ЦИТОСТАТИЧНА ХІМІОТЕРАПІЯ, ЇЇ ОСОБЛИВОСТІ.
ДОГЛЯД ЗА ХВОРИМИ.
Цитостатична терапія (хіміотерапія) і променева терапія являються методами спеціального лікування злоякісних пухлин.
Цитостатична терапія – це застосування з лікувальною метою лікарських препаратів, які гальмують проліферацію, або незворотньо пошкоджують пухлинні клітини. Як метод спеціального лікування в онкології він бере свій початок із 40-х років минулого сторіччя. При цьому переважно застосовують препарати, які взаємодіють безпосередньо з нуклеїновими кислотами клітин або з ферментами, відповідальними за синтез і функціонування цих кислот. Хіміотерапевтичні агенти, які діють через такі мішені, знищують клітини, які активно діляться і не володіють достатньою вибірковістю. Вони пошкоджують не тільки пухлинні клітини, а викликають цілу низку побічних побічних ефектів, пов’язаних з токсичним впливом на нормальні тканини. Особливо чутливими є тканини, які інтенсивно проліферують – кістковий мозок, слизова оболонка кишки, статеві залози, волосяні фолікули.
На сьогоднішній день в практиці клінічної хіміотерапії є декілька десятків протипухлинних препаратів, які за механізмом дії поділені на наступні групи
Класифікація цитостатиків:
I. Алкілувальні препарати (циклофосфамід, тіофосфамід, мелфалан, нітрозометилсечовина, кармустин, хлорамбуцил та ін.). Алкілувальні препарати, завдяки наявності SH2-групи, вступають у взаємодію з нуклеїновими кислотами клітини – реакція алкілювання, що призводить до порушення обміну і загибелі клітини.
II. Антиметаболіти (метотрексат, 5-фторурацил, фторафур,
6-меркаптопурин і ін.). Антиметаболіти селективно гальмують утворення ДНК у S-фазі, що зумовлює припинення поділу клітини і її загибель.
III. Антибіотики (адріаміцин, блеоміцин, актиноміцин D, мітоміцин С, епірубіцин та ін.). Вони викликають порушення синтезу ДНК і РНК.
IV. Препарати рослинного походження (вінкристин, вінбластин, етопозид, колхамін, таксол, таксотер, доцетаксел, паклітаксел) – мітотичні отруйні речовини, які блокують фазу мітозу клітин.
V. Інші протипухлинні препарати (L-аспаргіназа, дакарбазин, цисплатин, карбоплатин) – речовини з різних хімічних класів.
Постійно ведеться пошук нових, більш ефективних цитостатиків і впровадження їх в клінічну практику.
Переваги і недоліки хіміотерапії.
Переваги:
· Дія хіміопрепаратів поширюється на весь організм.
· Хіміопрепарати діють на невиявлені, “приховані“ злоякісні клітини (ще одне із завдань додаткової хіміотерапії).
· Можливість проведення хіміотерапії в амбулаторних умовах.
Недоліки:
· Вузький спектр терапевтичної дії (лише пошкоджуючий вплив).
· Низька доза цитостатиків не лише зменшує ефективність дії, але й може викликати посилений ріст пухлини.
· Передозування хіміопрепаратів у більшості випадків призводить до виникнення негативних побічних ефектів і ускладнень і, таким чином, несприятливо впливає на загальний стан хворого й тривалість життя.
· Недостатня вибірковість дії цитостатиків, в результаті якої пошкоджуються здорові тканини організму.
· Відносно низький рівень антибластичної дії хіміопрепаратів.
· Хіміотерапію можуть проводити лише лікарі, які пройшли спеціальну підготовку.
Основні принципи цитостатичної терапії:
· застосування препаратів у відповідності із спектром їх протипухлинної активності;
· вибір оптимального режиму їх використання, що сприяє вираженому лікувальному ефекту без незворотних побічних реакцій;
· врахування факторів, які вимагають корекції режиму лікування для попередження розвитку ускладнень хіміотерапії.
Показання до цитостатичної терапії:
· Дисемінований, первинно-неоперабельний або резистентний до опромінення рак.
· Швидко прогресуючі, низькодиференційовані пухлини.
· Ураження деяких внутрішніх органів і тканин (злоякісні лімфоми, дрібноклітинний рак легенів, метастази в плевру, очеревину, скелет, тощо).
Протипоказання до цитостатичної терапії:
· наявність тяжких супутніх захворювань у стадії декомпенсації, похилий і старечий вік;
· гострі інфекційні захворювання, тяжкий загальний стан;
· вагітність;
· зниження кількості лейкоцитів, тромбоцитів і еритроцитів крові.
· психічні хвороби;
Чутливість різних пухлин до різних цитостатиків вибіркова.
Оцінку лікувальної активності проводять за критеріями об’єктивного і суб’єктивного ефектів; система критеріїв розроблена групою експертів ВООЗ.
Суб’єктивний ефект оцінюють за зміною статусу, зменшенням або зникненням болю, зміною маси тіла. Ступінь вираженості змін визначають за 5-тибальною шкалою (0 – відсутність симптомів; 1 – помірно виражені симптоми; 2 – симптоми середнього ступеня важкості; 3 – тяжкі; 4 – симптоми, які загрожують життю).
Об’єктивну оцінку ефективності лікування здійснюють за наступними критеріями:
1 – повна ремісія: повне зникнення всіх клінічних і лабораторних ознак захворювання строком не менше 4 тижнів;
2 – часткова ремісія: зменшення всіх пухлин не менше, ніж на 50 % строком не менше 4 тижнів;
3 – стабілізація: зменшення пухлини менше, ніж на 50 % за відсутності нових уражень або збільшення пухлини не більше, ніж на 25 %;
4 – прогресування: збільшення розмірів пухлини не менше ніж на 25 % і/або поява нових вогнищ.
Використання хіміотерапії як основного методу називають індукційною терапією, застосування для закріплення досягнутого ефекту – консолідаційною. Якщо основним методом лікування є хірургічний, використання хіміотерапії перед операцією для зменшення маси пухлини називають неоад’ювантною терапією, а профілактичну хіміотерапію після радикального видалення пухлини – ад’ювантною.
Більш ефективним вважається застосування декількох протипухлинних препаратів – поліхіміотерапія (ПХТ) в порівнянні з використанням одного цитостатика – монохіміотерапія.
