19. Гострі і хронічні лейкемії

 

Етіологія і патогенез гострих та хронічних лейкозів.

Лейкемії – злоякісні пухлини кровотворної тканини з первинною локалізацією в кістковому мозку з наступною дисемінацією в периферичну кров, селезінку, лімфовузли і інші тканини.

Етіологія: у більшості хворих причину виникнення лейкемій встановити не можна. В теперішній час обговорюються наступні етіологічні фактори:

1.                Роль іонізуючого випромінювання, під впливом якого проходять хромосомні аномалії в бластних клітинах, що і призводить до виникнення лейкемій.

2.                Дія хімічних речовин: бензолу, пестицидів, гербицидів, цитостатиків.

3.                Вірусна інфекція.

4.                Генетичні і спадкові фактори.

 

Патогенез

Оснона роль належить клоновій теорії виникнення гемобластозів. Мутація родоначальної кровотворної клітини проходить під дією етіологічних чинників, внаслідок чого пошкоджуються ДНК і генетичний апарат. Велику роль відіграють також хромосомні аномалії, які приводять до зміни структури клітини. Така клітина схильна до гіперпроліферації і втрачає здатність до диференціації. Перший етап формування лейкемій є утворення клону кровотворних клітин. На початках первинний лейкозний клон співіснує з нормальними клітинами, а пізніше витісняє їх.

В патогенезі лейкемій важливе значення має порушення апоптозу, внаслідок чого формується пухлинний клон клітин і їх метастазування.

 

Класифікація гемобластозів.

Гостра лейкемія

(Класифікація FAB -франко-американсько-британська, 1976-1982)

1. гостра Лімфобластна лейкемія (ГЛЛ)

• L₁ – з малими розмірами бластів

• L₂ – з великими розмірами бластів

• L₃ – з бластними клітинами типу клітин при лімфомі Беркита

2. гостра Мієлобластна лейкемія (ГМЛ)

• гостра мієлоїдна лейемія з мінімальними ознаками диференціювання (недиференційований) – М0

• гостра мієлоїдна лейемія без ознак визрівання – М1

• гостра мієлоїдна лейемія з ознаками визрівання – М2

• гостра промієлоцитрана лейемія – М3

• гостра мієломоноцитарна лейкемія – М4

• гостра моноцитарна лейкемія – М5

• еритролейкемія – Me

• гостра мегакаріобластна лейкемія – М7

 

3. Мієлодиспластичний синдром (МДС)

• рефракторна анемія (РА)

• рефракторна анемія з надлишком кільцевих сидеробластів чи сидеробластна анемія з ринг-формами (СА)

• рефракторна анемія з надлишком бластів (РАНБ)

• рефракторна анемія з надлишком бластів і бластною трансформацією (РАНБ-трансф.)

• хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ)

 

Стадії гостроЇ лейкемії

1. Перша атака захворювання (І стадія)

2. Ремісія (II стадія)

3. Рецидив захворювання (III стадія)

4. Ремісія, що перевішує 5 років – видужання (IV стадія)

5. Термінальна (V стадія)

Діагностичні критерії лейкемій

Діагностичні критерії гострої лейкемії (ГЛ).

Клінічна картина ГЛ може бути різна, яка залежить від пригнічення нормального кровотворення .

В протіканні хвороби розрізняють три стадії протікання :

1) Початкова –може діагностуватись ретроспективно.

2) Стадія розгорнутої клінічної картини.

3)Термінальна стадія.

Розрізняють декілька варіантів початкової стадії :

Гострий початок захворювання спостерігається у половини хворих і характеризується високою t тіла ( іноді з ознаками), інтоксикацією, запальною слабкістю,болями в суглобах,болями в животі, болями при ковтанні. Початок захворювання може трактуватися, як грип, ангіна, ревматизм, ГРЗ, гострий апендицит. Інколи хворі помилково поступають у інфекційне відділення.

 

Мал. Дебют лейкемії ангіною

 

Початок захворювання з вираженими клінічними проявами спостерігаються у 10% і характеризуються профузними кровотечами (носові Ш К Т ) і ін.

–              Повільний початок – проявляється загальною слабкістю, втомлюваністю, нездужанням, незначними геморогіями у вигляді синяків та незначним збільшення л/вузлів.

–              Скритий період протікання –спостерігається у 5 % пацієнтів, захворювання виявляється випадково (при дослідженні периферичної крові під час профілактиктичних оглядів).

Для ГЛ характерно фази протікання хвороби

1.Алейкемічна (без виходу бластних клітин у кров).

2. Лейкемічна ( з виходом бластних клітин у кров).

 

 

Мал. Бластні клітини в периферичній крові

 

 

Стадія розгорнутої клінічної картини включає  основні синдроми.

1)                Гіперпластичний.

2)                Геморагічний.

3)                Синдром пухлинної інтоксикації.

4)                Анемічний синдром.

5)                Імуннодефіцитний .

6)                Нейролейкемія

7)                Виразково-некротичних змін

-гіперпластичний синром :

характеризується збільшенням лімфатичних вузлів, болями в кістках, важкістю і болями в лівому і правому підреберях, гепатоспленомегалія, розвитком виразково- некротичного синдрому. Можуть проявитись і інші симптоми; такі як головний біль, задишка, кашель, радикуліт та ін.

 

Мал. Спленомегалія

 

 

Мал. Проліферативні зміни на язиці

 

 

-анемічний синдром: характерно головокружінням, мерехтінням мушок перед очима, задишка при фізичному навантажені, серцебиття, шум у голові і вухах – симптоми, які характерні при анемії )

-геморагічний синдром:

Характерно: шкірні геморрагії, кровоточивість десен, носові кровотечі (наприклад, такі симптоми, як і при тромбоцитопеніях, геморогічному васкуліті). В анамнезі можуть бути перенесені інфекції – грип, контакти із хімічними препаратами, отрутохімікатами .

Мал. Петехіально-плямистий тип (тромбоцитопенія).

 

 

-синдром пухлинної інтоксикації:

Характерно підвищення температури тіла, слабкість, мінливість, відсутність апетиту, оссалгії, Такі симптоми дають можливість запідозрити інфекційні захворювання (туберкульоз, сепсис і ін. )

-Іммунодефіцитний синдром характеризується приєднанням важких пневмоній, які дуже часто призводять до смерті хворих. Тобто, спостерігається порушення клітинного і гуморального імунітету .

Для гострого лейкозу характерно розвиток проявів інших органів і систем.

1)                Нейролейкемія: характеризується розвитком лейкозної інфільтрації в оболонках і речовині головного та спинного мозку. Є декілька форм нейролейкемії:

1.1.         менінгіальна

1.2.         енцефалічна

1.3.         менінгоенцефалічна

1.4.         діенцефальна

1.5.         полірадикулоневротична

1.6.         менінгоміелічна.

Окрім цього може зустрітися лейкозна інфільтрація мозку, простати, сечового міхура, пораження шлунково-кишкового тракту, стравоходу шлунка, печінки нирок, серця.

Діагностичним критеріями ГЛ є дослідження периферичної крові і пунктату кісткового мозку.

Основним критерім гострої лейкемії є наявність більше 30%  бластних клітин у кістковому мозку (бластемія ).

 Кількість їх може становити  і до 80-90%). В алейкемічній фазі ГЛ бласти в крові можуть бути відсутні. В таких випадках діагноз виставляють по результатах дослідження кісткового мозку.

 

 

 

Мал. Лімфобластна лейкемія (с-АLL-варіант)

 

Цитохімічна діагностика гострих лейкозів

Форму гострого лейкозу визначають за допомогою цитохімічного дослідження.  Позитивна реакція на пероксидазу свідчить про наявність нелімфобластного лейкозу, негативна– про гострий лімфолейкоз або гострий недиференційований лейкоз.

Цитохімічні реакції дозволяють визначити речовини, що беруть участь в клітинному метаболізмі. Оцінку цитохімічних реакцій проводять на основі підрахунку 100 клітин з урахуванням інтенсивності забарвлення цитоплазми за чотирьохбальною системою:

 (+++)- інтенсивне забарвлення відповідає високому вмісту;

(++)- середньому;  

(+)- помірному,   незначному вмісту речовини в клітині.

Негативна реакція означається як 0 .

