Гематоонкологічні хвороби: Лейкемії. Лімфогранулематоз. Агранулоцитоз. Етіологія. Патогенез. Клініка. Лікування. Роль лікаря-стоматолога в лікуванні. Профілактика. Захист історії хвороби.

 

Гематоонкологічні хвороби: Лейкемії. Лімфогранулематоз. Агранулоцитоз. Етіологія. Патогенез. Клініка. Лікування. Роль лікаря-стоматолога в лікуванні. Профілактика. Захист історії хвороби.

Лейкемії – злоякісні пухлини кровотворної тканини з первинною локалізацією в кістковому мозку з наступною дисемінацією в периферичну кров, селезінку, лімфовузли і інші тканини.

Етіологія: у більшості хворих причину виникнення лейкемій встановити не можна. В теперішній час обговорюються наступні етіологічні фактори:

Роль іонізуючого випромінювання, під впливом якого проходять хромосомні аномалії в бластних клітинах, що і призводить до виникнення лейкемій.

Дія хімічних речовин: бензолу, пестицидів, гербицидів, цитостатиків.

Вірусна інфекція.

Генетичні і спадкові фактори.

Патогенез

Оснона роль належить клоновій теорії виникнення гемобластозів. Мутація родоначальної кровотворної клітини проходить під дією етіологічних чинників, внаслідок чого пошкоджуються ДНК і генетичний апарат. Велику роль відіграють також хромосомні аномалії, які приводять до зміни структури клітини. Така клітина схильна до гіперпроліферації і втрачає здатність до диференціації. Перший етап формування лейкемій є утворення клону кровотворних клітин. На початках первинний лейкозний клон співіснує з нормальними клітинами, а пізніше витісняє їх.

В патогенезі лейкемій важливе значення має порушення апоптозу, внаслідок чого формується пухлинний клон клітин і їх метастазування.

 

Класифікація гемобластозів.

Гостра лейкемія

(Класифікація FAB -франко-американсько-британська, 1976-1982)

1. гостра Лімфобластна лейкемія (ГЛЛ)

• L₁ – з малими розмірами бластів

• L₂ – з великими розмірами бластів

• L₃ – з бластними клітинами типу клітин при лімфомі Беркита

2. гостра Мієлобластна лейкемія (ГМЛ)

• гостра мієлоїдна лейемія з мінімальними ознаками диференціювання (недиференційований) – М0

• гостра мієлоїдна лейемія без ознак визрівання – М1

• гостра мієлоїдна лейемія з ознаками визрівання – М2

• гостра промієлоцитрана лейемія – М3

• гостра мієломоноцитарна лейкемія – М4

• гостра моноцитарна лейкемія – М5

• еритролейкемія – Me

• гостра мегакаріобластна лейкемія – М7

3. Мієлодиспластичний синдром (МДС)

• рефракторна анемія (РА)

• рефракторна анемія з надлишком кільцевих сидеробластів чи сидеробластна анемія з ринг-формами (СА)

• рефракторна анемія з надлишком бластів (РАНБ)

• рефракторна анемія з надлишком бластів і бластною трансформацією (РАНБ-трансф.)

• хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ)

Стадії гостроЇ лейкемії

1. Перша атака захворювання (І стадія)

2. Ремісія (II стадія)

3. Рецидив захворювання (III стадія)

4.  Ремісія, що перевішує 5 років – видужання (IV стадія)

5. Термінальна (V стадія)

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ)- МКХ-С.92.1

Клінічна класифікація хвороби:

Клінічні варіанти ХМЛ

типова ХМЛ філадельфійською фромосомою (Ph+)

атипова ХМЛ без філадельфійської фромосоми (Ph-)

ХМЛ у дітей

Морфологічні варіанти лейкемії:

Хронічна еозинофільна лейкемія;

Хронічна базофільна лейкемія;

Хронічна моноцитарна лейкемія;

Хронічна нейтрофільна лейкемія.

Фази клінічного перебігу:

 ( за Koeffer Н.P..Gold D.V.,1981; Абдулкадиров К.М., 1998)

хронічна

прогресуюча (акселерації)

гостра (бластний криз)

Приклади формулювання діагнозу: Хронічна нейтрофільна мієлоїдна лейкемія, (Ph+), хронічна фаза.

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ)- (МКХ10) – С91.1

Клінічна класифікація хвороби:

Загальноприйнятою є класифікація за Rаі та Віпet

Зони ураження включають: шийні, підщелепні, пахвові, пахвинні групи лімфовузлів, збільшення селезінки, печінки, кільце Вальдеєра

Приклад формулювання діагнозу: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, ІІ стадія (Rai)

ВАРіАНТИ ХронічнОї лімфоцитарної лейкемії

(за Файнштейн Ф.Є., 1987)

1. Типовий варіант

2. Пухлинний варіант

3. Волосатоклітинний лейкоз

4. Морфологічно атиповий (пролімфоцитарний)

5. Селезінкова форма

6. Кістковомозковий варіант

7. Т-клітинний варіант

8. Синдром Сезарі (грибовидний мікоз)

9. Хронічний лімфолейкоз з парапротеінемією

Діагностичні критерії лейкемій

Діагностичні критерії гострої лейкемії (ГЛ).

Клінічна картина ГЛ може бути різна, яка залежить від пригнічення нормального кровотворення .

В протіканні хвороби розрізняють три стадії протікання :

1) Початкова –може діагностуватись ретроспективно.

2) Стадія розгорнутої клінічної картини.

3)Термінальна стадія.

Розрізняють декілька варіантів початкової стадії :

Гострий початок захворювання спостерігається у половини хворих і характеризується високою t тіла ( іноді з ознаками), інтоксикацією, запальною слабкістю,болями в суглобах,болями в животі, болями при ковтанні. Початок захворювання може трактуватися, як грип, ангіна, ревматизм, ГРЗ, гострий апендицит. Інколи хворі помилково поступають у інфекційне відділення.

 

Мал. Дебют лейкемії ангіною

Початок захворювання з вираженими клінічними проявами спостерігаються у 10% і характеризуються профузними кровотечами (носові Ш К Т ) і ін.

Повільний початок – проявляється загальною слабкістю, втомлюваністю, нездужанням, незначними геморогіями у вигляді синяків та незначним збільшення л/вузлів.

Скритий період протікання –спостерігається у 5 % пацієнтів, захворювання виявляється випадково (при дослідженні периферичної крові під час профілактиктичних оглядів).

Для ГЛ характерно фази протікання хвороби

1.Алейкемічна (без виходу бластних клітин у кров).

2. Лейкемічна ( з виходом бластних клітин у кров).

Мал. Бластні клітини в периферичній крові

Стадія розгорнутої клінічної картини включає  основні синдроми.

Гіперпластичний.

Геморагічний.

Синдром пухлинної інтоксикації.

Анемічний синдром.

Імуннодефіцитний .

Нейролейкемія

Виразково-некротичних змін

-гіперпластичний синром :

характеризується збільшенням лімфатичних вузлів, болями в кістках, важкістю і болями в лівому і правому підреберях, гепатоспленомегалія, розвитком виразково- некротичного синдрому. Можуть проявитись і інші симптоми; такі як головний біль, задишка, кашель, радикуліт та ін.

Мал. Спленомегалія

Мал. Проліферативні зміни на язиці

-анемічний синдром: характерно головокружінням, мерехтінням мушок перед очима, задишка при фізичному навантажені, серцебиття, шум у голові і вухах – симптоми, які характерні при анемії )

-геморагічний синдром:

Характерно: шкірні геморрагії, кровоточивість десен, носові кровотечі (наприклад, такі симптоми, як і при тромбоцитопеніях, геморогічному васкуліті). В анамнезі можуть бути перенесені інфекції – грип, контакти із хімічними препаратами, отрутохімікатами .

Мал. Петехіально-плямистий тип (тромбоцитопенія).

-синдром пухлинної інтоксикації:

Характерно підвищення температури тіла, слабкість, мінливість, відсутність апетиту, оссалгії, Такі симптоми дають можливість запідозрити інфекційні захворювання (туберкульоз, сепсис і ін. )

-Іммунодефіцитний синдром характеризується приєднанням важких пневмоній, які дуже часто призводять до смерті хворих. Тобто, спостерігається порушення клітинного і гуморального імунітету .

Для гострого лейкозу характерно розвиток проявів інших органів і систем.

Нейролейкемія: характеризується розвитком лейкозної інфільтрації в оболонках і речовині головного та спинного мозку. Є декілька форм нейролейкемії:

менінгіальна

енцефалічна

менінгоенцефалічна

діенцефальна

полірадикулоневротична

менінгоміелічна.

Окрім цього може зустрітися лейкозна інфільтрація мозку, простати, сечового міхура, пораження шлунково-кишкового тракту, стравоходу шлунка, печінки нирок, серця.

Діагностичним критеріями ГЛ є дослідження периферичної крові і пунктату кісткового мозку.

Основним критерім гострої лейкемії є наявність більше 30%  бластних клітин у кістковому мозку (бластемія ).

 Кількість їх може становити  і до 80-90%). В алейкемічній фазі ГЛ бласти в крові можуть бути відсутні. В таких випадках діагноз виставляють по результатах дослідження кісткового мозку.

Мал. Лімфобластна лейкемія (с-АLL-варіант)

Цитохімічна діагностика гострих лейкозів

Форму гострого лейкозу визначають за допомогою цитохімічного дослідження.  Позитивна реакція на пероксидазу свідчить про наявність нелімфобластного лейкозу, негативна– про гострий лімфолейкоз або гострий недиференційований лейкоз.

Цитохімічні реакції дозволяють визначити речовини, що беруть участь в клітинному метаболізмі. Оцінку цитохімічних реакцій проводять на основі підрахунку 100 клітин з урахуванням інтенсивності забарвлення цитоплазми за чотирьохбальною системою:

 (+++)- інтенсивне забарвлення відповідає високому вмісту;

(++)- середньому;  

(+)- помірному,   незначному вмісту речовини в клітині.

Негативна реакція означається як 0 .

При проведенні цитохімічної диференціації визначається процент позитивно реагуючих клітин і середній гістохімічний коефіцієнт (СГК), який обчислюють по формулі:

Сгк =( ЗА+2Б+1В+ОГ): 100

де: цифри 3,2,1,0-   міра інтенсивності забарвлення (від +++ до 0), букви-  число клітин з тією або іншою інтенсивністю реакції. Цифра 100-   число підрахованих клітин.

• Діагностику окремих форм гострого лейкозу проводять з використанням визначення активності в бластних клітинах мієлопероксидази (МПО), альфа-нафтилацетатестерази з інгібітором натрію фториду, вмісту ліпідів і глікогену (ШІК-реакція).

• Диференціальну діагностику мієлопроліферативних захворювань (МПЗ) і лейкемоїдних реакцій мієлоїдного типу проводять з урахуванням активності лужної фосфтази (ЛФ).

Цитохімічна характеристика форм лейкозів

Варіант лейкозу	Пероксидаза	Ліпіди	ШІк-реакція	Неспецифічна естераза	Хлорацетатестераза	Кисла фосфатаза
Лімфобластний	Позитивна	Позитивна	Позитивна дифузна	Слабо позитивна	Позитивна	Позитивна
Мієломонобластний:   Мієлобласти   Монобласти	Позитивна Слабо попозитивна	Позитивна	Позитивна дифузна	Слабо позитивна	Позитивна	Позитивна
	Слабо позитивна	Слабо позитивна	Позитивна дрібногранулярна	Виражена позитивна	Відємна	Виражена позитивна
Монобластний	Слабо позитивна або від¢ємна	Слабо позитивна або від¢ємна	Позитивна дрібногранулярна	Виражена позитивна	Відємна	Виражена позитивна
Промієлоцитарний	Виражена позитивна	Виражена позитивна	Виражена позитивна, дифузна	Виражена позитивна	Виражена позитивна	Виражена позитивна
Еритромієлоз: бластні клітини Еритронормобласти	Позитивна Від¢ємна	Позитивна Від¢ємна	Позитивна дифузна Позитивна  дифузна	Слабо позитивна Позитивна	Позитивна Відємна	Позитивна Позитивна
Недиференційований	Від¢ємна	Від¢ємна	Від¢ємна	Від¢ємна	Відємна	Відємна

 

Для лімфобластів характерно гранулярне відкладання, для мієлобластів –дифузне.

Мал. Пероксидазна реакція

Якщо діагноз ГЛ не можна поставити при допомозі вище перерахованих методів, то проводиться трепанобіопсія здухвинної кістки, при якій зноходяться недиференційовані бластні клітини.

 

Мал. Недиференційовані бласти

Із інструментальних методів дослідження використовують слідуючі томографію або рентгенографію грудної клітки, ЕКГ, УЗД, ФГДС, при яких знаходять зміни, характерні для лейкозної інфільтрації відповідних органів і тканин.

Критерії діагностики ГЛЛ:

Клінічні:  ГЛЛ характеризується наявністю, непластичного синдрому (лімфопроліферативний)- збільшенних периферичних лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, виразково-некротичного синдрому, анемічного, геморагічного та інтоксикаційного синдромів,  наявністю осалгій, стерналгій, артралгій, імунодефіциту, септичних ускладнень, нейролейкозу.