Протипухлинні препарати викликають низку побічних ефектів, вираженість яких залежить оцінюють за п’ятибальною шкалою:
0. Немає змін в самопочутті хворого і лабораторних показниках.
1. Мінімальні зміни, які не впливають на загальну активність хворого; зміни лабораторних показників, що не вимагають корекції.
2. Помірні зміни, що порушують нормальну активність і життєдіяльність пацієнта і викликають помітні зміни лабораторних показників, які вимагають корекції.
3. Різкі порушення, які вимагають активного симптоматичного лікування, відстрочки або припинення хіміотерапії.
4. Небезпека для життя, яка вимагає відміни цитостатика і проведення інтенсивної терапії.
Згідно із класифікацією НДІ онкології ім. М.М. Петрова побічні ефекти діляться на дві основні групи: пов’язані з безпосередньою реалізацією токсичної дії цитостатиків і зумовлені їх впливом на імунітет. Умовно виділяють безпосередні, найближчі та відстрочені побічні ефекти. Безпосередні ефекти виникають проявляються відразу або протягом найближчої доби (гіпертермія, блювання тощо), найближчі – в строк до 3 місяців після завершення хіміотерапії (неврологічні порушення, мієлодепресія та ін.), відстрочені – після 3 місяців після завершення хіміотерапії. Наявність побічних ефектів часто обмежує проведення цитостатичної терапії в повному обсязі.
Найбільш значимим являється дія хіміотерапевтичних препаратів на систему крові. Більшість цитостатиків має гематологічну токсичність, яка являє безпосередню загрозу для життя хворого в зв’язку з небезпекою розвитку вторинної інфекції (через лейкопенію), тромбоцитопенічних кровотеч тощо. Цей побічний ефект особливо притаманний алкілувальним засобам, антиметаболітам і протипухлинним антибіотикам. Зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів в периферичній крові звичайно починається на 5-7 день від початку лікування, але іноді проявляється лише під кінець курсу. В деяких випадках після припинення введення цитостатиків кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує зменшуватись, іноді протягом 2-3 тижнів. Тому контроль показників периферичної крові, який проводиться від початку курсу лікування доцільно продовжувати ще деякий час після закінчення введення препаратів. Хоча тромбоцитопенія спостерігається в 3-4 рази рідше, ніж лейкопенія, зменшення кількості тромбоцитів може випереджати зменшення числа лейкоцитів. Лейкотромбоцитопенія може супроводжуватись наступними клінічними проявами: загальна слабість, виразкові зміни на слизовій оболонці ротоглотки, неадекватне підвищення температури тіла, геморагій або підшкірних крововиливів, локалізованого болю в м’язах і суглобах, животі і грудній клітці.
Смертельну небезпеку становить розвиток інфекційних ускладнень, пов’язаних з аплазією кісткового мозку і порушенням імунного захисту. При цьому інфікування може бути як екзогенним та і ендогенним (внаслідок активації аутофлори). Не меншу небезпеку несуть кровотечі з виразково-некротичних уражень слизових оболонок шлунково-кишкового тракту.
Корекція гематологічної токсичності
Лейкопенія
При кількості лейкоцитів – 2,1-2,9х109/л:
1. Пірогенал.
2. Глюкокортикоїди як per os, так і парентерально.
3. Переливання лейкомаси.
4. Обмеження контактів з відвідувачами і іншими хворими для профілактики інфікування.
5. Колонієстимулюючі (гемопоетичні) фактори (у виняткових випадках).
Препарати, що відносяться до даної групи, називаються цитокінами. Це гормоноподібні поліпептиди, спроможні активізувати ріст і диференціацію стовбурових клітин кісткового мозку. Застосовуються для лікування і профілактики мієлосупресії.
Еритропоетин регулює проліферацію і диференціацію клітин-попередників еритроцитів, впливаючи на мієлоїдний паросток кісткового мозку.
G-CSF (фактор, який стимулює колонію гранулоцитів) впливає переважно на нейтрофільні гранулоцити.
GМ-CSF-лейкомакс – фактор, який стимулює колонію гранулоцитів і макрофагів.
Обидва фактори значно скорочують тривалість гранулоцитопенії, викликаної хіміотерапією. G-CSF діє швидко, збільшуючи кількість лейкоцитів в крові. Лейкомакс починає діяти через добу. Лікування цитокінами значно зменшує ризик виникнення інфекційних ускладнень.
При кількості лейкоцитів < 2,0х109/л:
1. Ізоляція пацієнта від зовнішніх контактів.
2. Профілактичне призначення антибіотиків широкого спектру дії в поєднанні з протигрибковими препаратами.
3. Гемотрансфузії.
4. Колонієстимулюючі фактори.
5. Глюкокортикоїди парентерально.
6. Контроль кількості лейкоцитів щодобово.
При кількості лейкоцитів < 1,0х109/л:
1. Повна ізоляція пацієнта, по можливості в стерильний бокс.
2. Профілактичне призначення антибіотиків.
3. Гемотрансфузії.
4. Колонієстимулюючі фактори.
5. У стійких випадках – пересадка кісткового мозку або стовбурових клітин.
6. Контроль кількості лейкоцитів двічі на добу.
Тромбоцитопенія
1. Білково-вітамінна дієта.
2. Трансфузія тромбоцитарної маси.
3. Глюкокортикоїди.
4. Етамзилат per os або парентерально (при кількості тромбоцитів < 50х109/л).
5. Уникнення травмування.
6. При кількості тромбоцитів < 50х109/л недопустимий багаторазовий пошук вени для ін’єкцій. Необхідна катетеризація підключичної вени або венесекція.
Анемія
При Hb – 80-90 г/л:
1. Білково-вітамінна дієта.
2. Інколи – препарати заліза, фолієва кислота, аскорбінова кислота.
При Hb < 80 г/л:
1. Гемотрансфузії.
2. Еритропоетини.
3. Глюкокортикоїди (парентерально).
4. Контроль рівня Hb кожні 2 доби.
До ускладнень цитостатичної терапії з боку органів шлунково-кишкового тракту і печінки відносять:
· виразковий стоматит (блеоміцетин, блеоміцин, карубіцин, хлорамбуцил, циклофосфан, цитарабін тощо);
· токсичний гастрит;
· токсичний ентероколіт;
· некротичну ентеропатію;
· обмежений токсичний ректит;
· токсичний гепатит. Гепатотоксичну дію мають бусульфан, карбоплатин,хлорамбуцил, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, ломустин, меркаптопурин, метотрексат;
· холецистопатію.