При проведенні цитохімічної диференціації визначається процент позитивно реагуючих клітин і середній гістохімічний коефіцієнт (СГК), який обчислюють по формулі:

 

Сгк =( ЗА+2Б+1В+ОГ): 100

 

де: цифри 3,2,1,0-   міра інтенсивності забарвлення (від +++ до 0), букви-  число клітин з тією або іншою інтенсивністю реакції. Цифра 100-   число підрахованих клітин.

• Діагностику окремих форм гострого лейкозу проводять з використанням визначення активності в бластних клітинах мієлопероксидази (МПО), альфа-нафтилацетатестерази з інгібітором натрію фториду, вмісту ліпідів і глікогену (ШІК-реакція).

• Диференціальну діагностику мієлопроліферативних захворювань (МПЗ) і лейкемоїдних реакцій мієлоїдного типу проводять з урахуванням активності лужної фосфтази (ЛФ).

 

Цитохімічна характеристика форм лейкозів

 

 

 

Для лімфобластів характерно гранулярне відкладання, для мієлобластів –дифузне.

 

 

 

Мал. Пероксидазна реакція

 

 

Якщо діагноз ГЛ не можна поставити при допомозі вище перерахованих методів, то проводиться трепанобіопсія здухвинної кістки, при якій зноходяться недиференційовані бластні клітини.

 

 

Мал. Недиференційовані бласти

 

Із інструментальних методів дослідження використовують слідуючі томографію або рентгенографію грудної клітки, ЕКГ, УЗД, ФГДС, при яких знаходять зміни, характерні для лейкозної інфільтрації відповідних органів і тканин.

 

Критерії діагностики ГЛЛ:

Клінічні:  ГЛЛ характеризується наявністю, непластичного синдрому (лімфопроліферативний)- збільшенних периферичних лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, виразково-некротичного синдрому, анемічного, геморагічного та інтоксикаційного синдромів,  наявністю осалгій, стерналгій, артралгій, імунодефіциту, септичних ускладнень, нейролейкозу.

Лабораторні:

1.    Цитоморфологічні:

Критерієм постановки діагнозу гострої лейкемії є наявність у кістковому мозку більше 30 % бластів^А.

2.     Цитохімічні реакції в бластах при ГЛЛ:

 

– на пероксидазу у (МПО)- від‘ємна;

–      на глікоген (РАS)- позитивна у формі зерен або гранул;

 

Мал. Шік-реакція

 

 

–      на ліпіди (СЧБ)- від‘ємна;

–      на неспецифічну естеразу (НАЕ)- від‘ємна;

–      на хлорацетатестеразу (ХАЕ)- від‘ємна;

• на кислу фосфатазу (КФ) позитивна при Т-клітинному варіанті.

 

 

Мал. Кисла фосфатаза

 

3. Імунологічні:

• експресія на поверхні бластів В- або Т-лінійних маркерів.

 

 

 

Мал. Імунофенотипування: С19 (всі бласти позитивні)

 

 

 

Диференціальна діагностика  лейкемій

Диференціальний діагноз між ХМЛ та ГЛ.

Абсолютно патогномонічних симптомів при ГЛ не існує. Для постановки діагнозу ГЛ важливою ознакою є виявлення в стернальному пунктаті бластних клітин в кількості, яка перевищує 30%.

Для ХМЛ характерні слідуючі варіанти протікання:

1.     Типова ХМЛ з філадельфійською хромосомою.

2.     Атипова ХМЛ без філадельфійської хромосоми.

Згідно класифікації при ХМЛ розрізняють початкову фазу, фазу акселерації і фазу бластного кризу. Для ХМЛ, як і для ГЛ, характерні також анемічний, інтоксикаційний, імунодефіцитний синдроми, але вираженні вони в меншій степені. Про наявність у хворого ГЛ говорять дані периферичної крові і пукнктату кісткового мозку. Основним критерієм в мієлограмі є збільшення бластів від 20 % до тотального бластозу. На відміну від ГЛ, при ХМЛ характерно слідуючі зміни в периферичній крові – лейкоцитоз з появою в лейкоцитарній формулі мієлобластів і промієлоцитів, а також дозріваючих гранулоцитів (мієлоцитів, метамієлоцитів). Характерна базофільно – еозинофільна асоціація. При ХМЛ кількість лейкоцитів коливається і збільшується до високих цифр – 100-200 • 10⁹ і більше. Хоча в термінальній стадії кількість лейкоцитів може зменшуватись навіть до виникнення лейкопенії. Характерний також тромбоцитоз, навідміну від ГЛ при якому характерна тромбоцитопенія. В мазку кісткового мозку переважають гранулоцити: співвідношення лейкоцити-еритроцити досягає 10:1, 20:1за рахунок збільшення гранулоцитів, велика кількість мегакаріоцитів. При проведенні пункції збільшеної селезінки переважають мієлоідні клітини, що характерно для ХМЛ. Диференціально-діагностичним критерієм між ГЛ і ХМЛ є цитогенетичні ознаки: при ХМЛ характерна наявність філадельфійської хромосоми – вона виявляється у 95% хворих.

 

 

Лікування гострих лейкозів (принципи лікування, етапність, лікування різних варіантів, ускладнення терапії, симптоматичне лікування).

Тактика та програмне лікування гострих лейкозів

Лікувальна програма при гострому лейкозі включає: І) патогенетичну терапію і ІІ) симптоматичну терапію.

1.     Лікувальний режим

2.     Цитостатична терапія.

3.     Дезінтоксикаційна терапія.

4.     Попередження синдрому бластного кризу.

5.     Імунотерапія.

6.     Трансплантація кісткового мозку.

7.     Лікування інфекційних ускладнень.

8.     Лікування анемій.

9.     Лікування геморагічного синдрому.

10.Лікування цитостатичної хвороби.

Лікувальний режим передбачає перебування хворого в гематологічному відділенні, де проводиться верифікація діагнозу і програмне стаціонарне лікування. В залежності від загального стану хворого йому може призначатись ліжковий режим, який поступово розширюється в залежності від вираженості тих чи інших симпомів. Важливо те, що хворі повинні перебувати в асептичній палаті з метою попередження виникнення інфекційних ускладнень.

Харчування повинно бути висококалорійним, містити в достатній кількості мікроелементи та вітаміни.

Патогенетична терапія.

При проведенні хіміотерапії потрібно дотримуватись  принципів:

1.     Комбінація фазово- і циклоспецифічних препаратів.

2.     Застосування хіміопрепаратів зумовлює відповідну динаміку лейкемічного процесу, яку необхідно враховувати під час призначення тих чи інших препаратів.

3.     а) індукція ремісії –

–          при першій атаці гострого лейкозу і рецидивах призначають різні комбінації з препаратів протягом 4-6 днів;

–          б) консолідація (закріплення) ремісії – 2-3 курси лікування тими препаратами, які викликали ремісію;

–          в) протирецидивна терапія (терапія підтримання ремісії)

–          проводиться протягом всього періоду ремісії

4.     Профілактика нейролейкемій.

5.     Під час протирецидивної терапії необхідно проводити систематичний контроль за показниками крові:

–          загальний аналіз крові;

–          кількість тромбоцитів;

–          пункція кісткового мозку 1 раз в 3 місяці.

6.     Комбінацію препаратів складають в залежності від форми гострого лейкозу і віку хворого.

 

 

Лікування гострих лімфобластних і недеференційованих лейкозів.

І. Індукцію ремісії: використовують 8 – тижневу двохфазну програму, або 4-6 тижневу.

А. Індукцію по 8 – тижневій двохфазній програмі.

Перша 4- тижнева фаза включає 4 препарати:

–          вінкрістін – в/в 1.5 мг/м² 1 р. на тиждень протягом 4 тижнів в 1-, 8-, 15-,22 – ий дні;

–          преднізолон – 40 мг/кг ваги per /os протягом 28 днів;

–          рубоміцин – в/в 25 мг/м² 1 р. в тиждень,

–          L – аспарагіназа – в/в 6000 ОД/м² з 15 по 28 день – тобто 14 днів підряд.

