Текст лекції для тв

“клінічна ЕндоскопіЯ”

 

Гастроезофагальний рефлюкс, стравохід Барретта і рак стравоходу

 

Симптоми гастроезофагальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) належать до найчастіших скарг, з якими стикається лікар загальної практики.^1-3 Хоча раніше ГЕРХ зараховували до так званих “неприємних” проблем, нині відомо, що вона може призвести до серйозних ускладнень, у т. ч. стриктур,⁴ ерозивного езофагіту,^5, 6 і розвитку стравоходу Барретта⁷ — метапластичних змін епітелію стравоходу, що пов’язується із підвищеним ризиком аденокарциноми стравоходу.^8-10

У цій статті обговорюється патофізіологія раку стравоходу з погляду ГЕРХ, оцінюються докази зв’язку рефлюксної хвороби і раку, обговорюється потенційна роль ендоскопічного скринінгу в осіб з ГЕРХ. Обговорено відповідні клінічні питання, зокрема поширеність ГЕРХ у загальній популяції, зв’язок між ГЕРХ та аденокарциномою стравоходу, клінічні підходи при стравоході Барретта, а також те, чи дає можливість ендоскопічне обстеження осіб з ГЕРХ запобігти смерті від аденокарциноми стравоходу.

МЕТОДИ

Дослідження для цього огляду дібрано при пошуку за допомогою MEDLINE серед англомовної літератури з 1968 по 2001 рр. з використанням ключового терміна ”гастроезофагальний рефлюкс” і таких підрозділів: класифікація, ускладнення, епідеміологія, летальність та запобігання і контроль. Термін ”гастроезофагальний рефлюкс” також комбінували з терміном “аденокарцинома”. Ми також проводили пошук за терміном “стравохід Барретта” з такими підрозділами: ускладнення, медикаментозна терапія, економіка, епідеміологія, летальність, запобігання і контроль, хірургічне лікування. Крім того, термін “стравохід Барретта” комбінували з терміном “аденокарцинома”. Бібліографія відібраних джерел була джерелом подальшого пошуку для включення в огляд. Для обговорення усіх клінічних питань ми представляли дані рандомізованих клінічних досліджень, якщо такі дані були. Якщо таких рандомізованих клінічних досліджень не було, ми представляли дані випадково-контрольованих досліджень, а за їх відсутності — когортних досліджень. Для кожного клінічного питання, яке розглядалося, ідентифікували тип доказів, наявних для цього пункту.

Якою є поширеність ГЕРХ?

ГЕРХ можна визначити як хронічну симптоматику або пошкодження слизівки, спричинені ненормальним рефлюксом шлункового вмісту у стравохід.¹¹ Найчастішим проявом ГЕРХ є печія або пекуче відчуття у грудях нижче грудини (“під ложечкою” — прим. перекл.).¹² Печія у США та інших розвинутих країнах трапляється повсюдно. Проведено кілька когортних досліджень для визначення частоти симптомів рефлюксу. Опитування Геллапа засвідчило, що 44% дорослих у США відзначають печію принаймні один раз на місяць.¹³ Опитування населення у графстві Олмстед (штат Міннесота) засвідчило, що 18% опитаних відзначають печію принаймні раз на тиждень.³ Крім того, опитування контрольних осіб та госпіталізованих пацієнтів виявило, що 15% госпіталізованих пацієнтів відзначають симптоми рефлюксу принаймні щотижня.¹ Частоту інших симптомів, пов’язаних з рефлюксом, таких як регургітація, описано не так докладно, але вони також є звичайним явищем.

Яка вираженість рефлюксу є патологічною?

Оскільки більшість безсимптомних індивідів як звичайно мають по кілька епізодів невиявленого кислотного рефлюксу щодня і оскільки багато інших осіб мають епізоди симптомного рефлюксу лише зрідка, дефініція того, який ступінь рефлюксу вважати захворюванням і що є фізіологічною нормою, неминуче залишається нез’ясованою. Якщо вважати, що ГЕРХ мають лише особи, в яких є пошкодження тканини, то буде вилучено від 30 до 70% осіб, які не мають ерозій, але мають больову симптоматику рефлюксу, що піддається лікуванню.^14-16 З іншого боку, якщо вважати, що ГЕРХ мають усі особи, які хоч іноді зазнають рефлюксу, то виникне проблема, пов’язана з медикаментозним лікуванням значної частини популяції, яка порівняно рідко відзначає помірні симптоми цього захворювання. Ускладнює проблему ще й те, що є тільки помірна кореляція між симптоматикою рефлюксу та кислотною експозицією у стравоході.^17-21 Хоча особи з проявами важкого рефлюксу, такими як ерозивний езофагіт, стриктури і стравохід Барретта загалом мають важчі та триваліші симптоми рефлюксу, ніж ті, у кого захворювання перебігає без утворення ерозій,^22-25 спільність симптоматики в осіб з важким ушкодженням тканини стравоходу і з неерозивним захворюванням може утруднювати ідентифікацію осіб з потенціальним ризиком розвитку ускладнень.¹⁵ Навіть якщо взяти до уваги ці проблеми, наявні дані наштовхують на думку, що ГЕРХ є звичайною серед дорослого населення, 10-20% осіб відзначають симптоми рефлюксу щотижня.³

Який зв’язок між ГЕРХ та аденокарциномою стравоходу?