Лікування мукозитів
1. Лікування мукозитів традиційно включає в себе широкий набір доступних протигрибкових засобів від полоскання порожнини рота розчином індіго до нізоралу.
2. Мукозити, які викликані метотрексатом і 5 ФУ можна попередити і лікувати лейковорином + протигрибкове лікування.
3. Десквамативні мукозити шлунково-кишкового тракту вимагають призначення механічно, фізично і хімічно щадної дієти і стаціонарного спостереження за хворими, оскільки можливе виникнення кровотечі і перфорації.
Лікування діареї
Легкий ступінь (1-2 акти дефекації за добу, кал без слизу, крові і злущеного епітелію)
1. Досить корекції дієти.
Середній ступінь (3-4 акти дефекації за добу, в калі – слиз, крові і злущеного епітелію немає)
1. Корекції дієти.
2. Призначення препаратів, що стабілізують моторику кишки (імодіум).
3. При необхідності компенсація втрати солей і рідини.
Тяжкий ступінь (5 і >актів дефекації за добу, в калі – слиз, кров або злущений епітелій)
1. Обов’язкова госпіталізація.
2. Компенсація втрати солей і рідини.
3. Копрограма і посів для виключення дисбактеріозу або мікозу.
4. Контроль стану підшлункової залози (можливий панкреатит).
5. Гемостатична терапія (при появі крові в калі).
6. У важких випадках – парентеральне харчування.
Лікування гепатотоксичності
1. Підвищення концентрації трансаміназ удвічі і більше, а білірубіну до 50 мкмоль/л вимагає:
2. Припинення курсу ПХТ.
3. Дезінтоксикаціна терапія.
4. Спазмолітики і жовчогінні.
5. Глюкокортикоїди перорально.
6. При наростанні симптомів печінкової недостатності – реанімаційні заходи.
До нейрорефлекторних ускладнень можна віднести нудоту і блювання, які часто виникають через кілька годин після введення більшості цитостатиків, особливо антиметаболітів і протипухлинних антибіотиків. Відсутність цих явищ під час сну, хороший ефект від седативних та інших нейротропних засобів дають підстави стверджувати, що нудота і блювання зумовлені не безпосереднім подразненням слизової шлунка, а опосередковані нервовою системою.
Усунення нудоти і блювання
Легкий ступінь: відсутність блювання.
1. Дієта: кислі, гострі, солені страви, чай з м’яти та шипшини, ложка кон’яку.
Середній ступінь: стійка нудота з поодинокими епізодами блювання.
1. Дієта.
2. Церукал (дози в 2-3 рази вищі за звичайні).
3. Седативні препарати на ніч.
4. В окремих випадках – глюкокортикоїди.
Тяжкий ступінь: стійке багаторазове блювання.
1. Препарати сетронового ряду – 5HT–блокатори – навобан, китрил, зофран, омстрон, осетрон тощо.
2. Глюкокортикоїди парентерально у високих дозах.
3. Седативні аж до аміназину.
4. Компенсація втрати солей: інфузії сольових розчинів – Рінгера, дисоль, ацесоль тощо.
Прояви нейротоксичної дії, викликаються вінкаалкалоїдами (вінкристин, вінбластин), препаратами платини і бувають досить різноманітними:
· Функціональні порушення (астенія, депресія, зниження апетиту, сонливість, гіпотонія, психотичні реакції і галюцинації);
· Токсичні неврити і поліневрити. Характерні скарги на зубний біль, біль в нижній щелепі. Одночасно або трохи згодом з’являється біль в кінцівках, в животі, слабість окремих груп м’язів. Нерідко розвивається картина парезу кишечника (закрепи). На жаль, ці зміни досить стійкі, резистентні до лікування і відновлення функції майже ніколи не буває повним. Лікування поліневриту полягає у відміні цитостатика, призначенні вітамінів групи В (В1, В6), нікотинової і глутамінової кислот, аміналону, при необхідності – ганглерону і прозеріну. В подальшому для продовження ПХТ вибирають схеми, які не містять нейротоксичних цитостатиків.
· Ураження ЦНС проявляється різноманітною симптоматикою: від сонливості і депресія до атаксії, судом, галюцінацій і коми. Слід пам’ятати про два моменти:
1. Як правило в продромальному періоді хворий висловлює відповідні скарги і проявляються „малі” симптоми: анізокорія, ністагм, дискоординація рухів, порушення мови.
2. ПХТ може спровокувати прояв вже існуючих мозкових метастазів.
· Парестезії. Вони як правило перебігають легко і не потребують лікування.
Ускладнення з боку серцево-судинної системи проявляться токсичною дією на міокард і судини. Ця побічна дія притаманна антрацикліновим антибіотикам (доксорубіцин, фармарубіцин, даунорубіцин, ідарубіцин).
Для попередження розвитку токсичності використовують кардіоксан в дозі 1000-2000 мг/м2 за 30 хв. до введення цитостатика. Збільшення дози кардіоксану використовують при наявності факторів ризику кардіотоксичності: зниження артеріального тиску, синусова тахікардія, аритмія, зміни ЕКГ, концентрації креатиніну, фосфокінази, лактатдегідрогенази і її ізоферментів.
· Корекція дистрофії міокарда проводять засобами, що поліпшують обмінні процеси в серцевому м’язі: кокарбоксилаза, АТФ, рибосксин, пірідоксин (віт. В6), вастарел.
· Корекція недостатності кровообігу (без брадікардії) – серцеві глікозиди (ізоланід, дігоксин), невеликі дози діуретиків, оротат калію.
· Корекція аритмії з тахікардією без гіпотензії і бронхоспазму – застосування невеликих доз анаприліну (обзідан, індерал).
· Корекція загострення ішемічної хвороби – включення до схеми коронаролітиків (нітрогліцерин, сустак, нітронг).
· Для лікування важких кардіотоксичних ускладнень – реанімаційні заходи, як при інфаркті міокарда, з постійним моніторингом ЕКГ. Суворий ліжковий режим.
