Заняття № 59.

Цирози печінки. Гепатоцелюлярна недостатність. Синдром портальної гіпертензії

(5 год.)

Цироз печінки (ЦП) – хронічне поліетіологічне прогресуюче захворювання, що характеризується дифузними ураженнями строми і паренхіми печінки зі зменшенням кількості функціонуючих клітин, вузликовою регенерацією гепатоцитів, надмірним розвитком сполучної тканини, що призводить до пе­ребудови архітектоніки печінки, її судинної системи і до розвитку печінкової недостатності.

Клінічні прояви

Скарги: підвищена слабкість, втомлюваність, зниження працездатності (астенічний синдром), носові крово­течі, кровоточивість ясен (геморагічний синдром), зниження апе­титу, нудота, здуття і збільшення живота, порушення частоти і характеру стільця (диспепсичний синдром), тупий біль у правій половині живота (больовий синдром), жовтявість шкіри, шкірна сверблячка (холестатичний синдром), лихоманка, схуднення і т.д.

Характерні ознаки печінково-клітинної недостатності, що прояв­ляються печінковою енцефалопатією, кровотечами, зниженням маси тіла, асцитом. Мають місце прояви портальної гіпертензії у вигляді спленомегалії, гіперспленізму (анемія, лейко-, тромбоци­топенія), кровотеч із варикозно-розширених вен стравоходу, кардіального відділу шлунка, мезентеріальних і гемороїдальних вен.

Характерна схильність до генералізації інфекції (септицемія, спонтанний бактеріальний перитоніт, спонтанна емпієма плеври, бактеріальний ендокардит), розвитку гастродуоденальних еро­зивно-виразкових пошкоджень з можливим розвитком крово­течі. Нерідко у термінальній стадії хвороби розвивається гепатоцелюлярна карцинома (цироз-рак), тромбоз воротної вени, печінкова кома, гепато-ренальний синдром з відповідною клініч­ною симптоматикою.

Відомо, що цироз печінки проходить у своєму розвитку 3 стадії:

1 – початкова, яка нерідко протікає латентно (компенсована стадія);

2 – стадія сформованого цирозу з клінічними ознаками по­ртальної гіпертензії і функціональних порушень печінки (субкомпенсована стадія);

3 – декомпенсована стадія з прогресуючим наростанням симптомів портальної гіпертензії і вираженої печінково-клітинної недостатності.

Початкові прояви ЦП характеризуються астено-вегетативними симптомами, можуть мати місце симптоми шлункової і кишкової диспепсії. Часто спостерігається больовий синдром чи відчуття важкості у правому підребер’ї, визначається гепатомегалія і/чи спленомегалія. Жовтяниця проявляється стійким, яс­краво-жовтим, або із зеленуватим відтінком, кольором шкіри і слизових оболонок та наявністю шкірної сверблячки;

при огляді виявляються «судинні зірочки», пальмарна еритема, «лакований» язик. Можуть мати місце гінекомастія, зменшення росту волосся у пахвових ямках і на лобку, атрофія яєчок, аменорея чи дисменорея. Часто при ЦП спостерігається анемічний синдром, зумовлений дефіцитом вітаміну В12, фолієвої кислоти, гемолізом кровотечами, приєднується полінейропатія і атрофія м’язів плечового пояса.

На пізніх стадіях хвороби на перший план виступають прояви портальної гіпертензії та печінково-клітинної недостатності, розвиваються ускладнення –  шлунково-кишкові кровотечі, печінкова кома, анасарка, спонтанний бактеріальний перитоніт, гепаторенальний синдром, цироз-рак та ін.

КЛАСИФІКАЦІЯ ЦИРОЗІВ ПЕЧІНКИ

 (Акапулько, 1974, ВООЗ, 1978 з доповненнями

(А.С. Логінов. Ю.Є. Блок, 1987; Лос-Анджелес, 1994)

та уточненнями (МКХ-10)

І. За етіологією:

–         вірусний – внаслідок вірусних гепатитів В, С, D (В 94.2)

–         алкогольний (К 70.3)

–         токсичний (К 71.7)

–         аутоімунний – внаслідок аутоімунного гепатиту (К 73.2)

–         внаслідок метаболічних порушень:

¨          гемохроматозу (Е 83.1);

¨          хвороби Вільсона-Коновалова (Е 83.0);

¨          недостатності α₁-антитрипсину (Е 88.0);

¨          глікогенозу ІV типу (Е 74.0);

¨          галактоземії (Е 74.2).

–         застійний – внаслідок венозного застою у печінці, що обумовлений тривалою серцевою недостатністю (К 76.1)

–         біліарний:

¨          первинний біліарний (К 74.3);

¨          вторинний біліарний (К 74.4).

–         криптогенний – з невідомою або невстановленою етіологією (К 74.6)

ІІ. За морфологічною характеристикою:

–         дрібновузловий (вузли діаметром 1-3 мм)

–         великовузловий (вузли різних розмірів діаметром 5мм і більше)

–         змішаний (дрібновеликовузловий)

–         неповний перетинковий (септальний)

ІІІ. За активністю та швидкістю прогресування:

–         активний (з помірною або високою активністю)

¨          швидкопрогресуючий;

¨          повільнопрогресуючий;

¨          латентний.

–         неактивний

ІV. За важкістю перебігу:

–         компенсований (печінкова енцефалопатія та асцит відсутні)

–         субкомпенсований (печінкова енцефалопатія І-ІІ ступенів, асцит добре коригується  медикаментозною терапією)

–         декомпенсований (печінкова енцефалопатія ІІІ ступеню, резистентний напружений асцит)

V. Ускладнення:

–         печінкова кома (або прекома)

–         кровотечі з варикозно розширених вен стравохода та шлунка, гемороїдальних вен

–         тромбоз ворітної вени

–         бактеріальний перитоніт

–         цироз-рак

Діагностика

Активно виявляються клінічні синдроми, специ­фічні для цирозу печінки: портальна гіпертензія, печінкова енцефалопатія, гепатолієнальний синдром та печінково-клітинна недостатність.

Враховуються анамнестичні дані щодо етіологічного чинника цирозу – вірусного, токсичного чи вродженого захворю­вання печінки.

Обов’язковим є серологічне дослідження на мар­кери   вірусного   гепатиту.   Клінічний   діагноз необхідно підтверджувати біопсією печінки, тому що лабораторні та інстру­ментальні (УЗД, КТ) методи дослідження слабко корелюють з гіс­тологічною картиною ЦП, внаслідок чого можуть не виявлятись причини, які варто враховувати при підборі адекватної терапії.

Як альтернатива гістологічному дослідженню для виявлення фібротичних змін в паренхімі печінки можуть використовуватись ін­струментальні (FibroScan) та сироваткові (FibroTest) маркери фібротизації.

Дослідження крові має важливе діагностичне зна­чення. Істотне підвищення АлАТ, АсАТ, ГГТП спостерігається при алкогольному ЦП, ЛФ при первинному біліарному ЦП, лейко­пенія і тромбоцитопенія – ознаки гіперспленізму тощо.

Фізикальний статус: при огляді – жовтявість шкіри, склер і слизових оболонок, «лакований» язик, розширення вен передньої черевної стінки («голова медузи»), «печінкові» долоні, контрак­тура Дюпюїтрена, дрібні нитковидні судини на обличчі, «судинні зірочки», гінекомастія у чоловіків; зміна консистенції, форми і величини печінки, спленомегалія, збільшення жи­вота, ознаки наявності рідини в порожнині, набряково-асцитичний синдром.

Лабораторна діагностика: у загальному аналізі крові – анемія, підвищення ШОЕ, лейкоцитоз; при гіперспленізмі панцитопенія (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія). При біохімічному до­слідженні крові – гіпербілірубінемія, переважно за рахунок кон’югованої фракції, диспротеїнемія, гіпоальбумінемія, гіпер-γ-глобулінемія, високі показники тимолової проби і низькі – суле­мової проби, гіпопротромбінемія, гіпофібриногенемія, гіпохолестеринемія. Може спостерігатись підвищення активності ГГТП, АсАТ, АлАТ, лужної фосфатази, гіпоглікемія. В даний час ступінь важкості ЦП оцінюють за шкалою Чайльда-П’ю (див. таб­лицю 5). При розвитку гепаторенального синдрому щ протеїнурія, циліндрурія, мікрогематурія.   

Інструментальна діагностика. УЗД – збільшення розмірів печінки, а на пізніх стадіях – зменшення розмірів органу, виражена неоднорідність ехоструктури, ознаки перипортального фіброзу, гіпертрофія хвостатої частки, виражений біліарний малюнок. При портальній гіпертензії мож­ливе збільшення розмірів селезінки, розширення воротної, селе­зінкової вен та портокавальних анастомозів, наявність рідини у черевній порожнині, при доплерографії – зниження швидкості кровоплину, гепатофугальний кровоплин в портальній вені.

 

Вигляд нормальної паренхіми печінки у режимі 2D-візуалізації. Відмічається однорідність тканини печінки, без вогнищевих утворень. Контури печінки рівні, чіткі.

3D – реконструкція тканини печінки з режимом PD практично здорової людини. Видна добре васкулярізована ділянка печінкової паренхіми з відсутністю ознак вогнищевого фіброзу.