Друга 4 – тижнева фаза індукції ремісії починається з введення:

–          циклофосфаміду – в/в 650 мг/м² на 29 день програми, пізніше вводиться на 43 –ій і 57- ий дні індукції;

–          цитозар – в дозі 75 мг/м² в/в або п/ш (якщо досягнута ремісія після першої фази і немає агранулоцитозу і тромбоцитопенії) протягом 4 днів кожної із 4- ьох тижнів: в 31 – 34 –ий, 38-41 –ий, 45-48 –ий,52-55 –ий дні.

–          6 – меркаптопурин – 60 мг/м² per /os щоденно, починаючи з 29-го по 57-ий день (28 днів).

Терапія в стадії ремісії для дорослих по цій же програмі включає як етап консолідації так і підтримуючу терапію.

 

Лікування гострого лімфобластного лейкозу

 

Враховуючи, що в Україні у більшості гематологічних віділень відсутні умови для проведення високодозової терапії, хворим із супутньою патологією та особам старшого віку проводиться стандартне лікування за протоколом Hoelzer.

Для лікування застосовують схеми поліхіміотерапії (ПХТ), у які входять цитостатичні засоби з урахуванням вибіркової дії їх на фази клітинного циклу та гістогенез пухлинних клітин.

Основними препаратами, що використовують при ГЛЛ є вінкристин, L-аспарагіназа, даунорубіцин, циклофосфан, цитозар, етопозид ,6-меркаптопурин, тіогуанін, метотрексат,. Доза препаратів підбирається за шкалою в залежності від росту і маси тіла хворого

 

Група “стандартного ризику”^А

Протокол ПХТ(В.Ноеlzег еt аl., 1988р.)

 

Профілактика нейролейкемії

Всім хворим проводиться діагностична люмбальна пункція з введенням 15 мг метотрексату.

Як альтернативою при непереносимості люмбальних пункцій та у хворих після 50 років для профілактики нейролейкемії є опромінення голови в дозі 24 Гр. за 15-18 сеансів (по 1,5 Гр. за сеанс) з обох латеральних сторін.

Супроводжувальна терапія

Обов‘язковим у лікуванні ГЛЛ є симптоматична супроводжувальна терапія, яка спрямована на профілактику лікування інфекційних ускладнень, інтоксикаційного, анемічного та геморагічного синдромів.

Профілактика інфекційних ускладнень проводиться антибактеріальна терапія в асептичних умовах одномісного боксу антибіотикам широкого спектру дії.

Для профілактики гострого синдрому клітинного лізису призначається алопуринол 10 мг/кг на добу- 3-8 днів, гідратація до 3л за добу (5% розчин глюкози з ізотонічним розчином хлориду натрія у співвідношенні 1:1. Алкалінізація сечі проводиться бікарбонатом натрію (NаНСОз) для підтримання рН сечі на рівні 7,0.

При виникненні цитопеній проводиться заміщення дефіциту еритроцитів при рівні гемоглобіну менше 70г/л, але не при гіперлейкоцитозі; для заміщення дефіциту тромбоцитів вводять тромбоконцентрат при рівні менше 70Г/л;

 

Лікування гострого нелімфобластного лейкозу (ГНЛ).

Використовують такі програми лікування ГНЛ:

 

А. Програма “7+3”.

І. Індукція ремісії.

Використовують цитозар 100 мг/м² в/в інфузійно 7 днів, або кожні 12 год, шприцом.

Рубоміцин 45 мг/м² для осіб молодше 60 років або 30 мг/м² для осіб старших 60 років в/в протягом 3 днів.

Після досягнення позитивного ефекту курс індукції ремісії повторяють.

Якщо ж ремісія відсутня після 2 –ох курсів індукції хворого переводять на іншу схему лікування.

ІІ. За курсом індукції проводять курс консолідації ремісії, яка проводиться по тій же схемі, що і індукція “7+3”.

В. ІІІ. Підтримуюча терапія проводиться по програмі ”7+3” або “10+3” з неперивним введенням рубоміцину. Ця прграма включає 7 або 10 денні введення цитозару в дозі 50 мг/м²/ добу в 1 ий – 2 ий – 3 ий дні.

Для досягнення ремісії курс повторюють двічі. При відсутності ремісії проводять терапію індукції по програмі ТЛД₉ або по іншій схемі, які рекомендуються для резистентних форм і рецидивів ГНЛ, програма ТАД₉ включає тіуганін, алексан (цитозар) і дауноміцин (рубоміцин).

Симптоматична терапія.

Дезінтоксикаційна і противорвотна терапія.

З такою метою використовують:

–          ізотонічний розчин натрію хлориду 0,9% 500,0 мл;

–          розчин глюкози 5% 500,0

–          розчин реосорбілату 200,0

Якщо виникає важка форма інтоксикації проводять комплекс “метаболічної реанімації”, яка включає:

–          гемодилюцію;

–          форсований діурез;

–          гемосорбцію;

–          плазмосорбцію.

Гемодилюцію і форсований діурез проводять в 3 етапи:

– В/в введення 5 % розчину глюкози в дозі 12-15 мл/кг ваги тіла;

– п/ш 6 ОД інсуліну;

–          ізотонічний розчин натрію хлориду (6-8 мл на 1 кг ваги тіла)

2. В/в введення гіпертонічних розчинів проводять ч/з 40-50 хв після першого етапу. Вводиться:

-10% розчин альбуміну 2-3 мл/кг ваги в/в крапельно;

–          10 % розчин натрію хлориду 200,0 в/в крапельно;

–          10% розчин глюкози 400,0 в/в крапельно

–          40% розчин в/в струменево.

3. Форсований діурез ч/з 50-60 хв після закінчення 2 –го етапу:

–          розчин еуфіліну 2,4 % 5-10 мл в/в струменево;

–          2-4 мл лазікса (фуросеміда).

Якщо ефекту немає проводять гемосорбцію 1-6 сеансів з інтервалами в 3-4 дні.

Ефективно застосування плазмофорезу і плазмосорбції.

Хврим з гіперлейкоцитарними варіантами ГЛ доцільно проводити бластаферез (видалення з крові лейкоцитів разом із бластами) 2-3 сеанси.

Нудота та блювота корегується призначенням слідуючих груп протиблювотних препаратів .

1.     Препарати центральної дії, блокують дофамінові рецептори:

–          церукал; мотіліум – 10 мг ·3 рази на добу до їди, або перед введенням цитостатиків.

2.     Препарати, які блокують дофамінові і холінергічні рецептори:

–          дімедрол; супрастін; еглоніл.

3.     Нейролептики: – галоперідол 1т ·3 рази на добу

4.     Препарати центральної дії, блокують серотонінові рецептори:

–          найбільш ефективний препарат із цієї групи – зофран (ондансетрон) – по 8 мг 2 рази на день протягом 5 днів.

Попередження синдрому “бластного лізису “.

Для попередження даного синдрому призначають препарати, які виводять солі сечової кислоти:

–          аллопуринол 1 т. ·3 рази на добу; лужне пиття.

Іммунотерапія.

Для максимальної мобілізації імунологічної системи організму хворого використовують інтерферон (α-інтерферон або реферон). Має противовірусну дію, посилює активність Т – лімфоцитів – кіллерів по відношенню до лейкозних (бластних клітин). Рекомендується призначення реаферону в дозі 50000000 МЕ/ добу протягом тижня.

Трансплантація кісткового мозку (ТКМ).

Існує 2 види ТКМ: 1)аллогенна і 2) аутологічна.

Покази до проведення ТКМ.

1)     у хворих з неблагоприємними факторами прогнозу:

–        резистентні форми,

–        рецидиви,

–        мієлодисплазія,

–        гострий монобластний лейкоз,

–        гострий еритромієлоз.

–        з філадельфійською хромосомою,

–        з гіперлейкоцитозом,

–        0-варіант.

2)     Після першої ремісії.

3)     Увіці до 40 років, які мають добрий соматичний статус.

 

Лікування інфекційних ускладнень.

Програмна цитостатична терапія значно знижує кількість гранулоцитів і сприяє розвитку інфекційних ускладнень.

При приєднанні пневмонії призначають антибіотики: аміноглікозиди+цефалоспорини, напівсинтетичні пеніциліни+цефалоспорини і ін. Якщо ефект не наступає призначають протигрибкові препарати (амфотирецин, діфлюкан).