Часті також випадки нефротоксичності. Вони зустрічаються при лікуванні препаратами платини (карбоплатин, цисплатин), флударабіном, метотрексатом, гідроксикарбамідом. Деяку нефротоксичність мають кармустин, ломустин, L-аспаргіназа. Під час проведення лікування цисплатином необхідна гіпергідратація з наступним форсованим діурезом (4-6 літрів на добу), а також введення содових розчинів (рН>7,4). Заборонено одночасне призначення інших нефротоксичних препаратів (гентаміцин, цефалоспорини, тощо).
Лікування нефротоксичності
При появі клінічних симптомів (набряки, зменшення діурезу) необхідні наступні заходи:
1. Контроль загального аналізу сечі 1 раз в 1-2 доби і біохімічних показників сироватки крові: креатиніну і сечовини.
При підвищенні концентрації креатиніну більш ніж удвічі:
1. Контроль зазначених показників щодоби, а при необхідності – кожні 4-6 год.
2. Контроль кислотно-лужної рівноваги крові.
3. Контроль електролітів крові.
4. Припинення ПХТ.
5. Інфузійна корекція: діуретики, сода, електроліти в залежності від ситуації.
6. При розвитку уремії – реанімаційні заходи аж до гемодіалізу.
Легенева токсичність проявляється двома синдромами, по суті – двома стадіями одного процесу:
· Гостра інтерстиціальна пневмонія.
· Легеневий фіброз.
Пневмонія може перебігати у стертій малосимптомній формі, тому на практиці зустрічаються випадки пневмофіброзу без пневмонії в анамнезі. Фіброз практично невиліковний і допомога може бути, на жаль, тільки симптоматичною. Тому гостро стоїть питання про профілактику, яка полягає в диференційованому призначенні і дотриманні режиму дозування препаратів, що мають легеневу токсичність (блеоміцин, блеоміцетин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил); призначенні поліферментних препаратів, що мають фібринолітичну і розсмоктуючу дії (Вобе-Мугос Е – по 5 таб. 3 рази на добу за 1 год до їди протягом тривалого часу).
Лікування пневмонії традиційне, але має особливості:
1. Антибактеріальні препарати призначають профілактично, тому вибирають засоби широкого спектру дії і нефорсовані схеми;
2. Практично завжди призначають кортикостероїди, часто високими дозами.
3. Повністю протипоказані біостимулятори (алое, плазмол, пантокрин тощо) і обмежена вітамінотерапія.
4. Повністю протипоказані фізіотерапевтичні процедури, за винятком інгаляцій.
Геморагічний цистит може розвинутись після високих доз циклофосфаміду (>500 мг/м2). Профілактичне призначення уросептиків, введення великої кількості рідини (до 2-3 літрів) зменшують прояви геморагічного циститу.
Підвищення температури тіла. Трапляється порівняно рідко, переважно при застосуванні блеоміцину, кармустину, вінкристину, L-аспаргінази. Рекомендується зменшення дози хіміопрепарату на 5%, призначення антипіретиків (парацетамол).
Алопеція (випадіння волосся) найчастіше спостерігається після застосування адріаміцину, циклофосфану, метотрексату, фторурацилу. Алопеція, викликана хіміотерапією, є додатковою психоорганічною травмою, особливо для жінок. Одним із заходів, що зменшує інтенсивність випадіння волосся, є зменшення кровопостачання шкіри голови шляхом її охолодження за допомогою спеціального шолома. Охолоджуючий шолом накладають за 15 хвилин до внутрішньовенного введення цитостатиків і знімають через 2-3 години після проведення хіміотерапії. Шевелюра відновлюється протягом 2-6 міс після завершення ПХТ. Іноді при цьому може змінитись колір і фактура волосся. Про все це хворого необхідно проінформувати.
Ураження шкіри спостерігається при застосуванні блеоміцину і фторурацилу, в поодиноких випадках – при лікуванні циклофосфамідом і прокарбазином. Шкіра стає сухою, потовщеною і болючою. Некрози шкіри наступають в результаті попадання цитостатиків у прилеглі до вени тканини (паравенозне введення цитостатиків). Особливо небезпечним є паравенозне введення кармустину, вінбластину, вінкристину, мітоміцину С, актиноміцину D, доксорубіцину.
Надзвичайно важливим завданням є розробка препаратів для профілактики і лікування побічних ефектів хіміотерапії. Існуючі препарати відрізняються вузькою спрямованістю дії: наприклад, ондансетрон, тропісетрон, гранісетрон – це антиеметики; кардіоксан – кардіопротектор; уромітексан – уропротектор; є група колонієстимулюючих факторів для корекції лейкопенії і т.д. До числа універсальнихцитопротекторів відносять тіолові сполуки (утіол, унітіол), однак препарати цього класу можуть знижувати протипухлинний ефект цитостатиків. Препарати супровідної терапії відносяться до різних фармакологічних груп і повинні відповідати єдиній категоричній вимозі – недопустимість стимуляції пухлинного росту.
Заходи безпеки при роботі з цитостатичними препаратами та методи лікування місцевих ускладнень.
До роботи з цитостатичними препаратами залучаються висококваліфіковані, досвідчені медичні сестри, які пройшли спеціальний інструктаж. Вони повинні бути обізнані з місцевими ускладненнями, які можуть розвинутись при застосуванні цитостатиків, і вжити необхідних заходів з їх профілактики і лікування.
Медична сестра повинна працювати в гумових рукавичках, марлевій масці, змінному халаті. Перед введенням цитостатика слід уважно ознайомитись з інструкцією з його застосування. Порошкоподібні препарати розчиняють водою для ін’єкцій або 0,9 % розчином хлориду натрію. Розчин готують ex temporae і одразу ж вводять.
Увага! Зберігати розчини цитостатиків тривалий час заборонено! Кожний цитостатик вводять окремо, різними шприцами, поперемінно в різні вени. Необхідно запобігати попаданню хіміопрепарату на шкіру, слизові оболонки, очі. Не слід довго тримати відкритими ампули, флакони з препаратом, оскільки вдихання його парів надзвичайно шкідливе для організму.
Цитостатики, призначені для внутрішньовенного введення, при попаданні в підшкірну клітковину можуть призвести до появи інфільтратів або навіть некрозів. Хворі одразу скаржаться на сильний пекучий біль в місці ін’єкції. Слід негайно припинити введення препарату, обколоти уражену ділянку 0,25 % розчином новокаїну, прикласти холод (лід), а пізніше – компрес із 20 % спиртом. Оскільки це ускладнення залежить виключно від техніки введення препарату, то слід бути надзвичайно уважним при виконанні маніпуляцій.