 Ультрасонографічні ознаки цирозу печінки

• розміри, частіше за все, зменшені;

• контури нерівні, капсула візуалізується нечітко;

• ехогенність різко підвищена,

• структурна неоднорідність (від дрібно – до крупновогнищевої); паренхима гетерогенна (регенеративні вогнища);

• судинний малюнок збіднений, можлива його деформація і поява ознак портальної гіпертензії;

• додатково може виявлятися асцит, спленомегалія, розширення селезінкових вен.

Цироз печінки. 1 – печінка, структура паренхими дифузно ущільнена; 2 – асцитична рідина

 
                              а                                                 б

Портальна гіпертензія. Розширення внутрішньопечінкової вени (а) та портальної вени (б) збільшена  площа селезінки.

 Цироз печінки у хворого Г., 46 років у виході  ГС. Видна паренхіма підвищеної акустичної щільності, але однорідна, а також у бокових ділянках вільна рідина (позначена стрілкою). На цьому тлі жовчний міхур виглядає зменшеним в розмірах із потовщеною стінкою (указана стрілкою), яка має двоконтурність, що помилково часто на практиці визнається як запальний процес у жовчному міхурі.

 Ділянка тканини печінки хворого Г., 46 років на ХГС із виходом в цироз. Видно різко збіднений судинний малюнок ділянки печінкової паренхіми, деформація і “обриви” судин печінки, переривчастий судинний малюнок, наявність гіперехогенного вузла в паренхімі  (більше світла ділянка, зазначений стрілкою).

ЕГДС – варикозно-розширені вени стравоходу і кардії, за­стійна гастропатія.

Варикозно розширені вени стравоходу

Біопсія печінки з гістологічним дослідженням біоптатів. При мікронодулярному цирозі – тонкі сполучнотканинні септи, що розсікають печінкову часточку на псевдочасточки, які зрідка міс­тять портальні тракти і печінкові вени; вузлики регенерації не пе­ревищують 3-х мм.

При макронодулярному цирозі печінки – псевдочасточки різної величини, нерегулярна сіть сполучної тка­нини у вигляді тяжів різної ширини, що містить зближені по­ртальні тріади і центральні вени.

Розширення та повнокрів’я центральних вен (1), набряклі гепатоцити (2), розширені синусоїдні гемокапіляри (3). Забарвлення гематоксиліном та еозином. Х 200.

Комбіноване використання фіброеластографії (FibroScan) у по­єднанні із сироватковими маркерами фіброзу (FibroTest, FibroMax та ін.) може замінити біопсію печінки для діагностики цирозу.

Обов’язкові дослідження:

·        клінічний аналіз крові (виявлення анемії, лейкопенії, тром­боцитопенії, прискореної ШОЕ);

·        група крові, резус-фактор (для надання невідкладної ме­дичної допомоги при ускладненнях);

·        загальний аналіз сечі (виявлення протеїнурії, бактеріурії, жовчних пігментів);

·        біохімічний аналіз крові: загальний білірубін з фракціями, холестерин, АсАТ, АлАТ, ГГТП, лужна фосфатаза, загаль­ний білок, фібриноген,  протромбін чи ПТІ, сечовина, за­лізо, креатинін, глюкоза;

·        протеїнограма (виявлення порушень протеїн-синтетичної функції гепатоцитів та ознак мезенхімального запалення);

·        маркери вірусних гепатитів (HВsAg, anti–HCV, anti–HGV);

·        копрограма з реакцією на приховану кров;

·        УЗД органів черевної порожнини (розміри печінки, селе­зінки, портальної та селезінкової вен, наявність розшире­них портокавальних анастомозів);

·        ФЕГДС (варикозне розширення вен стравоходу і шлунка, явища гепатогенної гастропатії);

·        ректороманоскопія (варикозне розширення гемороїдаль­них вен).

Додаткові дослідження:

·        коагулограма (збільшення часу згортання крові);

·        електроліти натрій, калій, кальцій, магній, хлор (для вияв­лення електролітного дисбалансу);

·        сироваткові маркери вірусних гепатитів В,С, D, С при вияв­ленні НВsАg, аnti НСV та аntі-НGV; всіх HbsAg – позитив­них пацієнтів обстежують на наявність D вірусу;

·        імунограма;

·        маркери аутоімунного ураження: анти-SМА, анти-АNА, анти-LКМ1, анти-SLА – при системних проявах та значній активності запального процесу;

·        трансферин, ферритин крові (диф. діагностика гемохроматозу);

·        мідь та церулоплазмін сироватки крові (диф. діагностика хвороби Вільсона-Коновалова);

·        α1-антитрипсин;

·        α-фетопротеїн, онкомаркери СЕА, СА 19-9 (при підозрі на новоутворення печінки);

·        дихальний тест з лактулозою (діагностика синдрому на­дмірного бактеріального росту в тонкій кишці);

·        пункційна біопсія печінки (встановлення діагнозу, дифе­ренціальна діагностика);

·        гістологічне дослідження біоптата печінки (встановлення діагнозу, диференціальна діагностика);

·        вивчення ступеня фібротизації печінки за допомогою неінвазивних методик FibroScan, FibroTest, FibroMax; 

·        ФЛГ ОГП;

·        ЕКГ;

·        комп’ютерна томографія;

·        гепатосцинтиграфія;

·        лапароскопія.

Гепатосцинтиграфія

Комп’ютерна томограма хворого з цирозом печінки

Диференціальний діагноз

Диференціальну діагностику ЦП у стадії компенсації проводять з первинним склерозуючим холан­гітом, первинним біліарним цирозом, аутоімунним гепатитом, амілоїдозом печінки, захворюваннями крові, первинним раком і цирозом-раком печінки, ехінококозом, гемохроматозом, хворо­бою Вільсона-Коновалова, макроглобулінемією Вальденстрема.

Характеристика лікувальних заходів.

При цирозі печінки категорично заборонені вживання алкогольних напоїв, виключаються гепатотоксичні препарати (анти­депресанти, транквілізатори, наркотики, парацетамол та ін.)

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ ЦИРОЗІВ ПЕЧІНКИ за CHILD

КЛАСИФІКАЦІЯ ПЕЧІНКОВО-КЛІТИННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ПРИ ЦИРОЗАХ ПЕЧІНКИ за CHILD

Кожний показник в градації А  оцінюється в 1 бал, градації В – в 2 бали, в градації С – в 3 бали.

5-6 балів – клас А (компенсація);

7-11 балів – клас В (субкомпенсація);

12 і більше – клас С (декомпенсація).

Активність процесу в печінці визначається важкістю некрозапального процесу –за рівнем АЛТ:

Ø мінімальній активності процесу відповідає підвищення її рівня до 3 норм,

Ø помірній – до 5 норм,

Ø високій – більше 5 норм.

СТУПЕНІ ВАЖКОСТІ ПЕЧІНКОВОЇ ЕНЦЕФАЛОПАТІЇ

(За критеріями міжнародної асоціації з вивчення хвороб печінки (Брайтон, Великобританія, 1992) та згідно Номенклатури, діагностики, критеріїв і прогнозу захворювань печінки і жовчних шляхів (Laevy C. Et al., 1994)) з доповненнями С.Д. Подимової (1998).

Класифікація ПГ за ступенем тяжкості

Ø 1-й ступінь – збільшення діаметру ворітної (≥ 13 мм) та селезінкової вен (≥ 9 мм); початкове ВРВС (голубі вени діаметром до 2-3 мм, що розміщені на рівні слизової оболонки), варикозно розширені гемороїдальні вени;

Ø 2-й ступінь – помірне ВРВС (3-5 мм), гепатомегалія, спленомегалія, помірний асцит;

Ø 3-й ступінь – асцит, набряки, печінкова, ВРВС (>5 мм) енцефалопатія, кровотеча з ВРВС, неефективність консервативної терапії (резистентний набряково-асцитичний синдром упродовж трьох тижнів діуретичної терапії)

Цироз печінки компенсований (клас А за Чайльдом-П’ю).

При HBV– та HCV-асоційованому цирозі печінки проводиться противірусна терапія інтерфероном альфа-2α (пегасис) 180 мкг 1 раз за тиждень п/ш упродовж 3 – 6 – 12 місяців як монотерапія. За наявності протипоказів до призначення інтерферону при HBV–асоційованому цирозі призначають ламівудин (зефікс) 100 мг за добу. Для підвищення ефективності лікування при HCV-асоційо­ваному цирозі печінки додатково до інтерферону альфа-2α (пе­гасис) застосовують рибавірин (копегус, ребетол, рибавін та ін. аналоги) 400 мг двічі на день. За наявності протипоказань до про­тивірусної терапії та поганій переносимості може призначатись біциклол 25 мг по 1 -2 таблетки 3 рази на день впродовж 3 – 6 – 9 місяців залежно від збудника та активності процесу.

Із гепатопротекторів найчастіше використовують ессенціальні фосфоліпіди (ессенціалє-форте Н, ліволін-форте, енерлів), урсодезоксихолеву кислоту (урсофальк, урсосан, урсохол), альфа-ліпоєву кислоту (берлітіон, ліпамід), адеметіонін (гептрал) у стандартній дозі.