Частота аденокарциноми стравоходу швидко зростає як у США, так і в інших країнах.^26-28 Популяційні когортні дослідження з метою вивчення частоти цього виду раку наштовхують на думку, що його частота за останні 30-40 років зросла на 300–500%. Незважаючи на таке збільшення, загальна кількість осіб з цією аденокарциномою у США залишається невеликою. Вважають, що у 2002 р. приблизно половина з очікуваних 13 100 випадків раку стравоходу^28-30 буде аденокарциномами. Аденокарцинома стравоходу приблизно у 8 разів частіше трапляється в білих чоловіків, ніж у білих жінок, і в 5 разів частіше серед білих чоловіків, ніж серед чорних чоловіків. Це робить білих чоловіків групою найвищого ризику цього захворювання. Частота його серед чорних жінок є надто низькою для надійної оцінки тенденції за базами даних спостереження, епідеміології та кінцевих вислідів Національного Інституту раку.²⁸

Вірогідно, аденокарцинома розвивається з нормальної слизівки шляхом низки етапів. Спочатку виникають метапластичні зміни нормального плоского епітелію стравоходу із заміщенням його спеціалізованим або кишковим циліндричним епітелієм, що називають стравоходом Барретта. Згідно з дослідженнями на тваринах, необхідною передумовою для таких змін є руйнування слизівки з плоским епітелієм, що дає змогу відбуватися реепітелізації нижнього відділу стравоходу.³¹ Такі деструктивні зміни можуть бути вторинними щодо експозиції кислоти. Походження цих циліндричних клітин невідоме. Оскільки ці клітини гістологічно відрізняються від клітин кардії шлунка, то цей стан не можна пояснити міграцією шлункового епітелію вгору. Дослідники описують клітини, які є пограничними між плоским епітелієм стравоходу і слизівкою Барретта та мають ознаки як циліндричного, так і плоского епітелію.^32-34 Такі клітини можуть бути плюрипотенційними базальними клітинами і джерелом епітелію Барретта.³³ Невідомо, чи стравохід Барретта є необхідним прекурсором усіх випадків аденокарциноми стравоходу.

Важливим є середовище, в якому відбувається загоєння ураженого стравоходу. У собак з експериментально викликаним ушкодженням дистального відділу стравоходу регенерація циліндричного епітелію відбувалася в умовах експозиції стравоходу до кислоти, а плоского — в умовах нейтрального рН.³⁵ Нез’ясованим залишається відносний внесок кислоти, пепсину і дуоденального рефлюксату в розвиток стравоходу Барретта. Роль рефлюксу дуоденального вмісту у розвитку захворювання є суперечливою.³⁶ Виглядає, що рефлюкс жовчі є поширенішим явищем серед осіб зі стравоходом Барретта, ніж серед пацієнтів з неускладненою рефлюксною хворобою або осіб контрольної групи. У пацієнтів зі стравоходом Барретта відзначається також паралелізм між цим явищем та посиленим кислотним рефлюксом. Таким чином, жовч може відігравати роль синергіста щодо кислоти в розвитку стравоходу Барретта.

Через рідкісність аденокарциноми стравоходу не проводилося когортних досліджень для оцінки ризику її виникнення. Однак у трьох випадково-контрольованих дослідженнях досліджували симптоми рефлюксу як фактори ризику розвитку аденокарциноми стравоходу (табл. 1). У Швеції Lagergren et al.³⁹ виконали популяційне випадково-контрольоване дослідження з метою вивчення зв’язку між симптомами рефлюксу й аденокарциномою стравоходу. Придатними для включення були всі випадки аденокарциноми, що виникли за 3 роки, з них у дослідженні брали участь 85%. Особи контрольної групи були дібрані за віком і статтю за допомогою національного реєстру. Осіб із захворюванням і контрольної групи опитували щодо частоти і важкості будь-яких симптомів рефлюксу, які вони відзначали упродовж останніх 5 років. Після корекції за багатьма факторами ризику раку з’ясовано, що у групі аденокарциноми стравоходу хворі у 8 разів частіше повідомляли, що вони відзначали симптоми рефлюксу або регургітації принаймні 1 раз на тиждень, ніж особи контрольної групи (95% довірчий інтервал (ДІ) 5,3–11,4). Мало того, існував зв’язок типу “доза-відповідь”: для осіб з тривалою (понад 20 років) і важкою симптоматикою (як було визначено за шкалою, що включала частоту і важкість симптомів) скориговане відношення шансів (ВШ) становило 43,5 (95% ДІ 18,3–103,5). Оскільки цей зв’язок між симптомами рефлюксу й аденокарциномою стравоходу міг бути зумовлений суб’єктивністю згадування, то також вивчали другу групу хворих з плоскоклітинним раком стравоходу. Відсутність зв’язку між симптомами рефлюксу та ризиком плоскоклітинного раку наводить на думку, що суб’єктивність спогадів не може пояснити виявлений зв’язок. Автори дослідження зробили висновок, що довготривала важка симптоматика рефлюксу має сильний зв’язок із підвищеним ризиком аденокарциноми стравоходу.

Організація Kaiser Permanente (Каліфорнія) провела огляд медичних записів усіх хворих, в яких у період 1986-1992 рр. було діагностовано аденокарциному стравоходу або кардії шлунка.⁴⁰ Контрольну групу, співмірну за віком, статтю і часом щодо цих 196 пацієнтів, було дібрано в системі Кайзера. Медичні записи переглядали з метою виявлення задокументованого анамнезу рефлюксної хвороби, кили стравохідного отвору діафрагми, езофагіту та дисфагії. Після корекції за кількома відповідними факторами ризику раку серед пацієнтів з аденокарциномою ймовірність виявлення документального підтвердження одного з цих захворювань була принаймні удвічі вища, ніж у контрольній групі. Третє популяційне випадково-контрольоване дослідження використовувало реєстри пухлин штатів Коннектикут, Нью-Джерсі та Вашингтон. Дослідження включало 293 пацієнтів з аденокарциномою стравоходу і 695 осіб контрольної групи, дібраної методом телефонування за номерами з випадкових цифр.⁴¹ Як і дослідження Lagergren et al.³⁹, це дослідження засвідчило “дозозалежний” зв’язок між частотою симптомів рефлюксу і ризиком аденокарциноми. Скориговане ВШ у групі пацієнтів з раком мати клініку рефлюксу принаймні раз на день становило 5,5 (95% ДІ 3,2–9,3).