Такі цитостатики, як новембіхін, нітрозометилсечовина, фторурацил, вінкаалкалоїди і всі протипухлинні антибіотики, при внутрішньовенному введенні здатні викликати флебіти та флебосклерози. Для попередження зазначених ускладнень хіміопрепарат вводять в вену повільно з наступним її “промиванням” теплим 0,9 % розчином хлориду натрію або 5 % розчином глюкози через ту ж саму голку.
Основи хіміотерапії злоякісних пухлин
Хіміотерапія злоякісних пухлин передбачає застосування лікарських засобів синтетичного чи природного походження з метою стійкого незворотного пошкодження розмноження злоякісних клітин. Протипухлинні препарати носять назву цитостатики. Найчутливішими до дії цитостатиків є клітини, які перебувають у фазі мітозу.
Класифікація цитостатиків:
VI. Алкілувальні препарат (циклофосфамід, тіофосфамід, мелфалан, нітрозометилсечовина, кармустин, хлорамбуцил та ін.). Алкілувальні препарати, завдяки наявності SH2-групи, вступають у взаємодію з нуклеїновими кислотами клітини – реакція алкілювання, що призводить до порушення обміну і загибелі клітини.
VII. Антиметаболіти (метотрексат, 5-фторурацил, фторафур,
6-меркаптопурин і ін.). Антиметаболіти селективно гальмують утворення ДНК у S-фазі, що зумовлює припинення поділу клітини і її загибель.
VIII. Антибіотики (адріаміцин, блеоміцин, актиноміцин D, мітоміцин С, епірубіцин та ін.). Вони викликають порушення синтезу ДНК і РНК.
IX. Препарати рослинного походження (вінкристин, вінбластин, етопозид, колхамін) – мітотичні отруйні речовини, які блокують фазу мітоза клітин.
X. Інші протипухлинні препарати (L-аспаргіназа, дакарбазин, цисплатин, карбоплатин, паклітаксел) – речовини з різних хімічних класів.
Використання протипухлинних хіміопрепаратів супроводжується розвитком негативних побічних реакцій і ускладнень. Розрізняють 5 ступенів важкості (інтенсивності) побічної дії хіміопрепаратів:
· Ступінь 0 – нема змін самопочуття хворого і лабораторних показників.
· Ступінь 1 – незначні зміни, які не впливають на загальну активність хворого; незначні зміни лабораторних показників, які не потребують корекції.
· Ступінь 2 – помірні зміни, які негативно впливають на активність та життєдіяльність хворого, викликають помітні зміни лабораторних показників, що потребують корекції.
· Ступінь 3 – значні порушення, які потребують активного симптоматичного лікування, відстрочки або припинення хіміотерапії.
· Ступінь 4 – важкий стан хворого, загрозливий для життя і потребує термінової відміни хіміотерапії та проведення інтенсивного симптоматичного лікування.
Переваги і недоліки хіміотерапії.
Переваги:
· Дія хіміопрепаратів поширюється на весь організм.
· Хіміопрепарати діють на невиявлені, “приховані“ злоякісні клітини (ще одне із завдань додаткової хіміотерапії).
· Можливість проведення хіміотерапії в амбулаторних умовах.
Недоліки:
· Вузький спектр терапевтичної дії (лише пошкоджуючий вплив).
· Низька доза цитостатиків не лише зменшує ефективність дії, але й може викликати посилений ріст пухлини.
· Передозування хіміопрепаратів у більшості випадків призводить до виникнення негативних побічних ефектів і ускладнень і, таким чином, несприятливо впливає на загальний стан хворого й тривалість життя.
· Недостатня вибірковість дії цитостатиків, в результаті якої пошкоджуються здорові тканини організму.
· Відносно низький рівень антибластичної дії хіміопрепаратів.
· Хіміотерапію можуть проводити лише лікарі, які пройшли спеціальну підготовку.
Показання і протипоказання до проведення хіміотерапії.
Показання:
· Дисемінований, первинно-неоперабельний або резистентний до опромінення рак.
· Швидко прогресуючі, низькодиференційовані пухлини.
· Ураження деяких внутрішніх органів і тканин (злоякісні лімфоми, дрібноклітинний рак легенів, метастази в плевру, очеревину, скелет, тощо).
Протипоказання:
· Похилий і старечий вік.
· Важкий загальний стан і супутні захворювання, передусім інфекційні (високий ризик проведення цитостатичної терапії).
· Психічні хвороби.
· Психічна лабільність, негативізм до проведення хіміотерапії.
Рекомендації ВООЗ і міжнародного протиракового союзу для обліку токсичності хіміопрепаратів.