Лабораторні:

Цитоморфологічні:

Критерієм постановки діагнозу гострої лейкемії є наявність у кістковому мозку більше 30 % бластів^А.

Цитохімічні реакції в бластах при ГЛЛ:

– на пероксидазу у (МПО)- від‘ємна;

на глікоген (РАS)- позитивна у формі зерен або гранул;

Мал. Шік-реакція

на ліпіди (СЧБ)- від‘ємна;

на неспецифічну естеразу (НАЕ)- від‘ємна;

на хлорацетатестеразу (ХАЕ)- від‘ємна;

• на кислу фосфатазу (КФ) позитивна при Т-клітинному варіанті.

Мал. Кисла фосфатаза

3. Імунологічні:

• експресія на поверхні бластів В- або Т-лінійних маркерів.

Мал. Імунофенотипування: С19 (всі бласти позитивні)

Діагностичні критерії хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ)

Діагноз звичайно ставиться на підставі результатів загальноклінічного обстеження хворого і морфологічного аналізу мазків периферичної крові. У перебігу ХЛЛ розрізняють початкову, розгорнуту і термінальну стадію хвороби (за старою класифікацією).

Початкова стадія ХЛЛ – помірна лімфоаденопатія, клініка розвивається повільно і непомітно. Скарги носять в основному астенічний характер.

Захворювання на цій стадії виявляється випадково при проведенні рутинного аналізу крові, коли при незначному лейкоцитозі виявляється збільшення відносної(40-50%) і абсолютної кількості лімфоцитів.

Потрібно підкреслити, що “безпричинних” лімфоцитів не буває, а лейкемоїдні реакції лімфоїдного типу (інфекційний малосимптомний лімфоцитоз, лімфоцитоз при коклюші, краснусі) зустрічаються виключно у дітей, інфекційний мононуклеоз – хвороба також переважно молодого віку – діагностується по картині крові. В якій знаходять лімфоцити, які відрізняються від звичайних великими розмірами, широким обідком цитоплазми навколо ядра та її більш яскравим забарвленням.

Збільшення абсолютного та відносного числа лімфоцитів завжди повинно насторожувати лікаря.

Більшість клітин периферичної крові представлені дозрілими лімфоцитами. Можна також виявити поодинокі тіні Боткіна – Гумпрехта (напів зруйноване ядро лімфоцитів із рештками ядерець). Вони утворюють при нанесенні мазка крові на предметне скло, коли легкоранимі пухлинні лімфоцити розчавлюються, гублячи цитоплазму.

Розгорнута (виражених клініко-гематологічних проявів).

У цій стадії посилюються астенічні скарги. Характерний лімфопроліферативний синдром: відбувається генералізоване ураження лімфовузлів в такій послідовності: спочатку шийні, потім аксилярні, потім з’являються конгломерати вузлів у середостінні, у черевній порожнині і пахових ділянках. Лімфатичні вузли тістувато – еластичної консистенції. Частіше безболісні, не спаяні між собою і зі шкірою, без виаразок і не нагноюються.

Характерний гепатоспленомегалічний синдром. Зміни в легенях виявляються частими банальними пневмоніями і специфічною лейкозною інфільтрацією. Уражається серцево-судинна система, шлунково-кишковий тракт, сечостатева система.

При ХЛЛ часто спостерігається інфільтрація УІІІ пари черепно – мозкових нервів із зниженням слуху, відчуттям закладеності, шумів у вухах.

Термінальна стадія – характерно виснаження, значне погіршення загального стану, розвиток ускладнень, наростання анемії (не тільки внаслідок пригнічення еритропоезу, але й внаслідок виникнення випадків аутоімунної гемолітичної анемії), поява геморагічного синдрому, значне збільшення лімфатичних вузлів та селезінки, рефрактерність до проведеної терапії. Перехід ХЛЛ в термінальну стадію частіше супроводжується саркоматозним ростом в лімфатичному вузлі.

Такі лімфатичні вузли починають швидко рости, набувають кам’янистої щільності, інфільтрують та здавлюють сусідні тканини, викликаючи набряк та больовий сидром. Часто саркоїдальний ріст в лімфатичних вузлах супроводжується підвищенням температури. Інколи такі вузли розміщуються в підшкірній клітковині обличчя, тулуба, кінцівок, під слизовою оболонкою в порожнині рота, носа, а судини, які в них розвиваються надають їм вигляд крововиливів. Одним з проявів термінальної стадії хвороби може бути важка ниркова недостатність в результаті інфільтрації паренхіми органу пухлинними клітинами. Важким, нерідко смертельним ускладненням є герпетична інфекція.                  

В клінічній картині виділяють 2 синдроми:

1. лімфопроліферативний, зумовлений лімфоаденопатією, спленомегалією та лімфоїдною проліферацією кісткового мозку:

а) загальні симптоми, зумовлені інтоксикацією, розростанням лейкозних клітин в кісковому мозку, селезінці (шкірний зуд, лихоманка. пітливість, більв кісках. селезінці та печінці);

б) гепато- та спленомегалія;

в) лейкемічні інфільтрати в шкірі (лейкеміди);

г) симптоми пов’язані із збільшенням регіонарних лімфатичних вузлів (медіастінальних, мезентеріальних);

д) характерні зміни в кістковому мозку та периферичній крові.

2.Синдром ускладнень:

а) гнійно – запальних;

б) аутоімунних (аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія).

безпосередніми причинами загибелі хворих на ХЛЛ частіше усього є інтеркурентна інфекція, виражена анемізація, крововиливи в життєвоважливі органи і інтоксикація.

Діагностика ХЛЛ:

Лейкоцитоз з абсолютним лімфоцитозом в кров

Мал. ХЛЛ (периферична кров)

Більше 30% лімфоцитів в пунктаті кісткового мозку при дифузній лімфоїдній гіперплазії в трепанаті кісткового мозку.

Збільшення лімфатичних вузлів та селезінки – необов’язкова симптоматика ХЛЛ, але при втягненні в процес цих органів спостерігається дифузна проліферація лімфоцитів.

Додаткова діагностична ознака – тіні Гупрехта в мазку крові.

Форми ХЛЛ:

доброякісна;

прогресуюча (класична);

пухлинна;

спленомегалічна;

кістково-мозкова;

хронічний лімфолейкоз;

пролімфоцитарна;

ХЛЛ, протікаючий з парапротеїнемією;

волосатоклітинний ХЛЛ;

Т-клітинна.

Доброякісна форма ХЛЛ викликає дуже повільне, помітне лише протягом років, але не місяців наростання лімфоцитів в крові паралельно із зростанням лейкоцитів.

Дуже повільне наростання лімфоцитозу до помітного збільшення лімфовузлів може тривати роки та десятиріччя. Весь цей час хворі знаходяться на “Д” обліку, і можуть потребувати цитостатичної терапії.

Прогресуюча (класична) форма.

ХЛЛ починається як доброякісна, але кількість лейкоцитів наростає від місяця до місяця разом з величиною лімфовузлів.

Пухлинна форма ХЛЛ.

Особливістю цієї форми є значне збільшення та щільна консистенція лімфатичних вузлів при невисокому лейкоцитозі.

Спленомегалічна форма ХЛЛ, характерезується переважним збільшенням селезінки при поширеному збільшенні лімфовузлів та різним рівнем лейкоцитозу. Ця форма прогностично більш благоприємна.

Кістково- мозкова форма ХЛЛ. швидко прогресуюча панцитопенія, тотальне або часткове заміщення кіскового мозку зрілими лімфоцитами. Лімфовузли не збільшені, селезінка за рідким виключенням також не збільшена, печінка також нормальних розмірів. Прогностично неблагоприємна форма.

Хронічний лімфолейкоз, ускладнений цитолізом. Можливо як значне збільшення лімфовузлів, так і відсутність лімфоаденопатій. Високий лімфоаденоцитоз або хвороба протікає за пухлинним сублейкемічним варіантом.

Гемоліз документується ретикулоцитозом, підвищенням рівня білірубіну та % еритрокаріоцитів в кістковому мозку, а імунна форма – позитивною прямою пробою Кумбса підвищений лізис тромбоцитів визначається тромбоцитопенією, пролімоцитарна форма ХЛЛ відрізняється перш за все морфологією лімфоцитів, які мають велику чітку нуклеолу. Конденсація хроматина в ядрі. Клінічними особливостями даної форми є швидкий розвиток, значна спленомегалія та помірне збільшення периферичних лімфатичних вузлів, гіпертермія, гіперлекоцитоз до 1000.

ХЛЛ з парапротеїнами супроводжується моноклональною М або G гаммапатією. В першому випадку прийнято говорити про хворобу Вальденстрема.

Волосатоклітинний ХЛЛ. Характерними рисами якого є спленомегалія, відсутність збільшення периферичних лімфовузлів, панцитопенія і поява в крові клітин із типовими морфологічними особливостями (ттак звані волосаті клітини діаметром 15-20 мкм з екцентрично розташованим ядром і характерною пінистою цитоплазмою, вирости цитоплазми у вигляді ворсинок).

Мал. Волосатоклітинний лімфоцит

Хоча волосатоклітинний лейкоз зустрічається рідко (на його частку припадає усього 2% усіх лейкозів), про нього варто пам’ятати і тому, що його лікування принципово відрізняється від лікування ХЛЛ.

Критерії діагнозу ХЛЛ

(запропоновані Міжнародною робочою нарадою з ХЛЛ, 1989)^А:

абсолютна кількість лімфоцитів у периферичній крові > 10 Г/л; переважно зрілих лімфоцитів;

кількість лімфоцитів у кістковому мозку > 30 % всіх ядровмісних клітин;

лімфоцити мають імунологічні маркери, які підтверджують їх належність до В-клітинного клону лейкозних клітин.

Діагноз ставиться при наявності 3 критеріїв, коли лімфоцитів менше 10 Г/л/, діагноз ХЛЛ ставиться за наявності другого і третього критерію.

РЕКОМЕНДАЦІЇ РОБОЧОЇ ГРУПИ НАЦІОНАЛЬНОГО ІНСТИТУТУ РАКУ США (1988) ДЛЯ ВСТАНОВЛЕННЯ ДІАГНОЗУ ХЛЛ^А:

кількість лімфоцитів у периферичній крові > 5 Г/л;

лімфоцити експресують маркери В-лімфоцитів; легкі ланцюги імуноглобулінів; антигени CD₁₉, CD₂₀ і CD₅;

у кістковому мозку > 30 % лімфоцитів від всіх ядровмісних клітин.

Клінічні:

а) лімфоаденопатія- наявність збільшених лімфовузлів тістовидної консистенції,  не спаяних з оточуючими тканинами, не болючих, які рухаються при пальпації;

б) гепатомегалія, спленомегалія;

В більш пізніх стадіях хвороби приєднуються анемія, тромбоцитопенія та імунодефіцит.

Лабораторні критерії:

 1) абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові (>5 Г/л), у мазку крові домінують зрілі малі лімфоцити, відсоток їх попередників (лімфобластів та пролімфоцитів) не перевищує 10;

2)  у кістковому мозку > 40 % лімфоцитів;

3) низька щільність поверхневих імуноглобулінів;

4) імунологічний     фенотип     лейкемічних     В-лімфоцитів: CD5⁺ СDІ9⁺ СD20⁺СD22^–СD24⁺СD25^–СDslg23⁺,       коекспресія СD5⁺/СD19^+;

При Т-клітинній ХЛЛ переважає експресія Т-клітинних маркері в: СD2⁺СD3⁺ СD5⁺СD7⁺ СD4^+/-СD8^-/+.

Діагностичні критерії хронічного мієлолейкозу (ХМЛ)

Хронічна мієлоїдна лейкемія – це класичне гематологічне захворювання, яке проходить три стадії розвитку: хронічну стадію, стадію акселерації та стадію трансформації в гостру лейкемію.

Діагностика хронічної фази

ХМЛ розвивається переважно приховано. Клінічна картина проявляється різ­номанітними симптомами. Типові ускладнення зрідка демаскують ХМЛ.

1. Обставини виявлення

-Здебільшого захворювання виявляють випадково або завдяки систематичному загальному аналізу крові.

– Загальні симптоми: астенія; схуднення; відчуття дискомфорту в лівому під­ребер’ї; погіршення загального стану різного ступеня вираженості, але достат­нього для призначення загального аналізу крові.

– Клінічне обстеження. Основним класичним симптомом є доступна для пальпації спленомегалія. Тепер цей симптом трапляється щораз рідше через ранню діа­гностику захворювання.

Ускладнення: пріапізм, приступ подагри, інфаркт селезінки, геморагічні симптоми.

Гранулоцитарний нейтрофільний гіперлейкоцитоз з мієлеміею повинен насторожити лікаря. Підозру на ХМЛ підтверджують еозинофілія, базофі­лія та гіпертромбоцитемія.

Мал. Кістковий мозок при ХМЛ

 Остаточний діагноз встановлюють після вияв­лення філадельфійської хромосоми або її молекулярного еквівалента – гена.

