерігалася жовтяниця під час вагітності.

У Швейцарії й Англії виявлені люди з атипово високою активністю алкогольдегідрогенази.

При хворобі Дауна місцеве застосування атропіну супроводжується неадекватно великим розширенням зіниці: такий же ефект викликає гідроксиамфетамін. Звичайна терапевтична доза атропіну в таких хворих може призвести до летального результату.

Вагітність

Більшість лікарських засобів при застосуванні їх вагітними має на останніх тератогенну дію.

 

 

 

 

Ступінь небезпеки оцінити дуже важко. Тому варто завжди пам’ятати про те, що повне формування плоду завершується до 56-го дня вагітності. До цього моменту доцільно уникати призначення вагітним лікарських засобів (Меморандум Європейської комісії ВОЗ 1989р.).

• Менструальний період

У період менструації може різко підсилюватися дія антикоагулянтів, що може приводити до кровотеч. У цей період рекомендується також уникати лікарських засобів, що підсилюють кровонаповнення органів малого таза, таких, як сильнодіючі проносні, а також препаратів, що стимулюють міометрій, наприклад алое.

Вплив біологічних ритмів

Багато патологічних процесів в організмі супроводжуються порушенням тимчасової організації фізіологічних функцій. Це так звані десинхронози. З позицій біоритмології вірніше, наприклад, говорити не про гомеостатичну сталість, а про гомеостатичну динаміку, що створює в організмі стабільність і стійкість.

Біологічні ритми охоплюють різні періоди від мілісекунд до декількох років. Основна увага вчених привертають погодинні, добові, місячні і річні ритми. На практиці хронофармакологією розглядаються, головним чином, добові (циркадні) ритми.

У прояві хронофармакологічних ефектів відіграють роль як фактори зовнішнього середовища, так і  біоперіодичність на рівні організму. Наприклад, при зміні світлового режиму виникає повне зникнення всіх тимчасових розходжень в ефектах і метаболізмі ксенобіотиків в організмі. Роль внутрішніх факторів така: при адреналектомії зменшується амплітуда добових коливань реакцій на ЛР аж до повного згладжування ритму. Чи інший приклад: циркадні коливання – рівень цАМФ у крові мінімальний у 0,4 год, що збігається з найгіршою прохідністю бронхів. Максимальний вміст цАМФ у плазмі відзначається в 16 ч, коли прохідність бронхів найкраща. Уночі відзначається також максимальна чутливість бронхів до гистамину й ацетилхоліну. Так, максимум реакції на гистамин відзначається в 21—24 год. На вечірній час приходиться також пік аллергізуючої дії багатьох лікарських препаратів. Так, пік аллергизуючої дії пеніциліну відзначається в 20 год 30 хв, тому призначати антигістамінні засоби рекомендується в 19—20 год.

Велике значення мають дослідження, проведені в області хронофармакології і хронотерапії в кардіології.

Порушення циркадної організації кровообігу особливо чітко прослідковується по відношенню до гіпертензивних кризів (ГК) і гострої левошлуночкової недостатності (ГЛШН), частота яких максимальна відповідно в періоди 16—24 год — для ГК і 20—24 год для ГЛШН.

З огляду на добову динаміку АТ і серцевий викид, можна пристосувати прийом гіпотензивних засобів за 1—2 год до підвищення рівня даних показників. Частіше препарат призначають 1 раз на добу в дозі 50—75 % добової. При цьому удвічі швидше настає стійкий гіпотензивний ефект і частота проявів побічних ефектів знижується з 35 % до 5 % (для клофеліну).

 

 

 

Таким чином, у більшості випадків прийом гіпотензивних речовин (a– і b-блокаторів, допегіту, клофеліну, препаратів раувольфії) можна рекомендувати в 15— 17 год, напередодні максимального добового підйому АТ (у 18—20 год) у хворих ГК. З огляду на те, що максимальна стійкість до строфантину, дигоксину відзначається в 12 7год і найбільша — у 20—21 год, доцільно вводити серцеві глікозиди ввечері, щоб найбільше ефективно попередити ГЛШН, що розвивається, як правило, у вечірні години.

Має практичне значення знання хронофармакології сечогінних препаратів у хворих із серцево-судинними захворюваннями. Максимальний діурез при прийомі фуросеміду — у 10 год, виділення К⁺ — при прийомі до 17 год, Na⁺ — у 13 год.

Відомо, що при введенні кортикостероїдних гормонів відповідно до фізіологічного ритму добових коливань секреції кортизолу (тобто при імітації нормальної добової динаміки виділення кортикостероїдів) порушення функціонального стану кори наднирників буде найменшим.

Побічна дія кортикостероїдів (КС), що полягає в пригніченні функції кори наднирників, зміні ритму м’язової активності, метаболізму, К⁺, Na, усувається при введенні кортикостероїдів у 8 год при звичайному режимі сон — бадьорість.