Побічні прояви і ускладнення |
Ступінь 0 |
Ступінь 1 |
Ступінь 2 |
Ступінь 3 |
Ступінь 4 |
Гематологічні. |
|||||
Гемоглобін, г/л |
≥110 |
95-109 |
80-94 |
65-79 |
<65 |
Лейкоцити, 109/л |
≥4,0 |
3,0-3,9 |
2,0-2,9 |
1,0-1,9 |
<1,0 |
Гранулоцити109/л |
≥2,0 |
1,5-1,9 |
1,0-1,4 |
0,5-0,9 |
<0,5 |
Тромбоцити, 1010/л |
>100 |
75-99 |
50-74 |
25-49 |
<25 |
Кровотеча. |
немає |
петехії |
незначна, не потребує лікування |
значна, потребує переливан-ня крові < 4 разів по 100мл. |
необхідне переливання крові >4 разів по 500мл |
Шлунково-кишкові |
|||||
Білірубін |
≤1,25´Na |
1,26-2,5´ Na |
2,6-5´ Na |
5,1-10´ Na |
>10´ Na |
Амінотранс-ферази (АСТ, АЛТ) |
≤1,25´ Na |
1,26-2,5´ Na |
2,6-5´ Na |
5,1-10´ Na |
>10´ Na |
Лужна фосфатаза |
≤1,25´ Na |
1,26-2,5´ Na |
2,6-5´ Na |
5,1-10´ Na |
>10´ Na |
Нудота / блювання |
немає |
нудота |
періодичне блювання |
блювання, яке потребує лікування |
блювання безперервне |
Діарея |
немає |
періодична |
помірна |
постійна, яка потребує лікування |
геморагічна дегідратація |
Стан порожнини рота |
змін немає |
печія, почерво-ніння |
еритема, виразки |
виразки, можливе вживання рідкої їжі
|
харчування неможливе |
Ниркові |
|||||
Рест-азот або креатинін |
≤1,25´ Na |
1,26-2,5´ Na |
2,6-5´ Na |
5,1-10´ Na |
>10´ Na |
Протеїнурія г/л |
немає |
<3 |
3-10 |
>10 |
нефротич-ний синдром |
Гематурія |
немає |
мікроско-пічна |
макроско-пічна |
макроско-пічна + згустки |
обструктив-на уропатія |
Загальні |
|||||
Температура |
нормальна |
<38ºС |
38-40ºС |
>40ºС |
колапс |
Алергічні |
немає |
дерматит або набряк |
бронхоспазм, що не потребує лікування |
бронхоспазм, що потребує лікування |
анафілактич-ний шок |
Шкірні |
немає |
еритема |
сухий дерматит, везікули, свербіння |
вологий дерматит, виразкування |
некрози |
Волосся |
без змін |
незначне випадіння волосся |
помірна гніздова алопеція |
повна, але зворотня алопеція |
повна, незворотня алопеція |
Інфекція |
немає |
локальна |
середнього ступеня |
важка |
сепсис |
Серцево-судинні |
|||||
Порушення ритму |
немає |
синусова тахікардія |
екстрасистолія |
екстрасис-толія, миготлива аритмія |
шлуночкова тахіаритмія |
Порушення функції |
немає |
безсимп-томне порушення серцевої діяльності |
періодична симптома-тична дисфункція |
симптома-тична дисфункція, що потребує лікування |
симптоматич-на дисфунк-ція, яка не піддається лікуванню |
Перикардит |
немає |
безсимп-томне накопичен-ня рідини |
симптома-тичні порушення, які не потребують лікування |
тампонада, необхідна пункція перикарда |
тампонада, необхідна операція |
Свідомість |
настороже-ність |
періодична сонливість |
сонливість, час бадьорості >50% |
постійна сонливість |
кома |
Неоад’ювантна хіміотерапія.
Це така хіміотерапія, яка проводиться у передопераційному періоді і спрямована на досягнення операбельності первинно-неоперабельної пухлини (зменшення розмірів пухлини і регіонарних метастазів). Неоад’ювантна хіміотерапія передбачає підвищення ефективності оперативного втручання. Вона може бути як системною, так і регіонарною (цитостатики вводять через катетер безпосередньо в артерію, що кровопостачає орган). В останньому варіанті значно підвищується концентрація хіміопрепарату в пухлині і зменшується його токсичний вплив на життєво важливі органи (печінка, нирки, легені, серце).
Ад’ювантна хіміотерапія.
Термін ад’ювантна (додаткова) хіміотерапія передбачає проведення “профілактичного“ системного лікування цитостатиками безпосередньо у післяопераційному періоді при пухлинних процесах без явних ознак гематогенного метастазування. Метою ад’ювантної хіміотерапії є знищення ймовірних мікрометастазів, які існуючими методами діагностики не виявляються, і, в такий спосіб, попередження генералізації пухлинного процесу або ж розвитку локального рецидиву. Особливо доцільним є проведення ад’ювантної хіміотерапії при наступних злоякісних пухлинах:
· Злоякісна лімфома;
· Дрібноклітинний рак легенів;
· Тератома яєчка;
· Пухлина Вільмса;
· Нейробластома;
· Рак молочної залози.
Ускладнення хіміотерапії.
· Депресія кісткового мозку (мієлодепресія викликана цитостатиками). Всі цитостатики, за винятком винкристину, блеоміцину та L-аспаргінази, мають мієлодепресивну дію – найчастіше і найнебезпечніше ускладнення хіміотерапії. У той час як анемія розвивається повільно, лейкоцитопенія (гранулоцитопенія) і тромбоцитопенія настають досить швидко, призводячи до важких ускладнень. Великий ризик розвитку інфекційних ускладнень при зменшенні кількості гранулоцитів до рівня 1500/мм3.
· Кровотечі (петехії та екхімози на шкірі, дифузні кровотечі із слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, із паренхіми нирок і сечовивідних шляхів, легеневі і внутрішньомозкові кровотечі) виникають внаслідок зменшення числа тромбоцитів до 30000/мм3. Слід враховувати, що найнижчі показники тромбоцитів і лейкоцитів спостерігаються на 10-14-й день лікування і нормалізуються через 4 тижні. При сповільненій мієлосупресії (наприклад, при лікуванні мелфаланом) пік тромбопенії спостерігається під кінець 2-3 тижня, а нормалізація показників – через 4-6 тижнів. При лікуванні препаратами нітрозосечовини (ломустин, кармустин), мітоміцином С цитопенія розвивається через 3-4 тижні, а відновлення кількості лейкоцитів і тромбоцитів – через 6-7 тижнів.
· Під час проведення хіміотерапії необхідний частий (кожні 2-3 дні) лабораторний контроль за станом білої крові. Обов’язковий аналіз крові перед початком хіміотерапії. Якщо після попереднього циклу хіміотерапії картина крові повністю не нормалізується, то дози цитостатиків в наступному циклі можуть бути зменшеними. Нерідко призначається підтримуюча терапія або ж проведення хіміотерапії переноситься на пізніший строк.
Хворі, що отримують хіміотерапію
Хіміотерапія злоякісних пухлин має засадами застосування речовин, які ушкоджують або убивають клітини в процесі їхнього ділення. Чим молодша і менш диференційована тканина (пухлина), чим інтенсивніше діляться її клітини, тим згубніші для неї препарати хіміотерапії. Механізм дії сучасних хіміотерапевтичних засобів подібний до дії променистої енергії. Обидва методи вбивають клітину в процесі її ділення. Різниця в тім, що пучок променистої енергії можна направити на вогнище захворювання – пухлину чи її метастази, а хіміотерапевтичний препарат, потрапляючи в кровоносне русло безпосередньо, шляхом усмоктування після внутрім’язового введення або прийому усередину, діє на всі тканини й органи хворого.