2. Додаткове обстеження

Для встановлення діагнозу найчастіше достатньо звичайного загального аналізу крові. Він виявляє значний гіперлейкоцитоз, часто понад 50 х 109/л. Гіперлейкоцитоз пов’язаний із зростанням абсолютної кількості нейтрофільних грануло­цитів. Менш пропорційним є зростання абсолютної кількості базофілів і особ­ливо еозинофілів. Мієлемія складається переважно із зрілих клітин попередників (мієлоцити та метамієлоцити). Зрідка трапляються молоді клітини (про-мієлоцити та мієлобласти). Абсолютна кількість інших лейкоцитів крові залиша­ється незмінною, хоч у відсотковому відношенні їх кількість значно зменшуєть­ся. До інших відхилень загального аналізу крові належить незначна нормоцитарна анемія. Значно виразнішим є зростання кількості тромбоцитів понад 500 х 109/л. Під час встановлення діагнозу тромбоцитопенія трапляється рідко.

– Біохімічний аналіз крові виявляє пропорційну до гіперлейкоцитозу гіперурикемію та високий рівень лактатдегідрогенази. У гранулоцитах при ХМЛ значно знижений рівень лужної фосфатази нейтрофілів, ензиматичну активність якої визначають на кров’яних мазках з розрахунку на 100 нейтрофілів. Виявлення зниженого рівня лужних лейкоцитарних фосфатаз недостатньо для остаточної діагностики ХМЛ. Метод має багато псевдонегативних похибок і не є специфіч­ним. У класичних випадках ХМЛ виявляють підвищений рівень вітаміну В12 та гістаміну.

– Коагуляція та гомеостаз. Подовження часу кровотечі відображає набуту тромбоцитопатію, яка трапляється також у випадках інших мієлопроліферативних синдромів. Подовження часу Квіка можна пов’язати з дефіцитом У-го фактору.

– Мієлограму необхідно зробити, хоча вона незначно допомагає в підтвердженні діагнозу. Мієлограма виявляє лише зростання целюлярності кісткового мозку з вираженою перевагою елементів нейтрофільного ряду. Вона допомагає під час диференціальної діагностики і є особливо важливою для вивчення каріотипу.

– Біопсія кісткового мозку підтверджує діагноз мієлопроліферативного синдрому із звуженням жирових депо. На момент встановлення діагнозу вона не виявляє значного фіброзу (відсутні явища колагенового фіброзу, але є ретикулярний фіброз).

Наявність у периферичній крові клітин мієлоїдного ряду. Клітини перших чотирьох рядів сучасної схеми кровотворення. Сукупність еозинофілів, базофілів та нейтрофілів.

Дослідження факторів зовнішнього шляху згортання крові в присутності надлишкового тка­нинного тромбопластину. Формула клітинних елементів кісткового мозку.

• Хронічна мієломоноцитарна лейкемія. Диференціальна діагностика іноді є над­звичайно важкою. Лише каріотип або молекулярно-біологічне дослідження доз­воляють встановити правдивий діагноз. У клінічній практиці необхідно розріз­няти хронічний мієломоноцитарний синдром, який належить до групи мієлодисплазій, та хронічну мієломоноцитарну лейкемію, яка належить до мієлопро­ліферативних синдромів. Клінічні симптоми лейкемічної прогресії є чітко вира­жені (ексудативні серозити, специфічні ураження шкіри}, крім того, дуже часто діагностують недостатність кісткового мозку (анемія, тромбоцитопенія). Загальний аналіз крові виявляє анемію, моноцитоз, незначну мієлемію та тромбо­цитопенію. Мієлограма та біопсія кісткового мозку підтверджують діагноз. Лізоцим крові та сечі значно підвищений.

ПЕРЕБІГ ЗАХВОРЮВАННЯ

У випадку відсутності лікування ХМЛ триває 3—5 років і завжди закінчується летально. Захворювання проходить три стадії.

Хронічна мієлоцитарна стадія, або стадія мієлопоетичної гіперактивності. Пато­логічні зміни в кістковому мозку та селезінці викликають значний лейкоцитоз із збереженою функціональною активністю гранулоцитів. ХМЛ на цій стадії зде­більшого вдається контролювати застосуванням стандартного лікування гідро-ксисечовиною або бусульфаном, Проте відносна кількість клітин з філадельфій­ською хромосомою залишається підвищеною, а ефективність лікування з часом зменшується.

– Стадія акселерації розвивається не завжди. Найчастіше вона характеризується симптомами недостатності кісткового мозку та значною резистентністю до стандартного лікування. Упродовж 1—18 місяців вона переходить у наступну стадію.

– Стадія гострої трансформації, або бластного кризу. Клінічна картина проявля­ється вираженими симптомами лейкемічної прогресії та ознаками недостат ності кісткового мозку. Вона закінчується смертю пацієнта через 3—6 місяців.

1. Діагностика стадії акселерації

– Клінічна картина характеризується підвищенням температури, погіршенням за­гального стану та болями в кістках. Розміри селезінки збільшуються.

– Додаткове обстеження. Загальний аналіз крові виявляє гіперлейкоцитоз, поєд­наний із зменшенням кількості представників інших рядів гемопоезу (тромбо­цитопенія, анемія), та зростання кількості базофілів та еозинофілів. Кількість бластних клітин у периферичній крові та кістковому мозку зростає, хоч і не пе­ревищує 30% клітинного складу кісткового мозку,

Каріотип клітин кісткового мозку відображає додаткові аномалії, поєднані з фі­ладельфійською хромосомою. У класичних випадках виявляють трисомію 8-ї хромосоми, 17-у ізохромосому, другу філадельфійську хромосому (так зване подвоєння філадельфійської хромосоми). Усі названі аномалії підтверджують клональну еволюцію захворювання.

2. Критерії підтвердження стадії акселерації

– Рівень бластних клітин у периферичній крові або кістковому мозку перевищує 10%.

– Рівень бластних клітин у периферичній крові та промієлоцитів перевищує 20%.

Базофілія дорівнює 20% або є вищою.

– Анемія.Тромбоцитопенія, нижча 100 000/мм³, або стійкий гіпертромбоцитоз (у пацієн­тів без спленектомії).

– Збільшення розмірів селезінки.

Поява нових цитогенетичних аномалій.

– Розвиток колагенового мієлофіброзу або хлороми.

Бластна трансформація — це зростання кількості бластних клітин до тридця­ти або більше відсотків від клітинного складу периферичної крові або кісткового

мозку.

3. Гостра стадія

Симптоми недостатності кісткового мозку в поєднанні з симптомами лейкемічної прогресії домінують у проявах захворювання. До них належать:

трансформації в мієлобластні лейкемії (70%) з усіма клінічними та біологічними симптомами гострих мієлоїдних лейкемій;

Мал. Бластна фаза

-Трансформації в лімфобластні лейкемії (25%) з усіма клінічними та біологічни­ми симптомами гострих лімфобластних лейкемій;

Трансформації в мегакаріобластні лейкемії, які трапляються рідко (5%).

Диференціальна діагностика  лейкемій

Диференціальний діагноз між ХМЛ та ГЛ.

Абсолютно патогномонічних симптомів при ГЛ не існує. Для постановки діагнозу ГЛ важливою ознакою є виявлення в стернальному пунктаті бластних клітин в кількості, яка перевищує 30%.

Для ХМЛ характерні слідуючі варіанти протікання:

Типова ХМЛ з філадельфійською хромосомою.

Атипова ХМЛ без філадельфійської хромосоми.

Згідно класифікації при ХМЛ розрізняють початкову фазу, фазу акселерації і фазу бластного кризу. Для ХМЛ, як і для ГЛ, характерні також анемічний, інтоксикаційний, імунодефіцитний синдроми, але вираженні вони в меншій степені. Про наявність у хворого ГЛ говорять дані периферичної крові і пукнктату кісткового мозку. Основним критерієм в мієлограмі є збільшення бластів від 20 % до тотального бластозу. На відміну від ГЛ, при ХМЛ характерно слідуючі зміни в периферичній крові – лейкоцитоз з появою в лейкоцитарній формулі мієлобластів і промієлоцитів, а також дозріваючих гранулоцитів (мієлоцитів, метамієлоцитів). Характерна базофільно – еозинофільна асоціація. При ХМЛ кількість лейкоцитів коливається і збільшується до високих цифр – 100-200 • 10⁹ і більше. Хоча в термінальній стадії кількість лейкоцитів може зменшуватись навіть до виникнення лейкопенії. Характерний також тромбоцитоз, навідміну від ГЛ при якому характерна тромбоцитопенія. В мазку кісткового мозку переважають гранулоцити: співвідношення лейкоцити-еритроцити досягає 10:1, 20:1за рахунок збільшення гранулоцитів, велика кількість мегакаріоцитів. При проведенні пункції збільшеної селезінки переважають мієлоідні клітини, що характерно для ХМЛ. Диференціально-діагностичним критерієм між ГЛ і ХМЛ є цитогенетичні ознаки: при ХМЛ характерна наявність філадельфійської хромосоми – вона виявляється у 95% хворих.

Диференціальний діагноз хронічної лімфоцитарної лейкемії та лімфогрануломатозу.

Початковий період захворювання при ХЛЛ супроводжується загальним інтоксикаційним синдромом, який спостерігається також і при лімфогранулематозі. Вже в цьому періоді характерним є виникнення лімфопроліферативного синдрому. При ХЛЛ відмічається невелике збільшення лімфатичних вузлів, як правило, у відповідній послідовності. Спочатку збільшуються шийні. Далі підпахові, і значно пізніше – вже в період розгорнутої клінічної картини – інші групи лімфатичних вузлів. Розміри їх різні: від невеликих до значних, вони безболючі, не спаяні з шкірою і між собою, не нагноюються і шкіра над ними не змінюється, еластично-тістоватої консистенції.

При лімфогранулематозі в початковій стадії клінічної картини також спостерігається збільшення лімфатичних лімфовузлів. При чому лімфатичні вузли збільшуються у 60-70 % хворих і спочатку діагностуються збільшені шийно-надключичні, рідше – у 6-20% – пахові. Пахвинні – у 6-10 % хворих. Збільшені лімфовузли спочатку рухливі, щільноеластичні, не спаяні з шкірою і безболючі. По мірі прогресування захворювання лімфовузли зливаються між собою і утворюють великі конгломерати, щільність їх збільшується. Можлива гіперемія шкіри над ними, але не спаяні з шкірою. У деяких хворих вони можуть бути болючими. Збільшуються також лімфовузли середостіння. При цьому характерно наявність сухого кашлю, задишки, набухання шийних вен тощо. Інтоксикаційний синдром, що виявляється переважно у 6-12% хворих, супроводжується підвищенням температури тіла, пітливістю – особливо вночі, “нічні поти” – швидким схудненням хворого. Пізніше приєднуються збільшені лімфовузли. Поява нічних потів не характерно для ХЛЛ. При чому для лімфогрануломатозу характерний переміжний тип температури, тобто коливання ранкової і вечірньої температури тіла і хвилеподібний тип. Особливістю є те , що в період підвищення температури тіла припухлість лімфовузлів збільшується. Перераховані дані не є характерними для ХЛЛ.

Диференціальний діагноз при ХМЛ та ХЛЛХМЛ необхідно диференціювати із ХЛЛ. В клінічній картині обох захворювань розрізняють три стадії: початкову, розгорнуту, термінальну. ХМЛ характерні слідуючі синдроми – це мієлопроліферативний синдром, який зумовлений мієлоїдною проліферацією кісткового мозку. Він включає такі симптоми:загальні, викликані інтоксикацією, розростанням лейкозних клітин в кістковому мозку, селезінці, печінці (пітливість, слабість, нездужання. Важкість в лівому і правому підребер”ях).Для ХЛЛ в початковій стадії характерний лімфопроліферативний синдром, який зумовлений лімфоаденопатією, спленомегалією і лімфоїдною проліферацією кісткового мозку. Також характерні: -загальні симптоми: інтоксикація, розростання лейкозних клітин в кістковому мозку, селезінці. При цьому буде виникати шкірний зуд, лихоманка, пітливість.-больові симптоми: біль в лівому і правому підребер”ях, в кістках, чого не спостерігається при ХМЛ. -гепотоспленомегалія лейкемічні інфільтрати на шкірі (лейкеміди) симптоми, пов”язані із збільшенням лімфатичних вузлів, що не характерно для мієлоідної проліферації.
Слідуючий синдром –це синдром ускладнень, який характерний як для ХМЛ так і для ХЛЛ. Він включає геморагічний синдром, синдром запальних змін, інтоксикаційнийта анемічний.

Зі сторони периферичної крові для ХМЛ характерні слідуючі зміни:

загальна кількість лейкоцитів збільшена до 15-20•10⁹

високий лейкоцитоз відмічається рідко.

-зсув лейкоцитарної формули вліво, появляються молоді форми гранулоцитів, промієлоцити, мієлоцити в невеликій кількості.

збільшення базофілів до 3-4 %

одночасне збільшення базофілів і еозинофілів (базофільно-еозинофільна асоціація виражена нерізко).