Для корекції диспепсії призначають панкреатин (панзинорм 10 000, креон 10 000 та ін.) 3-4 рази на день під час їжі, курсом на 2-3 тижні.

З метою корекції кишкового дисбіозу та зниження гіперамоніємії  призначають лактулозу до 1 г/кг маси тіла за добу.

Цироз печінки субкомпенсований (клас Б за Чайльдом-П’ю).

Дієта з обмеженням білка (0,5 г/кг маси тіла) і повареної солі (менше 2,0 г/добу), спіронолактон (верошпірон) усередину 100 мг за день постійно, фуросемід 40-80 мг за тиждень постійно і за по­казаннями, лактулоза (дуфалак, нормазе, лактувіт) 1 г/кг маси тіла (у середньому 60-80 мл) за добу постійно і за показаннями, рифаксимін (альфа-нормікс) 0,2 г 3 рази на день чи ампіциллін 0,5 г 4 рази на день, чи метронідазол 800-1000 мг за добу, курс 5 днів кожні 2 місяці. Призначають гепатопротектори-антиоксиданти (ессенціалє Н 5-10 мл на аутокрові довенно 10-14 днів з переходом на пероральний прийом по 2 капсули 3 рази на день під час їжі до 1-3 місяців, ліволін форте по 1 капсулі 3 рази на день 1-2 мі­сяці, гептрал довенно 400-800 мг 10-14 днів з переходом на пероральний прийом упродовж 1 місяця, урсодезоксихолева кислота 250 мг 3 рази на день впродовж 1-3 місяців), ферментні препарати, що не містять жовчних кислот (панкреатин, панзинорм) на початку прийому їжі.

Проводиться дезінтоксикаційна терапія з викорис­танням розчинів натрію хлориду 0,9%, глюкози 5%, реосорбілакту, реамберину, трисолю (під контролем еліктролітів крові).

Цироз печінки декомпенсований (клас С за Чайльдом-П’ю).

Десятиденний курс інтенсивної терапії. Проводиться активна діуретична терапія верошпіроном 50-400 мг за добу (дозу спіронолактону слід підвищувати не частіше, ніж кожні 5-7 днів, враховуючи період напіввиведення препарату 35 годин) у поєднанні з фуросемідом 20-160 мг за добу, а при недостатній ефективності фуросеміду – торасемідом (трифас) 5-20 мг за добу (протипоказом є важкі порушення функції печінки з прекоматозним і кома­тозним станом). Можлива комбінація верошпірону, фуросеміду у вищезазначених дозах та гіпотіазіду по 50-100 мг 2-3 дні на тиж­день під контролем АТ, ЕКГ, калію, печінкових проб.

Терапевтич­ний парацентез проводиться при неефективності діуретичної терапії з однократним виведенням 1000-4000 мл асцитичної рідини впродовж 1-2 годин й одночасним внутрішньовенним введенням 6-8 г альбуміну на 1,0 л вилученої асцитичної рідини; при цьому половину дози альбуміну вводять перед проведенням парацентезу.

Клізми із сульфатом магнію, лактулозою (при запорах, стравохідно шлункових кровотечах). Неоміцин сульфат 1,0 г чи ампіциллін 1,0 г 4 рази за добу, курс 5 днів. Усередину чи через назогастральний зонд лактулозу 1,5 г/кг маси тіла за добу. Внут­рішньовенне краплинне введення 500-1000 мл за добу спеціаль­них амінокислотних сумішей-гепа (гепасол А, гепасол-нео, аміностерил гепа) чи аміноплазмаль гепа, чи гепа-мерц та ін. за­гальним курсом – 5-7 інфузій. Ессенціальні фосфоліпіди призна­чаються в терапевтичній дозі 1-3 місяці, адеметіонін – впродовж 1 місяця, урсодезоксихолева кислота – 1-3 місяці.

Курс пролонгованої постійної терапії: базисна терапія з усу­ненням симптомів диспепсії (поліферментний препарат перед їжею постійно), спіронолактон (верошпірон) всередину 100 мг на день постійно, фуросемід 40-80 мг на тиждень; постійно усере­дину лактулозу 60 мл на добу, періодично неоміцин сульфат чи ампіциллін 0,5 г 4 рази на день, чи альфа нормікс 0,2 г 3 рази на день, курс 5 днів кожні 2 місяці. Курси гепатопротекторів зале­жать від особливостей перебігу хвороби і проводяться в режимі «за потребою».

Зразки формулювання діагнозу

1.           Цироз печінки, алкогольний, дрібновузловий, з помірною активністю, повільнопрогресуючий, субкомпенсований (шифр К 70.3)

2.           Цироз печінки, змішаної етіології (вірусний HbsAg-позитивний та алкогольний), дрібновеликовузловий, з високою активністю, швидкопрогресуючий, декомпенсований. Кровотеча з варикозно розширених вен стравохода (шифр В 94.2)

3.           Цироз печінки, первинний біліарний, дрібновеликовузловий, з помірною активністю, швидкопрогресуючий, декомпенсований. Печінкова прекома. Кровотеча з варикозно розширених гемороїдальних вен (шифр К 74.3)

Вірусний цироз печінки:

Ø частіше спостерігається в молодому і середньому віці у чоловіків;

Ø клінічна картина в період загострення характеризується наявністю вираженого астеновегетативного, диспепсичного синдромів, жовтяниці, лихоманки;

Ø варикозне розширення вен стравоходу та геморагічний синдром з’являються частіше ніж при алкогольному цирозі;

Ø асцит спостерігається рідше і з’являється пізніше ніж при алкогольному цирозі;

Ø частіше є макромодулярним цирозом;

Ø виявлення серологічних маркерів вірусної інфекції (В, С, D, G).

Первинний біліарний цироз печінки.

Ø хворіють частіше жінки у віці 35-50 років;

Ø початок завжди поступовий;

Ø у 60-80 % хворих першим симптомом захворювання є свербіння шкіри;

Ø жовтяниця розвивається пізніше (через декілька місяців або років від початку захворювання);

Ø характерна наявність ксантом і ксантелазм;

Ø ліхенізація шкіри, дифузна гіперпігментація шкіри, яка залишає вільною ділянку між лопатками (фігура метелика);

Ø пігментація нігтів, іноді посилений ріст волосся на обличчі і кінцівках;

Ø печінка збільшена, щільна, часто не чутлива при пальпації;

Ø селезінка збільшується на пізніх етапах захворювання;

Ø з прогресуванням захворювання виникають явища остеопорозу і остеомаляції;

Ø типові ознаки портальної гіпертензії і печінково-клітинної недостатності розвиваються пізно;

Ø характерним є біохімічний синдром холестазу: висока гіпербілірубінемія (за рахунок кон’югованого білірубіну), підвищення лужної фосфатази, рівня жовчних кислот, холестерину,  β-ліпопротеїдів, активності трансфераз, зниження рівня заліза і альбумінів;

Ø порушення імунного статусу: зменшення кількості  Т-лімфоцитів, збільшення рівня імуноглобуліну М, поява імунних комплексів.

Вторинний біліарний цироз печінки

Ø характерні свербіння шкіри, жовтяниця, лихоманка;

Ø ознаки портальної гіпертензії з’являються на стадії сформованого цирозу;

Ø різко підвищені рівні лужної фосфатази і   γ-глобулінів при помірних змінах інших функціональних показників;

Ø імунологічний аналіз без суттєвих змін;

Ø при ультразвуковому дослідженні печінки виявляють її збільшення, наявність каменів, пухлин або інших перешкод для відтоку жовчі.

Лікування цирозів печінки

Об’єм терапевтичних заходів залежить від етіології цирозу печінки, вираженості печінкової недостатності і портальної гіпертензії.

Комплексна лікувальна програма при цирозах печінки включає: лікувальний режим; лікувальне харчування; етіологічне лікування; патогенетичну терапію; метаболічну та коферментну терапію; дезінтоксикаційну терапію; нормалізацію процесів травлення і відновлення еубіозу кишок; сечогінну терапію; лікування печінкової енцефалопатії.

Для хворих в стадії компенсації поза загостренням забороняються фізичні і нервові навантаження, важливе значення має чергування праці і відпочинку. При наявності активності процесу і декомпенсації показаний ліжковий режим. Хворим категорично забороняється вживання алкоголю. Відмова від алкоголю сприяє стабілізації процесу в печінці і, навіть, ремісії. При продовженні прийому спиртних напоїв захворювання прогресує. Хворим не показані фізіотерапевтичні і теплові процедури на ділянку печінки, жовчогінні препарати, забороняється прийом медикаментів, які мають негативний вплив на печінку (транквілізатори, антидепресанти, фенацетин, барбітурати та інші).

При цирозі печінки призначається повноцінне збалансоване харчування 4-5 разів на добу. Енергетична цінність дієти становить 2000-2800 ккал. При наявності печінкової енцефалопатії зменшується вміст в їжі білка. У випадках, коли має місце набряково-асцитичний синдром вміст солі зменшується до 0,5-2 г на добу, кількість рідини – біля 1,5 л на добу. При вираженому асциті і набряках можна призначати безсольову дієту. Енергетична цінність раціону в таких випадках зменшують до 1600-2000 ккал.