Хіміотерапевтичне лікування застосовується значній кількості захворілих злоякісними пухлинами як основний метод лікування і ще більшій кількості хворих у комплексі з хірургічним чи променевим методами.
Особливістю хіміотерапевтичного лікування є його тривалість і повторюваність. Окремі повторні курси введення хіміопрепарату проводяться протягом декількох років, іноді протягом усього життя хворого. Багатьом хворим повторні курси хіміотерапії призначаються амбулаторно, особливо проведені з профілактичною метою.
Введення сучасних протипухлинних препаратів у точно обумовленій для кожного з них разовій і сумарній дозі дозволяє уникнути їх токсичної дії на здорові тканини й органи. Однак цілком виключити їх негативний вплив на здорові тканини не завжди вдається. Мають значення індивідуальні особливості в реактивності хворих. Розрізняють місцеві й загальні, ранні й пізні ускладнення хіміотерапії.
Під наглядом онкологів робляться внутрім’язові ін’єкції хіміопрепарату і внутрівенні вливання Вони здійснюють контроль за своєчасною явкою хворих на лікування, дають направлення на необхідні контрольні аналізи крові; спостерігають за хворими після введення препаратів, організують консультативні огляди хворих фахівцями і ведуть облік ін’єкцій, уливань і реакцій на введення препаратів.
Самим раннім ускладненням хіміотерапії є повторні болісні блювоти, що настають часто негайно після внутрівенного введення хіміопрепарату або через кілька годин. У деяких хворих це ускладнення настільки закономірне, що виробляється рефлекс не тільки на введення препарату, але і на вид наповненого препаратом шприца ще до вливання. Найбільш дієвий спосіб боротьби з цим ускладненням – застосування снодійних препаратів. При прийомі хіміотерапевтичного препарату усередину снодійне дається через 2 години. При неефективності снодійних препаратів дають нейролептики. Перед першим вливанням цитостатика хворому роз’ясняється, що нудота й блювота, які іноді спостерігаються не представляють ніякої небезпеки, вони швидко проходять і легко ліквідуються спеціальними таблетками або снодійними.
До ранніх ускладнень варто віднести також різку болючість, печіння іноді з наступним утворенням обмеженої ділянки некрозу підшкірної клітковини, якщо в неї потрапила навіть незначна кількість цитостатика. Це, власне кажучи, не специфічне ускладнення хіміотерапії, а наслідок погрішності техніки введення препарату.
До такого роду ускладнень відносяться також флебіт і флебосклероз вен ліктьового згину й плеча після повторного введення цитостатиків та протипухлинних антибіотиків. З профілактичною метою такі препарати рекомендують вводити внутрівенно повільно і закінчувати вливання пропущенням через не вийняту з вени голку повного шприца 5 % розчину глюкози.
Порівняно рано виявляється токсична дія хіміотерапії на шкіру. Неприємними ускладненнями, особливо для жінок, є облисіння й плішивість. Треба роз’ясняти хворим, що після закінчення курсу лікування волосся обов’язково відросте і для цього не потрібне спеціальне лікування. При лікуванні деякими препаратами спостерігаються ранні ускладнення у вигляді шкірної сверблячки, підвищеної чутливості шкіри, що безвісти зникають по закінченні курсу лікування.
Нерідко в середині курсу хіміотерапії з’являються скарги на зубний біль, болі в нижній щелепі. Ці скарги треба довести до відома лікаря-онколога, тому що деякі протипухлинні препарати дають ускладненнями токсичні неврити й поліневрити. Ці ускладнення вимагають припинення хіміотерапії, лікування вітамінами групи В, аміналоном, прозеріном і консультації невропатолога.
Так само як і при променевій терапії онкологічних хворих, частим ускладненням хіміотерапії є пригнічення кровотворення. Найбільш чутливі до дії цитотоксичних речовин лімфобластичні елементи фолікулів лімфатичних вузлів, селезінки, кишечника, мигдалин і загрудинної залози (тимусу). Менш чутлива гранулоеритробластична тканина кісткового мозку. Уже на 3-й добі після початку лікування можна виявити зменшення кількості лейкоцитів у периферичній крові. Кількість еритроцитів істотно не змінюється. Лейкопенія настає після введення майже всіх цитостатичних препаратів. Після курсу хіміотерапії деякими препаратами спостерігається відстрочена лейкопенія, коли зниження кількості білих кров’яних тілець продовжується ще протягом декількох тижнів. Тому систематичні аналізи крові необхідно робити і після закінчення курсу амбулаторної хіміотерапії протягом місяця.
Зниження кількості тромбоцитів у крові при хіміотерапії зустрічається рідше за лейкопенію у кілька разів, але часто вона настає за часом раніш, ніж лейкопенія.
Кровотворна система нашого організму має величезну здатність до відновлення своєї функції у повному обсязі після припинення курсу лікування хіміопрепаратами. Через якийсь час наступає повне відновлення кількості лейкоцитів та тромбоцитів без будь-яких спеціальних заходів.
Тривала лейкопенія і тромбоцитопенія створюють реальну загрозу появи інфекційних ускладнень, крововиливів. У хворих можуть розвитися загальна слабкість, ураження слизової оболонки рота й носоглотки.
Спостереження за хворими здійснюється онкологами постійно, може зажадати проведення клінічних досліджень, пункції кісткового мозку, тобто госпіталізації. Кращою профілактикою ускладнень із боку системи крові є систематичний контроль за складом периферичної крові і своєчасна перерва в хіміотерапії.
Іноді ускладнює хіміотерапію ураження слизової оболонки порожнини рота – виразковий стоматит. У цих випадках рекомендується полоскання рота в’яжучими розчинами; при болючості, що заважає нормальному харчуванню – 1-2% розчином новокаїну.
У середині чи ближче до кінця курсу лікування цитостатиками без помітного зменшення кількості лейкоцитів та тромбоцитів у деяких хворих з’являються болі в животі спастичного характеру, частий рідкий стілець із домішкою слизу, зазвичай без крові. Це ентероколіт, що з’явився внаслідок подразнюючої дії цитостатика на слизову оболонку кишечника. Зазначені явища зазвичай усуваються через 2-3 дні при призначенні дієти, що щадить, спокою. Хворі підлягають спостереженню лікаря. Якщо спастичні болі в животі супроводжуються тенезмами, помилковими позивами, а хворий приймає хіміотерапію, треба запідозрити токсичний ректит. Необхідний огляд лікаря для призначення лікування й корегування подальшої тактики хіміотерапії.