Кількість еритроцитів і гемоглбіну зменшена.

Для ХЛЛ в початковому періоді основними критеріями є такі:

помірне збільшення декількох лімфовузлів однієї або двох груп.

лейкоцитоз, не більше 50•10⁹

відсутня тенденція до значного лейкоцитозу

відсутність порушення інших органів і систем – стан компенсації.

В період виражених клінічних проявів різко збільшуються лімфовузли, збільшені практично всі групи лімфовузлів: від величин горошин до курячого яйця, інколи можуть утворюватись конгломерати, які не спаяні між собою і шкірою. При ХМЛ лімфовузли збільшені незначно, до 1 см в діаметрі.

Гепатоспленомегалічний синдром характерний для ХМЛ і ХЛЛ, але ступінь збільшення при ХМЛ значно більший. Якщо при ХМЛ селезінка займає 1/3 або 1/2 лівої половини живота, то при ХЛЛ заходить лишень до пупка. Може розвиватись периспленізм і інфаркт селезінки, що супроводжується больовими відчутттями. Збільшення печінки характерно також для обох захворювань, однак при ХЛЛ, внаслідок значного збільшення лімфовузлів в області ворітної вени, можливий розвиток синдрому портальної гіпертензії з появою асциту.

Для ХЛЛ характерно різке збільшення кількості лімфоцитів в периферичній крові, а також поява клітин Боткіна-Гумпрехта – це напівзруйновані ядра лімфоцитів. По мірі прогресування захворювання в крові появляються пролімфоцити і лімфобласти. Бластемія спостерігається в термінальному періоді під час розвитку бластного кризу. При дослідженні пунктату кісткового мозку характерно наявність лімфоїдної інфільтрації. Останні становлять більше 30% (інколи 50-60 і більше %) від загальної кількості мієлокаріоцитів.

Для уточнення діагнозу інколи проводять пункцію лімфовузлів. Для ХМЛ характерна проліферація лімфоцитів.

Як для ХЛЛ так і для ХМЛ характерно наявність бластного кризу. При ХЛЛ бластний криз може наступити вслід за фазою акселерації, яка переходить у термінальну стадію. При цьому стан хворих вкрай важкий, може виникати гостра ниркова недостатність. При ХЛЛ в термінальній стадії можливий розвиток нейролейкемії, наростання анемії, тромбоцитопенії, виникнення явищ геморагічного діатезу, значне збільшення лімфовузлів і селезінки.

Основним в діагностиці ХМЛ є цитогенетичне дослідження, при якому у 90% виявляють наявність філадельфійської хромосоми.

Лікування гострих лейкозів (принципи лікування, етапність, лікування різних варіантів, ускладнення терапії,

симптоматичне лікування).

Тактика та програмне лікування гострих лейкозів

Лікувальна програма при гострому лейкозі включає: І) патогенетичну терапію і ІІ) симптоматичну терапію.

Лікувальний режим

Цитостатична терапія.

Дезінтоксикаційна терапія.

Попередження синдрому бластного кризу.

Імунотерапія.

Трансплантація кісткового мозку.

Лікування інфекційних ускладнень.

Лікування анемій.

Лікування геморагічного синдрому.

Лікування цитостатичної хвороби.

Лікувальний режим передбачає перебування хворого в гематологічному відділенні, де проводиться верифікація діагнозу і програмне стаціонарне лікування. В залежності від загального стану хворого йому може призначатись ліжковий режим, який поступово розширюється в залежності від вираженості тих чи інших симпомів. Важливо те, що хворі повинні перебувати в асептичній палаті з метою попередження виникнення інфекційних ускладнень.

Харчування повинно бути висококалорійним, містити в достатній кількості мікроелементи та вітаміни.

Патогенетична терапія.

При проведенні хіміотерапії потрібно дотримуватись  принципів:

Комбінація фазово- і циклоспецифічних препаратів.

Застосування хіміопрепаратів зумовлює відповідну динаміку лейкемічного процесу, яку необхідно враховувати під час призначення тих чи інших препаратів.

а) індукція ремісії –

при першій атаці гострого лейкозу і рецидивах призначають різні комбінації з препаратів протягом 4-6 днів;

б) консолідація (закріплення) ремісії – 2-3 курси лікування тими препаратами, які викликали ремісію;

в) протирецидивна терапія (терапія підтримання ремісії)

проводиться протягом всього періоду ремісії

Профілактика нейролейкемій.

Під час протирецидивної терапії необхідно проводити систематичний контроль за показниками крові:

загальний аналіз крові;

кількість тромбоцитів;

пункція кісткового мозку 1 раз в 3 місяці.

Комбінацію препаратів складають в залежності від форми гострого лейкозу і віку хворого.

 

 

Лікування гострих лімфобластних і недеференційованих лейкозів.

І. Індукцію ремісії: використовують 8 – тижневу двохфазну програму, або 4-6 тижневу.

А. Індукцію по 8 – тижневій двохфазній програмі.

Перша 4- тижнева фаза включає 4 препарати:

вінкрістін – в/в 1.5 мг/м² 1 р. на тиждень протягом 4 тижнів в 1-, 8-, 15-,22 – ий дні;

преднізолон – 40 мг/кг ваги per /os протягом 28 днів;

рубоміцин – в/в 25 мг/м² 1 р. в тиждень,

L – аспарагіназа – в/в 6000 ОД/м² з 15 по 28 день – тобто 14 днів підряд.

Друга 4 – тижнева фаза індукції ремісії починається з введення:

циклофосфаміду – в/в 650 мг/м² на 29 день програми, пізніше вводиться на 43 –ій і 57- ий дні індукції;

цитозар – в дозі 75 мг/м² в/в або п/ш (якщо досягнута ремісія після першої фази і немає агранулоцитозу і тромбоцитопенії) протягом 4 днів кожної із 4- ьох тижнів: в 31 – 34 –ий, 38-41 –ий, 45-48 –ий,52-55 –ий дні.

6 – меркаптопурин – 60 мг/м² per /os щоденно, починаючи з 29-го по 57-ий день (28 днів).

Терапія в стадії ремісії для дорослих по цій же програмі включає як етап консолідації так і підтримуючу терапію.

Лікування гострого лімфобластного лейкозу

Враховуючи, що в Україні у більшості гематологічних віділень відсутні умови для проведення високодозової терапії, хворим із супутньою патологією та особам старшого віку проводиться стандартне лікування за протоколом Hoelzer.

Для лікування застосовують схеми поліхіміотерапії (ПХТ), у які входять цитостатичні засоби з урахуванням вибіркової дії їх на фази клітинного циклу та гістогенез пухлинних клітин.

Основними препаратами, що використовують при ГЛЛ є вінкристин, L-аспарагіназа, даунорубіцин, циклофосфан, цитозар, етопозид ,6-меркаптопурин, тіогуанін, метотрексат,. Доза препаратів підбирається за шкалою в залежності від росту і маси тіла хворого

 

Група “стандартного ризику”^А

Протокол ПХТ(В.Ноеlzег еt аl., 1988р.)

 

Профілактика нейролейкемії

Всім хворим проводиться діагностична люмбальна пункція з введенням 15 мг метотрексату.

Як альтернативою при непереносимості люмбальних пункцій та у хворих після 50 років для профілактики нейролейкемії є опромінення голови в дозі 24 Гр. за 15-18 сеансів (по 1,5 Гр. за сеанс) з обох латеральних сторін.

Супроводжувальна терапія

Обов‘язковим у лікуванні ГЛЛ є симптоматична супроводжувальна терапія, яка спрямована на профілактику лікування інфекційних ускладнень, інтоксикаційного, анемічного та геморагічного синдромів.

Профілактика інфекційних ускладнень проводиться антибактеріальна терапія в асептичних умовах одномісного боксу антибіотикам широкого спектру дії.

Для профілактики гострого синдрому клітинного лізису призначається алопуринол 10 мг/кг на добу- 3-8 днів, гідратація до 3л за добу (5% розчин глюкози з ізотонічним розчином хлориду натрія у співвідношенні 1:1. Алкалінізація сечі проводиться бікарбонатом натрію (NаНСОз) для підтримання рН сечі на рівні 7,0.

При виникненні цитопеній проводиться заміщення дефіциту еритроцитів при рівні гемоглобіну менше 70г/л, але не при гіперлейкоцитозі; для заміщення дефіциту тромбоцитів вводять тромбоконцентрат при рівні менше 70Г/л;

Лікування гострого нелімфобластного лейкозу (ГНЛ).

Використовують такі програми лікування ГНЛ:

А. Програма “7+3”.

І. Індукція ремісії.

Використовують цитозар 100 мг/м² в/в інфузійно 7 днів, або кожні 12 год, шприцом.

Рубоміцин 45 мг/м² для осіб молодше 60 років або 30 мг/м² для осіб старших 60 років в/в протягом 3 днів.

Після досягнення позитивного ефекту курс індукції ремісії повторяють.

Якщо ж ремісія відсутня після 2 –ох курсів індукції хворого переводять на іншу схему лікування.

ІІ. За курсом індукції проводять курс консолідації ремісії, яка проводиться по тій же схемі, що і індукція “7+3”.

В. ІІІ. Підтримуюча терапія проводиться по програмі ”7+3” або “10+3” з неперивним введенням рубоміцину. Ця прграма включає 7 або 10 денні введення цитозару в дозі 50 мг/м²/ добу в 1 ий – 2 ий – 3 ий дні.

Для досягнення ремісії курс повторюють двічі. При відсутності ремісії проводять терапію індукції по програмі ТЛД₉ або по іншій схемі, які рекомендуються для резистентних форм і рецидивів ГНЛ, програма ТАД₉ включає тіуганін, алексан (цитозар) і дауноміцин (рубоміцин).

Симптоматична терапія.

Дезінтоксикаційна і противорвотна терапія.

З такою метою використовують:

ізотонічний розчин натрію хлориду 0,9% 500,0 мл;

розчин глюкози 5% 500,0

розчин реосорбілату 200,0

Якщо виникає важка форма інтоксикації проводять комплекс “метаболічної реанімації”, яка включає:

гемодилюцію;

форсований діурез;

гемосорбцію;

плазмосорбцію.

Гемодилюцію і форсований діурез проводять в 3 етапи:

– В/в введення 5 % розчину глюкози в дозі 12-15 мл/кг ваги тіла;

– п/ш 6 ОД інсуліну;

ізотонічний розчин натрію хлориду (6-8 мл на 1 кг ваги тіла)

2. В/в введення гіпертонічних розчинів проводять ч/з 40-50 хв після першого етапу. Вводиться:

-10% розчин альбуміну 2-3 мл/кг ваги в/в крапельно;

10 % розчин натрію хлориду 200,0 в/в крапельно;

10% розчин глюкози 400,0 в/в крапельно

40% розчин в/в струменево.

3. Форсований діурез ч/з 50-60 хв після закінчення 2 –го етапу:

розчин еуфіліну 2,4 % 5-10 мл в/в струменево;

2-4 мл лазікса (фуросеміда).

Якщо ефекту немає проводять гемосорбцію 1-6 сеансів з інтервалами в 3-4 дні.

Ефективно застосування плазмофорезу і плазмосорбції.

Хврим з гіперлейкоцитарними варіантами ГЛ доцільно проводити бластаферез (видалення з крові лейкоцитів разом із бластами) 2-3 сеанси.

Нудота та блювота корегується призначенням слідуючих груп протиблювотних препаратів .

Препарати центральної дії, блокують дофамінові рецептори:

церукал; мотіліум – 10 мг ·3 рази на добу до їди, або перед введенням цитостатиків.

Препарати, які блокують дофамінові і холінергічні рецептори:

дімедрол; супрастін; еглоніл.

Нейролептики: – галоперідол 1т ·3 рази на добу

Препарати центральної дії, блокують серотонінові рецептори:

найбільш ефективний препарат із цієї групи – зофран (ондансетрон) – по 8 мг 2 рази на день протягом 5 днів.

Попередження синдрому “бластного лізису “.

Для попередження даного синдрому призначають препарати, які виводять солі сечової кислоти:

аллопуринол 1 т. ·3 рази на добу; лужне пиття.

Іммунотерапія.

Для максимальної мобілізації імунологічної системи організму хворого використовують інтерферон (α-інтерферон або реферон). Має противовірусну дію, посилює активність Т – лімфоцитів – кіллерів по відношенню до лейкозних (бластних клітин). Рекомендується призначення реаферону в дозі 50000000 МЕ/ добу протягом тижня.

Трансплантація кісткового мозку (ТКМ).

Існує 2 види ТКМ: 1)аллогенна і 2) аутологічна.

Покази до проведення ТКМ.

у хворих з неблагоприємними факторами прогнозу:

резистентні форми,

рецидиви,

мієлодисплазія,

гострий монобластний лейкоз,

гострий еритромієлоз.

з філадельфійською хромосомою,

з гіперлейкоцитозом,

0-варіант.

Після першої ремісії.

Увіці до 40 років, які мають добрий соматичний статус.

Лікування інфекційних ускладнень.