Медикаментозна терапія:

Ø Етіологічне та патогенетичне лікування

Ø гепатопротектори

Ø нормалізація процесів травлення і всмоктування

Ø вітамінотерапія

Ø лікування ускладнень:

Ø набряково-асцитичного синдрому

Ø печінкової енцефалопатії

Ø кровотеч з розширених вен стравоходу і шлунка

 симптоматична терапія

Етіологічна терапія при компенсованому вірусному цирозі печінки в фазі реплікації віруса включає препарати   α-інтерферону в комбінації з рибавирином (при наявності НСV) або ламівудином (при наявності НBV). Таке лікування зменшує активність процесу в печінці, інтенсивність його прогресування, зменшує ризик розвитку аденокарциноми, але до кінця не вивчений вплив на тривалість життя. При субкомпенсованому ЦП призначення  антивірусної терапії обмежено і вирішується індивідуально, а при декомпенсованому протипоказано внаслідок вираженої печінкової недостатності.

При компенсованому ЦП показана етіологічна терапія, терапевтичні заходи при суб- і декомпенсованому ЦП мають бути комплексні визначається індивідуально.

Патогенетичне лікування включає використання глюкокортикоїдів і негормональних імунодепресантів. Ці препарати мають протизапальну дію і пригнічують аутоімунні реакції. Використовують препарати з урахуванням активності процесу. Середні дози преднізолона у хворих з помірною активністю процесу становлять 15-20 мг, з вираженою активністю -–20-25 мг. Максимальну дозу призначають на протязі 3-4 тижнів до зменшення жовтяниці і активності трансаміназ в 2 рази. Всю добтоімунному цирозі дозу препаратів збільшують до 30-40 мг. При декомпенсації процесу глюкокортикоїди не показані, особливо в термінальній стадії захворювання. Використання негормональних імунодепресантів (імуран, циклофосфан) показане тільки на ранніх стадіях активного цирозу самостійно, або в поєднанні з преднізолоном (в тих випадках, коли необхідно зменшити його дозу). Добова доза імурану – 50-100 мг на протязі 1-3 місяців, з наступним поступовим зниженням до 25-50 мг.

Метаболічна та коферментна терапія позитивно впливає на функціональний стан гепатоцитів. Із препаратів рослинного походження призначаються похідні сілімарину: легалон , карсіл, дарсіл, сілібор, гепарсіл 1-2 к. 3 рази/добу курсами 1-2 місяці. Есенцеале стабілізує мембрани гепатоцитів, пригнічує процеси перекисного окислення ліпідів, значно покращує функцію печінки. Призначають препарат по 1-2 капсули 3 рази на добу на протязі 1-2 місяців, при активному процесі і декомпенсації лікування починають з комбінованого призначення капсул і внутрішньовенного введення 10-20 мл препарату на 5 % розчині глюкози, з наступним прийомом тільки капсул, курс лікування – 3-6 місяців. Спостерігається позитивний вплив препарату і на динаміку асцитично-набрякового синдрому. При холестазі есенцеале не показаний. Призначаються синтетичні препарати з метаболітними властивостями: тіотріазолін 2,5 % розчин 2 мл в/м 2 рази на добу 10 днів, потім по 2 табл. 3 рази на добу -15 днів; антраль по 1 капс. 3 рази на добу 3-4 тижні.

Гепатопротектори для лікування цирозів печінки

Полівітамінні комплекси (ундевіт, декамевіт, еривіт та інші), призначають курсами на 1-2 місяці, курси повторюють 2-3 рази на рік. Вітамін Е – активний антиоксидант зменшує пошкоджуючий вплив вільних радикалів на печінку. Призначають по 1 капсулі 2-3 рази на добу протягом 1 місяця, або по 1-2 мл 10 % розчину 1 раз на добу.

Рібоксин покращує синтез білка, призначається по 1-2 таблетки тричі на добу 1-2 місяці.

При наявності холестазу ефективні препарати урсодезоксихолевої кислоти (протягом 1-2 місяців), препарати кальцію та жиророзчинних вітамінів А, Е, Д, К.

Дезінтоксикаційна терапія проводиться при наявності печінково-клітинної недостатності, холестатичному синдромі, прекоматозному стані. Рекомендується 5 % розчин глюкози 200-500 мл з кокарбоксилазою,  10 % розчин альбуміну по 150 мл 1 раз в 2-3 дні (при гіпоальбумінемії) 4-5 разів, а також фізрозчин, розчин Рінгера.

Нормалізація процесів травлення і відновлення нормальної мікрофлори мають велике значення, так як зменшують вплив токсинів з кишок на печінку. Призначають ферментні препарати, які не містять жовч і жовчні кислоти (панкреатин, мезім-форте, креон). При наявності дисбактеріозу призначають препарати широкого спектру дії в залежності від флори. Після чого проводиться реімплантація нормальної кишечної флори за допомогою колібактеріну, біфідумбактеріну, біфіколу, бактисубтілу, хілаку-форте  та інших.

При наявності портальної гіпертензії для зниження портального тиску показані бета-адреноблокатори або нітрати. Сечогінна терапія проводиться при наявності асциту. Необхідно утримувати діурез не менше як 0,5-1 л за добу. Лікування рекомендується починати з антагоністів альдостерону (верошпірон, альдактон, спіронолактон). Початкові дози препарату 100-200 мг, із зниженням до підтримуючої дози – 75-100 мг. При відсутності ефекту верошпірон призначають в комбінації з фурасемідом в дозі 40-80 мг ранком 2-3 рази на тиждень. Після досягнення ефекту призначають фурасемід в дозі 20-40 мг і верошпірон – 75 мг 1 раз на 1-2 тижні.

 Позитивний діурез не повинен перевищувати 500 мл за добу. При лікуванні сечогінними препаратами проводиться постійний контроль рівня альбуміну, калію, ЕКГ, артеріального тиску. При необхідності проводиться їх корекція. При гіпоальбумінемії (сприяє розвитку асциту) призначають нативну або свіжозаморожену плазму, 20 % альбумін. При неефективності вищенаведеної терапії використовується абдомінальний парацентез (кількість рідини, що витягається не повинна перевищувати 5 л), втрати білка компенсуються введення плазми і альбуміну.

Лікування набряково-асцитичного синдрому

Ø верошпірон 100-200 мг/добу, далі – 75-100 мг/д

Ø фуросемід  40-80 мг/добу

Ø торасемід (трифас) – 2,0 мл в/в

Ø препарати калію

Ø альбумін – 20% – 100 мл в/в, плазма

Ø венозні дилятатори,

Ø неселективні ß-блокатори

Ø абдомінальний парацентез – не більше 5 л

Ø хірургічне лікування

Принципи призначення сечогінної терапії:

Базисна терапія: обмеження прийому рідини і солі, ліжковий режим.

1 ст.: верошпірон 150-200 мг/добу

2 ст.: верошпірон 300-400 мг/добу

3 ст. + фуросемід 40-80 мг/добу

          (торасемід 10-20 мг)

4 ст. + фуросемід  до 120 мг/добу

        (гіпотіазид 50-100 мг/урегіт 25 мг)

5 ст.  парацентез/ оперативні методи/ трансплантація печінки

Ефективність терапії: втрата ваги 0,5 кг/добу.

Перехід на наступний сходинку терапії при втраті маси < 1,5 кг/4 доби

Дозування діуретиків за умов парентерального введення

(модифіковано за А.И Дядик и др., 2007)

При наявності печінкової енцефалопатії обмежують білок в добовому раціоні до 30-50 г, що зменшує утворення аміаку. При значному порушенні свідомості, розвитку прекоми прийом їжі припиняють, а вводять через зонд 5-20 % розчин глюкози. Призначають препарати, які зв’язують і виводять аміак з організму. Лактулоза зв’язує і зменшує утворення аміаку в кишках, зменшує всмоктування у кров аміаку і ароматичних амінокислот. Призначають препарати лактулози по 30 мл 3-5 разів на добу після прийому їжі. Глутаргін використовують в дозі 30-50 мл 4 % розчину на 100 мл фіз.розчину 2 рази надобу внутрішньовенно крапельно. Цитраргінін покращує синтез білка сприяє виведенню кінцевих продуктів розпаду білка, посилює детоксикацію клітин печінки, сприяє процесам травлення. Призначають препарат по 1-3 ампули на день (вміст ампули розчиняють в пів стакана води). Для дезінтоксикації призначають 2,5-3 л рідини на добу під контролем діурезу, внутрішньовенно крапельно 10-20 % розчин глюкози, електроліти, а також парентерально аскорбінову кислоту, вітаміни групи В, ліпоєву кислоту, пірацетам. При загрозі бактеріальної інфекції – парентерально антибіотики широкого спекктру дії. При розвитку печінкової коми внутрішньовенно вводять глюкозо-інсуліно-калієву суміш. При метаболічному ацидозі показаний 4 % розчин гідрокарбонату натрію 200-600 мл, при метаболічному алколозі – до 10 г хлоріду калію на добу. Для лікування печінкової енцефалопатії показана гемосорбція, ентеросорбція.

Дотримування основних принципів терапії цирозів печінки з врахуванням етіологічного фактору, ступеня активності запального процесу дозволяє покращити якість і тривалість життя хворих.