При лікуванні можуть спостерігатися холецистопатії з болями в правому підребер’ї типу жовчних кольок. Хворі підлягають огляду лікаря й дослідженням за його призначеннями. Холецистопатії можуть наступити і через місяць після закінчення курсу хіміотерапії. Тактика така ж, що й у першому випадку: огляд лікаря-онколога, проведення досліджень.
Іноді хворі, які отримують деякі цитостатики, до кінця курсу лікування скаржаться на появу частих болючих сечовипускань. Це може бути ознакою асептичного циститу, що починається. Хворого треба направити на консультацію до уролога.
У жінок хіміотерапія може викликати порушення менструального циклу. Бажане направлення хворої на консультацію до гінеколога для призначення коригуючої терапії.
Ускладнення після хіміотерапевтичного лікування спостерігаються не часто, але хворий і його родичі повинні пам’ятати про них і вчасно інформувати про них онколога.
Ефективність хіміотерапії залежить від точного дотримання призначеного лікарем терміну введення препарату, а профілактика ускладнень – від регулярності проведення аналізів.
Контакт із хворими, що позитивно впливає на процес лікування, полягає в доброзичливому відношенні до нього, щирій зацікавленості в його видужанні.
Харчування хворих під час амбулаторного хіміотерапевтичного лікування зазвичай без яких-небудь обмежень, за винятком алкоголю, що категорично забороняється. Варто рекомендувати частіше включати в раціон свіжі овочі й фрукти, не забувати прогулянки на свіжому повітрі.
Хворі, які перенесли або отримують гормонотерапію
Гормонотерапія, як і хіміотерапія, проводиться тривалий час, роками і значній кількості хворих – амбулаторно. Вона здійснюється в основному у хворих із гормонально-залежними злоякісними пухлинами: передміхурової залози, молочної залози, щитовидної залози, статевих органів.
Гормональні препарати не тільки впливають на пухлину і репродуктивні (полові) органи, але й на обмін речовин (білковий, жировий, вуглеводний), на обмін натрію, калію, кальцію, на серцево-судинну систему, шлунково-кишковий тракт, нервову систему, на органи кровотворення й імунітет. Гормонотерапія супроводжується помітними порушеннями функцій цих органів і систем.
Ускладнення при андрогенотерапії (лікування чоловічими статевими гормонами). Андрогенні препарати (метилтестостерон, метиландростендіол, тестостерону пропіонат, тестостерону енантат, сустанон-250, тестенат, медротестрона пропіонат та ін.) застосовуються в основному при лікуванні рака молочної залози, переважно в жінок у репродуктивному (дітородному) віці. Основне й закономірне ускладнення тривалого застосування цих препаратів – маскулінізація (очоловічування) хворої. Припиняються менструації (аменорея). З’являються огрубіння голосу, рослинність над верхньою губою і на підборідді, грубіє шкіра обличчя, на ній з’являються акне (вугри). Це ускладнення тяжко переживається хворими. Деякі відмовляються від подальшого лікування. У цьому важкому для хворої моральному стані навколишні повинні підтримати її, переконати в наступній оборотності змін, розбудити її волю до продовження боротьби за здоров’я.
Тривале лікування андрогенами може ускладнитися настанням клімактеричного неврозу, що вимагає коригуючого лікування. Вплив андрогенів на обмін речовин проявляється в посиленні анаболізму, процесів асиміляції, синтезу. Мають місце ожиріння, підвищений вміст кальцію й натрію в крові, поява набряків, гіпертонії. Необхідні спостереження і систематичний контроль за станом хворої, систематичні лабораторні дослідження крові. Це допоможе не допустити порушень, що перешкоджають продовженню гормонотерапії (набряки тіла, сонливість, втрата апетиту, нудота).
Ускладнення при естрогенотерапії (лікування жіночими статевими гормонами). Естрогенні препарати: сінестрол, діетілстільбестрол, мікрофоллін, хлортрианізен, фосфестрол та ін. – застосовуються при раку молочної й передміхурової залоз. Найчастішим ускладненням є порушення мінерального обміну. Збільшується кількість кальцію й натрію в крові з одночасним зменшенням кількості калію. Наростання гіперкальціемії може привести до серйозних ускладнень. У процесі естрогенотерапії необхідно систематично контролювати вміст кальцію в крові. Варто також стежити за масою тіла хворих, тому що порушення мінерального обміну веде до затримки рідини в організмі й збільшенню маси. Зміна натрієво-калієвого обміну веде до порушення серцевої діяльності, приступам стенокардії й розвитку гіпертонії. Частим і закономірним ускладненням естрогенотерапії у жінок є маткові кровотечі, іноді рясні, що лякають хвору. Такого ж походження й набрякання, збільшення здорової молочної залози, пігментація соска й ареоли, болючість їх. У чоловіків так само буває набрякання грудних залоз, їх болючість. Унаслідок порушення обміну речовин підвищується кількість білка в плазмі крові – гіперпротеінемія, що веде до підвищення згортання й в’язкості крові. З’являється погроза тромбоемболічних ускладнень, особливо у хворих, що страждають варикозним розширенням вен нижніх кінцівок. Тривала естрогенотерапія супроводжується зниженням кількості гемоглобіну, еритроцитів і тромбоцитів. З’являється підвищена кровоточивість. Краща профілактика перерахованих ускладнень – постійний контроль за складом крові, масою тіла і загальним станом хворих. Своєчасне інформування лікаря-онколога про всі помічені відхилення в стані хворих обов’язкове.
Нерідко з перших же днів естрогенотерапії хворі скаржаться на нудоту, відсутність апетиту, повторні блювоти, понос. Ці явища зазвичай проходять безвісти в процесі лікування, іноді через 1-2 тиж. Обмеження споживання повареної солі і молочнокисла дієта майже завжди ліквідують їх. Неприємним ускладненням є цистит із частими позивами на сечовипускання й болючістю. Він настає внаслідок подразнення естрогеном слизової оболонки сечового міхура Цистит порівняно швидко ліквідується застосуванням лікарських засобів (свічки зі стрихніном і новокаїном і ін.). Про всі помічені ускладнення потрібно обов’язково інформувати лікаря-онколога.