Програмна цитостатична терапія значно знижує кількість гранулоцитів і сприяє розвитку інфекційних ускладнень.

При приєднанні пневмонії призначають антибіотики: аміноглікозиди+цефалоспорини, напівсинтетичні пеніциліни+цефалоспорини і ін. Якщо ефект не наступає призначають протигрибкові препарати (амфотирецин, діфлюкан).

У випадку приєднання герпетичної інфекції використовують антивірусні препарати – ацикловір (зовіракс), відарабін. Лікування місцеве (р-ин брил’янтового зеленого, Люголя).

Лікування анемій.

З метою лікування анемічного синдрому проводять гемотрансфузію: переливання еритроцитарної маси.

Показами є кількість еритроцитів менше 25 млн. в 1 мм³ і гемоглобіну нижче 80 г/л, а також поява задишки і тахікардії.

Лікування геморагічного синдрому включає переливання тромбоцитарної маси, якщо кількість тромбоцитів нижча 20 ·10⁹/л. Вводиться так званий тромбоцитаферезний концентрат (тромбоцити від одного донора).

Лікування цитостатичної хвороби (ЦТХ)

Основними клінічними проявами ЦТХ є: 1) Гранулоцитопенія і як наслідок, виникнення ангін, пневмоній. 2) Тромбоцитопенія – геморагічний синдром.3) Висока температура тіла, септицемія, інтоксикація з проливними потами без місцевих вогнищ запалення. 4) некротична ентеропатія.

Лікування призначають відповідно до того чи іншого ускладнення.

В 1985 році був відкритий гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ -_МСФ лейкомакс). Він продукується Т-лімфоцитами, моноцитами, нейтрофілами ГМ – прискорює проліферацію, індиференціацію клітин попередників гемопоезу, що приводить до утворення гранулоцитів, еозинофілів, макрофагів, посилює фагоцитоз.

Він використовується для лікування нейтропенії при цій хворобі. Вводиться п/ш або в/в в дозі 5 мкг/кг маси тіла протягом 7-10 днів.

Критерії якості лікування.

Позитивним результатом лікування у хворих ГЛЛ є повна ремісія, яка оцінюється після 1-ої фази індукції ремісії. Часто незважаючи на лікування у хворих на ГЛЛ можлива поява клінічних та/або цитоморфологічних проявів лейкемії (наявність бластів у кістковому мозку ), що розцінюється як рецидив захворювання.

Критерії ремісії (після 4-х тижнів 1-ої фази індукції ремісії):

 Відсутність клінічної симптоматики хвороби, симптомів  інтоксикації та нормалізація показників крові та кісткового мозку:

гемоглобін > 120 г/л у чоловіків і > 110 г/л у жінок;

тромбоцити > 100Г/л;

відсутність бластів у периферичній крові;

бласти у кістковому мозку < 5 %;

клітинність кісткового мозку > 20 %.

Диспансерне спостереження, МСЕ при гострих лейкозах

Диспансерне спостереження. Хворі на ГЛ підлягають диспансерному спостереженню. Їм необхідно 1 раз в 2-3 тижні в залежності від стану пацієнта з обов’язковою здачею аналізу крові звертатись в поліклініку до гематолога. Працездатність хворих залежить від форми, періоду хвороби і характеру цитостатичної терапії. Під час ремісії хворі можуть працювати (якщо цього прагнуть). Робота повинна бути без переохолодження, інсоляції і великого фізичного навантаження. При погіршенні загальгного стану здоров’я, яке проявляється в появі бластних форм в периферії, наростання анемії, наявності геморагічних проявів, підвищення температури тіла хворого необхідно госпіталізувати на стаціонарне лікування в гематологічне відділення.

Всі хворі мають право на отримання І або ІІ групи інвалідності.

Лікування хронічного мієлолейкозу.

Стандартна хіміотерапія. З 1980 року гідроксисечовина та бусульфан е основними засобами проти ХМЛ. Ці медикаменти дозволяють досягти ста­більної гематологічної ремісії в 70-80% пацієнтів, які мають хронічну ста­дію захворювання. Проте вони не затримують неминучої трансформації в гостру стадію.

Інтерферон-альфа. Інтерферон є модифікатором біологічної відповіді з
вираженою антивірусною, імуномодулюючою та антипроліферативною ак­тивністю. Різноманітні дослідження, проведені протягом останнього де­сятиріччя, довели, що інтерферон дає змогу досягти гематологічної ремісії та деякої кількості часткових (і навіть повних) цитогенетичних ремісій. Найкращі результати отримують у випадках початку лікування відразу після встановлення діагнозу хронічної стадії ХМЛ при низькому або серед­ньому індексі Сокала (5балів).

Пересадка кісткового мозку. Пересадка алогенного кісткового мозку – це єдиний радикальний метод лікування ХМЛ. Проте її доцільніше застосовувати лише в пацієнтів віком до 50-ти років і при наявності ідентич­ногоного донора серед близьких родичів. У випадку відсутності ідентичного донора деяким пацієнтам пересаджують кістковий мозок від донорів, неповністю ідентичних за антигеном гістосумісності. На сучасному етапі автотрансплантацію застосовують у пацієнтів із хронічною стадією захво­рювання. Основна мета – зменшити масу лейкемічних клітин, значно покращити ефективність інтерферону та суттєво продовжити життя пацієнтам.

Прогноз. Після остаточного встановлення діагнозу необхідно оцінити низку прогнос­тичних факторів.   
          Вік понад 60 років.

Селезінка виступає з-під реберної дуги більш як на 10 см.       
-Кількість бластних клітин у периферичній крові або кістковому мозку переви­щує 3%.

Базофілія вища 7% у кістковому мозку і (або) 3% у периферичній крові.

Кількість тромбоцитів вища 700 000/мм³.

Прогноз ХМЛ встановлюють після врахування низки параметрів: віку в роках, величини селезінки 2 см нижче реберної дуги), кількості тромбоцитів, від­сотка бластних клітин у крові, статті, гематокриту.

Оцінку прогнозу проводять за допомогою індексу Сокала:

 Ступінь ризику: Низький < 0,8 Середній 0,8- 1,2 Високий >2,

  який дає змогу виділити три основні групи ризику.

Встановити точний прогноз перебігу ХМЛ важко, тим більше що нема єдиної думки щодо лікування ці­єї хвороби. Медіана виживання пацієнтів із низьким індеском Сокала становить 60 місяців, а з ви­соким — 32 місяці. Названі терміни спостерігають у випадках застосування стан­дартного лікування.

Лікування хронічного лімфолейкозу.

• хлорамбуцил залишається стандартним лікувальним засобом. Його застосовують або тривало, переривчастими циклами (щомісяця упродовж 5-ти днів по 0,3 мг/кг/день, часто в поєднанні з кортикостероїдами). Лікування припиняють у випадку досягнення максимальної регресії і поновлюють при рецидиві.

• “Агресивна” хіміотерапія базується на 3-х групах медикаментів:

• циклофосфамід застосовують часто внутрішньовенне, наприклад, у складі схе­ми СОР: циклофосфамід, вінкристин, кортикостероїди. Порівняно з терапією хлорамбуцилом названа схема дає більше ускладнень без доведеної вищої ефективності;

• антрацикліни, зокрема доксорубіцин, входять до складу схеми тіга-СНОР: доксорубіцин та вінкристин внутрішньовенно на 1-й день, циклофосфамід та кор­тикостероїди рег 0,5 з 1-го по 5-й день. Названа схема ефективна у випадках ХЛЛ з цитопенією або неопластичним синдромом;

• аналоги пуринів. Флюдарабін вводять упродовж 5-ти днів щомісяця. Цей медикамент не має типової токсичності, характерної для цитостатиків (нудо­та, блювання, алопеція і т. д.), але призводить до тривалої цитопеніі та іму­нодепресії з інфекційними (пневмонія, герпес і т. д.) та імунологічними (аутоімунна гемолітична анемія) ускладненнями. Безпосередня ефективність флюдарабіну є високою, особливо в раніше не лікованих пацієнтів. Кількість повних регресій сягає значних величин, вра­ховуючи повну медулярну регресію, іноді з повним “зникненням” злоякісного клону.

• Пересадка кісткового мозку. Застосовують алогенну трансплантацію від членів родини та пересадку кісткового мозку або клітин-попередників. Підготовче лі­кування базується, зазвичай, на поєднанні циклофосфаміду з тотальним оп­роміненням тіла пацієнта.

• Спленектомію проводять для зменшення маси пухлини, корекції гіперспленізму або резистентної до кортикостероїдів імунної цитопенії.

• Променеву терапію проводять як паліативний захід у випадках збільшення лім­фатичних вузлів, неоперабельної спленомегалії з больовим синдромом. Гемікорпоральне опромінення в комбінації з факторами росту в пацієнтів, рези­стентних до хіміотерапії, перебуває у фазі клінічних дослідженнь.

• Інтерферон при ХЛЛ застосовують лише в поодиноких випадках.

2. Покази до лікування

• Лише спостереження у випадках початкових форм (стадія А за класифікацією Біне.

• Спленектомія у випадках гіперспленізму, особливо коли ураження кісткового мозку незначне, а селезінка є основним проявом неопластичного синдрому.

• Трансплантацію кісткового мозку застосовують у випадку наявності клінічних симптомів в осіб, молодших 50 років.

• Хлорамбуцил використовують при неопластичному синдромі в осіб віком понад 70—75 років.

Інші неопластичні і (або) цитопенічні форми вимагають “агресивної” хіміо­терапії. Роль флюдарабіну визначать майбутні дослідження. Його пропонують за­стосовувати як першу лінію терапії або як другу лінію після рецидиву, або у випад­ку неефективності антрациклінів.

Симптоматичне лікування

• Лікування гіперурикемії (гіпергідратація та алопуринол).

• Лікування інфекційних ускладнень складається переважно із застосування ан­тибіотиків широкого спектру дії.

• Полівалентні гаммаглобуліни у випадках деяких цитопеній (еритробластопенія зокрема) або для корекції гіпогаммаглобулінемії, яка викликає повторні інфек­ційні ускладнення.

• Вакцинація проти пневмококів та вірусів грипу. Необхідна, але, врахову­ючи імунодефіцит, реакція на вакцинацію є часто слабкою, із зменшеним захи­сним ефектом.

Критерії якості лікування:

 Критерії ремісії при ХЛЛ (за NCI–WG)^А:

1. Відсутність    клінічної симптоматики захворювання (лімфоаденопатії, гепато- і спленомегалії, інтоксикаційного синдрому).

2. Нормалізація показників крові (протягом не менше двох місяців): гранулоцитів> 1,5 Г/л;  лімфоцитів < 4,0 Г/л; гемоглобін > 110 г/л; тромбоцитів> 100 Г/л.

5. Нормальна клітинність кістковому мозку з кількістю лімфоцитів < ЗО % через 2 місяці після досягнення клінічної і лабораторної ремісії.

6. Відсутність вогнищевого чи дифузного росту в трепанобіоптаті.

7. Кількість коекспресуючих CD5+CD19+ лімфоїдних клітин у кістковому мозку < 10 %.

Якщо через рік після ремісії виник рецидив ХЛЛ то проводятьлікування, яке призвело до ремісії. При ремісії менше  12 місяців застосовують альтернативний цикл.

Диспансеризація. Під час ремісії хворий спостерігається гематологом 1 раз у квартал, під час загострення- за показами, а терапевтом, невропатологом, ЛОРом- 1 раз у рік. При ремісії загальний аналіз крові з тромбоцитами та ретикулоцитами роблять 1 раз у квартал, стернальну пунцію, біохімічний аналіз крові та рентгенографію органів грудної клітки- 1 раз у рік, при загостренні- за показами. Пробу Кумбса, визначення імуноглобулінів проводять 1 раз у 2 роки.

клінічний ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ХРОНІЧНУ ЛІМФОЇДНУ ЛЕЙКЕМІЮ

МКХ-10: C91.1

Визначення захворювання

Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ; Chronic lymphocytic leukemia) – індолентна  лімфоїдна пухлина (Low-Grade) В-клітинного походження, при якій відбувається злоякісна проліферація малих, морфологічно зрілих В-лімфоцитів з тенденцією до їх накопичення в кістковому мозку, периферичній крові та лімфоїдних органах. ХЛЛ є лейкемічним аналогом негоджкінської лімфоми з малих лімфоцитів.

Клініка

У 25 % хворих захворювання перебігає безсимптомно і виявляється випадково під час огляду чи лабораторних досліджень, коли знаходять системну лімфаденопатію чи абсолютний лімфоцитоз у загальному аналізі крові. При подальшому розвитку клінічних проявів хворі можуть скаржитися на загальне нездужання, швидку втомлюваність, анемічні симптоми (серцебиття, задишка, запаморочення, шум у вухах тощо), часті інфекційні процеси вірусної чи бактеріальної природи. Значно рідше, ніж при лімфомах, у хворих на ХЛЛ можуть спостерігатись (частіше при прогресуванні чи трансформації захворювання) системні інтоксикаційні B-симптоми: невмотивована гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги. Найчастішими клінічними проявами ХЛЛ є системне збільшення, нерідко симетричне, периферичних лімфатичних вузлів, часом – у вигляді конгломератів тістоподібної консистенції. Іноді спостерігається збільшення селезінки ± печінки різного ступеня. Може спостерігатись гіпертрофія мигдаликів кільця Вальдеєра, рідко – збільшення інтраабдомінальних лімфовузлів. З прогресуванням захворювання в разі розвитку анемії відмічається блідість чи субіктеричність (при гемолізі) шкіри та слизових, значно рідше – геморагічні прояви як наслідок тромбоцитопенії (петехії, екхімози, кровоточивість слизових.