Лікування кровотечі з розширених вен стравоходу

Ø ліжковий режим, холод на епігастрій

Ø Підтримують рівень САТ вище 90 мм рт. ст.:

Ø в/в введення плазмозамінних засобів (3-5 л/день) – сорбілакт, ксилат, поліглюкін, розчин 5% глюкози, альбумін, інфезол тощо

Ø гемостатична терапія (кріоплазма, кріопреципітат, етамзилат, вікасол).

Ø Згідно з європейськими стандартами щодо фармакотерапії кровотечі з ВРВС, також вводять антисекреторні та судинозвужувальні препарати:

Ø соматостатин (октреотид) – 50-250 мкг болюсно, далі 50-250 мкг/год в/в, також ефективний, як і вазопресин, і не має серйозних побічних ефектів

Ø вазопресин – в/в – 0,4 од./хв упродовж 12-24 годин, контролюючи кровотечу (ймовірність успішного лікування становить 50-60%, однак не впливає на смертність), потім терапію переривають або зменшують дозу (0,1 од./хв кожні 6-12 годин);

Ø Вазопресин можна комбінувати з в/в введенням нітрогліцерину (40 мг/хв, але не більше ніж 400 мкг/хв)

Ø додають нітрогліцерин до 0,6 мг сублінгвально кожні 30 хв, або 40-400 мкг/хв в/в, або у вигляді шкірного пластиря 10 мг/добу для попередження коронарної та ренальної вазоконстрикції.

Ø Терліпресин (реместип)– синтетичний аналог вазопресину, який характеризується більш тривалим судинозвужувальним ефектом (2 мг в/в струминно, далі по 1 мг кожні 4 години упродовж 24 годин)

Ø гемостатична терапія    (діцинон 250-500 мг в/м 3-5 р./добу, 5% р-н амінокапронової к-ти 50-100 мл 4 р./добу в/в крап., 10% р-н глюконату кальцію 10 мл в/в

Особливості медикаментозного лікування деяких форм ци­розу печінки

Перед призначенням етіопатогенетичного лікування завжди проводиться оцінка важкості ураження печінки:

Золотим стандартом для визначення важкості ураження печінки є біопсія

Ø Альтернативою біопсії печінки може бути транзитна еластографія та біомаркери фіброзу

Ø Виявлення хворих з цирозом – при компенсованому ЦП проводять інтерферонотерапію, при субкомпенсованому – під наглядом лікарів з відповідним досвідом роботи з такими пацієнтами, при декомпенсованому – не рекомендується

Ø Обов’язковим є дослідження – ЕГДС – для виявлення варикозно розширених вен стравоходу

Ø При асциті профілактично призначається норфлоксацин

Цироз печінки вірусного ґенезу

Cистемні прояви цирозу печінки вірусної етіології

А.С. Свінцицький, д.м.н., професор кафедри госпітальної терапії № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, м. Київ

Основні причини формування цирозу печінки – віруси гепатитів B, C і D (HBV, HCV, HDV). Однак особливо небезпечним чинником розвитку цієї патології є вживання алкоголю хворими, інфікованими вірусами гепатиту. Так, у хворих на хронічний гепатит С, які систематично вживають алкоголь, цироз печінки розвивається у 10 разів частіше. Вживання навіть незначних доз алкоголю (10 г на добу і більше) призводить до прискореного переходу хронічного гепатиту С у цироз печінки. Вирішальною дозою може бути 70 г алкоголю на тиждень. Це засвідчує високу чутливість до алкоголю хворих, інфікованих HCV, HBV, HDV та іншими вірусами. Особливо високий рівень розвитку цирозу печінки відзначається серед пацієнтів старшого віку і чоловічої статі, хворих на хронічний гепатит та цукровий діабет.
Цироз печінки розвивається у 30-40% хворих на хронічний гепатит С чи В. Проте цей процес повільний, з поступовим початком і триває 8-15 років. Нерідко має місце прихований (латентний) перебіг цирозу, тому часто діагноз установлюється на пізній стадії захворювання. HCV- і HBV-асоційований цироз за своєю характеристикою тривалий час може бути компенсованим, а в деяких випадках виявлятися лише при морфологічному дослідженні. Портальна гіпертензія переважно встановлюється пізно.

Патогенез
У розвитку вірусного цирозу печінки, що формується протягом багатьох років, мають значення такі фактори: персистування вірусної інфекції та зумовленого нею імунозапального процесу, гепатотоксична дія вірусів, розвиток аутоімунних реакцій. При цьому центральним є механізм самопрогресування цирозу і стимуляція утворення сполучної тканини. Основна мішень аутоімунної реакції – печінковий ліпопротеїд. Персистування імунопатологічного процесу зумовлено тривалим збереженням в організмі вірусу-збудника із включенням окремих його компонентів у мембрани клітини.
Механізми прогресування цирозу визначаються основними ланками його патоморфогенезу – некрозом гепатоцитів, регенерацією, запальною реакцією та фіброзом. При центричасточкових і перипортальних некрозах гепатоцитів печінкова тканина, як правило, повністю відновлюється, оскільки інтактне кільце паренхіми печінкової часточки перешкоджає її спаданню. При масивних і мостоподібних (поширення зони некрозу від центру часточки до портального поля) некрозах відбувається колапс часточки, а відтак, відновлення печінкової тканини стає неможливим – утворюється сполучнотканинна септа. Регенерація гепатоцитів відбувається у вигляді збільшення збережених ділянок паренхіми, що призводить до утворення псевдочасточок – основного патологічного субстрату цирозу. Навколо ушкоджених гепатоцитів відбувається інтенсивне утворення колагенових волокон. Унаслідок високої фібротичної активності порушується кровопостачання клітин печінки, розвивається портальна гіпертензія, що, у свою чергу, призводить до появи портокавального шунтування крові, спленомегалії і асциту. Згубним наслідком шунтування крові є портокавальна (печінкова) енцефалопатія. Зі спленомегалією пов’язані тромбоцитопенія (посилене депонування кров’яних пластинок у селезінці), лейкопенія та анемія (підвищений гемоліз еритроцитів). Асцит призводить до обмеження рухливості діафрагми (ризик легеневих ателектазів, пневмоній), гастроезофагеального рефлюксу з пептичними ерозіями, виразками і кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу, черевних кил, бактеріального перитоніту, гепаторенального синдрому.
Важливий фактор фіброгенезу – постійна активність хронічного вірусного гепатиту, що визначається на підставі морфологічних критеріїв: вираженості некрозу гепатоцитів і ознак запалення (інфільтрація тканини клітинними елементами). Для широкої клінічної практики запропоновано напівкількісний гістологічний критерій – індекс Кноделя. Оцінка проводиться в балах.

Індекс гістологічної активності розраховується за сумою балів: мінімальній активності відповідає 0-3 бали; помірній – 9-12 балів; високій – 13 балів і вище.

Для клініциста, крім етіологічних факторів, надзвичайно важливим є визначення тяжкості стану хворого, що оцінюється за шкалою Чайлд-П’ю з використанням доступних клінічних та лабораторних критеріїв: наявності та ступеня вираженості асциту, печінкової енцефалопатії сироваткового білірубіну, протромбінового індексу, сироваткового альбуміну

За ступенем тяжкості процесу при хронічному гепатиті виділяють три класи: А, В, С. Кожна ознака в класі А оцінюється в 1 бал, В – 2 бали, С – 3 бали. У результаті при 5-7 балах процес вважається компенсованим, 8-10 балах – субкомпенсованим, 11 і більше – декомпенсованим. Такий підхід визначає прогноз хворого, інтенсивність і вибір лікувальних заходів.
Запровадження в клінічну практику методик біопсії печінки дало змогу чітко визначати стадію захворювання та оцінювати ефективність медикаментозної терапії. Завдяки проведенню повторних біопсій у хворих із прогресуючим хронічним гепатитом нагромаджено численні морфологічні дані, що характеризують період трансформації хронічного гепатиту в цироз печінки.
Перші морфологічні ознаки цирозу з’являються на тлі характерної для хронічного вірусного гепатиту гістологічної картини. За наявності активності хронічного гепатиту, що зберігається, прояви некрозу і запалення поступаються місцем процесам фіброгенезу, що призводить до розвитку цирозу печінки. На цій стадії дуже важко диференціювати процес регенерації гепатоцитів і відновлення структури печінки з подальшою перебудовою гістоархітектоніки органа в результаті фіброгенезу. На ранній стадії трансформації хронічного гепатиту в цироз печінки можна провести межу між порто-портальними і порто-центральними септами, які впливають на порушення кровопостачання тканини печінки (судини порто-центральних септ скидають кров в обхід часточок). Однак і порто-портальні, і порто-центральні фіброзні септи викликають зміни гістоархітектоніки печінкової тканини. Для коректного опису ранньої стадії цирозу необхідне дуже чітке трактування результатів біопсії: визначення кількісного співвідношення порто-портальних і порто-центральних септ.
При макронодулярному цирозі печінка, як правило, деформована: її поверхня вкрита хаотично розташованими вузлами різного розміру (понад 3 мм, іноді до 5 см у діаметрі), розділеними нерегулярними, різної ширини тяжами сполучної тканини. Мікроскопічно для макронодулярного цирозу печінки характерні псевдочасточки різного розміру; нерегулярна мережа сполучної тканини у вигляді тяжів різної ширини, що переважно містять три і більше зближених портальних тріад та центральних вен.