 

Таблиця 1. Зв’язок між симптомами гастроезофагальної рефлюксної хвороби і аденокарциноми стравоходу у випадково-контрольованих дослідженнях*

Джерело, рік	Місце проведення	Випадки			Контроль			Ризик аденокарциноми стравоходу
		N	Середній вік, р	Джерело	N	Середній вік, р	Джерело	Тривалість симптомів	ВШ (95% ДІ)	Частота симптомів	ВШ (95% ДІ)
Lagergren et al.,39 1999	Швеція	189	69	Регіональний реєстр пухлин	120		Шведський популяційний реєстр	Немає	1,0	Немаэ	1,0
								< 12 р.	7,5 (4,2-13,5)	1 раз/тижд.	5,1 (2,8-9,4)
								12-20 р.	5,2 (3,1-8,6)	2-3 раз/тижд	6,3 (3,8-10,3)
								> 20 р.	16,4 (8,3-28,4)	> 3 раз/тижд	16,7 (8,7-28,3)
Chow et al.,40 1995	Наперед оплачена страховка, Каліфорнія	196	66,2	Записи членів	196	65,9†	Записи членів	Немає	1,0	НВ	НВ
								1-5 р.	1,2 (0,5-3,0)	НВ	НВ
								> 5 р.	2,5 (1,5-4,5)	НВ	НВ
Farrow et al.,41 2000	Коннектикут, Нью-Джерсі і Вашингтон	293	66	Регіональний реєстр пухлин	695	66	Дзвінки за випадковими номерами і реєстр Фінансової адміністрації охорони здоров’я	Немає	1,0	Немаэ	1,0
								< 10 р.	1,6 (1,0-2,4)	1-2 рази/рік	0,5 (0,2-1,0)
								10-20 р.	2,7 (1,6-4,5)	3-12 рази/рік	1,2 (0,6-2,2)
								21-30 р.	2,3 (1,2-4,5)	13-104 рази/рік	2,0 (1,2-3,2)
								> 20 р.	2,7 (1,4-5,0)	104-364 рази/рік	3,4 (1,9-6,1)
										>= 365 разів/рік	5,5 (3,2-9,3)

* ВШ — відношення шансів; ДІ — довірчий інтервал; НВ — не вказано.

^† Випадки включають аденокарциноми стравоходу і кардії.

 

Хоч автори цих досліджень повідомляли про помітний на око результат відносного ризику (ВР), однак шанси окремої особи мати рак ліпше характеризує поняття абсолютного ризику. Оскільки у США кількість осіб з симптомами рефлюксу дуже висока, а частота аденокарциноми стравоходу дуже низька, то абсолютний ризик для пересічного пацієнта з рефлюксом низький. Наприклад, візьмімо гіпотетичну ситуацію, що всі аденокарциноми стравоходу виникають в осіб віком понад 50 років, які відзначають симптоми рефлюксу щотижня (рисунок). Згідно з оцінками перепису населення у США приблизно 77 млн осіб мають вік понад 50 років. Якщо вважати, що 14% з них відзначають симптоми рефлюксу щотижня,¹ то хворими буде приблизно 10 млн осіб. Серед цих 10 млн осіб аденокарцинома стравоходу виникає з частотою приблизно 6500 випадків на рік. Таким чином, річна частота виникнення аденокарциноми серед пацієнтів з рефлюксом віком понад 50 років становить 6500 випадків на 10 млн осіб групи ризику, або 0,00065 випадку на 1 пацієнта щорічно. Таким чином, ризик раку для будь-якої певної особи з рефлюксом є надзвичайно малим.

Іншою проблемою, пов’язаною з використанням симптомів рефлюксу як маркерів підвищеного ризику аденокарциноми стравоходу, є те, що багато осіб з цим видом раку ніколи не відзначали важких симптомів рефлюксу. У дослідженні Lagergren et al.³⁹ 40% пацієнтів з аденокарциномою стравоходу перед її появою не відзначали симптомів рефлюксу принаймні щотижня. Таким чином, при проведенні будь-яких наглядових програм, в яких часті симптоми рефлюксу використовуються як маркери для подальшого обстеження, ці пацієнти будуть “випадати” з поля зору. У гіпотетичному, але правдоподібному сценарії, який описано вище, понад 10 млн пацієнтів мають симптоми рефлюксу, з них лише 3900 осіб можуть мати аденокарциному стравоходу при річній частоті цього захворювання 6500 випадків. Таким чином, ризик аденокарциноми стравоходу становить лише 0,00039 випадку на 1 пацієнта щорічно.

Аденокарцинома стравоходу є рідкісним видом раку, який хоч і має виражений зв’язок з наявністю симптомів рефлюксу, однак, тим не менш, рідко трапляється і серед осіб, які мають симптоми рефлюксу щотижня. Хоча більшість осіб, в яких розвинулася ця пухлина, повідомляють про симптоми ГЕРХ, річна частота цього раку при довготривалій ГЕРХ становить менш ніж 1 на тисячу, і 40% осіб, в яких виник рак, не мають частих симптомів рефлюксу. Таким чином, застосування симптомів рефлюксу для стратифікації ризику цього раку пов’язане з численними епідеміологічними і логістичними проблемами.