Однак у залежності від нозологічної форми захворювання найбільш раціональні схеми можуть бути різними. Установлено, що при хворобі Адісона КC варто приймати в 7 і 12 год. .При різкому зниженні функції наднирників і ураженні гіпофіза оптимальний час прийому — 7 і 22 год. У хворих бронхіальною астмою — прийом о 8 і 15 год з максимумом дози в 8 год.

Прийом великих доз преднізолону

 

 

 

 

(чи інших стероїдів) призводить не тільки до підвищення концентрації гормонів у плазмі і терапевтичному ефекті, але і до пригнічення синтезу і виділення кортизолу наднирниками. Є велика кількість спостережень, що дозволюютьь високо оцінити метод  поштовхів чи метод через-денного введення преднізолону при хронічних захворюваннях. В міру закінчення дії преднізолону знімається заблокованість виділення АКТГ і в силу «ефекту віддачі» виділяється більше, ніж у нормі, кількість АКТГ і відповідно відбувається активація наднирників.

Хрономедицина дозволила по-новому подивитись на деякі захворювання. Так, психічна депресія являє собою десинхроноз — неузгодженість добових ритмів спокій — активність. Призначення антидепресантів ліківідує десинхроноз.

Вивчення в хворих параноїдною шизофренією залежності терапевтичного ефекту галоперидолу від схеми його застосування показало, що час прийому препарату варто погодити з циркадними біоритмами  кожного хворого. Максимальна   активність   галоперидолу   відзначається при  введенні  о 8 год,  мінімальна — о 4 год.  Токсичність протягом доби відрізняється в 5 разів.

Потрібно враховувати не тільки вплив біоритмів на фармакокінетику і фармакодинаміку лікарських

засобів, але і вплив лікарських засобів на біоритми. Короткочасна   лікарська   дезорганізація    проходить для організму без особливих ускладнень. При поліпрагмазії формується десинхроноз з його обов’язковими складовими: зниження розумової і фізичної працездатності, вегетативні розлади.

В усіх випадках розходження в кінетиці препаратів можуть визначатися не власне ендогенними циркадними ритмами, а зміною положення тіла: уночі — горизонтальне, вдень в основному — вертикальне.   Зміна   положення   тіла може впливати на кінетику препарату, і, зокрема, при постільному режимі звичайно відзначалося більш повільне усмоктування препаратів, ніж при звичайному режимі. Однак незалежно від пояснення явищ, що спостерігаються, необхідно враховувати на практиці виявлені розходження в кінетиці препаратів, прийнятих у різний час доби.

Таким чином, з огляду на дані хронофармакокінетики, можемо зробити висновок: при звичайній терапії рівномірно повторюваний однаковий лікарський вплив щораз викликає різний ефект аж до розвитку побічних реакцій. При хронотерапії, коли препарат призначається в різних дозах протягом доби в залежності від фаз біоритмів чутливості до нього, можна одержати бажану реакцію без ризику ускладнень.

Вплив режиму і фізичного навантаження

В амбулаторних хворих препарати звичайно швидше всмоктуються при прийомі усередину і при парентеральному застосуванні, ніж у хворих, що знаходяться на постільному режимі.

Параметри функції нирок у людей у положенні лежачи знаходяться на більш високому рівні, ніж при вертикальному положенні тіла: у нормі клубочкова фільтрація вища на 11 %, нирковий кровотік — на 17%, хвилинний діурез — на 20 %. При захворюваннях серцево-судинної системи (гіпертонічна хвороба, серцева недостатність і ін.) і при деяких захворюваннях нирок ці ортостатичні зміни можуть бути істотно більшими. У результаті подібних змін функції нирок екскреція препаратів і їхніх метаболітів із сечею в лежачих хворих може виявитися вищою, ніж в амбулаторних.

У фізіологічних умовах при активному м’язовому русі в результаті підвищеного кровообігу відбувається підвищення всмоктування лікарських засобів.

Вплив паління і харчування

Виявлено численні факти впливу паління тютюну на метаболізм ліків. У більшості досліджень показано, що паління приводить до індукції печінкових ферментів, що метаболізують препарати. Зокрема, збільшується активність цитохрому Р-448. У результаті препарати, що трансформуються цією системою, мають у курящих більш високий метаболічний кліренс, швидше елімінуються з організму і визначаються в крові курців у більш низькій концентрації, ніж у некурящих. Загальний кліренс теофіліну майже удвічі  вищий у курящих, ніж у некурящих, що вимагає індивідуального дозування для оптимального ліківування астми. Більш швидку елімінацію в курящих людей відзначали для фенацетину, антипірину і ряду інших ліків, що в організмі людей піддаються інтенсивному окисному метаболізму.