Клінічна картина

З часу інфікування до появи перших клінічних або лабораторних ознак цирозу печінки проходить від 10 до 20 років. Найшвидше хронічний гепатит прогресує у цироз печінки в осіб, які мають маркери вірусів В і D або вірусів В та С. Найбільш цирозогенним є HCV-генотип 1b.
У хворих на хронічний гепатит С прогресування в цироз печінки спостерігається частіше, ніж у інфікованих вірусом В. В осіб, котрим більше 50 років, цироз печінки розвивається значно швидше, ніж у молодих. Захворювання розвивається швидше в осіб з високою активністю хронічного вірусного гепатиту.

Цироз печінки вірусної етіології характеризується тривалим перебігом із різними темпами прогресування, повторними загостреннями, що виникають спонтанно або під впливом провокуючих факторів.
Виділяють два варіанти вірусного цирозу печінки: ранній, що розвивається після гострого гепатиту, і пізній – після тривалого латентного періоду. Проміжним варіантом можна вважати цироз печінки після тривалого хронічного гепатиту, зумовленого вірусом В або С.
Незалежно від варіанта розвитку вірусного цирозу печінки клінічна картина в періоди загострень за симптоматикою нагадує гостру фазу вірусного гепатиту: жовтяниця, астеновегетативний і диспепсичний синдроми, лихоманка. Жовтяниця при вірусному цирозі помірна, але стійка, гіпербілірубінемія зберігається, незважаючи на проведену терапію.

Основні ознаки цирозу печінки:

· кровотеча з ясен;
· безпричинна кровотеча з носа;
· погіршання стану здоров’я, поява субіктеричності, іктеричності шкіри після прийому ліків, інсоляції, вживання алкоголю;
· субфебрильна температура;
· гемороїдальні кровотечі, легке утворення синців, особливо на бокових поверхнях гомілок, стегон, ліктьових згинах рук;
· поява «судинних зірочок» на верхній половині тулуба, обличчі;
· ущільнений фестончастий край печінки;
· поява асциту, варикозне розширення вен стравоходу;
· тромбоцитопенія;
· активність аспартатамінотрансферази (АсАТ) перевищує активність аланінамінотрансферази (АлАТ);
· зниження рівня альбуміну;
· подовження протромбінового часу;
· зниження показників проконвертину;
· зниження показників холінестерази;
· збільшення γ-глутатіонтрансферази.

Крім гістологічних досліджень, серед доступних маркерів цирозу печінки слід виділити тромбоцитопенію, яка є маркером фіброзу та несприятливим прогностичним маркером цирозу за відсутності інших клінічних та лабораторних критеріїв.

Хворі на цироз печінки мають надзвичайно характерний вигляд:

· змарніле обличчя;
· нездоровий субіктеричний колір шкіри;
· яскраві губи;
· випнуті виличні кістки;
· еритема виличної ділянки;
· розширення капілярів шкіри обличчя;
· атрофія мускулатури (тонкі кінцівки);
· збільшений живіт (унаслідок асциту);
· розширення вен черевної і грудної стінок;
· набряки нижніх кінцівок.

Для цирозу печінки вірусної етіології характерні системні позапечінкові прояви. Так, при дослідженні внутрішніх органів виявляються виражені функціональні і дистрофічні зміни.
Дистрофія міокарда проявляється серцебиттям, розширенням межі серця вліво, глухістю тонів, задишкою, на електрокардіограмі (ЕКГ) – зниженням інтервалу ST, зміною хвилі Т (зниження, двофазність, у важких випадках – інверсія). Часто виявляється гіперкінетичний тип гемодинаміки (підвищення хвилинного об’єму крові, пульсового тиску, швидкий повний пульс).
Значні зміни можуть відбуватися в нирках (гепаторенальний синдром): розвивається своєрідне порушення функції нирок, що характеризується збереженням функцій ниркового епітелію і порушенням фільтраційної функції клубочків без виражених анатомічних змін. Це пояснюють порушенням кровопостачання нирок, збільшенням кровотоку через мозковий шар нирок і шунтуванням крові в обхід клубочкових капілярів, висловлюється також думка про загальне підвищення судинного опору в нирках.
У разі вираженого порушення функції нирок може розвиватися хронічна ниркова недостатність. Її поява може прискорюватися такими факторами, як кровотеча з розширених вен стравоходу, шлунка, повторні пункції при асциті, застосування діуретиків, інтеркурентні інфекції.
Клініка гепаторенального синдрому має низку особливостей: питома вага сечі та її коливання мало відрізняються від норми, білок виявляється не завжди і в невеликій кількості, патологічний осад (еритроцити, циліндри) теж виражений помірно. Частіше змінюються парціальні функції нирок, зокрема зменшується клубочкова фільтрація. У дуже важких випадках, особливо при вираженій печінковій недостатності, може підвищуватися артеріальний тиск, розвивається олігурія, з’являються азотемія, клінічні ознаки ниркової недостатності. Розвиток азотемії при цирозі печінки розглядається як ознака важкого ураження печінки і близького летального результату.
У багатьох хворих на цироз печінки має місце збільшення селезінки і гіперспленізм, які проявляються синдромом панцитопенії (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія). Збільшення селезінки проявляється венозним застоєм у ній, фіброзом пульпи, появою великої кількості артеріовенозних шунтів, проліферацією ретикулогістіоцитарних клітин. Синдром гіперспленізму зумовлений гальмуванням кістковомозкового гемопоезу, утворенням антитіл до формених елементів крові, підвищеним руйнуванням еритроцитів у селезінці. Синдром гіперспленізму проявляється не лише панцитопенією у периферичній крові, але і зниженням кількості мієлоїдних клітин у кістковому мозку.

Нерідко при цирозі печінки, особливо вірусної етіології, розвивається рефлюкс-езофагіт. Його основні симптоми: відрижка повітрям, шлунковим умістом, печія, відчуття печії за грудиною. Рефлюкс-езофагіт зумовлений підвищенням внутрішньочеревного тиску за рахунок асциту і закидом вмісту зі шлунка в стравохід. Езофагіт може супроводжуватися ерозіями і виразками слизової оболонки нижньої третини стравоходу і кардіального відділу шлунка, тобто трансформуватися в гастрофагеальну рефлюксну хворобу.
Дуже часто при цирозі печінки розвивається хронічний гастрит (як правило, поверхневий і гіпертрофічний), що проявляється тупими болями в епігастрії, які з’являються після їди, нудотою, відчуттям повноти і важкості в епігастральній ділянці, відрижкою, зниженням апетиту.
У 10-20% хворих на цироз печінки виявляються виразки шлунка і дванадцятипалої кишки. Характерна риса цих виразок – відсутність або слабка вираженість больового синдрому. Нерідко ці виразки вперше проявляються симптоматикою кровотечі. Однією з причин розвитку виразок є високий вміст у крові гістаміну, який оминає печінку при розвитку портокавальних анастомозів і, не знешкоджуючись у ній, стимулює надлишкову секрецію соляної кислоти залозами шлунка, що сприяє утворенню виразки. При цирозі печінки нерідко спостерігається і гіпергастринемія.
Ураження підшлункової залози проявляється клінікою хронічного панкреатиту із позасекреторною недостатністю, ураження кишечнику – симптомами хронічного ентериту з порушенням всмоктувальної здатності (синдром мальабсорбції).

Значні зміни при цирозі печінки вірусної етіології відбуваються в ендокринній системі. Майже у 50% хворих виявляються порушення вуглеводного обміну у вигляді зниження толерантності до вуглеводів, що супроводжується підвищеним умістом у крові інсуліну. Ці зміни свідчать про відносну інсулінову недостатність, зумовлену гіперпродукцією контрінсулярних гормонів (глюкагону, соматотропіну) і зниженням чутливості периферичних тканин до інсуліну. У 10-12% хворих приблизно через 5-7 років після появи очевидних симптомів цирозу печінки розвивається клінічно виражений цукровий діабет. Можливо, цироз печінки ініціює трансформацію генетичної схильності до цукрового діабету в клінічно маніфестну форму захворювання.

При декомпенсованому цирозі печінки порушується функціональний стан статевих залоз у чоловіків, що проявляється зниженням умісту в крові тестостерону, підвищенням естрогенів, пролактину, глобуліну, який зв’язує статеві гормони. Гіперестрогенемія зумовлена зниженою деградацією естрогенів у печінці і посиленням периферичного перетворення андрогенів в естрогени. Клінічно зазначені зміни проявляються гіпогонадизмом (атрофія яєчок, статевого члена, зменшення вираженості вторинних статевих ознак, статева слабкість), гінекомастією, фемінізацією. У жінок патологія статевої системи виражається в порушенні менструального циклу, атрофії грудних залоз, зниженні статевого потягу. Порушення функціонального стану наднирників проявляється гіперальдостеронізмом, що сприяє розвитку асциту у хворих на цироз печінки.