 

Рисунок. Здійснення гіпотетичної Національної скринінгової програми для осіб віком понад 50 років з хронічною симптоматикою рефлюксу.

Особи віком понад 50 р.

Особи віком понад 50 р. із симптомами ГЕРХ

Випадків аденокарциноми стравоходу/рік

Ускладнень ендоскопії

Із приблизно 77 млн осіб віком понад 50 років більш ніж 10 млн відзначають симптоми рефлюксу принаймні щотижня. При проведенні ендоскопічної скринінгової програми серед цих пацієнтів у США можна очікувати виявлення приблизно 6500 випадків аденокарциноми стравоходу щороку. Однак при виконанні такої програми можна очікувати приблизно 10 000 великих ендоскопічних ускладнень.

 

Як правильно лікувати пацієнтів зі стравоходом Барретта?

Стравохід Барретта — це заміна покриву стравоходу зі звичайного плоского епітелію на циліндричний. Хоча давніші визначення стравоходу Барретта включають будь-які форми циліндричного епітелію, однак новіші визначення вимагають наявності епітелію кишкового типу, який повинен містити келихоподібні клітини.⁴² Деякі дослідники застосовують у визначенні стравоходу Барретта вимоги певної довжини, так що інтестиналізований епітелій на відтинку менш ніж 3 см стравоходу не вважається стравоходом Барретта. Оскільки навіть короткий сегмент кишкової метаплазії супроводжується підвищеним ризиком аденокарциноми стравоходу,⁴³ прийняте визначення стравоходу Барретта передбачає кишкову метаплазію на будь-якому відтинку тубулярного стравоходу.

Стравохід Барретта має тісний зв’язок із симптомами рефлюксу. Ендоскопічні дослідження засвідчують, що хоча менш ніж 1% загальної популяції має стравохід Барретта,⁴⁴ від 5 до 15% осіб з довготривалими симптомами рефлюксу матимуть стравохід Барретта будь-якої довжини.^4, 45, 46 Хоча стравохід Барретта пов’язаний із збільшеною експозицією стравоходу до кислоти і килами стравохідного отвору діафрагми більшого розміру,^47-49 ураження може бути також і в пацієнтів, які відзначають лише помірні симптоми. Тривалість симптомів рефлюксу має позитивний зв’язок із стравоходом Барретта.²³ Автопсійні дослідження засвідчують, що в більшості осіб, які мали це захворювання, воно ніколи не було діагностоване,⁴⁴ і в більшості осіб, у яких рак розвинувся на фоні стравоходу Барретта, останній не було виявлено до встановлення діагнозу раку.⁵⁰

У поздовжних дослідженнях для хворих із стравоходом Барретта засвідчено підвищений ризик аденокарциноми стравоходу порівняно як із загальною популяцією, так і з пацієнтами із симптомами рефлюксу без наявності стравоходу Барретта.^8, 9, 51 Крім того, у більш ніж 50% випадків аденокарциноми на фоні стравоходу Барретта виявляють різний ступінь дисплазії в довколишній слизівці.^39, 52, 53 Очевидно, що до появи явної аденокарциноми стравоходу розвиток захворювання проходить через різні ступені дисплазії.^53-55 Це є підставою вважати стравохід Барретта захворюванням-прекурсором, яке може еволюціонувати в аденокарциному стравоходу.

Ризик раку серед осіб із стравоходом Барретта не цілком з’ясовано. Майже в усіх дослідженнях, у яких вивчали ризик раку серед осіб зі стравоходом Барретта, повідомляють, що цей ризик підвищений. Більшість дослідників повідомляють, що ВР раку в 40–125 разів вищий, ніж у загальній популяції. Знову ж таки, важливим є значення абсолютного ризику: хоча ВР в осіб із стравоходом Барретта вищий, ніж у загальній популяції, через низьку частоту цього раку в останній абсолютний ризик його серед осіб із стравоходом Барретта менш вражаючий. Оцінки абсолютного ризику аденокарциноми стравоходу у групі зі стравоходом Барретта коливаються в широких межах — від 0% до майже 3% на пацієнто-рік. У таблиці 2 показано дані поздовжних досліджень щодо ризику раку в пацієнтів зі стравоходом Барретта,^9, 51, 74 а також результати мета-аналізу цих даних,⁸⁰ які наводять на думку про те, що обгрунтована оцінка становить приблизно 0,5% на пацієнто-рік. Інакше кажучи, ризик для будь-якого пацієнта зі стравоходом Барретта, що в нього протягом року розвинеться рак, становить 1 на 200. Мета-аналіз також дає змогу припустити тенденцію штучно завищувати при публікуванні оцінку ризику раку, виявлену в літературі. Невеликі дослідження, які описують ризик раку стравоходу при стравоході Барретта, імовірно публікувались лише тоді, якщо в них повідомляли про високий ризик раку.⁸⁰

 

Таблиця 2. Огляд пооздовжних досліджень щодо ризику раку при стравоході Барретта*

 