Діагностика ХЛЛ базується, насамперед, на виконанні та дослідженні загального аналізу крові, де виявляють відносний та абсолютний лімфоцитоз з переважанням малих, морфологічно зрілих лімфоцитів у мазку периферичної крові.

Основними діагностичними критеріями ХЛЛ є:

абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові >5 Г/л;

> 30 % лімфоцитів у кістковому мозку;

характерний імунологічний фенотип лімфоцитів CD5+, CD10-, CD19+, CD23+, CD43+/-, FMC7-, з низькою експресією CD20+, CD22+, CD79b+, кількаразовим переважанням (клональним ексцесом) одного типу легких ланцюгів (k/l > 3:1 або < 1:2) та низькою щільністю поверхневих імуноглобулінів (sIgD±sIgM).

ХЛЛ слід диференціювати з іншими лейкемізованими формами лімфоїдних пухлин, для чого, насамперед, використовують дослідження імунологічного фенотипу клітин. Серед CD5⁺  лімфоїдних пухлин вкрай важливо відрізняти лімфому мантійної зони, що має значно менш сприятливий перебіг і прогноз: на відміну від ХЛЛ її клітини не експресують CD23, однак мають яскраву експресію sIg, CD20, FMC7, CD79b. Для остаточного виключення НГЛ зони мантії використовують імуногістохімічне дослідження для виявлення експресії цикліну D1 та FISH/цитогенетичне дослідження – для виявлення транслокації t(11;14), характерних для лімфоми мантійної зони.

Стадії захворювання

Після встановлення діагнозу ХЛЛ здійснюється процедура встановлення стадії захворювання, що має вирішальне значення для обрання тактики лікування.

Стадіювання ХЛЛ, окрім об’єктивного огляду хворого, базується на виконанні таких процедур:

– загальний аналіз крові з акцентом на рівень гемоглобіну та кількість тромбоцитів;

– рентгенологiчне дослiдження органiв грудної клiтки;

– комп’ютерна томографiя (КТ) ± позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу*;

*В разі неможливості проведення на певному відрізку часу – ультразвукове дослідження (УЗД) живота, тазу та заочеревинного простору.

Системи стадіювання ХЛЛ

*             Зони ураження: шийні, аксилярні, пахові лімфатичні вузли, селезінка, печінка

 

Прогностичні фактори ризику

Окрім cтадії захворювання, визнаними прогностичними чинниками ХЛЛ є так звані сироваткові маркери (рівень лактатдегідрогенази, b2-мікроглобуліну, тимідинкінази, розчиненого CD23), час подвоєння лімфоцитозу в периферичній крові, атипова морфологія лімфоцитів.

Серед сучасних негативних прогностичних маркерів найбільш значущими є немутований статус важких ланцюгів імуноглобулінів (IgVH), підвищена експресія протеїнкінази ZAP-70 в лейкемічних клітинах і CD38 на поверхні клітин, а також наявність цитогенетичних аномалій: del(17p), del(11q) та t(11q;v). Хромосомна аномалія del(13q) пов’язана з сприятливим перебігом, тоді як прогностична значущість трисомії 12 хромосоми залишається суперечливою.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма:

загальний аналіз крові з акцентом на рівень гемоглобіну та кількість тромбоцитів;

рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

КТ грудної клітки, живота, тазу (безпосередньо перед початком лікування);

біохімічний аналіз крові (креатинін, сечовина, білірубін, АЛТ, АСТ тощо);

рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) в крові;

протеїнограма білків крові з акцентом на вміст альбуміну;

рівень сечової кислоти в крові (обов’язково при гіперлейкоцитозі чи «bulky disease»);

дослідження на присутність вірусу гепатиту В (в разі застосування ритуксимабу);

прямий тест Кумбса та вміст ретикулоцитів у крові (за підозри на гемоліз);

ехоКГ (при застосуванні антрациклінів чи мітоксантрону)*;

* Для прогностичної верифікації необхідно проведеня ехоКГ в разі неможливості слід зробити, щонайменше, ЕКГ.

рівень b2-мікроглобуліну в крові;

цитогенетичне/FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій);

цитофлуорометричне чи імуногістохімічне дослідження для визначення CD38 та ZAP70;

молекулярно-генетичне дослідження для встановлення мутаційного статусу IgVH.

Критерії результату діагностики:

тривалість діагностики – до 14 днів;

повнота  виконаних діагностичних та прогностичних процедур;

можливість проведення, окрім цитологічної діагностики, імунофенотипових, цитогенетичних чи молекулярно-генетичних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику.

Лікувальна програма

Головною особливістю підходів до лікування ХЛЛ є можливість дотримання тактики вичікування та спостереження (“waiting & watching”) на ранніх стадіях (стадії А і В за Binet чи 0-II за Rai) у разі відсутності симптомів та швидкого прогресування захворювання. При цьому слід враховувати вік хворого та комплекс прогностичних чинників перебігу ХЛЛ.

Показання до початку цитостатичної терапії ХЛЛ*:

наявність системних симптомів без ознак інфекції (невмотивовані: гарячка ≥ 38оС ≥ 2 тижнів, пітливість ≥ 1 місяця, втрата ваги ≥ 10 % за 6 місяців чи ECOG ≥ 2);

прогресуючий лімфоцитоз (> 50 % за 2 місяці або час подвоєння лімфоцитозу < 6 місяців);

прогресуюча гепатоспленомегалія чи прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів;

масивна спленомегалія (> 6 см) чи масивна лімфаденопатія (> 10 см);

наявність анемії та/або тромбоцитопенії внаслідок прогресуючої лімфоїдної метаплазії кісткового мозку (стадії III-IV за Rai чи стадія C за Binet);

резистентні до кортикостероїдів анемія та/або тромбоцитопенія автоімунного ґенезу.

*Згідно з останніми рекомендаціями абсолютна кількість лімфоцитів чи наявність інфекційних ускладнень не є самодостатніми показами до ініціації цитостатичної терапії. З іншого боку, показом до ініціації лікування може бути участь у трайлі, порушення функції окремих органів, пов’язаних із захворюванням, ознаки трансформації ХЛЛ.

Лікування 1-ї лінії (див. режими):

А) хворі < 70 років*:

Флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб (FCR);

Флударабін + циклофосфамід (FC);

Флударабін + ритуксимаб;

*флударабін може бути замінений на кладрибін. При використанні аналогів пурину слід передбачити профілактичне застосування ацикловіру (з метою профілактики герпесної інфекції) та котримоксазолу (з метою профілактики пневмоцистної пневмонії).

Б) хворі ≥70 років:

Хлорамбуцил ± преднізолон;

Циклофосфамід + вінкристин + преднізолон (COP);

Ритуксимаб ± флударабін.

Лікування 2-ї і наступних ліній (див. режими):

Попередня терапія може бути застосована повторно у хворих на ХЛЛ в разі розвитку рецидиву чи прогресії, щонайменше – через рік. В разі більш раннього рецидивування, рефрактерності чи прогресії рекомендуються наступні опції лікування:

Флударабін + циклофосфамід ± ритуксимаб – після хлорамбуцилу, схеми СОР чи іншого лікування без вмісту аналогів пурину (флударабін тощо);

СНОР + ритуксимаб – у рефрактерних до аналогів пурину хворих чи рецидивах після флударабінвмісних режимів;

Алемтузумаб + флударабін, схеми CFAR, OFAR, високі дози метилпреднізолону + ритуксимаб – при повторних рецидивах чи у рефрактерних до флударабін- та антрациклін-вмісних режимів*

* за наявності хромосомної аномалії del(17p) вказані режими (з преференцією алемтузумабу) повинні застосовуватись у якості 1-ї лінії лікування. При застосуванні алемтузумабу слід проводити моніторинг вмісту антигену цитомегаловірусу (CMV) в крові кожні 2 тижні. У випадку вірусемії або при зростанні вірусологічного навантаження профілактично застосовують валганцикловір.

Оцінка відповіді на лікування, що включає вимірювання розмірів лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, інших уражених лімфатичних локусів водночас із загальним аналізом крові здійснюється після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення за допомогою тих чи інших адекватних методів.

 

Оцінка відповіді на лікування ХЛЛ

 

 

Критерії результату лікування:

частка виконаних лікувальних заходів;

регресія пухлини за міжнародними критеріями;

наявність ускладнень;

ступінь нормалізації лабораторних показників;

оцінка пацієнтом якості життя;

тривалість періоду непрацездатності;

група інвалідності;

тривалість безрецидивного періоду захворювання;

загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під диспансерним наглядом у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові – кожні 3 місяці.

 

РЕЖИМИ ЛІКУВАННЯ ХЛЛ

 

Монотерапія флударабіном: 25 мг/м2 внутрішньовенно крапельно або 40 мг/м2 per os впродовж 5-ти днів кожні 4 тижні.

Монотерапія хлорамбуцилом: 4-8 мг/м2/добу ± преднізолон протягом 4-8 тижнів, або 15 мг/добу, 10 мг/м2/добу, 0,2 мг/кг/добу – до отримання максимальної відповіді чи надмірної токсичності; 40 мг/м2 – кожні 4 тижні до року.

Монотерапія метилпреднізолоном: 1,0 г/м2/день внутрішньовенно крапельно або per os впродовж 5-ти днів кожні 4 тижні.

Монотерапія алемтузумабом: 30 мг внутрішньовенно крапельно (≥2 год) тричі на тиждень (поступове підвищення дози від 3 до 10 і до 30 мг ≤14 днів) – до 12 тижнів.

СОР:

Вінкристин 1,4 мг/ м2 в/в 1-й день.

Циклофосфамід 400 мг/м2 в/в 1-5 дні.

Преднізолон 40 мг/м2 per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

САР:

Циклофосфамід  750 мг/м2 в/в 1-й день.

Доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день.

Преднізолон 40 мг/м2  per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

mini-СНОР:

Вінкристин 1 мг/ м2 в/в 1-й день.

Доксорубіцин 25 мг/м2 в/в 1-й день.

Циклофосфамід 300 мг/м2 в/в 1-5 дні.

Преднізолон 40 мг/м2 per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

 

клінічний ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ на ХРОНІЧНУ МІЄЛОЇДНУ ЛЕЙКЕМІЮ

 

МКХ-10: С 92.1

Визначення захворювання

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) – клональне захворювання з характерною проліферацією гранулоцитарного паростка кровотворної системи, яке в 95 % випадків характеризується наявністю специфічного цитогенетичного маркера – Філадельфійської хромосоми (Ph+). Така аномалія формується в результаті реципрокної транслокації між 9 та 22 хромосомами в одній з ділянок гену bcr–abl. Перебіг ХМЛ – трифазний. Найбільш довготривала і доброякісна при адекватному лікуванні хронічна фаза. З часом захворювання переходить в фазу акселерації, котра може трансформуватися в фазу бластної кризи або повертатися у хронічну, так звану вторинну хронічну фазу. Вихід з хронічної фази ХМЛ свідчить про якісно новий етап в захворюванні, який важко контролюється сучасними підходами до терапії. Майже 50 % випадків переходять безпосередньо з хронічної фази до бластної кризи.

Клініка

У 30% пацієнтів скарги цілком відсутні, інші скаржаться на загальну кволість, підвищену втомлюваність, сонливість, втрату ваги тіла, відчуття наповнення живота. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, збільшення розмірів печінки, у 75 % випадків –спленомегалія. Можливий розвиток кровоточивості, інфаркту селезінки, пріапізму. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

Аналіз крові: виявляється значний лейкоцитоз (> 25 Г/л, часто 100-300 Г/л і більше), кількість тромбоцитів в нормі або підвищена. На пізніх стадіях спостерігається різного ступеня анемія. У гемограмі  переважають незрілі гранулоцити (промієлоцити, мієлоцити), базофіли, еозинофіли, інколи бластні клітини.

Стернальний пунктат: гіперклітинний за рахунок гіперплазії мієлоїдного паростка (при хронічній фазі бластів < 10 %, при фазі акселерації > 10 %, при бластній кризі > 20 %).

Цитохімічне дослідження: необхідне для проведення диференціальної діагностики бластних клітин на етапі бластної кризи, яка в 75% є мієлоїдного типу і в 25% – лімфоїдного, а також для визначення показника активності лужної фосфатази нейтрофілів (різко знижений).

Трепанобіопсія кісткового мозку: проведення цього дослідження є необхідним для визначення наявності фіброзу кісткового мозку.