У випадку приєднання герпетичної інфекції використовують антивірусні препарати – ацикловір (зовіракс), відарабін. Лікування місцеве (р-ин брил’янтового зеленого, Люголя).

Лікування анемій.

З метою лікування анемічного синдрому проводять гемотрансфузію: переливання еритроцитарної маси.

Показами є кількість еритроцитів менше 25 млн. в 1 мм³ і гемоглобіну нижче 80 г/л, а також поява задишки і тахікардії.

Лікування геморагічного синдрому включає переливання тромбоцитарної маси, якщо кількість тромбоцитів нижча 20 ·10⁹/л. Вводиться так званий тромбоцитаферезний концентрат (тромбоцити від одного донора).

Лікування цитостатичної хвороби (ЦТХ)

Основними клінічними проявами ЦТХ є: 1) Гранулоцитопенія і як наслідок, виникнення ангін, пневмоній. 2) Тромбоцитопенія – геморагічний синдром.3) Висока температура тіла, септицемія, інтоксикація з проливними потами без місцевих вогнищ запалення. 4) некротична ентеропатія.

Лікування призначають відповідно до того чи іншого ускладнення.

В 1985 році був відкритий гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ -_МСФ лейкомакс). Він продукується Т-лімфоцитами, моноцитами, нейтрофілами ГМ – прискорює проліферацію, індиференціацію клітин попередників гемопоезу, що приводить до утворення гранулоцитів, еозинофілів, макрофагів, посилює фагоцитоз.

Він використовується для лікування нейтропенії при цій хворобі. Вводиться п/ш або в/в в дозі 5 мкг/кг маси тіла протягом 7-10 днів.

Критерії якості лікування.

Позитивним результатом лікування у хворих ГЛЛ є повна ремісія, яка оцінюється після 1-ої фази індукції ремісії. Часто незважаючи на лікування у хворих на ГЛЛ можлива поява клінічних та/або цитоморфологічних проявів лейкемії (наявність бластів у кістковому мозку ), що розцінюється як рецидив захворювання.

Критерії ремісії (після 4-х тижнів 1-ої фази індукції ремісії):

 Відсутність клінічної симптоматики хвороби, симптомів  інтоксикації та нормалізація показників крові та кісткового мозку:

·                  гемоглобін > 120 г/л у чоловіків і > 110 г/л у жінок;

·                  тромбоцити > 100Г/л;

·                  відсутність бластів у периферичній крові;

·                  бласти у кістковому мозку < 5 %;

·                  клітинність кісткового мозку > 20 %.

 

Диспансерне спостереження, МСЕ при гострих лейкозах

Диспансерне спостереження. Хворі на ГЛ підлягають диспансерному спостереженню. Їм необхідно 1 раз в 2-3 тижні в залежності від стану пацієнта з обов’язковою здачею аналізу крові звертатись в поліклініку до гематолога. Працездатність хворих залежить від форми, періоду хвороби і характеру цитостатичної терапії. Під час ремісії хворі можуть працювати (якщо цього прагнуть). Робота повинна бути без переохолодження, інсоляції і великого фізичного навантаження. При погіршенні загальгного стану здоров’я, яке проявляється в появі бластних форм в периферії, наростання анемії, наявності геморагічних проявів, підвищення температури тіла хворого необхідно госпіталізувати на стаціонарне лікування в гематологічне відділення.

Всі хворі мають право на отримання І або ІІ групи інвалідності.

 

 

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ)- (МКХ10) – С91.1

Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ)— злоякісне захворювання крові,   що   характеризується   акумуляцією   непроліферуючих морфологічно зрілих лімфоїдних клітин у периферичній крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах та селезінці.

 

Клінічна класифікація хвороби:

Загальноприйнятою є класифікація за Rаі та Віпet

Система клінічних стадій ХЛЛ (Rai Staging System, 1990)^А

 

 

Система клінічних стадій ХЛЛ (Binet Staging System, 1989)^А

 

Зони ураження включають: шийні, підщелепні, пахвові, пахвинні групи лімфовузлів, збільшення селезінки, печінки, кільце Вальдеєра

Приклад формулювання діагнозу: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, ІІ стадія (Rai)

ВАРіАНТИ ХронічнОї лімфоцитарної лейкемії

(за Файнштейн Ф.Є., 1987)

1. Типовий варіант

2. Пухлинний варіант

3. Волосатоклітинний лейкоз

4. Морфологічно атиповий (пролімфоцитарний)

5. Селезінкова форма

6. Кістковомозковий варіант

7. Т-клітинний варіант

8. Синдром Сезарі (грибовидний мікоз)

9. Хронічний лімфолейкоз з парапротеінемією

 

Діагностичні критерії хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ)

Діагноз звичайно ставиться на підставі результатів загальноклінічного обстеження хворого і морфологічного аналізу мазків периферичної крові. У перебігу ХЛЛ розрізняють початкову, розгорнуту і термінальну стадію хвороби (за старою класифікацією).

Початкова стадія ХЛЛ – помірна лімфоаденопатія, клініка розвивається повільно і непомітно. Скарги носять в основному астенічний характер.

Захворювання на цій стадії виявляється випадково при проведенні рутинного аналізу крові, коли при незначному лейкоцитозі виявляється збільшення відносної(40-50%) і абсолютної кількості лімфоцитів.

Потрібно підкреслити, що “безпричинних” лімфоцитів не буває, а лейкемоїдні реакції лімфоїдного типу (інфекційний малосимптомний лімфоцитоз, лімфоцитоз при коклюші, краснусі) зустрічаються виключно у дітей, інфекційний мононуклеоз – хвороба також переважно молодого віку – діагностується по картині крові. В якій знаходять лімфоцити, які відрізняються від звичайних великими розмірами, широким обідком цитоплазми навколо ядра та її більш яскравим забарвленням.

Збільшення абсолютного та відносного числа лімфоцитів завжди повинно насторожувати лікаря.

Більшість клітин периферичної крові представлені дозрілими лімфоцитами. Можна також виявити поодинокі тіні Боткіна – Гумпрехта (напів зруйноване ядро лімфоцитів із рештками ядерець). Вони утворюють при нанесенні мазка крові на предметне скло, коли легкоранимі пухлинні лімфоцити розчавлюються, гублячи цитоплазму.

Розгорнута (виражених клініко-гематологічних проявів).

У цій стадії посилюються астенічні скарги. Характерний лімфопроліферативний синдром: відбувається генералізоване ураження лімфовузлів в такій послідовності: спочатку шийні, потім аксилярні, потім з’являються конгломерати вузлів у середостінні, у черевній порожнині і пахових ділянках. Лімфатичні вузли тістувато – еластичної консистенції. Частіше безболісні, не спаяні між собою і зі шкірою, без виаразок і не нагноюються.

Характерний гепатоспленомегалічний синдром. Зміни в легенях виявляються частими банальними пневмоніями і специфічною лейкозною інфільтрацією. Уражається серцево-судинна система, шлунково-кишковий тракт, сечостатева система.

При ХЛЛ часто спостерігається інфільтрація УІІІ пари черепно – мозкових нервів із зниженням слуху, відчуттям закладеності, шумів у вухах.

Термінальна стадія – характерно виснаження, значне погіршення загального стану, розвиток ускладнень, наростання анемії (не тільки внаслідок пригнічення еритропоезу, але й внаслідок виникнення випадків аутоімунної гемолітичної анемії), поява геморагічного синдрому, значне збільшення лімфатичних вузлів та селезінки, рефрактерність до проведеної терапії. Перехід ХЛЛ в термінальну стадію частіше супроводжується саркоматозним ростом в лімфатичному вузлі.