	Джерело, р.		Пацієнтів, N.		Середній вік, р.		Жінок, %		Спостереження, пацієнто-років		Випадків раку, N.		Приблизна частота раку†
Achkar and Carey,57 1988		62		56		26		166		1		0,006
Barttesman et al.,58 1992		50		НП		НП		260		5		0,019
Cameron et al.,8 1985		104		60		31		882		2		0,002
Cooper and Barbezat,59 1987		52		63		38		45		0		0
Csendes et al.,60 1998		151		52		35		1147		4		0,003
Drewitz et al.,9 1997		170		62		2		834		4		0,005
Eckardt et al.,61 2001		60		61		42		594		2		0,003
Ferraris et al.,62 1997		187		НП		НП		562		3		0,005
Hameeteman et al.,54 1989		50		59		40		260		5		0,019
Ittikhar et al.,63 1992		102		63		39		462		4		0,009
Katz et al.,64 1998		102		’63		17		563		3		0,005
McDonald et al.,65 1996		112		68		31		728		3		0,004
Miros et al.,53 1991		81		63		25		290		3		0,010
Moghissi et al.,66 1993		26		62		31		299		4		0,013
O’Connor et al.,61 1999		136		58		33		570		2		0,004
Ortiz et al.,67 1996		59		37		32		287		2		0,007
Ovaska et al.,68 1989‡		32		59		31		166		3		0,018
Rana and Johnston,69 2000		44		58		27		418		2		0,005
Raid et al.,70 1992		62		62		18		176		5		0,028
Robertson et al.,71 1988		56		62		45		168		3		0,018
Savaryetal.,72 1984		402		НП		НП		1528		5		0,003
Skinner,73 1989		45		НП		НП		145		3		0,021
Spechler et al.,10 1984		105		НП		НП		350		2		0,006
Spechler et al.,74 2001		108		58		2		1037		4		0,004
Streitz et al.,75 1998		149		НП		НП		510		7		0,014
van der Burgh et al.,76 1996		155		62		42		1440		8		0,006
Watson et al.,77 1991		45		63		51		158		1		0,006
Westonetal.,78 1997		55		63		24		94		2		0,021
Williamson et al.,79 1991		176		56		35		497		5		0,010

* В усіх дослідженнях вимогою для включення було гістологічне підтвердження стравоходу Барретта і виявлених випадків раку. В усіх повідомленнях частота виникнення раку могла виражатися у випадках раку на пацієнто-роки спостереження. При кількох повідомленнях про одну й ту ж когорту хворих вибирали найновіше повідомлення. НП – не повідомляється. Таблицю модифіковано з попередньої публікації.⁸⁰

^† Частота раку обчислювалася як кількість випадків карцином, поділена на загальну кількість пацієнто-років спостереження.

^‡ Дослідження включало осіб зі шлунковою та кишковою метаплазією.

 

Оскільки кількість осіб зі стравоходом Барретта у США може перевищувати 3 млн,⁸¹ то дослідники намагаються стратифікувати ризик прогресування в аденокарциному стравоходу серед осіб із цим захворюванням. Якщо можна було б ідентифікувати відповідні фактори ризику, то особи з цими факторами отримували б користь від інтенсивнішого ендоскопічного спостереження. На сьогодні фактором, який має найбільше передбачувальне значення, є ступінь дисплазії або передракової атипії клітин у стравоході Барретта. Якщо в осіб без дисплазії при подальшому ендоскопічному спостереженні виявлення аденокарциноми маловірогідне, то в осіб з дисплазією високого ступеня ризик розвитку аденокарциноми перевищує 25%.^53, 82 Крім того, оскільки біопсію під час ендоскопії при стравоході Барретта беруть з випадкових точок, висока ймовірність помилки при взятті її в осіб з дисплазією високого ступеня. Якщо в осіб з дисплазією високого ступеня виконують резекцію стравоходу, то у видалених препаратах з частотою до 50% виявляють раніше не діагностовану аденокарциному.^83-85 Виходячи з цього різні авторські колективи вважають доцільним виконувати резекцію стравоходу в осіб зі стравоходом Барретта і дисплазією високого ступеня.^85-89 Інші, на підставі низької частоти інкурабельного раку з метастазами в осіб, в яких рак було виявлено за умови частих наглядових ендоскопій, вважають, що до пацієнтів зі стравоходом Барретта і дисплазією високого ступеня треба застосовувати протокол інтенсивного ендоскопічного нагляду, залишаючи езофагектомію в резерві тільки для тих випадків, коли аденокарцинома вже розвинулася.⁹⁰ Для з’ясування, яке лікування оптимальне для осіб із стравоходом Барретта і дисплазією високого ступеня, необхідні подальші лонгітудинальні дослідження.

Проблемою, яка становить підвищений клінічний інтерес, є те, чи можуть якісь фармакологічні, хірургічні або ендоскопічні лікувальні заходи бути ефективними в плані повернення стравоходу Барретта до нормального плоского епітелію. З винайденням інгібіторів протонної помпи лікарі сподівалися, що сильне пригнічення кислотопродукції може забезпечити сприятливий вплив при стравоході Барретта. На жаль, з’ясувалося, що терапія інгібіторами протонної помпи не спроможна ні цілком запобігти розвиткові аденокарциноми стравоходу в осіб зі стравоходом Барретта, ні спричинити суттєве зменшення кількості метапластичної тканини.^91-93 Таким чином, нині основним показанням для лікування хворих зі стравоходом Барретта інгібіторами протонної помпи є полегшення симптомів рефлюксу. Користі від лікування пацієнтів зі стравоходом Барретта високими дозами інгібіторів протонної помпи тільки з метою зменшення ризику аденокарциноми не доведено.