Їжа може впливати на кінетику лікарських препаратів не тільки на етапі їхнього всмоктування в ШКТ. Відомо, що швидкість окисного метаболізму ліків залежить від співвідношення в дієті білків і вуглеводів: це було продемонстровано на прикладі антипірину і теофіліну. Дієта з високим вмістом у їжі вуглеводів веде до зниження швидкості метаболізму препаратів, а при високому вмісті білків швидкість біотрансформації ліків збільшується. Показано, що у вегетаріанців швидкість метаболізму ліків знижена.

Середні значення площі під фармакокінетічною кривою (0—7 год) фенацетину (200мг усередину) змінювалися в залежності від дієти в такий спосіб: при звичайній домашній їжі — 260 мкг • хв • мл^-1, при лікарняній дієті без спеціальних обмежень — 160 мкг • хв • мл^-1 , а при дієті, що складається в основному зі смаженого м’яса, площа під кривою .(відповідно концентрація в сироватці крові) знижувалася приблизно в 5—10 разів -у середньому до 25 мкг • хв • мл^-1. Після скасування дієти і повернення до звичайного ліківарняного харчування значення площі під кривою також поверталося до вихідної величини.

Вплив алкоголю

Споживання спирту етилового настільки поширене, що дослідники вважають алкоголь (поряд з нікотином) побутовою отрутою. Дослідження останніх років чітко показали істотний вплив спирту етилового на метаболізм багатьох ліків, при цьому характер даного впливу залежить від частоти прийому алкоголю.

 

 

 

При однократному прийомі великих доз спирту етилового    (гостра    алкогольна    інтоксикація)    активність метаболізирующих     ферментів     цитоплазматичного ретикулуму  і  мікросом  гепатоцитів  різко  падає.  Це і  веде до уповільнення метаболізму (інактивації) ліків, прийнятих у такому стані, що супроводжується подовженням і підсиленям їхньої дії. Так, спирт етиловий підсилює гипертензивні ефекти симпатоміметиків (ефедрину, норадреналіну) і вазопресину, різко сповільнює інактивацію препаратів оксикумаринового ряду, сприяючи виникненню носових і інших кровотеч. Під його впливом сповільнюється також метаболізація сечогінних засобів, що підсилює їх диуретічний і гіпотензивний ефекти. Спирт етиловий підвищує гипоглікемічну дію інсуліну і різко підсилює токсичність оральних протидіабетічних засобів, похідних сульфонілсечовини. При поєднаному прийомі спирту етилового і бутаміду, хлорпропаміду чи цикламіду розвивається тетурамо-подібний ефект. При прийомі противодіабетичних засобів, похідних бігуанідів така реакція нехарактерна. Результатом пригнічення спиртом етиловим метаболізируючих ферментів є і посилення болезаспокійливої дії ненаркотичних анальгетиків – амідопирину, анальгіну, бутадіону і трибузону.

Інша картина спостерігається при частому прийомі спирту етилового, особливо при хронічному алкоголізмі. Тут спирт етиловий виступає як індуктор мікросомальних ферментів печінки. Унаслідок цей метаболізм ЛР прискорюється, а значить, коротшає і послабляється їхній ефект. Так, у хворих хронічним алкоголізмом практично коротшає протизгортальний ефект непрямих антикоагулянтів. У результаті індукції мікросомальних ферментів прискорюється метаболізація (інактивація) стероїдних гормонів і їхніх препаратів, чим різко послабляється їхня дія. У питущих жінок гормональні контрацептиви звичайно неефективні. Знижується в хворих алкоголізмом і активність пероральних протидіабетичних засобів, що зв’язано з їхнім швидким руйнуванням і виведенням. Так, наприклад, період напіввиведення бутаміду з організму при алкоголізмі вдвічі коротше, ніж у клінічно здорових облич. По тій же причині звичайні дози антибіотиків групи рифампіцину не створюють терапевтичної концентрації в крові питущих людей. У таких випадках для досягнення терапевтичного ефекту хворим хронічним алкоголізмом потрібно або збільшити разове дозування, або вводити звичайні дози частіше.