Цитогенетичне дослідження крові та кісткового мозку: здійснюється для виявлення транслокації t(9;22) або додаткових порушень в каріотипі (10 %). У > 80 % пацієнтів наявна Ph-позитивна хромосома. Біля 8 % пацієнтів з типовими клінічними ознаками не мають Філадельфійської хромосоми, тобто вони є Ph-негативними, половина з яких мають гібридний BCR-ABL ген. У фазі акселерації, як правило в 50-80 % випадків, з’являються нові цитогенетичні аномалії. Мієлоїдна бластна криза асоціюється з додатковою копією Філадельфійської хромосоми +8 та і(17q), а лімфоїдна бластна криза – з аномалією хромосоми 7.

FISH-аналіз проводиться у випадку неможливості виконання рутинної цитогенетики та виявлення інших порушень в каріотипі.

Молекулярно-генетичне  дослідження здійснюється методом якісної (Q-РCR) та кількісної полімеразної ланцюгової реакції (RQ-РCR) для визначення наявності транскриптів bcr-abl та їх рівня.

Мутаційний аналіз: здійснюється при відсутності відповіді на лікування.

Критерії результату діагностики:

Тривалість діагностики  – до 7-10 днів;

повнота виконаних діагностичних процедур;

можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичну та молекулярно-генетичну – для остаточної верифікації діагнозу;

можливість здійснення мутаційного аналізу.

Лікувальна програма

На перших етапах захворювання ХМЛ часто протікає безсимптомно і ознаки хвороби виявляються при випадковому обстеженні з інших причин. У більшої частини пацієнтів, захворювання виявляється на пізніх етапах розвитку, коли збільшуються розміри селезінки, печінки, різко підвищується кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Показами для призначення лікування є виявлення хвороби на будь-якому етапі.

Показання до стаціонарного лікування:

тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування;

проведення трансфузій одногрупного, однорезусного концентрату еритроцитів при анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії;

перші дні лікування препаратами інтерферону α (подальше лікування здійснюється амбулаторно під контролем гематолога);

розвиток гематологічних та негематологічних ускладнень при  лікуванні інгібіторами тирозинкінази.

Лікування хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ є іматиніб у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Іматиніб є представником препаратів таргетної терапії і у випадку призначення в першій лінії терапії 96% хворих на ХМЛ отримують повну гематологічну відповідь (ПГВ), 87 % – велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ), 76 % – повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ), 50 % – велику молекулярну відповідь (ВМВ).

Більшість пацієнтів отримують ВЦВ в перші 6 місяців лікування і у них низький ступінь ризику розвитку прогресії захворювання.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м’язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів > 1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше !). При розвитку анемії III-IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів < 50,0 Г/л. Редукція дози або припинення терапії при розвитку ІІ ступеню гепатотоксичності, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення нілотинібу або інших препаратів.

Призначення гідроксикарбаміду, анагреліду або проведення аферезної терапії як лікування першої лінії слід застосовувати хворим старшого віку та хворим, які мають протипоказання до проведення терапії іматинібом.

Для хворих на ХМЛ молодших 50 років розглядається питання трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (авто- або ало-).

Нечутливість: трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) або призначення інтерферону-α з/без цитарабіном або новими препаратами (іматиніб, нілотиніб).

Втрата відповіді: підвищення дози іматинібу або його відміна та проведення трансплантації, або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб).

Субоптимальна відповідь: підвищення дози іматинібу або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб); проведення ТСГК у хворих на ХМЛ з високим ступенем ризику.

Перестороги: визначається можлива резистентність до лікування іматинібом і/або прогресія у фазу акселерації (фазу бластної кризи), що потребує більш ретельного моніторингу та вибору тактики лікування.

Нілотиніб: інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20-50 разів активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74 % випадків отримана ПГВ, в 40 % ПЦВ. Препарат малотоксичний.

Гідроксикарбамід: використовується для контролю кількості лейкоцитів та тромбоцитів та зменшення розмірів селезінки при дозах від 1 до 5 г на день. Не впливає на рівень цитогенетичної відповіді. З ускладнень найчастіше відмічається висипання, стоматит та діарея.

Інтерферон-α: у дозі 3 млн ОД тричі на тиждень дозволяє контролювати гематологічні параметри у 75 % пацієнтів і викликає у 10-15 % – ПЦВ, у 15-30 % – ВЦВ. Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшим виживанням. Комбінація з цитарабіном приводить до збільшення ПЦВ у 25-35 %, але не подовжує виживання хворих. Ускладнення при застосуванні інтерферонів – нездужання, фебрильні реакції, анорексія, втрата ваги тіла, депресія – призводять до погіршення загального стану та якості життя у більшості пацієнтів. Можливе використання у ІІ-ІІІ триместрах вагітності.

Алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК): здійснення трансплантації від сиблінга є перевагою для пацієнтів молодших 50 років, які втратили ВЦВ. Смертність у 20 % пацієнтів. Найкращі результати у хворих молодших 30 років, яким проводилася трансплантація в хронічній фазі впродовж першого року захворювання. Після трансплантації моніторинг периферичної крові здійснюється за допомогою RQ-РCR кожні 3 місяці впродовж 2 років, потім через 6 місяців впродовж 3 років. При можливості проводиться аллогенна трансплантація для осіб віком від 25 до 40 років, однак смертність при цьому зростає до 40 %.

Лікування фази акселерації та фази бластної кризи

Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600-800 мг на добу і 37 % досягають ПГВ і 19 % ПЦВ. Пацієнтів, які мають донора, направляють на алотрансплантацію. У пацієнтів у фазі бластної кризи на іматинібі вихід в ПГВ становить 25 %, але з коротким періодом виживання. При необхідності призначається поліхіміотерапія залежно від типу бластної кризи (мієлоїдна або лімфоїдна).

Пацієнтам за можливістю призначають препарати 2-го покоління інгібіторів тирозинкіназ або направляють на трансплантацію.

Рецидив після трансплантації може бути успішно лікованим іматинібом, нілотинібом.

Критерії ремісії

Гематологічна відповідь на лікування (іматиніб)

Повна (ПГВ):

тромбоцити < 450 Г/л;

лейкоцити <10 Г/л;

формула крові без незрілих гранулоцитів і кількість базофілів <5 %;

селезінка не пальпується.

Моніторинг здійснюється двічі на тиждень до отримання ПГВ, а пізніше –  кожні 3 місяці.

Цитогенетична відповідь (оцінка 20 метафаз)

Повна (ПЦВ)                                        Ph+ метафаз 0 %,

Часткова (ЧЦВ)                                    Ph+ 1-35 %,

Велика (ВЦВ)                                       ПЦВ+ЧЦВ,

Мала                                                      Ph+ 36-65 %,

Мінімальна                                           Ph+ 66-95 %.

Моніторинг здійснюється щонайменше кожні 6 місяців до отримання ПЦВ, а пізніше – кожні 12 місяців.

Молекулярна відповідь (проводиться у периферичній крові)

Повна                                                транскрипти не виявляються,

Велика (ВМВ)                                  < 0,1 % (=3 лог).

Моніторинг здійснюється кожні 3 місяці, мутаційний аналіз – у випадку втрати відповіді, субоптимальної відповіді або зростання рівня транскриптів bcr-abl.

Критерії результату лікування:

повнота виконаних лікувальних заходів;

регресія захворювання за міжнародними критеріями;

наявність ускладнень;

ступінь нормалізації лабораторних показників;

оцінка пацієнтом якості життя;

тривалість періоду непрацездатності;

група інвалідності;

тривалість безрецидивного періоду захворювання;

загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХМЛ повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога упродовж всього життя. Моніторинг гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування інгібіторами тирозин-кінази впливає на тривалість та глибину ремісії, виживання та якість життя пацієнта, а також дозволяє своєчасно визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання.

клінічний ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ на ХРОНІЧНУ МІЄЛОМОНОЦИТАРНУ ЛЕЙКЕМІЮ

 

МКХ-10: C92.7

Визначення захворювання

Хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ) відповідно до ФАБ-класифікації ідентифікується як один з підтипів мієлодиспластичного синдрому. За більш новою класифікацією ВООЗ ХММЛ віднесено до класу МДС/ХМПЗ, оскільки хвороба характеризується ознаками підвищеної проліферативної здатності гранулоцитарного та моноцитарного паростків кровотворення з одного боку та диспластичними змінами у одному або трьох паростках  гемопоезу з іншого. Частіше хворіють літні особи (середній вік – 65 років). Захворювання розвивається або гостро зі швидким збільшенням вмісту моноцитів та трансформацією у гостру лейкемію, або набуває тривалого доброякісного перебігу. У небагатьох пацієнтів виявляється типова транслокація t(5;12) (q33;р13) із утворенням гену TEL–PDGBR. У третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-. У 40 % хворих наявні мутації у системі генів Ras.

Клініка

Клінічна картина ХММЛ нестабільна. Частина хворих тривалий час не має скарг і діагноз ставиться тільки на підставі лабораторних показників. У цих випадках перебіг захворювання сприятливий і з часом проявляється анемічним синдромом. Тривалий час спостерігається помірний лейкоцитоз у крові (≤ 13,0х109/л), вміст бластів у крові менше 5 %, у кістковому мозку менше 10 %, диспластичні зміни у клітинах мінімальні. У бластах ніколи не знаходять паличок Ауера. Цей варіант захворювання  належить до першого типу (ХММЛ-1) та вважається сприятливим.

При другому варіанті (ХММЛ-2) рано з’являються В-симптоми (слабість, нічна пітливість, схуднення, підвищення температури тіла). Захворювання при цьому варіанті перебігу швидко прогресує. Збільшуються розміри селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, часто спостерігаються специфічні прояви на шкірі, слизових та серозних оболонках із накопиченням рідини у перикарді, плеврі, черевній порожнині, суглобах. Вміст бластних клітин у периферичній крові та кістковому мозку становить від 10 до 19 %. Варіантним ХММЛ (ХММЛ-1 та ХММЛ-2 з еозинофілією є захворювання, що супроводжується вмістом еозинофілів у крові. ≥ 1,5 Г/л.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма:

Аналіз крові з визначенням абсолютної кількості моноцитів (при ХММЛ моноцитоз >1,0 Г/л протягом не менше 3х місяців), оцінкою ознак дисплазії з боку клітин крові.

Цитологічний аналіз кісткового мозку (пункційна біопсія): спостерігається дисплазія 3-х паростків кровотворення, що поєднується з підвищеним вмістом моноцитів та їх попередників і бластів; підвищена кількість  клітин у кістковому мозку, вміст бластів та промієлоцитів у мієлограмі < 20%, відсутність паличок Ауера у бластах, гіпогрануляція та пельгерівська форма ядра.

Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку. На користь ХММЛ свідчить відсутність Ph-хромосоми t(9;22), у частини пацієнтів виявляється типова транслокація t(5;12) (q33;р13); у третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-.

Цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку: визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів (знижена), визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах.

молекулярно-генетичне дослідження: визначення гібридного bсr-abl гену.

Критерії результату діагностики:

тривалість діагностики – до 10 днів;

повнота виконаних діагностичних процедур;

можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Показання до лікування

Група сприятливого прогнозу перебуває під постійним наглядом гематолога. Показами для призначення лікування є погіршення загального стану хворого, показників периферичної крові та кісткового мозку. Група проміжного та високого ризику потребує проведення терапії.

Показання до стаціонарного лікування

Тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування.

Проведення трансфузій концентрату еритроцитів при анемії, тромбоцитів – при тромбоцитопенії.

Препарати, які застосовуються для лікування ХММЛ:

гідроксикарбамід 1 г/добу протягом тривалого часу під контролем показників периферичної крові та кісткового мозку;

меркаптопурин  50-100 мг/добу;

тіогуанін  40-120 мг/добу;

глюкокортикоїдні гормони 20-30-60 мг/добу;

цитарабін 20 мг/м2  підшкірно курсами по 14 днів;

етопозид по 50 мг тричі на тиждень, в/в або per os тривало;

децитабін по 20мг/м2 на добу внутрішньовенно 5 днів. За іншою схемою – 15 мг/м2 шляхом безперервної 3-х годинної внутрішньовенної інфузії кожні 8 годин протягом 3 днів. Цикл повторюють кожні 6 тижнів мінімум 6-8 циклів;

алогенна  трансплантація стовбурових гемо поетичних клітин.

Критерії результату лікування:

·        повнота виконаних лікувальних заходів;

·        регресія захворювання за міжнародними критеріями;

·        наявність ускладнень;

·        ступінь нормалізації лабораторних показників;

·        оцінка пацієнтом якості життя;

·        тривалість періоду непрацездатності;

·        група інвалідності;

·        загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХММЛ повинен перебувати під наглядом гематолога впродовж всього життя. Моніторинг гематологічної відповіді на лікування дозволяє визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання, а також впливає на виживання та якість життя пацієнта.

УНІФІКОВАНИЙ КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

НЕХОДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ ТА

ЛІМФОМИ ХОДЖКІНА

ПЕРВИННА, ВТОРИННА, ТРЕТИННА МЕДИЧНА ДОПОМОГА

. Коротка епідеміологічна інформація.