Роль хірургічних антирефлюксних втручань у лікуванні хворих зі стравоходом Барретта залишається неясною. У рандомізованому дослідженні з метою порівняння медикаментозного і хірургічного антирефлюксного лікування 59 пацієнтів зі стравоходом Барретта без дисплазії Ortiz et al.⁶⁷ засвідчили статистично значуще зниження прогресування до будь-яких форм дисплазії у групі хірургічного лікування і незначуще зниження частоти раку. Рандомізоване дослідження⁷⁴ з метою порівняння медикаментозного і хірургічного антирефлюксного лікування рефлюксної хвороби, проведене в різних госпіталях ветеранів США, засвідчило, що серед 108 учасників, які мали стравохід Барретта і яких спостерігали упродовж у середньому майже 10 років, не було відзначено жодних статистично значущих відмінностей у розвитку раку між групами, лікованими медикаментозно і хірургічно (4% на противагу 3%). Автори відзначають, що кількість учасників цього дослідження недостатня для виявлення такої різниці, якщо вона є. Крім того, різні дослідники засвідчують появу аденокарциноми на місці стравоходу Барретта в осіб, яким антирефлюксні операції виконували за місяці та роки до розвитку раку.^56, 65-67 Таким чином, неясно, чи хірургічні антирефлюксні втручання зменшують ймовірність розвитку раку і хірургічно ліковані пацієнти залишаються групою ризику щодо розвитку аденокарциноми.⁶⁵

Ендоскопічна абляція ділянки епітелію Барретта у стравоході досліджувалася щодо зменшення ризику раку, пов’язаного із цим захворюванням. Для застосування з метою ендоскопічного руйнування ділянок стравоходу Барретта вивчали різні методи, включно лазери,^94, 95 коагуляцію аргоновою плазмою,^96, 97 мультиполярну електрокоагуляцію,^98, 99 і фотодинамічну терапію.^100, 101 Кожна з цих технологій засвідчила спроможність руйнувати метапластичний епітелій. Якщо виражене пригнічення кислотопродукції комбінувати з одним або кількома цими лікувальними методами, то після загоєння утворений епітелій є, як звичайно, плоским. Однак заміна на плоский епітелій може бути неповною, і в пролікованій зоні можуть залишатися острівці епітелію Барретта. Після ендоскопічного абляційного лікування слизівка Барретта може може бути в глибині ділянок, які виглядають вкритими нормальним плоским епітелієм. Є повідомлення про аденокарциному, яка виникає під плоскоепітеліальною слизівкою в ділянках видимої заміни на плоский епітелій.^102-104 Таким чином, ризик раку в ділянках стравоходу Барретта, лікованих шляхом абляційної терапії, залишається неясним.

Нині ці лікувальні підходи вважають експериментальними, їх довготривалу користь не з’ясовано. Враховуючи низький ризик прогресування до аденокарциноми серед осіб із стравоходом Барретта без дисплазії, цей метод лікування може бути найбільш корисним для пацієнтів з дисплазією, ризик раку в яких найвищий.^30, 101

Стравохід Барретта має тісний зв’язок із хронічним рефлюксом. Хоча захворювання пов’язане із підвищеним ризиком аденокарциноми стравоходу, значення абсолютного ризику є низьким, приблизно 0,5% на рік. Загрозливою є наявність у стравоході Барретта дисплазії високого ступеня, що пов’язано із ризиком раку, який перевищує 25%. Для зниження ризику раку застосовували фармакологічні, ендоскопічні і хірургічні методи лікування. Фармакологічна терапія переважно не мала успіху в досягненні суттєвої регресії стравоходу Барретта і не могла забезпечити зменшення ризику раку, пов’язаного із цим захворюванням. Ендоскопічні методи є більш обнадійливими і нині проводяться подальші дослідження їх ролі в лікуванні.

Чи ендоскопія в пацієнтів з ГЕРХ може запобігти їх смерті від аденокарциноми?

Питання, що, як звичайно, стоїть перед лікарями первинної ланки, є таке: чи пацієнти із симптомами рефлюксу відразу потребують ендоскопії верхніх відділів травного каналу для виключення раку або оцінки ускладнень рефлюксної хвороби, таких як стриктури, ерозивний езофагіт або стравохід Барретта? Певні суб’єктивні та об’єктивні симптоми вірогідніше за інші пов’язані з фоновою стравохідною патологією. До цих так званих тривожних ознак належать утруднене ковтання (дисфагія), біль при ковтанні (одинофагія), анемія, втрата ваги та блювання кров’ю. Наявність одного або кількох таких симптомів при рефлюксі є показанням для подальшого обстеження.¹⁰⁵ Як звичайно, у такій ситуації виконують ендоскопію верхніх відділів травного каналу, хоч у випадку дисфагії радіологічне дослідження з прийомом барію per os є доцільною альтернативою.

Менш з‘ясованим є питання, чи потрібне подальше обстеження в пацієнтів з класичними симптомами рефлюксу, але без тривожних симптомів, і коли це треба робити. Більшість організацій, які публікують настанови для практичного застосування, не дають специфічних рекомендацій щодо цих пацієнтів. Однак Американська колегія гастроентерології опублікувала практичні рекомендації, у яких вказано, що в будь-яких пацієнтів з довготривалими симптомами ГЕРХ, особливо в осіб віком 50 років і більше, треба виконувати скринінгову ендоскопію верхніх відділів травного каналу (табл. 3).⁴² Первинною метою такої ендоскопії є виявлення наявності у пацієнтів стравоходу Барретта. Ніякого визначення довготривалого захворювання не пропонується. Оскільки стравохід Барретта пов’язаний із підвищеним ризиком аденокарциноми стравоходу, то пацієнти, в яких виявлено це захворювання при скринінговій ендоскопії, відповідають критеріям добору для програми ендоскопічного нагляду, під час якої слід виконувати періодичні ендоскопії верхніх відділів травного каналу з метою виявлення аденокарциноми стравоходу на якомога більш ранніх (і, відповідно, більш курабельних) стадіях.