У термінальних фазах хронічного алкоголізму, коли в хворих розвиваються алкогольні ураження печінки, аж до цирозу, активність ферментів гепатоцитів різко падає. Природно, що в цих умовах швидкість метаболізму ліків знижується, а дія їх пропорційно підсилюється і подовжується. Так, наприклад, при алкогольному ураженні печінки період напіввиведення кофеїну з організму подовжується в 10—20 разів, подовжується і збудливий ефект зазначеної речовини. Алкогольний цироз печінки викликає тромбоцитопенію. У даних умовах антикоагулянти, а також ацетилсаліцилова кислота можуть спровокувати кровотечу (частіше — шлункову, з огляду на алкогольне ураження слизвої оболонки вищезгаданого органа). Алкогольне ураження печінки завжди супроводжується полівітамінною недостатністю. Важка загальна патологія супрводжується зниженням здатності ферментів печінки метаболізувати вітаміни і їхні форми. Якщо спирт етиловий спотворює ферментативне перетворення ліків, то і ряд лікарських препаратів здатні проявляти значний вплив на метаболізм етилового спирту. У першу чергу це відноситься до специфічних засобів для ліківування алкоголізму — тетураму, еспералю, ціаміду. Такі препарати блокують ацетальдегідгідроксилазу. Тому що окислення ацетальдегіду до оцтової кислоти не відбувається через блокування ферментів, концентрація його в крові наростає. Але нагромадження зазначеного токсичного продукту в організмі викликає комплекс тяжких для хворого відчуттів і негативних змін серцево-судинної системи. Повторний розвиток даного хворобливого симптомокомплексу викликає в хворих страх і відразу до алкоголю. Такий принцип протиалкогольної дії тетураму, заснований на припиненні на визначеному етапі ферментативного руйнування спирту етилового.

Інший механізм взаємодії зі спиртом етиловим в аміназину.

 

 

 

 

 Вищезгаданий нейролептик знижує активність алкогольдегідрогенази, унаслідок чого спирт етиловий не метаболізується, а ефект його, природно, зростає. Підсилюють дію спирту етилового і підвищують його токсичність деякі антибіотики-ферментоінгібітори (левоміцетин, циклосерин, гризеофульвін).

Під дією багатьох речовин, що потрапили в організм, може відбуватися прискорення метаболізму ксенобіотиков в результаті індукції мікросомальних ферментів. Зараз відомо близько 300 таких речовин-індукторів, серед них — лікарські препарати, що забруднюють оточуюче середовище, речовини з тютюнового диму. Індуктори мають деякі загальні властивості — ліпофільність, здатність зв’язуватися з метаболізуючими ферментами. Фенобарбітал відноситься до класичних індукторів мікросомальних ферментів: він прискорює елімінацію, тобто знижує активність багатьох лікарських засобів (амідопиріну, аміназину, непрямих антикоагулянтів, кортикостероїдів, препаратів наперстянки, нітрогліцерину, пероральних контрацептивів). Властивості індукторів виявлені в деяких інших ЛР: рифампіцину, барбитуратів, верошпірону, мепробамату, гексамідину, дифеніну, карбамазепіну.

Деякі медикаменти можуть підвищувати активність ферментів, що каталізують їх власні хімічні перетворення. Явище одержало назву аутоіндукції, наслідок дії зазначеного явища — ефективність препарату при повторному застосуванні знижується. До аутоіндукторів відносяться бутадіон, гексобарбітал, мепробамат, толбутамід, фенобарбітал і ін.

Варто пам’ятати, що фенобарбітал і інші індуктори ендоплазматічної мережі печінкових клітин не рекомендується застосовувати разом з циклофосфаном, парацетамолом, амідопірином і іншими ЛР, продукти метаболізму яких токсичніші за вихідні сполуки. Іноді індуктори мікросомальних ферментів використовують для прискорення біотрансформації ендогенних  речовин чи ксенобіотиків. Так, фенобарбитал, а також флумецинол (зиксорін) можна використовувати для ліківування жовтяниці з порушенням кон’югації білірубіну з глюкуроновою кислотою.

Дієта, багата білком, а також паління тютюну прискорюють мікросомальні реакції. Інсектицид ДДТ також є індуктором мікросомальних ферментів.

Деякі препарати, наприклад циметидин, аміназин, бутадіон, левоміцетин, метронідазол, ізоніазид і ін., можуть інгібувати мікросомальні процеси і сповільнювати метаболізм лікарських засобів. Наприклад, застосування циметидину на фоні прийому теофиліну вдвічі підвищує концентрацію алкалоїду в крові, внаслідок гальмування біотрансформації непрямих антикоагулянтів може різко підвищитися антикоагулянтний ефект.

Існують медикаменти, які небезпечно призначати через зазначений ефект, по-перше, одночасно, по-друге, протягом визначеного періоду після використання одного з препаратів. Наприклад, терапію антидепресантом піразидолом не слід призначати раніш, ніж через 2 тижні після припинення ліківування інгібіторами МАО. Є група препаратів, що навіть руйнують цитохром Р₄₅₀– Це місцеві анестетики типу совкаїну, ксикаіну, антиаритмічні засоби типу анаприліну, віскену й ін.

Біотрансформація лікарських препаратів звичайно призводить до  зниження чи зникнення біологічної активності, до інактивації ліків. Однак у ряді випадків може відбуватися утворення активних чи токсичних метаболітів. Насамперед це стосується так званих попередників ліків, проліків. Дані речовини спеціально сконструйовані так, що в процесі їх біотрансформації в організмі утвориться фармакологічно активна речовина. Як приклад можна привести «салазопрепарати», що під дією ферменту азоредуктази в кишечнику зазнають відбудовного розщеплення, утворюють антибактеріальний сульфаніламідний препарат і 5-аміносаліцилову кислоту з протизапальною дією. За допомогою цих метаболітів вдається ліківувати, наприклад, неспецифічний виразковий коліт.