Такі лімфатичні вузли починають швидко рости, набувають кам’янистої щільності, інфільтрують та здавлюють сусідні тканини, викликаючи набряк та больовий сидром. Часто саркоїдальний ріст в лімфатичних вузлах супроводжується підвищенням температури. Інколи такі вузли розміщуються в підшкірній клітковині обличчя, тулуба, кінцівок, під слизовою оболонкою в порожнині рота, носа, а судини, які в них розвиваються надають їм вигляд крововиливів. Одним з проявів термінальної стадії хвороби може бути важка ниркова недостатність в результаті інфільтрації паренхіми органу пухлинними клітинами. Важким, нерідко смертельним ускладненням є герпетична інфекція.                                                                     

В клінічній картині виділяють 2 синдроми:

1. лімфопроліферативний, зумовлений лімфоаденопатією, спленомегалією та лімфоїдною проліферацією кісткового мозку:

а) загальні симптоми, зумовлені інтоксикацією, розростанням лейкозних клітин в кісковому мозку, селезінці (шкірний зуд, лихоманка. пітливість, більв кісках. селезінці та печінці);

б) гепато- та спленомегалія;

в) лейкемічні інфільтрати в шкірі (лейкеміди);

г) симптоми пов’язані із збільшенням регіонарних лімфатичних вузлів (медіастінальних, мезентеріальних);

д) характерні зміни в кістковому мозку та периферичній крові.

2.Синдром ускладнень:

а) гнійно – запальних;

б) аутоімунних (аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія).

безпосередніми причинами загибелі хворих на ХЛЛ частіше усього є інтеркурентна інфекція, виражена анемізація, крововиливи в життєвоважливі органи і інтоксикація.

Діагностика ХЛЛ:

Лейкоцитоз з абсолютним лімфоцитозом в крові.

 

 

 

Мал. ХЛЛ (периферична кров)

 

Більше 30% лімфоцитів в пунктаті кісткового мозку при дифузній лімфоїдній гіперплазії в трепанаті кісткового мозку.

Збільшення лімфатичних вузлів та селезінки – необов’язкова симптоматика ХЛЛ, але при втягненні в процес цих органів спостерігається дифузна проліферація лімфоцитів.

Додаткова діагностична ознака – тіні Гупрехта в мазку крові.

Форми ХЛЛ:

1.     доброякісна;

2.     прогресуюча (класична);

3.     пухлинна;

4.     спленомегалічна;

5.     кістково-мозкова;

6.     хронічний лімфолейкоз;

7.     пролімфоцитарна;

8.     ХЛЛ, протікаючий з парапротеїнемією;

9.     волосатоклітинний ХЛЛ;

10.Т-клітинна.

Доброякісна форма ХЛЛ викликає дуже повільне, помітне лише протягом років, але не місяців наростання лімфоцитів в крові паралельно із зростанням лейкоцитів.

Дуже повільне наростання лімфоцитозу до помітного збільшення лімфовузлів може тривати роки та десятиріччя. Весь цей час хворі знаходяться на “Д” обліку, і можуть потребувати цитостатичної терапії.

Прогресуюча (класична) форма.

ХЛЛ починається як доброякісна, але кількість лейкоцитів наростає від місяця до місяця разом з величиною лімфовузлів.

Пухлинна форма ХЛЛ.

Особливістю цієї форми є значне збільшення та щільна консистенція лімфатичних вузлів при невисокому лейкоцитозі.

Спленомегалічна форма ХЛЛ, характерезується переважним збільшенням селезінки при поширеному збільшенні лімфовузлів та різним рівнем лейкоцитозу. Ця форма прогностично більш благоприємна.

Кістково- мозкова форма ХЛЛ. швидко прогресуюча панцитопенія, тотальне або часткове заміщення кіскового мозку зрілими лімфоцитами. Лімфовузли не збільшені, селезінка за рідким виключенням також не збільшена, печінка також нормальних розмірів. Прогностично неблагоприємна форма.

Хронічний лімфолейкоз, ускладнений цитолізом. Можливо як значне збільшення лімфовузлів, так і відсутність лімфоаденопатій. Високий лімфоаденоцитоз або хвороба протікає за пухлинним сублейкемічним варіантом.

Гемоліз документується ретикулоцитозом, підвищенням рівня білірубіну та % еритрокаріоцитів в кістковому мозку, а імунна форма – позитивною прямою пробою Кумбса підвищений лізис тромбоцитів визначається тромбоцитопенією, пролімоцитарна форма ХЛЛ відрізняється перш за все морфологією лімфоцитів, які мають велику чітку нуклеолу. Конденсація хроматина в ядрі. Клінічними особливостями даної форми є швидкий розвиток, значна спленомегалія та помірне збільшення периферичних лімфатичних вузлів, гіпертермія, гіперлекоцитоз до 1000.

ХЛЛ з парапротеїнами супроводжується моноклональною М або G гаммапатією. В першому випадку прийнято говорити про хворобу Вальденстрема.

Волосатоклітинний ХЛЛ. Характерними рисами якого є спленомегалія, відсутність збільшення периферичних лімфовузлів, панцитопенія і поява в крові клітин із типовими морфологічними особливостями (ттак звані волосаті клітини діаметром 15-20 мкм з екцентрично розташованим ядром і характерною пінистою цитоплазмою, вирости цитоплазми у вигляді ворсинок).

 

 

 

Мал. Волосатоклітинний лімфоцит

 

Хоча волосатоклітинний лейкоз зустрічається рідко (на його частку припадає усього 2% усіх лейкозів), про нього варто пам’ятати і тому, що його лікування принципово відрізняється від лікування ХЛЛ.

Критерії діагнозу ХЛЛ

(запропоновані Міжнародною робочою нарадою з ХЛЛ, 1989)^А:

·        абсолютна кількість лімфоцитів у периферичній крові > 10 Г/л; переважно зрілих лімфоцитів;

·        кількість лімфоцитів у кістковому мозку > 30 % всіх ядровмісних клітин;

·        лімфоцити мають імунологічні маркери, які підтверджують їх належність до В-клітинного клону лейкозних клітин.

Діагноз ставиться при наявності 3 критеріїв, коли лімфоцитів менше 10 Г/л/, діагноз ХЛЛ ставиться за наявності другого і третього критерію.

 

РЕКОМЕНДАЦІЇ РОБОЧОЇ ГРУПИ НАЦІОНАЛЬНОГО ІНСТИТУТУ РАКУ США (1988) ДЛЯ ВСТАНОВЛЕННЯ ДІАГНОЗУ ХЛЛ^А:

·        кількість лімфоцитів у периферичній крові > 5 Г/л;

·        лімфоцити експресують маркери В-лімфоцитів; легкі ланцюги імуноглобулінів; антигени CD₁₉, CD₂₀ і CD₅;

·        у кістковому мозку > 30 % лімфоцитів від всіх ядровмісних клітин.

 

Клінічні:

а) лімфоаденопатія- наявність збільшених лімфовузлів тістовидної консистенції,  не спаяних з оточуючими тканинами, не болючих, які рухаються при пальпації;

б) гепатомегалія, спленомегалія;

В більш пізніх стадіях хвороби приєднуються анемія, тромбоцитопенія та імунодефіцит.

Лабораторні критерії:

 1) абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові (>5 Г/л), у мазку крові домінують зрілі малі лімфоцити, відсоток їх попередників (лімфобластів та пролімфоцитів) не перевищує 10;

2)  у кістковому мозку > 40 % лімфоцитів;

3) низька щільність поверхневих імуноглобулінів;

4) імунологічний     фенотип     лейкемічних     В-лімфоцитів: CD5⁺ СDІ9⁺ СD20⁺СD22^–СD24⁺СD25^–СDslg23⁺,       коекспресія СD5⁺/СD19^+;

При Т-клітинній ХЛЛ переважає експресія Т-клітинних маркері в: СD2⁺СD3⁺ СD5⁺СD7⁺ СD4^+/-СD8^-/+.

 

Диференціальний діагноз хронічної лімфоцитарної лейкемії та лімфогрануломатозу.

Початковий період захворювання при ХЛЛ супроводжується загальним інтоксикаційним синдромом, який спостерігається також і при лімфогранулематозі. Вже в цьому періоді характерним є виникнення лімфопроліферативного синдрому. При ХЛЛ відмічається невелике збільшення лімфатичних вузлів, як правило, у відповідній послідовності. Спочатку збільшуються шийні. Далі підпахові, і значно пізніше – вже в період розгорнутої клінічної картини – інші групи лімфатичних вузлів. Розміри їх різні: від невеликих до значних, вони безболючі, не спаяні з шкірою і між собою, не нагноюються і шкіра над ними не змінюється, еластично-тістоватої консистенції.