 

Таблиця 3. Рекомендації Американської колегії гастроентерології щодо діагностики і нагляду при стравоході Барретта*

Популяція пацієнтів	Пропонований ендоскопічний протокол
Тривалі симптоми рефлюксу, особливо в осіб віком 50 р. і більше	Одна ендоскопія для виключення стравоходу Барретта
Стравохід Барретта без дисплазії	Після другої підтверджуючої ендоскопії нагляд кожні 2-3 роки
Стравохід Барретта, дисплазія низького ступеня	Ендоскопія кожні 6 міс. ´ 2 потім щороку
Стравохід Барретта, дисплазія високого ступеня	Експертне підтвердження гістологічного діагнозу; при підтвердженні — оцінка доцільності резекції стравоходу або ендоскопії кожні 3 міс.

 

* Таблиця грунтується на інформації Sampliner.⁴² Інші організації, включаючи Американську гастроентерологічну асоціацію та Американське товариство гастроінтес­тинальної ендоскопії не видали спеціальних рекомендацій щодо нагляду за пацієнтами зі стравоходом Барретта.

 

Незважаючи на рекомендації Американської колегії гастроентерології щодо скринігової ендоскопії в пацієнтів з довготривалою ГЕРХ, немає рандомізованих контрольованих досліджень, які би засвідчили запобігання раку або збільшення очікуваної тривалості життя. Кілька ліній доказів, отриманих у когортних дослідженнях, наводять на думку, що ендоскопія ефективно виявляє аденокарциному на ранніх стадіях і дає змогу запобігти майбутній смерті від неї. Пацієнтів з карциномою виявляють під час ендоскопічного скринінгу, і програма ендоскопічного нагляду дає змогу виявити пухлину на більш ранніх стадіях, коли є більше можливостей видалити її хірургічно. Крім того, очікувана тривалість життя хворих, в яких рак виявлено під час програм ендоскопічного скринінгу, більша, ніж у тих, які вже мали його симптоматику.^106-111 Ці дані виглядають неостаточними, оскільки певні упередження можуть загострювати увагу на видимих перевагах ендоскопічного скринінгу і програм нагляду в обсерваційних дослідженнях. Таким чином, єдиними наявними даними на підтримку скринінгової ендоскопії є результати обсерваційних досліджень, які можуть бути упередженими.

Враховуючи відсутність підтримуючих даних, рекомендації Американської колегії гастроентерології 1997 р. можуть бути надто агресивними щодо підходу до пацієнтів з неускладненою ГЕРХ. Частота раку в осіб з рефлюксом низька і загальна кількість випадків раку невелика. Чутливість і специфічність ендоскопії верхніх відділів травного каналу як скринігового тесту на ГЕРХ значною мірою не з’ясована, ймовірно, що деякі випадки раку можуть бути пропущені, тоді як інші виявлені на стадії, надто пізній для виконання радикальної резекції. Крім того, хоч ендоскопія верхніх відділів травного каналу є безпечною процедурою з частотою великих ускладнень 1 на 1000 (“великі” ускладнення включають перфорації, серцево-легеневі ускладнення, аспірацію і кровотечу, які потребують госпіталізації),^113-116 при масовому скринінгу серед більш ніж 10 млн пацієнтів віком понад 50 років, які відзначають печію принаймні щотижня, можна очікувати приблизно 10 000 великих ускладнень унаслідок процедури. Ці 10 000 великих ускладнень можуть виникнути при проведенні досліджень з метою виявлення раку, річна частота якого становить приблизно 6500 (рисунок).

Чи є виявлення стравоходу Барретта адекватною метою, яка виправдовує скринінгову ендоскопію при хронічній ГЕРХ? Відповідь залежить частково від ефективності ендоскопічного нагляду за пацієнтами зі стравоходом Барретта. Ми не маємо проспективних рандомізованих даних, які б засвідчили, що періодичний ендоскопічний нагляд подовжує очікувану тривалість життя або зменшує смертність від раку серед осіб зі стравоходом Барретта. Нині немає доступних даних, які б могли стати основою для оцінки зниження ризику завдяки наглядовим програмам, немає оцінок кількості випадків раку або смерті від раку, яким вдалося запобігти. Оскільки невідома ефективність, то відношення вартість-ефективність ендоскопічного нагляду також невідоме, і аналіз прийняття рішення наводить на думку, що відношення вартість-ефективність буде суттєво залежати від багатьох змінних, які досить слабо окреслено.¹¹⁷ Крім того, навіть серед осіб зі стравоходом Барретта абсолютний ризик раку становить приблизно 0,005 випадків раку на пацієнта на рік. Хоча цей ризик суттєво вищий, ніж у всій популяції з рефлюксом, однак він залишається низьким. І нарешті, ми не повинні ігнорувати потенційний психологічний вплив на людей встановлення діагнозу стравоходу Барретта. Як відзначив один лікар, “багатьох пацієнтів зі стравоходом Барретта охоплює жах, що вони приречені на розвиток раку стравоходу… Намагаючись запобігти рідкісній появі раку, ми, лікарі, не повинні рекомендувати пацієнтам з ГЕРХ і стравоходом Барретта лікування, яке не дасть користі або є потенційно шкідливим.”³⁰ Навіть якщо особи зі стравоходом Барретта ідентифіковані, не з’ясовано, чи вони отримають суттєву користь від цієї інформації, і про це треба інформувати пацієнта, пропонуючи йому ендоскопічний нагляд. Враховуючи ці аргументи, проведення скринінгової ендоскопії в осіб з неускладненою ГЕРХ для виявлення стравоходу Барретта є виправданим. Для з’ясування доцільності ендоскопічних програм нагляду при стравоході Барретта необхідні подальші дані, особливо щодо тих осіб, в яких захворювання виявлено випадково при ендоскопії верхніх відділів травного каналу, виконаній з інших причин.