Протипухлинни препарат фторафур в організмі відщеплює глікозидний залишок, вивільняючи активний протипухлинни антиметаболіт — фторурацил.

У результаті поступового вивільнення діючого начала фторафур має менш токсичну дію і краще переноситься хворими, ніж фторурацил, що застосовується в еквівалентних дозах.

Для деяких препаратів виявлене утворення в організмі людини активних метаболітів. Вони мають звичайно фармакологічну дію того ж характеру, що і вихідний препарат. Клінічне значення можуть мати метаболіти, що володіють активністю, приблизно рівної чи більш високої, ніж сам лікарський препарат. У ряді випадків дослідження метаболізму, наступний синтез і фармакологічне вивчення метаболітів призвели до одержання нових ефективних лікарських засобів, що мають ту ж структуру, що й активні метаболіти.

Іноді побічна дія препаратів визначається, в основному, утворенням токсичних метаболітів. Наприклад, при метаболізмі амідопірину

 

 

 

 

утворюється канцерогенна речовина диметилнатрозамін. Погано розчинні N-ацетильні метаболіти сульфаніламідів є причиною кристаллурії — лікарської хвороби, що виникає при масивному прийомі сульфаніламідних препаратів.

Немікросомальні ферменти беруть участь у біотрансформації невеликого числа ліків, але усе-таки відіграють важливу роль у метаболізмі. Немікросомальна біотрансформація відбувається головним чином у печінці, плазмі, а також в інших тканинах. Прикладом може служити гідроліз амідазами пеніциліну в стінці кишечника, і для його перорального застосування вимагаються особливі форми.

 

Біотрансформація лікарських засобів в активні (чи більш активні) метаболіти

Вихідний лікарський засіб	Активний метаболіт
Алопуринол	Алоксантин
Амітриптилін	Нортриптилін
Ацетилсаліцилова кислота	Саліцилова кислота
Бутадіон	Оксифенбутазол
Діазепам	Дизметилдіазепам
Дигітоксин	Дигоксин
Кодеїн	Морфін
Кортизол	Гідрокортизон
Метилдофа	Метилнорадреналін
Преднізон	Преднізолон
Новокаїнамід	N-ацетил новокаїнамід
Пропранолол	N-оксипропранолол

 

біотрансформація (метаболізм) ЛП

процес хімічної модифікації лікарських речовин в орга­нізмі. В організмі більшість лікарських речовин піддається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, з утворенням полярних, тобто водорозчинних сполук (метаболітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Іноді утворені метаболіти є актив­нішими, ніж уведені речовини. Так, ненаркотичні анальгетики бутадіон і ацетилсаліцилова кислота в процесі біотрансформації перетворюються відповідно на оксифенбутазон і саліцилову кислоту, які мають вищу фармакологічну активність, ніж початкові речовини. Лікарські речовини, в т.ч. ксенобіотики, піддаються біотрансформації у різних органах і тканинах організму, проте найактивніше — у печінці (особливо коли препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар’єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також у нирках, стінках кишок та ін. Деякі лікарські речовини — високогідрофільні, іоні­зовані, окремі ліпофільні сполуки (засоби для інгаляційного наркозу) — виводяться з організму різними шляхами (нирками, легенями, через травний канал) у незмінному вигляді. Розрізняють 3 основні шляхи біотрансформації лікарських речовин в організмі: мікросомне окиснення, немікросомне окиснення, реакції кон’югації.

Мікросомне окиснення. Ферментативні реакції біотрансформації, відбуваються пере­важно в ендоплазматичній сітці (ретикулумі) гепатоцитів. Перетворення лікарських речовин у гепатоцитах проходить у 2 фази. У першій фазі відбуваються окисно-відновні реакції, які каталізуються ферментними системами ендоплазматичної сітки. При цьому лікар­ська речовина може втрачати свої первинні фармакологічні властивості. У другій фазі відбуваються реакції синтезу, або утворення парних сполук (кон’югація). Тобто метаболіт, що утворився, зв’язується з різними радикалами (глюкуронової, сірчистої або оцто­вої кислот, гліцином тощо), утворюючи молекулярну форму, яка видаляється з орга­ніз­му. Метаболізм лікарських речовин у мембранах ендоплазматичної сітки гепатоцитів відбувається за допомогою системи окиснено-відновлених ферментів, тобто мікросомних оксидаз змішаної функції. Основне значення в цих реакціях має цитохром Р-450.