При лімфогранулематозі в початковій стадії клінічної картини також спостерігається збільшення лімфатичних лімфовузлів. При чому лімфатичні вузли збільшуються у 60-70 % хворих і спочатку діагностуються збільшені шийно-надключичні, рідше – у 6-20% – пахові. Пахвинні – у 6-10 % хворих. Збільшені лімфовузли спочатку рухливі, щільноеластичні, не спаяні з шкірою і безболючі. По мірі прогресування захворювання лімфовузли зливаються між собою і утворюють великі конгломерати, щільність їх збільшується. Можлива гіперемія шкіри над ними, але не спаяні з шкірою. У деяких хворих вони можуть бути болючими. Збільшуються також лімфовузли середостіння. При цьому характерно наявність сухого кашлю, задишки, набухання шийних вен тощо. Інтоксикаційний синдром, що виявляється переважно у 6-12% хворих, супроводжується підвищенням температури тіла, пітливістю – особливо вночі, “нічні поти” – швидким схудненням хворого. Пізніше приєднуються збільшені лімфовузли. Поява нічних потів не характерно для ХЛЛ. При чому для лімфогрануломатозу характерний переміжний тип температури, тобто коливання ранкової і вечірньої температури тіла і хвилеподібний тип. Особливістю є те , що в період підвищення температури тіла припухлість лімфовузлів збільшується. Перераховані дані не є характерними для ХЛЛ.

 

Диференціальний діагноз при ХМЛ та ХЛЛ

ХМЛ необхідно диференціювати із ХЛЛ. В клінічній картині обох захворювань розрізняють три стадії: початкову, розгорнуту, термінальну. ХМЛ характерні слідуючі синдроми – це мієлопроліферативний синдром, який зумовлений мієлоїдною проліферацією кісткового мозку. Він включає такі симптоми:

загальні, викликані інтоксикацією, розростанням лейкозних клітин в кістковому мозку, селезінці, печінці (пітливість, слабість, нездужання. Важкість в лівому і правому підребер”ях).

гепатоспленомегалія

лейкемічні інфільтрати на шкірі

характерні зміни в крові.

Для ХЛЛ в початковій стадії характерний лімфопроліферативний синдром, який зумовлений лімфоаденопатією, спленомегалією і лімфоїдною проліферацією кісткового мозку. Також характерні:

-загальні симптоми: інтоксикація, розростання лейкозних клітин в кістковому мозку, селезінці. При цьому буде виникати шкірний зуд, лихоманка, пітливість.

-больові симптоми: біль в лівому і правому підребер”ях, в кістках, чого не спостерігається при ХМЛ.

-гепотоспленомегалія

лейкемічні інфільтрати на шкірі (лейкеміди)

симптоми, пов”язані із збільшенням лімфатичних вузлів, що не характерно для мієлоідної проліферації.

Слідуючий синдром –це синдром ускладнень, який характерний як для ХМЛ так і для ХЛЛ. Він включає геморагічний синдром, синдром запальних змін, інтоксикаційнийта анемічний.

Зі сторони периферичної крові для ХМЛ характерні слідуючі зміни:

загальна кількість лейкоцитів збільшена до 15-20•10⁹

високий лейкоцитоз відмічається рідко.

-зсув лейкоцитарної формули вліво, появляються молоді форми гранулоцитів, промієлоцити, мієлоцити в невеликій кількості.

збільшення базофілів до 3-4 %

одночасне збільшення базофілів і еозинофілів (базофільно-еозинофільна асоціація виражена нерізко).

Кількість еритроцитів і гемоглбіну зменшена.

Для ХЛЛ в початковому періоді основними критеріями є такі:

помірне збільшення декількох лімфовузлів однієї або двох груп.

лейкоцитоз, не більше 50•10⁹

відсутня тенденція до значного лейкоцитозу

відсутність порушення інших органів і систем – стан компенсації.

В період виражених клінічних проявів різко збільшуються лімфовузли, збільшені практично всі групи лімфовузлів: від величин горошин до курячого яйця, інколи можуть утворюватись конгломерати, які не спаяні між собою і шкірою. При ХМЛ лімфовузли збільшені незначно, до 1 см в діаметрі.

Гепатоспленомегалічний синдром характерний для ХМЛ і ХЛЛ, але ступінь збільшення при ХМЛ значно більший. Якщо при ХМЛ селезінка займає 1/3 або 1/2 лівої половини живота, то при ХЛЛ заходить лишень до пупка. Може розвиватись периспленізм і інфаркт селезінки, що супроводжується больовими відчутттями. Збільшення печінки характерно також для обох захворювань, однак при ХЛЛ, внаслідок значного збільшення лімфовузлів в області ворітної вени, можливий розвиток синдрому портальної гіпертензії з появою асциту.

Для ХЛЛ характерно різке збільшення кількості лімфоцитів в периферичній крові, а також поява клітин Боткіна-Гумпрехта – це напівзруйновані ядра лімфоцитів. По мірі прогресування захворювання в крові появляються пролімфоцити і лімфобласти. Бластемія спостерігається в термінальному періоді під час розвитку бластного кризу. При дослідженні пунктату кісткового мозку характерно наявність лімфоїдної інфільтрації. Останні становлять більше 30% (інколи 50-60 і більше %) від загальної кількості мієлокаріоцитів.

Для уточнення діагнозу інколи проводять пункцію лімфовузлів. Для ХМЛ характерна проліферація лімфоцитів.

Як для ХЛЛ так і для ХМЛ характерно наявність бластного кризу. При ХЛЛ бластний криз може наступити вслід за фазою акселерації, яка переходить у термінальну стадію. При цьому стан хворих вкрай важкий, може виникати гостра ниркова недостатність. При ХЛЛ в термінальній стадії можливий розвиток нейролейкемії, наростання анемії, тромбоцитопенії, виникнення явищ геморагічного діатезу, значне збільшення лімфовузлів і селезінки.

Основним в діагностиці ХМЛ є цитогенетичне дослідження, при якому у 90% виявляють наявність філадельфійської хромосоми.

 

Лікування хронічного лімфолейкозу.

• хлорамбуцил залишається стандартним лікувальним засобом. Його застосовують або тривало, переривчастими циклами (щомісяця упродовж 5-ти днів по 0,3 мг/кг/день, часто в поєднанні з кортикостероїдами). Лікування припиняють у випадку досягнення максимальної регресії і поновлюють при рецидиві.

• “Агресивна” хіміотерапія базується на 3-х групах медикаментів:

• циклофосфамід застосовують часто внутрішньовенне, наприклад, у складі схе­ми СОР: циклофосфамід, вінкристин, кортикостероїди. Порівняно з терапією хлорамбуцилом названа схема дає більше ускладнень без доведеної вищої ефективності;

• антрацикліни, зокрема доксорубіцин, входять до складу схеми тіга-СНОР: доксорубіцин та вінкристин внутрішньовенно на 1-й день, циклофосфамід та кор­тикостероїди рег 0,5 з 1-го по 5-й день. Названа схема ефективна у випадках ХЛЛ з цитопенією або неопластичним синдромом;

• аналоги пуринів. Флюдарабін вводять упродовж 5-ти днів щомісяця. Цей медикамент не має типової токсичності, характерної для цитостатиків (нудо­та, блювання, алопеція і т. д.), але призводить до тривалої цитопеніі та іму­нодепресії з інфекційними (пневмонія, герпес і т. д.) та імунологічними (аутоімунна гемолітична анемія) ускладненнями. Безпосередня ефективність флюдарабіну є високою, особливо в раніше не лікованих пацієнтів. Кількість повних регресій сягає значних величин, вра­ховуючи повну медулярну регресію, іноді з повним “зникненням” злоякісного клону.

• Пересадка кісткового мозку. Застосовують алогенну трансплантацію від членів родини та пересадку кісткового мозку або клітин-попередників. Підготовче лі­кування базується, зазвичай, на поєднанні циклофосфаміду з тотальним оп­роміненням тіла пацієнта.

• Спленектомію проводять для зменшення маси пухлини, корекції гіперспленізму або резистентної до кортикостероїдів імунної цитопенії.

• Променеву терапію проводять як паліативний захід у випадках збільшення лім­фатичних вузлів, неоперабельної спленомегалії з больовим синдромом. Гемікорпоральне опромінення в комбінації з факторами росту в пацієнтів, рези­стентних до хіміотерапії, перебуває у фазі клінічних дослідженнь.