Іншим доречним питанням є те, чи буде отримано економію коштів або іншу користь у виживанні для осіб, яким виконуватимуть скринінгову ендоскопію. Ендоскопія є дорогим скринінговим тестом. Отримуючи мало результатів від ендоскопічного скринінгу, навіть якщо ендоскопічні скринінгові програми дають змогу запобігти смерті від аденокарциноми, кошти, витрачені на діагностику випадку раку або збережений рік життя можуть бути надміру високими. Немає проспективних даних, які б давали змогу оцінити відношення вартість-ефективність такої практики. Аналіз вартості-ефективності скринінгової ендоскопії виявив, що за сприятливих обставин скринінг може бути процедурою з доброю вартістю-ефективністю, але такої ситуації може бути важко досягнути.¹¹⁸

Будь-які рекомендації щодо скринінгу всіх осіб з довготривалими симптомами рефлюксу треба переглянути. Одним з шляхів збільшення результативності скринінгової ендоскопії верхніх відділів травного каналу в осіб з ГЕРХ можуть бути недавно отримані дані щодо стратифікації ризику раку серед осіб з рефлюксною хворобою. Частота раку має залежність від статі і раси, що може зробити застосування ендоскопії більш прицільним. Крім того, оскільки індекс маси тіла є незалежним предиктором ризику аденокарциноми стравоходу,^119, 120 то дослідники намагаються комбінувати застосування індексу маси тіла і симптомів рефлюксу з метою добору групи надзвичайно високого ризику для ендоскопічного нагляду. Обмежуючи скринінгову ендоскопію лише особами з важкою печією (виходячи з багатовимірних шкал оцінки симптомів) упродовж понад 20 років та індексом маси тіла понад 25 кг/м², дослідники могли б ідентифікувати групу, для якої скориговане ВШ раку порівняно із звичайною особою без рефлюксної хвороби становило б 100.¹²¹ Однак через низький абсолютний ризик раку навіть у такій групі високого ризику треба щороку виконувати понад 500 ендоскопій для виявлення 1 випадку аденокарциноми стравоходу. Хоча ця кількість видається надто великою, але якби вдалось точніше стратифікувати ризик, то результативність скринінгової ендоскопії верхніх відділів травного каналу можна було б поліпшити. Зусилля також спрямовані на досягнення безпечнішого і дешевшого отримання зразків слизівки стравоходу. Ендоскопи малого діаметра можуть дати змогу виконувати ендоскопію без седації або трансназально.¹²³ Неендоскопічні методи отримання цитологічних зразків можуть також зменшити витрати і ризик, пов’язаний із седацією.¹²³ Нині ці процедури перебувають на етапі дослідження.

Хоча Американська колегія гастроентерології пропонує ендоскопію верхніх відділів травного каналу для всіх осіб із довготривалими симптомами ГЕРХ, нині немає даних рандомізованих досліджень, які б підтримували таку практику, і залишаються серйозні сумніви щодо користі і відношення вартість-ефективність такої практики. Враховуючи низький абсолютний ризик раку в осіб з ГЕРХ, малу віддачу ендоскопічного скринінгу в таких осіб і відсутність свідчень ефективності ендоскопічного скринінгу, ми не схвалюємо ендоскопічний скринінг у всіх пацієнтів із хронічними симптомами ГЕРХ за відсутності тривожних ознак.

КОМЕНТАР

ГЕРХ є великим фактором ризику аденокарциноми стравоходу. Однак через низький абсолютний ризик цього раку і високу поширеність ГЕРХ у популяції ризик аденокарциноми стравоходу для будь-якої випадкової особи з рефлюксом є надзвичайно низьким. Стравохід Барретта — ускладнення хронічної рефлюксної хвороби, також пов’язаний із підвищеним ризиком аденокарциноми стравоходу. Стравохід Барретта часто трапляється в осіб з рефлюксом, це ураження має від 5 до 15% осіб з хронічною симптоматикою рефлюксу. Оскільки підвищений ризик аденокарциноми стравоходу пов’язаний із рефлюксною хворобою і стравоходом Барретта, то Американська колегія гастроентерології запропонувала ендоскопічний скринінг пацієнтів із хронічною симптоматикою рефлюксу. Хоча такий підхід широко практикується, немає даних рандомізованих досліджень, які б засвідчували, що він поліпшує виживання серед пацієнтів, які пройшли скринінг. Мало того, враховуючи велику кількість осіб із хронічною симптоматикою рефлюксу і малу частоту аденокарциноми стравоходу, а також недостатню кількість даних, які б засвідчували ефект ендоскопічного нагляду в осіб, в яких виявили стравохід Барретта, неясно, чи користь від скринінгової ендоскопії переважає її вартість у монетарному вимірі та впливі на якість життя. Через це ми не схвалюємо рутинний ендоскопічний скринінг в осіб з симптомами ГЕРХ. Поліпшення методів стратифікації ризику серед великої кількості осіб із хронічними симптомами рефлюксу може поліпшити результативність ендоскопічного скринінгу.