Реакції мікросомального окиснення: ароматичне гідроксилювання (фенобарбітал, бутадіон, хлорпромазин, кислота саліцилова, лідокаїн та ін.); дезамінування (тирамін, фенамін, гістамін); дезалкілування (кофеїн, іпроніазид, іміпрамін); ациклічне гідроксилювання (барбітал, мепробамат, хлоралгідрат); сульфоокиснення (ДМСО); реакції відновлення (хлороформ, метоксифлуран). Першим компонентом у ланцюгу оксидного гідроксилювання є НАНДФН-залежний флавопротеїд з мол. м. 70 000. Як другий, проміжний, компонент мікросомного дихального ланцюга, що передає електрони з флавопротеїду на цитохром Р-450, може функціонувати цитохром В₅. Кінцевою ланкою в ланцюзі мікросомного гідроксилювання є цитохром Р-450, що має властивість у відновленій формі утворювати комплекс з СО з максимумом поглинання при 450 мн. Цитохром Р-450 у системі оксидного гідроксилювання виконує дві функції: зв’язує гідрофобні субстрати й активує молекулярний кисень­, який бере участь у процесі гідроксилювання. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, фенітоїн, нікотинамід, карбамазепін, дифенгідрамін, хлоропірамін, нікетамід, пероральні протидіабетичні, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих ліків знижується ефективність тих препаратів, біо­трансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450. В низьких дозах деякі ЛП, напр. фенобарбітал, фенілбутазон, нітрати, можуть стимулювати свій метаболізм (ауто­індукція). Індукцію мікросомальних фермен­тів часто доводиться розглядати як небажане явище, оскільки прискорення біо­транс­фор­мації призводить до утворення неактивних або менш активних поєднань та зниження терапевтичного ефекту. Напр., рифампіцин може знизити результативність ліку­­вання глюкокортикостероїдами, що потребує підвищення дози гормонального препарату. Введення ЛП і отрут, які знижують активність мікросомного окиснення шляхом пригнічення електронного транспорту або ушкодження мембран ендоплазматичної сітки, супроводжується подовженням дії на організм багатьох ЛП і підвищенням їх токсичності. До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів (ртуті, кадмію, свинцю), алопуринол, хлорамфенікол, метро­нідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін. внаслідок комбінації ЛП, один із яких інгібує ферменти печінки, сповільнюється швидкість метаболізму іншої лікарської речовини, підвищується її концентрація в крові і ризик побічної дії. Описано розвиток гіпо­глікемічної коми при комбінованій терапії хлорамфеніколом і тольбутамідом. Функціональний стан системи мікросомного окиснення залежить від віку, статі, гормонального статусу, а також супутніх захворювань, при яких порушується метаболізм ксенобіотиків. У новонароджених активність системи мікросомних оксидаз низька і підвищується лише на 6–8-му тижні життя. Актив­ність ферментів мікросомного окиснення й метаболізму знижується в процесі старіння.

Немікросомне окиснення. Розрізняють такі шляхи немікросомного окиснення лікарських речовин: реакція гідролізу (ацетилхолін, прокаїн, атропін); реакція оксидного дезамінування (катехоламіни, тирамін) — окиснюються МАО мітохондрій до відповідних альдегідів; реакції окиснення спиртів. Окиснення багатьох спиртів і альдегідів каталізують ферменти цитозолю клітин — алкогольдегідрогеназа, ксантиноксидаза (окиснення спирту етилового до ацетальдегіду). Більшість лікарських засобів зазнає в організмі метаболічних змін. Даний процес має назву біотрансформації. Суть метаболічних перетворень полягає в тому, щоб чужорідний, небезпечний для організму засіб перетворився у висоководорозчинну сполуку, яка може бути легко виведена із сечею, жовчю або потом. Такі полярні метаболіти погано розчиняються у ліпідах і мають низьку здатність взаємодіяти з білками плазми крові і тканин. Метаболіти, як правило, погано проникають через біологічні мембрани і не зазнають реабсорбції у нирках і кишечнику.

Біотрансформація лікарських засобів відбувається переважно у мікросомальному апараті печінки. Деякі метаболічні перетворення певних ліків можуть відбуватися у кишечнику, легенях, шкірі та плазмі крові. Лише деякі препарати виводяться із організму в незміненому вигляді.

Розрізняють два основних види метаболізму лікарських засобів:

метаболічна трансформація;

кон`югація.

Метаболічна трансформація – це хімічне перетворення речовини шляхом окиснення, відновлення або гідролізу.

Окиснення є одним із найпоширеніших шляхів інактивації препаратів. Окиснення препаратів відбувається у печінці з участю мікросомальних ферментів оксидаз (основний представник цитохром Р-450). Суть окиснення полягає у відщепленні іонів водню від бокових ланцюгів молекул препаратів. В реакції беруть участь НАДФ та кисень.