• Інтерферон при ХЛЛ застосовують лише в поодиноких випадках.

2. Покази до лікування

• Лише спостереження у випадках початкових форм (стадія А за класифікацією Біне.

• Спленектомія у випадках гіперспленізму, особливо коли ураження кісткового мозку незначне, а селезінка є основним проявом неопластичного синдрому.

• Трансплантацію кісткового мозку застосовують у випадку наявності клінічних симптомів в осіб, молодших 50 років.

• Хлорамбуцил використовують при неопластичному синдромі в осіб віком понад 70—75 років.

Інші неопластичні і (або) цитопенічні форми вимагають “агресивної” хіміо­терапії. Роль флюдарабіну визначать майбутні дослідження. Його пропонують за­стосовувати як першу лінію терапії або як другу лінію після рецидиву, або у випад­ку неефективності антрациклінів.

Симптоматичне лікування

• Лікування гіперурикемії (гіпергідратація та алопуринол).

• Лікування інфекційних ускладнень складається переважно із застосування ан­тибіотиків широкого спектру дії.

• Полівалентні гаммаглобуліни у випадках деяких цитопеній (еритробластопенія зокрема) або для корекції гіпогаммаглобулінемії, яка викликає повторні інфек­ційні ускладнення.

• Вакцинація проти пневмококів та вірусів грипу. Необхідна, але, врахову­ючи імунодефіцит, реакція на вакцинацію є часто слабкою, із зменшеним захи­сним ефектом.

 

Критерії якості лікування:

 Критерії ремісії при ХЛЛ (за NCI–WG)^А:

1. Відсутність    клінічної симптоматики захворювання (лімфоаденопатії, гепато- і спленомегалії, інтоксикаційного синдрому).

2. Нормалізація показників крові (протягом не менше двох місяців): гранулоцитів> 1,5 Г/л;  лімфоцитів < 4,0 Г/л; гемоглобін > 110 г/л; тромбоцитів> 100 Г/л.

5. Нормальна клітинність кістковому мозку з кількістю лімфоцитів < ЗО % через 2 місяці після досягнення клінічної і лабораторної ремісії.

6. Відсутність вогнищевого чи дифузного росту в трепанобіоптаті.

7. Кількість коекспресуючих CD5+CD19+ лімфоїдних клітин у кістковому мозку < 10 %.

 

Якщо через рік після ремісії виник рецидив ХЛЛ то проводятьлікування, яке призвело до ремісії. При ремісії менше  12 місяців застосовують альтернативний цикл.

Диспансеризація. Під час ремісії хворий спостерігається гематологом 1 раз у квартал, під час загострення- за показами, а терапевтом, невропатологом, ЛОРом- 1 раз у рік. При ремісії загальний аналіз крові з тромбоцитами та ретикулоцитами роблять 1 раз у квартал, стернальну пунцію, біохімічний аналіз крові та рентгенографію органів грудної клітки- 1 раз у рік, при загостренні- за показами. Пробу Кумбса, визначення імуноглобулінів проводять 1 раз у 2 роки.

 

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ)- МКХ-С.92.1

Хронічна мієлоїдна лейкемія – пухлинне захворювання крові, яке характеризується моноклональною проліферацією на рівні плюрипотентних гематопоетичних стовбурових клітин, яка призводить до гіперплазії клітин гранулоцитарного ряду.

Епідеміологія     

•         На Заході щороку діагностують 10 випадків ХМЛ на мільйон населеня. У Франції виявляють 600 нових випадків захворювання на рік. Частота виявлення ХМЛ є в 4-5 разів меншою, ніж частота гострих лейкозів. Вона прогресивно зростає з віком – від одного випадку на мільйон дитячого населення-віком до 10 років до більш як 30 випадків на мільйон дорослого населення віком понад 60 років.

•              Згідно з даними різних досліджень, середній вік на момент встановлення діагнозу коливається від 30-ти до 60-ти років.   

ХМЛ дещо частіше трапляється в чоловіків, ніж у жінок.

Етіологія і патогенез

Філадельфійська хромосома – це результат реципрокної транслокації між 9-ю та 22-ю хромосомами, пошкодженими відповідно в ділянках д34 та q11. Матрична РНК сприяє утворенню протеїну, який завдяки тирозинкіназній активності перетворює нормальні гематопоетичні клітини в лейкемічні.

 

Клінічна класифікація хвороби:

Клінічні варіанти ХМЛ

–         типова ХМЛ філадельфійською фромосомою (Ph+)

–         атипова ХМЛ без філадельфійської фромосоми (Ph-)

–         ХМЛ у дітей

Морфологічні варіанти лейкемії:

–         Хронічна еозинофільна лейкемія;

–         Хронічна базофільна лейкемія;

–         Хронічна моноцитарна лейкемія;

–         Хронічна нейтрофільна лейкемія.

Фази клінічного перебігу:

 ( за Koeffer Н.P..Gold D.V.,1981; Абдулкадиров К.М., 1998)

–         хронічна

–         прогресуюча (акселерації)

–         гостра (бластний криз)

 

Приклади формулювання діагнозу: Хронічна нейтрофільна мієлоїдна лейкемія, (Ph+), хронічна фаза.

Діагностичні критерії хронічного мієлолейкозу (ХМЛ)

Хронічна мієлоїдна лейкемія – це класичне гематологічне захворювання, яке проходить три стадії розвитку: хронічну стадію, стадію акселерації та стадію трансформації в гостру лейкемію.

Діагностика хронічної фази

ХМЛ розвивається переважно приховано. Клінічна картина проявляється різ­номанітними симптомами. Типові ускладнення зрідка демаскують ХМЛ.

1. Обставини виявлення

-Здебільшого захворювання виявляють випадково або завдяки систематичному загальному аналізу крові.

– Загальні симптоми: астенія; схуднення; відчуття дискомфорту в лівому під­ребер’ї; погіршення загального стану різного ступеня вираженості, але достат­нього для призначення загального аналізу крові.

– Клінічне обстеження. Основним класичним симптомом є доступна для пальпації спленомегалія. Тепер цей симптом трапляється щораз рідше через ранню діа­гностику захворювання.

–         Ускладнення: пріапізм, приступ подагри, інфаркт селезінки, геморагічні симптоми.

Гранулоцитарний нейтрофільний гіперлейкоцитоз з мієлеміею повинен насторожити лікаря. Підозру на ХМЛ підтверджують еозинофілія, базофі­лія та гіпертромбоцитемія.

.

 

 

Мал. Кістковий мозок при ХМЛ

 

 Остаточний діагноз встановлюють після вияв­лення філадельфійської хромосоми або її молекулярного еквівалента – гена.

2. Додаткове обстеження

–      Для встановлення діагнозу найчастіше достатньо звичайного загального аналізу крові. Він виявляє значний гіперлейкоцитоз, часто понад 50 х 109/л. Гіперлейкоцитоз пов’язаний із зростанням абсолютної кількості нейтрофільних грануло­цитів. Менш пропорційним є зростання абсолютної кількості базофілів і особ­ливо еозинофілів. Мієлемія складається переважно із зрілих клітин попередників (мієлоцити та метамієлоцити). Зрідка трапляються молоді клітини (про-мієлоцити та мієлобласти). Абсолютна кількість інших лейкоцитів крові залиша­ється незмінною, хоч у відсотковому відношенні їх кількість значно зменшуєть­ся. До інших відхилень загального аналізу крові належить незначна нормоцитарна анемія. Значно виразнішим є зростання кількості тромбоцитів понад 500 х 109/л. Під час встановлення діагнозу тромбоцитопенія трапляється рідко.

 

– Біохімічний аналіз крові виявляє пропорційну до гіперлейкоцитозу гіперурикемію та високий рівень лактатдегідрогенази. У гранулоцитах при ХМЛ значно знижений рівень лужної фосфатази нейтрофілів, ензиматичну активність якої визначають на кров’яних мазках з розрахунку на 100 нейтрофілів. Виявлення зниженого рівня лужних лейкоцитарних фосфатаз недостатньо для остаточної діагностики ХМЛ. Метод має багато псевдонегативних похибок і не є специфіч­ним. У класичних випадках ХМЛ виявляють підвищений рівень вітаміну В12 та гістаміну.