Ураження центральної нервової системи проявляється симптомами токсичної енцефалопатії, що характеризується астенією, порушенням сну (сонливість удень, безсоння вночі), зниженням пам’яті, головними болями, парестезіями в руках і ногах, тремтінням пальців рук, апатією, байдужістю до навколишнього. Крайній прояв печінкової енцефалопатії – печінкова кома.

Зазначений стан розвивається внаслідок печінковоклітинної недостатності і порто-системного шунтування венозної крові та є ускладненням цирозу печінки. Печінкова енцефалопатія, як правило, закінчується розвитком печінкової коми (ендогенної, екзогенної, мінеральної або змішаної).
Причиною ендогенної (розпадної) коми є масивні некрози паренхіматозної тканини печінки. Екзогенна (шунтова, портокавальна, помилкова) кома зумовлена надходженням з кишечнику по обвідних анастомозах (оминаючи печінку) в загальний кровоплин аміаку, фенолів, індолів, метилмеркаптану, ароматичних амінокислот і амінокислот, що утримують сірку. Порушення електролітного кислотно-основного стану, як правило, стає причиною розвитку мінеральної (електролітної) коми.

Перебіг вірусного цирозу може бути безупинно або повільно прогресуючим з періодами тривалої стабілізації.

У розгорнутій стадії вірусних цирозів із системними проявами виявляють різноманітні шкірні висипки, серозити, аменорею, гіпоплазію статевих органів, гірсутизм, симптоми цукрового діабету. Захворювання супроводжується жовтяницею, лихоманкою, болем у животі, судинними зірочками, збільшенням печінки і селезінки з явищами гіперспленізму. Перехід у термінальну стадію знаменується посиленням печінковоклітинної недостатності, розвитком асциту, приєднанням бактеріальної інфекції. У більшості хворих причиною смерті стає печінкова кома, рідше – ускладнення портальної гіпертензії.

Кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу і шлунка – одне з найсерйозніших ускладнень портальної гіпертензії при цирозі печінки. Смертність після першої кровотечі сягає 45-65%; надалі 30% хворих, які вижили, гинуть під час рецидиву кровотечі, що виникає, як правило, протягом від кількох днів до 6 місяців після першого епізоду.
Фактори ризику кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу і слизової оболонки шлунка:

· III ступінь розширення вен стравоходу і шлунка, що призводить до концентричного звуження просвіту стравоходу;
· наявність ерозій і петехій на поверхні варикозно розширених вен і слизової оболонки шлунка;
· порушення функціонального стану печінки.
У хворих на цироз печінки вірусної етіології у деяких випадках перебіг

захворювання ускладнюється інфекційними проявами: спонтанним бактеріальним перитонітом, пневмоніями, спонтанною емпіемою плеври, сечовими інфекціями, бактерієміями, бактеріальним ендокардитом, значно рідше – менінгітом, позалегеневими формами туберкульозу, гнійним холангітом. На частку інфекційних ускладнень, які слугують безпосередньою причиною смерті у чверті хворих на цироз печінки, припадає близько 40%.

Лабораторна діагностика
У хворих на компенсований цироз печінки вірусної етіології біохімічні показники можуть бути в межах норми або виявляється незначне збільшення активності АлАТ, АсАТ та ГГТП.
У випадку активного процесу в печінці визначається збільшення білірубіну, γ-глобулінів, підвищення активності АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази, зменшення альбумінів, протромбіну, проконвертину в сироватці крові.
Клініко-лабораторні особливості вірусного цирозу печінки:
· найчастіше вірусний цироз печінки спостерігається в молодому і середньому віці, причому частіше у чоловіків;
· встановлено чіткий зв’язок розвитку цирозу печінки з перенесеним гострим вірусним гепатитом, зумовленим вірусами D і С (хронічний гепатит С може клінічно тривало протікати досить доброякісно, але закономірно призводить до розвитку цирозу печінки);
· вірусний цироз печінки найчастіше є макронодулярним;
· клінічна картина в періоди загострень цирозу печінки нагадує гостру фазу вірусного гепатиту і також проявляється вираженими астеновегетативним, диспептичним синдромами, жовтяницею, лихоманкою;
· функціональна недостатність печінки при вірусній формі цирозу з’являється досить рано (здебільшого в періоди загострення захворювання);
· у стадії сформованого цирозу печінки варикозне розширення вен стравоходу і шлунка, геморагічний синдром при вірусній етіології цирозу спостерігаються частіше, ніж при алкогольному цирозі;
· асцит при вірусному цирозі печінки з’являється значно пізніше і спостерігається рідше, ніж при алкогольному;
· показники тимолової проби при вірусному цирозі мають значно вищі значення порівняно з алкогольним цирозом печінки;
· для вірусного цирозу печінки характерне виявлення серологічних маркерів вірусної інфекції.
Застосування етіотропного лікування хронічного гепатиту дає змогу запобігти формуванню фіброзу печінки і вірогідно індукувати його зворотний розвиток. Найбільш яскравий приклад: регрес фіброзу на тлі тривалого лікування ламівудином хронічного гепатиту В.

Противірусна терапія

Інтерферони для противірусного лікування ЦП

Для підсилення дії використовуються комбінації ІФН з іншими засобами: рибавірином, задаксином, есенціальними фосфоліпідами, урсодезоксихолевою кислотою, нестероїдними протизапальними препаратами.
Оптимальні режими терапії:
1) Пег-ІФН-α2a (1,5 мкг/кг на тиждень) + рибавірин (800 мг на добу при масі тіла до 65 кг, по 1000 мг – при масі тіла 65-85 кг, по 1200 мг – при масі тіла більше 85 кг);
2) Пег-ІФН-α2a (Пегасис) (180 мкг на тиждень) + рибавірин (Копегус);
3) ІФН-α2b (Роферон-А) (3 млн МО 3 рази на тиждень підшкірно) + рибавірин перорально (доза залежить від маси тіла).
В останні роки увагу вчених привернув препарат Задаксин (тимальфазин) американської фармацевтичної компанії «Sci Chone», який за властивостями аналогічний людському тимозину-α₁. 
Можливі такі терапевтичні схеми:
1) Пег-ІФН-α2b (Пегасис) + рибавірин + Задаксин;
2) ІФН-α2b (Роферон-А) + рибавірин + Задаксин.
Незважаючи на високу потребу та беззаперечні успіхи лікування інтерферонами, було виявлено два блоки проблем: ряд серйозних побічних ефектів і неефективність тривалого та дуже вартісного лікування, зумовлена формуванням антитіл проти інтерферону, певним генотипом вірусу чи генетичною детермінацією пацієнта (так звані «невідповідачі»)

Як  правило,  тривалість  комбінованого  противірусного лікування складає 12 міс. при інфікуванні HCV з генотипом 1b

Ø 6 міс.  – при інфікуванні HCV с генотипом 2 чи 3 

Ø Якщо через  12  тижнів після початку лікування вірусне навантаження зменшується менше, ніж  у  100  разів,  то  досягнення  стійкої вірусологічної відповіді малоймовірно,  але подовження терапії може бути доцільним для зменшення запалення  та  прогресування фіброзу печінки. 

Ø Лікування   хворих HCV проводиться  в  амбулаторних умовах.

Протипокази для інтерферонотерапії при ХВГ

Ø Декомпенсований ЦП;

Ø Тяжкі соматичні захворювання (аутоімунні захворювання в анамнезі, ХСН II-Ш ст., інфаркт міокарда, неконтрольована АГ, ХНН, захворювання ЩЗ, що не піддаються лікуванню, декомпенсований ЦД, ХОЗЛ;

Ø Вагітність та період лактації

Ø Тромбоцитопенія менше 90 000/мл;

Ø Лейкопенія менше 3000/мл;

Ø Креатенін більше 150 мг/л;

Ø Аутоімунні захворювання;

Ø Продовження вживання алкоголю або наркотиків;

Ø Наявність в анамнезі психічних розладів (особливо тяжкої депресії)

Критерії ефективності лікування, очікувані результати лікування

Критерії ефективності лікування хворих на HCV :

Виділяють відповідь на лікування хворих HCV після закінчення курсу лікування та віддалені результати або стійку відповідь, яка оцінюється через 6 місяців.

Критеріями ефективності лікування є:

•     поліпшення самопочуття

•     нормалізація показників печінкових проб 

•     зникнення сироваткових маркерів реплікації вірусу (негативна ПЛР-HCV РНК).

Дані рандомізованих досліджень по вивченню ефективності лікування вірусного гепатиту С, 2011р.:

•     При лікуванні хворих із генотипом 1 СВВ досягається у 42-54 % хворих при курсі 48 тижнів (12 міс)

•     При лікуванні хворих із генотипами 2 і 3 – СВВ досягається у 74-82 і 69-76-% хворих при курсі 24 тижнів (6 міс)

•     Частота рецидивів після курсу інтерферонотерапії становить 15-25 %

•     Таким хворим рекомендується повторне лікування, яке буває ефективним у 32-35 % випадків

Рекомендації для HCV інфікованих людей і їх членів сімей:

•     Не слід користуватись спільними ножицями, бритвами, зубними і волосяними щітками

•     Членам сім’ї слід провести хоча б аналіз на анти-HCV

•     Загроза перенесення HCV статевим шляхом є мінімальною

•     Інфікованим вагітним кесарів розтин не рекомендується

•     Дітям, народженим від інфікованих матерів слід провести визначення HCV-РНК через 1 міс після народження

•     Матерям з хронічним гепатитом С дозволяється годувати груддю

•     Пацієнтам з хронічним гепатитом С слід провести вакцинацію проти HАV і HВV

Алкогольний цироз печінки

Курс інтенсивної терапії

Ø З перших годин захворювання призначають преднізолон. Початково – внутрішньовенно в дозі 30-40 мг, в тяжких випадках – до 300 мг на добу (2-3 дні), а потім per os 1-й тиждень – 30 мг на добу, 2-й – 20 мг на добу, 3-й – 10 мг на добу, 4-й – 5 мг на добу.