Відновлення є більш рідкісним шляхом метаболізму ліків. Реакції відновлення каталізують такі ферментні системи, як нітро – та азоредуктази і ін. Метаболізм шляхом відновлення характерний для стероїдних гормонів та їх аналогів.

Гідроліз – це шлях інактивації складних ефірів та амідів. У процесі гідролізу руйнується ефірний або амідний зв`язок. Реакція відбувається за участю води. Ферменти, які каталізують гідроліз (естерази), проявляють субстратну специфічність.

Кон`югація – це реакція приєднання до молекули лікарського засобу певного гідрофільного ендогенного метаболіту. Ці метаболіти попередньо активуються, утворюючи макроергічний зв`язок за рахунок АТФ. Типовими реакціями кон`югації є приєднання до молекул препаратів залишків оцтової або глюкуронової кислот, глутатіону, сульфатів, гліцину, метильного залишку та ін. Кон`югація може бути єдиним шляхом перетворення лікарських речовин у організмі, або ж вона відбувається після попередньої метаболічної трансформації. У процесі метаболічної трансформації і кон`югації препарати, як правило, втрачають біологічну активність. Процеси знешкодження ліків суттєво уповільнюються у хворих з патологією печінки (цироз, гострі та хронічні гепатити та ін.). Це призводить до зростання тривалості дії препаратів, розвитку явищ передозування.

Деякі препарати можуть пригнічувати мікросомальні ферменти печінки (левоміцетин, бутадіон та ін.) або немікросомальні ферменти (антихолінестеразні засоби, інгібітори МАО та ін.). У таких випадках дія ліків, метаболізм яких відбувається за участю відповідних ферментів, подовжується. В той самий час існують сполуки (фенобарбітал та ін.), які підвищують (індукують) швидкість синтезу мікросомальних ферментів.

Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді можуть виділятися (елі­мінувати) з організму різними шляхами. Екскреція — етап виведення лікарської речовини (або її метаболітів) різними органами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, сльозовими, потовими, молочними (під час годування грудьми) залозами тощо. Основним шляхом виведення бага­тьох лікарських речовин та інших метаболітів з організму є ниркова екскреція, в якій беруть участь клубочкова фільтрація, канальцева секреція й реабсорбція. Фільтруються у ниркових клубочках вода, глюкоза, амінокислоти, білки (з мол. м. до 60 000), деякі інші речовини. На швидкість фільтрації впливає ступінь зв’язування речовин з білками плазми крові, оскільки здатність до екскреції зберігає лише їх вільна фракція. Можливе порушення клубочкової фільтрації в разі розладу мікроциркуляції в нирках (колапс, шок, гломерулонефрит тощо). Шляхом канальцевої секреції з організму виводяться органічні основи (дофамін, хінідин, гістамін), кислоти (фуросемід, фенілбутазон, пеніцилін). У цих процесах беруть участь специфічні переносники, які є ферментативними системами мембранного транспорту і локалізовані переважно в проксимальних канальцях нефрону. У разі патологічних змін ниркової паренхіми, що призводить до порушення енергетичних процесів (гіпоксія, інфекції, інтоксика­ції), можливі розлади канальцевої секреції. У процесі виділення речовин з організму деяка частина їх піддається зворотному транспорту, тобто канальцевій реабсорбції, в основі якої лежить механізм активного транспорту. Крім того, у проксимальних і дистальних канальцях нефрону можлива дифузія неіонізованих форм лікар­ських речовин (напр. слабких кислот і лугів), добре розчинних у ліпідах. На канальцеву реарбсорбцію впливає рН сечі. Зміщення цього показника в бік кислої реакції викликає підвищену реарбсорбцію речовин, які є слабкими кислотами. Внаслідок цього екскреція таких речовин, як барбітурати, сульфаніламіди, саліцилати, може знижуватися. Якщо реакція сечі лужна, навпаки, підвищується реабсорбція основ (напр. деяких ненаркотичних анальгетиків, антигістамінних препаратів), що спричиняє зниження­ їх екскреції. Це враховують, коли необхідно прискорити елімінацію з організму від­по­від­них ЛП при їх пере­дозуванні. При отруєнні ЛП та іншими речовинами, які виділяються через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу (підсилення сечовиділення) за допомогою сечогінних препаратів (фуросеміду, кислоти етакринової) з одночасним уведенням в організм великої кількості рідини. Процеси ниркової екскреції залежать від віку і наявності патологічних змін в орга­нізмі. У дітей, особливо першого року життя, та осіб похилого віку видільна функція нирок, як правило, знижена, що може призводити до затримки клубочкової фільтрації лікарських речовин. При запальному ураженні нирок (напр. гломерулонефрит) екскреція речовин знижується, внаслідок чого можлива їх кумуляція та розвиток токсичних ефектів. Виведення лікарських речовин слинними залозами може відбуватися шляхом дифузії й активної секреції. Крізь слизову оболонку шлунка у просвіт його з крові виділяються алкалоїди і деякі основи, що в кишках можуть частково підлягати зворотному транспорту. Печінкою з жовчю у дванадцятипалу кишку екскретуються лікарські речовини та їх метаболіти шляхом фільтрації або активної секреції. При цьому на процес виділення речовин впливає їх мол. м., зі зниженням якої (менше 300) екс­креція ускладнюється, а також фізико-хімічні властивості (напр. здатність розчинятися у воді й ліпідах). Високополярні речовини актив­ніше виводяться з жовчю (строфантин), ліпофільні частіше реабсорбуються в кишках (напр. фенол­фталеїн, дигітоксин), здійснюючи кишково-печінковий кругообіг (кишково-печінкова, або ентеропатична циркуляція). Завдяки ентерогепатич­ній циркуляції в організмі може довший час підтримуватися діюча концентрація лікарської речовини. Деякі ЛП частково виводяться з жовчю у незміненому вигляді (антибіотики групи тетрацикліну, еритроміцину), при цьому в жовчі створюються їх високі концентрації. Це дає можливість використовувати їх при лікуванні інфекційних процесів жовчо­вивідних шляхів. За наявності у пацієнтів захворювань печінки намагаються уникати призначення ЛП, що виділяються через пе­чін­ку та мають гепатотоксичну дію.