– Коагуляція та гомеостаз. Подовження часу кровотечі відображає набуту тромбоцитопатію, яка трапляється також у випадках інших мієлопроліферативних синдромів. Подовження часу Квіка можна пов’язати з дефіцитом У-го фактору.

– Мієлограму необхідно зробити, хоча вона незначно допомагає в підтвердженні діагнозу. Мієлограма виявляє лише зростання целюлярності кісткового мозку з вираженою перевагою елементів нейтрофільного ряду. Вона допомагає під час диференціальної діагностики і є особливо важливою для вивчення каріотипу.

– Біопсія кісткового мозку підтверджує діагноз мієлопроліферативного синдрому із звуженням жирових депо. На момент встановлення діагнозу вона не виявляє значного фіброзу (відсутні явища колагенового фіброзу, але є ретикулярний фіброз).

Наявність у периферичній крові клітин мієлоїдного ряду. Клітини перших чотирьох рядів сучасної схеми кровотворення. Сукупність еозинофілів, базофілів та нейтрофілів.

Дослідження факторів зовнішнього шляху згортання крові в присутності надлишкового тка­нинного тромбопластину. Формула клітинних елементів кісткового мозку.

• Хронічна мієломоноцитарна лейкемія. Диференціальна діагностика іноді є над­звичайно важкою. Лише каріотип або молекулярно-біологічне дослідження доз­воляють встановити правдивий діагноз. У клінічній практиці необхідно розріз­няти хронічний мієломоноцитарний синдром, який належить до групи мієлодисплазій, та хронічну мієломоноцитарну лейкемію, яка належить до мієлопро­ліферативних синдромів. Клінічні симптоми лейкемічної прогресії є чітко вира­жені (ексудативні серозити, специфічні ураження шкіри}, крім того, дуже часто діагностують недостатність кісткового мозку (анемія, тромбоцитопенія). Загальний аналіз крові виявляє анемію, моноцитоз, незначну мієлемію та тромбо­цитопенію. Мієлограма та біопсія кісткового мозку підтверджують діагноз. Лізоцим крові та сечі значно підвищений.

ПЕРЕБІГ ЗАХВОРЮВАННЯ

У випадку відсутності лікування ХМЛ триває 3—5 років і завжди закінчується летально. Захворювання проходить три стадії.

Хронічна мієлоцитарна стадія, або стадія мієлопоетичної гіперактивності. Пато­логічні зміни в кістковому мозку та селезінці викликають значний лейкоцитоз із збереженою функціональною активністю гранулоцитів. ХМЛ на цій стадії зде­більшого вдається контролювати застосуванням стандартного лікування гідро-ксисечовиною або бусульфаном, Проте відносна кількість клітин з філадельфій­ською хромосомою залишається підвищеною, а ефективність лікування з часом зменшується.

– Стадія акселерації розвивається не завжди. Найчастіше вона характеризується симптомами недостатності кісткового мозку та значною резистентністю до стандартного лікування. Упродовж 1—18 місяців вона переходить у наступну стадію.

– Стадія гострої трансформації, або бластного кризу. Клінічна картина проявля­ється вираженими симптомами лейкемічної прогресії та ознаками недостат ності кісткового мозку. Вона закінчується смертю пацієнта через 3—6 місяців.

1. Діагностика стадії акселерації

– Клінічна картина характеризується підвищенням температури, погіршенням за­гального стану та болями в кістках. Розміри селезінки збільшуються.

– Додаткове обстеження. Загальний аналіз крові виявляє гіперлейкоцитоз, поєд­наний із зменшенням кількості представників інших рядів гемопоезу (тромбо­цитопенія, анемія), та зростання кількості базофілів та еозинофілів. Кількість бластних клітин у периферичній крові та кістковому мозку зростає, хоч і не пе­ревищує 30% клітинного складу кісткового мозку,

–      Каріотип клітин кісткового мозку відображає додаткові аномалії, поєднані з фі­ладельфійською хромосомою. У класичних випадках виявляють трисомію 8-ї хромосоми, 17-у ізохромосому, другу філадельфійську хромосому (так зване подвоєння філадельфійської хромосоми). Усі названі аномалії підтверджують клональну еволюцію захворювання.

 

 

 

 

 

 

2. Критерії підтвердження стадії акселерації

– Рівень бластних клітин у периферичній крові або кістковому мозку перевищує 10%.

– Рівень бластних клітин у периферичній крові та промієлоцитів перевищує 20%.

Базофілія дорівнює 20% або є вищою.

– Анемія.Тромбоцитопенія, нижча 100 000/мм³, або стійкий гіпертромбоцитоз (у пацієн­тів без спленектомії).

– Збільшення розмірів селезінки.

Поява нових цитогенетичних аномалій.

– Розвиток колагенового мієлофіброзу або хлороми.

Бластна трансформація — це зростання кількості бластних клітин до тридця­ти або більше відсотків від клітинного складу периферичної крові або кісткового

мозку.

3. Гостра стадія

Симптоми недостатності кісткового мозку в поєднанні з симптомами лейкемічної прогресії домінують у проявах захворювання. До них належать:

–      трансформації в мієлобластні лейкемії (70%) з усіма клінічними та біологічними симптомами гострих мієлоїдних лейкемій;

 

 

Мал. Бластна фаза

 

-Трансформації в лімфобластні лейкемії (25%) з усіма клінічними та біологічни­ми симптомами гострих лімфобластних лейкемій;

Трансформації в мегакаріобластні лейкемії, які трапляються рідко (5%).

Лікування хронічного мієлолейкозу.

Стандартна хіміотерапія. З 1980 року гідроксисечовина та бусульфан е основними засобами проти ХМЛ. Ці медикаменти дозволяють досягти ста­більної гематологічної ремісії в 70-80% пацієнтів, які мають хронічну ста­дію захворювання. Проте вони не затримують неминучої трансформації в гостру стадію.

Інтерферон-альфа. Інтерферон є модифікатором біологічної відповіді з вираженою антивірусною, імуномодулюючою та антипроліферативною ак­тивністю. Різноманітні дослідження, проведені протягом останнього де­сятиріччя, довели, що інтерферон дає змогу досягти гематологічної ремісії та деякої кількості часткових (і навіть повних) цитогенетичних ремісій. Найкращі результати отримують у випадках початку лікування відразу після встановлення діагнозу хронічної стадії ХМЛ при низькому або серед­ньому індексі Сокала (5балів).

Пересадка кісткового мозку. Пересадка алогенного кісткового мозку – це єдиний радикальний метод лікування ХМЛ. Проте її доцільніше застосовувати лише в пацієнтів віком до 50-ти років і при наявності ідентич­ногоного донора серед близьких родичів. У випадку відсутності ідентичного донора деяким пацієнтам пересаджують кістковий мозок від донорів, неповністю ідентичних за антигеном гістосумісності. На сучасному етапі автотрансплантацію застосовують у пацієнтів із хронічною стадією захво­рювання. Основна мета – зменшити масу лейкемічних клітин, значно покращити ефективність інтерферону та суттєво продовжити життя пацієнтам.

Прогноз. Після остаточного встановлення діагнозу необхідно оцінити низку прогнос­тичних факторів.    
          Вік понад 60 років.

Селезінка виступає з-під реберної дуги більш як на 10 см.       
–Кількість бластних клітин у периферичній крові або кістковому мозку переви­щує 3%.

Базофілія вища 7% у кістковому мозку і (або) 3% у периферичній крові.

Кількість тромбоцитів вища 700 000/мм³.

Прогноз ХМЛ встановлюють після врахування низки параметрів: віку в роках, величини селезінки 2 см нижче реберної дуги), кількості тромбоцитів, від­сотка бластних клітин у крові, статті, гематокриту.

Оцінку прогнозу проводять за допомогою індексу Сокала:

 Ступінь ризику: Низький < 0,8 Середній 0,8- 1,2 Високий >2,

  який дає змогу виділити три основні групи ризику.

Встановити точний прогноз перебігу ХМЛ важко, тим більше що нема єдиної думки щодо лікування ці­єї хвороби. Медіана виживання пацієнтів із низьким індеском Сокала становить 60 місяців, а з ви­соким — 32 місяці. Названі терміни спостерігають у випадках застосування стан­дартного лікування.