Ø Щоденно крапельно внутрішньовенно 500 мг 5 (10)% розчину глюкози з додаванням Ессенціалє Н по 10-20 мл протягом 10 днів.

Ø Внутрішньом’язово 1 раз на день 500 мкг вітаміну В1 – 5 днів.

Ø Для швидкого полегшення абстинентного синдрому та алкогольної інтоксикації щоденно вводять адеметіонін по 400–800 мг внутрішньовенно крапельно або 5 мл 40% розчину глутаргіну, який додається до 0,9% розчину натрію хлориду (100-200 мл) 10 днів, 10-15 мл метадоксину (600-900 мг) з 500 мл 5% розчину глюкози 1 раз на день 5-7 днів.

Ø Ефективним є пентоксифілін, який знижує летальність серед хворих на ГАГ тяжкого ступеня з 46 % в групі плацебо до 25 % у групі перорального прийому препарату в дозі 1200 мг/добу впродовж 4 тижнів

Ø Per os призначають:
а) креон 10 000 ОД під час їди 3-4 рази на день для усунення диспепсичних розладів;
б) фолієву кислоту в дозі 5 мг на добу (по 1 таблетці 5 разів на день);
в) аскорбінову кислоту в дозі 0,1 г 3 рази на день протягом 3 тиж.

Пролонгований курс, який починається після завершення курсу інтенсивної терапії

Ø Адекватне харчування

Ø Ессенціальні фосфолопіди per os по 2 капсули 3 рази на день протягом 3-6 міс.+ a-ліпоєва кислота – по 1 табл. двічі на добу; або

Ø Гептрал (адеметіонін) перорально по 400–800 мг терміном до 1,5–3 місяців.

Ø УДХК (урсосан) – 10 мг/кг маси – на 3 прийоми

Ø Лактулоза (дуфалак) – по 15-30-60 дл/д

Ø Гепатопротектори (легалон, силімарин, левасил –  по 1–2 капсули 3 рази на день).– 20 днів.

Ø Вітамін В12 (200–500 мкг), фолієву кислоту – 5 мг/добу та аскорбінову кислоту (300 мг/добу) упродовж 3 тижнів.

Лікування токсичних (медикаментозних) цирозів:

Ø Негайна відміна ліків, що призвели до медикаментозного ураження печінки.

Ø Повноцінне дієтичне харчування з вилученням продуктів та страв, які є навантажуючими для печінки. Обмеження тваринного білку – при печінковій енцефалопатії.

Ø Кортикостероїди: при помірній активності процесу – 15-20 мг/доб; при вираженій активності процесу – 20-25 мг/добу

Ø урсодезоксихолева кислота -10-15 мг/добу

Ø дезінтоксикаційна терапія

Ø гепатопротектори рослинного походження

Ø препарати есенціальних фосфоліпідів, але ефективність останніх точно не доведена

Цироз печінки, що розвинувся у результаті аутоіммунного ге­патиту.

 Відсутність можливості проведення етіологічного лікування виводять на перший план патогенетичну імуносупресивну терапію, основою якої до сьогоднішнього дня є глюкокортикостероїди – в залежності від активності, далі – підтримуюча терапія

Ø Препарати урсодезоксихолевої кислоти (УДК) – особливо при лікуванні АІГ з явищами холестазу.

Ø У випадках загрози розвитку остеопорозу (похилий вік, тривалий прийом стероїдів) – застосування препаратів кальцію по 1 г щоденно, вітаміну Д (1000 ОД) на день (1 місяць).

Ø Преднізолон 5-10 мг за добу – постійна підтримуюча доза.

Ø Азатіоприн (імуран) 25 мг за добу за відсутності протипока­зань – гранулоцитопенії, тромбоцитопенії.

Ø Хворі на АІГ є кандидатами для трансплантації печінки

Первинний біліарний цироз.

Ø   Урсодезоксихолева кислота 10 мг/кг маси тіла за 3 прийоми на добу постійно.

Цироз печінки при гемохроматозі (пігментний цироз печінки).

Ø Дефероксамін (десфераль) 500-1000 мг за добу в/м у поєднанні з кровопусканнями 500 мл щотижня до гематокриту менше 0,5 і загальної залізозв’язуючої здатності сироватки крові менше 50 ммоль/л.

Ø Інсулін з урахуванням вираженості цукрового діабету.

Цироз печінки при хворобі Вільсона-Коновалова.

Пеніциламін (купреніл і ін. аналоги). Середня доза 1000 мг за добу, постійний прийом (дозу підбирають індивідуально). До­цільно використовувати у поєднанні з піридоксином (віт. В6) 25 мг за добу, постійно.

Тривалість стаціонарного лікування до 30 днів.

Критерії ефективності лікування

– забезпечення стабільної компенсації хвороби;

– попередження розвитку ускладнень (кровотечі з верхніх від­ділів травного тракту, печінкової енцефалопатії, перитоніту).

Санаторно-курортне лікування

Протипоказане при високій активності процесу, в стадії судинної чи паренхіматозної деком­пенсації цирозу печінки, при цирозі печінки, що розвинувся на тлі аутоімунного гепатиту.

Прогноз

При всіх варіантах цирозу печінки прогноз дуже серйозний і визначається ступенем морфологічних змін в печінці, тенденцією захворювання до прогресування і відсутністю ефективних методів його лікування. Середня тривалість життя хворих — 3—6 років, в окремих випадках — до 10 років і більше. Усунення причин, сприяючих прогресуванню захворювання і виникненню декомпенсації, таких як недотримання дієти, вживання алкоголю, лікування супутніх захворювань травного тракту та ін., поза сумнівом, покращує прогноз і збільшує тривалість життя хворого.

При цирозі, що протікає з вираженою портальною гіпертонією позитивне значення має оперативне лікування — накладання портокавальних анастомозів з метою створення додаткових шляхів відтоку крові з ворітної вени в систему порожнистих вен і профілактики масивних стравохідношлункових кровотеч — частої причини передчасної смерті хворих.

Прогноз при біліарному цирозі  печінки в порівнянні з іншими варіантами цирозу сприятливіший, тривалість життя хворих від перших проявів хвороби досягає 6— 10 років і більше. Смерть звичайно наступає від печінкової недостатності, що часто супроводжується кровотечею. При вторинному біліарному цирозі прогноз багато в чому залежить від причин, що викликали закупорку жовчної протоки, і можливостей їх усунення.

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

надання медичної допомоги хворим

на цирози печінки

Код МКХ-10:

К74 Фібрози та цирози печінки

К70.3 Цироз печінки алкогольний

К71.7 Цироз печінки з токсичним ураженням печінки

К74.3 Первинний біліарний цироз

К74.4 Вторинний біліарний цироз

К74.6 Інші або неуточнені цирози

К74.6 Портальна гіпертензія

К72.1 Хронічна печінкова недостатність

1. Сфера дії протоколу — загальнотерапевтичні, гастроентерологічні або хірургічні відділення усіх рівнів.

2. Умови, в яких повинна надаватись медична допомога.

В період активного процесу або виникнення ускладнень проводиться стаціонарне обстеження та лікування у гастроентерологічних, терапевтичних або хірургічних відділеннях. Тривале медикаментозне підтримуюче лікування проводиться в амбулаторно-поліклінічних умовах.

3. Ознаки та критерії діагностики цирозів печінки (ЦП)

– Наявність гепатомегалії, спленомегалії

– Морфологічні ознаки цирозу (фіброзні зміні та вузлова регенерація)

– Інструментальне підтвердження портальної гіпертензії (виявлення варикозно-розширених вен при УЗД, ЕГДС, ректоскопії)

– Інструментальне та лабораторне підтвердження гепато-лієнального синдрому та гіперспленізму (виявлення гепатоспленомегалії при УЗД, анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії)

Порушення функціональних проб печінки

Синдром малої печінкової недостатності:

порушення детоксикаційної функції печінки: порушення метаболізму ліків, телеангіектазії, пальмарна еритема,

гормональні  порушення:  імпотенція,гінекомастія у чоловіків, порушення менструального циклу у жінок)

порушення білковосинтетичної функції печінки: підвищена кровоточивість, легке    утворення синців,

трофічні розлади – втрата маси тіла, розвиток кахексії

Синдром великої печінкової недостатності:

– печінкова енцефалопатія, кома – в термінальній стадії

– Асцит

4. Перелік і обсяг медичних послуг обов’язкового асортименту

Діагностика:

Лабораторна діагностика