 

 На процеси печінкової екскреції значною мірою впливають функціональний стан гепатоцитів і жовчних шляхів, а також ступінь фіксації лікарських речовин та їх метаболітів у печінці. Через кишки виводяться речовини, що не адсорбувалися з їх просвіту (фта­лілсульфазол, вісмуту субцитрат), а також ті, що виділені печінкою (з жовчю) і слизовою оболонкою кишок. Транспорт лікарських речовин та їх метаболітів через стінки кишок відбувається лише шляхом пасивної дифузії, при цьому особливо активно виділяються ліпофільні речовини. Легенями виводяться леткі (ефір для наркозу, фторотан, етанол) і газоподібні (азоту закис, циклопропан, карбоген) речовини. Цей процес здійснюється переважно шляхом пасивної дифузії та залежить від частоти і глибини дихання. Деякі легкі речовини, що мають місцево-подразнювальні властивості (хлор, скипидар), проходячи крізь легені, можуть викликати їх запалення та набряк. Сльозовими залозами виводяться деякі антибіотики, сульфаніламіди, що призначають при бактеріальному зараженні очей. Через потові залози виділяються саліцилати, бромі­ди, йодиди, барбітурати та інші ЛП. При цьому можливі небажані ефекти: подразнення шкіри (виділення сполук йоду і брому), дефі­цит в організмі віта­мінів і мікроелементів. Молочними залозами в період годування грудьми шляхом пасивної дифузії виводяться різноманітні препарати (анти­коагулянти, транквілізатори, цитостатики, тетрацикліни, хлорамфенікол тощо) у невеликій кількості. Проте концентрація речовин, які мають властивості слабких основ, у молоці матері може досягати значного рівня, небезпечного для здоров’я немовляти. Це зумовлено тим, що реакція молока дещо кислі­ша (рН 6,4–7,0) порівняно з реакцією плазми крові (рН 7,4), що призводить до підвищення іонізації основ і екскреції їх у процесі годування грудьми. На виділення молочними залозами лікарських речовин, які не є електролітами, рН середовища не впливає. Виведення лікарських речовин та їх метаболітів через різні системи є заключним етапом фармакокінетичного процесу, що забезпечує пов­ну елімінацію їх з організму.

Для кількісної оцінки процесів виведення (елімінації) ліків з організму використовують такі показники, як константа швидкості елімінації (Кел), період напівжиття (напіввиведення) — Т_1/2, та кліренс (СІ). Константа швидкості елімінації (Кел) — це відсоток зниження концентрації ЛП за одиницю часу або швидкість його виведення з організму. Чим вища Кел, тим швидше ЛП видаляється з крові. Період напівжиття (напіввиведення) — Т_1/2 — характеризує час, протягом якого концентрація ЛП у крові знижується у 2 рази (на 50%). Період напівжиття обернено пропорційний константі елімінації. Разом з тим Т_1/2 визначається не лише величиною Кел, але й швидкістю біотрансформації та ступенем депонування ЛП в організмі. Кліренс (СL) — об’єм плазми крові, який очищується від ЛП за одиницю часу. Виражається в об’ємних одиницях (л/год). Розрізняють тотальний кліренс (СLт), нирковий (СLн) та печінковий (СLп). Нирковий кліренс (СLн) залежить від процесів фільтрації, реабсорбції та секреції. Печінковий кліренс (СLп) визначається ступенем захоплення ЛП гепатоцитами, швидкістю його біотрансформації в печінці та виведення з жовчю.