Проблема лікування хворих на лімфоми – одна з найактуальніших у сучасній онкології та гематології. Згідно з даними канцер-реестру, в Україні  приріст захворюваності  лімфомою серед дорослого населення становив 4,3 – 8,1 %, що склало в 2008 році 4,2 на 100 000 населення для неходжкінської лімфоми та 2,5 на 100 000 населення для лімфоми Ходжкіна. В 2009 році було діагностовано більш 3000 нових випадків захворювання: 2080 хворих на НХЛ та 1149 – на лімфому Ходжкіна. Більшість випадків виявлено на пізніх стадіях (ІІІ-ІV стадії). Кількість хворих з лімфомою, які стоять на обліку в Національному канцер-реестру  в 2009 році становило 27 865 (11252 з неходжкінської лімфомою та 16613 – лімфома Ходжкіна). Кількість лімфома Ходжкіна та 1130 – неходжкінська лімфома). В загальній структурі захворювання злоякісними новоутвореннями лімфоми займають 11-місце серед чоловіків та 9 – серед жінок. Заходи з раннього (своєчасного) виявлення даного виду пухлин дозволяють суттєво поліпшити та зменшити витрати на медичну допомогу.

Спеціалізоване лікування хворі повинні отримувати в онкологічних та гематологічних закладах. Проте у випадках прогресування захворювання, коли не має показань для продовження спеціалізованого лікування, вони потребують адекватного знеболення та інших заходів з паліативної допомоги, симптоматичного лікування.

Загальна частина

Діагноз лімфома встановлюється в онкологічних та гематологічних закладах на основі гістологічного (цитологічного) висновку по матеріалах морфологічного дослідження біопсії (лімфатичні вузли та пухлинне утворення).

Перед початком спеціалізованого лікування необхідне всебічне обстеження з метою правильного встановлення виду лімфоми, стадії захворювання.

Лікарі загальної практики – сімейної медицини відіграють ключову роль у організації раннього (своєчасного) виявлення лімфом на ранніх стадіях, сприянні виконанню всіх рекомендацій фахівців під час протипухлинного лікування. Саме на них покладається задача забезпечення належної паліативної допомоги хворим, які виявляють бажання знаходитися дома на термінальних стадіях захворювання.

А.3.1.1. Основні фактори ризику розвитку злоякісних лімфом:

•        Вік. Більшість випадків НХЛ діагностується у людей старше 60 років;

•        Вроджені та набуті порушення імунної системи;

•        Ожиріння;

•        Радіація;

•        Бензол, гербіциди і інсектициди;

•        Набутийий імунодефіцит, викликаний застосуванням різних препаратів у хворих з приводу пересадки органів;

•        Інфекції, викликані вірусом імунодефіциту людини;

•        Вірус Епштейна-Барра;

•        Інфекція Helicobacter pylori, що викликає виразку шлунку;

•        Лімфома Ходжкіна в анамнезі;

•        Паління

 Протипоказання до оперативного втручання:

Стан за шкалою ECOG 4 бали.

При стані за шкалою ECOG 3 бали питання про можливість діагностичного оперативного втручання вирішується індивідуально. Пункційна біопсія є припустимою  лише в окремих випадках для отримання цитологічного матеріалу з метою верифікації процесу у пацієнтів, що вимагають призначення протипухлинного лікування за життєвими показаннями. Після покращання стану хворого питання про можливість діагностичного оперативного втручання вирішується повторно

А.3.1.5. Стадіювання.

Стадіювання.Модифікація Costwold системи Ann Arbor:

Стадія 1 – ураження однієї лімфатичної зони або структури (1Е) або локалізоване ураження одного екстралімфатичного органу або тканини в межах одного сегменту.

Стадія 2 – ураження двох або більше лімфатичних зон по одну сторону діафрагми (наприклад, середостіння – одна зона, кореня легенів – окремі від середостіння самостійні зони) або локалізоване ураження одного екстралімфатичного органу або тканини та їх реґіонарних лімфатичних вузлів з ураженням інших лімфатичних зон по ту ж сторону діафрагми або без нього. Для 2-ї стадії варто вказати число уражених лімфатичних зон, наприклад 2(4).

Стадія 3 – ураження лімфатичних вузлів або структур з обох боків діафрагми, що може сполучатися з локалізованим ураженням одного екстралімфатичного органу або тканини (3Е) або з ураженням селезінки, або з ураженням й того й іншого (3 Е+S). Рекомендується виділяти верхні абдомінальні лімфатичні вузли (ворота печінки, селезінка) – стадія 3.1 і нижні абдомінальні (парааортальні, мезентеріальні) – стадія 3.2.

Стадія 4 – дисеміноване ураження одного або декількох екстралімфатичних органів, з ураженням лімфатичних вузлів або без нього, чи ізольоване ураження екстралімфатичного органу з ураженням окремих лімфатичних вузлів. Наявність метастазів в печінку або кістковий мозок – завжди 4 стадія.

«S» позначають ураження селезінки;

«Е» позначають екстранодальне ураження в межах одного сегменту;

«Х» позначають масивне ураження лімфатичних вузлів та/або будь-які пухлинні маси діаметром більше 10 см.

Окремо виділяють симптоми інтоксикації:

«В» – наявність одного й більше з таких клінічних симптомів, як нічний профузний піт, температура тіла 38°С не менш 3 днів підряд без ознак запального процесу, зниження маси тіла на 10 % за останні 6 місяців хвороби;

«А» – відсутність зазначених вище симптомів. Шкірна сверблячка виключена із симптомів інтоксикації.

Стадіювання MALT-лімфоми шлунку

А.3.2. Алгоритм лікування.

Вибір метода лікування лімфоми визначається стадією захворювання, морфологічною формою пухлини, віком та загальним станом хворого, а також додатковими даними, які характеризують окремі властивості пухлини і організму хворого.

Перед призначенням лікування обов’язкова морфологічна верифікація діагнозу і максимально точне визначення стадії захворювання, групи ризику. Лікування пацієнтів, хворих на лімфому здійснюється в спеціалізованих онкологічних установах (точніше – розташованих в них гематологічних або хіміотерапевтичних відділеннях). Тактика і стратегія лікування визначається після комісійного огляду спеціалістів – онколога, променевого терапевта, хіміотерапевта в онкологічному закладі. У лікуванні лімфоми залежно від стадії захворювання, наявності супутньої патології, віку і тяжкості стану пацієнта застосовують методи: хіміотерапевтичний, променевій та їх різні комбінації у поєднанні з іншими лікувальними засобами.

Обов’язково:

Медикаментозне лікування:

Хіміотерапія;

Імунотерапія;

Терапія прикриття; терапія супроводу;

Медикаментозне лікування важких реакцій та ускладнень, за рекомендаціями онкологів.

Немедикаментозне лікування:

Проведення просвітницьких програм

Корекції факторів ризику.

Протипоказання до медикаментозного лікування:

Стан за шкалою ECOG 4 бали.

Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної системи важкого ступеню.

Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III – IV ступені за NCI CTC) до усунення проявів токсичності.

Оцінка відповіді на терапію здійснюється за критеріями CHESON 1999 або CHESON 2007 при доступності ПЕТ.

Критерії відповіді на лікування міжнародної робочої групи (IWG) за Cheson (1999)

Повна відповідь (ПВ)

Повне зникнення усіх клінічних ознак захворювання, а також симптомів, пов’язаних із основним захворюванням; нормалізація біохімічних показників (ЛДГ). Нормалізація розмірів лімфовузлів та усіх лімфатичних органів.

Якщо розміри лімфовузлів до початку терапії складали більше ніж 1,5 см в діаметрі, то необхідною умовою є їх зменшення до 1,5 см. Якщо розміри уражених лімфовузлів складали від 1,1 до 1,5 см в діаметрі, то необхідною умовою являється їх зменшення до менш ніж 1 см або зменшення розмірів лімфовузлів та лімфатичних органів в сумі більш ніж на 75 %.

Якщо на момент встановлення діагнозу було зареєстровано збільшення селезінки на основі даних КТ (УЗД), то при встановленні ПВ необхідно отримати дані про зменшення розмірів селезінки, а також відсутність даних за збільшення при пальпації. Однак, не потрібна повна нормалізація розмірів селезінки, так як спленомегалія може бути наслідком анатомічних особливостей пацієнта, використання гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів (ГКСФ) або мати інші причини. Відсутність нодального ураження селезінки. Зменшення в розмірах інших органів, які були збільшені при встановлені діагнозу лімфоми (наприклад, печінка, нирки).

Якщо на момент встановлення діагнозу зареєстровано ураження к/м, то при реоцінці необхідно отримати дані про відсутність ураження к/м за даними аспірата та/або біопсії, виконаних в тих же місцях, що й при початковому досліджені. Розміри біоптату повинні були не менше 20 мм. Немає необхідності виконання ІФТ, молекулярних або цитогенетичних досліджень.

Повна відповідь непідтверджена (ПВн)

Визначення  ПВн відноситься до хворих, у яких виявлені критерії 1 та 3 з визначення ПВ, однак, виявляється одна з наступних особливостей:

Розмір резидуальних лімфовузлів більше ніж 1.5 см по максимальному діаметру або зменшення більше ніж на 75%.

Сумнівні дані при дослідженні аспірату та/або біопсії к/м: підвищена кількість або скопичення лімфоцитів, однак, без ознак атипії.

Часткова відповідь (ЧВ)

Характеризується одним із перерахованих критеріїв:

>50 % зменшення в діаметрі 6-ти лімфовузлів найбільших розмірів або лімфоїдних зон. При цьому необхідною умовою є:

оцінка  як мінімум в двох перпендикулярних розмірів;

по можливості вони повинні бути в різних зонах тіла хворого;

сюди повинні бути включені медіастінальна та ретроперитоніальна зони.

відсутність збільшення в розмірах інших лімфатичних лімфовузлів, печінки або селезінки

Зменшення в розмірах вогнищ в селезінці або печінці, в меншій мірі, на 50 %.

Стан к/м не має значення при оцінці ЧВ, так як цей  показник відноситься до невимірювальних. Однак, якщо є ураження к/м, то необхідно вказати приналежність патологічних клітин (наприклад, малі лімфоцити з розщепленим ядром та ін.)

Відсутність ураження нових ділянок.

Стабілізація захворювання (СЗ)

Не наступило ні повної ні часткової відповіді

Немає ознак прогресування захворювання

Прогресія захворювання

>50% збільшення в діаметрі хоча б одного лімфатичного лімфовузла.

Поява нових вогнищ ураження під час терапії або після її закінчення.

Критерії відповіді на терапію у пацієнтів із злоякісними лімфомами, згідно рекомендаціям Міжнародної групи по дослідженню лімфом (СHESON, 2007)

Повна відповідь (ПВ)

Повне зникнення усіх визначених ознак захворювання, а також симптомів захворювання, якщо такі були перед початком лікування:

якщо не було перед початком лікування ПЕТ- або ФДГ-позитивних вогнищ – після лікування резидуальна маса може бути будь-яких розмірів при ПЭТ-негативному дослідженні.

якщо ПЕТ не проводилася або була негативна, ЛВ які були більше 1,5 см повинні зменшитися до 1,5 см в найбільшому діаметрі, а якщо від 1,1 та до 1,5 см в найбільшому діаметрі та більше 1,0 см в найкоротшому діаметрі – повинні зменшитися до 1,0 см в короткому діаметрі після лікування.

Селезінка та/або печінка – якщо вони були збільшені перед лікуванням пальпаторно або по КТ, не повинні визначатися (такими ж методами), а ЛВ пов’язані з лімфомою повинні зникнути. При цьому визначення ураження селезінки часто затруднене за рахунок того, що нормальна за розмірами селезінка може бути уражена лімфомою, а збільшена селезінка може відображати особливості анатомії, ОЦК, використання ГКСФ, а також за іншими причинами, не пов’язаними з лімфомою.

КМ, якщо був уражений перед лікуванням – повторна біопсія КМ, зразок біопсії повинен бути більше 20 мм. Якщо не визначається морфологічно – ІГХ, якщо ІГХ «-», то проточною цитометрією визначається невеликий клон лімфоцитів та відповідь не  вважається повною, поки не отримані дані про відсутність ураження.

Поняття ПВн для пацієнтів, яким проводилося ПЕТ більше не існує: окрім тих хворих, у яких відмічаються вогнища невизначеного генезу в кістковому мозку після терапії.

Часткова відповідь (ЧВ)

Зменшення суми діаметрів 6 найбільших домінантних вогнищ за 2-ма перпендикулярними діаметрами; по можливості вибирати вогнища з різних областей тіла та включати медіастінальні та ретроперитоніальні області.

Відсутність збільшення розмірів інших вогнищ, печінки та селезінки.

>50% зменшення суми діаметрів (для одного л/в найбільшого поперечного діаметра); відсутність збільшення розмірів печінки або селезінки.

КМ необхідно оцінювати, якщо він був позитивний до лікування.

Пацієнти, які досягли ПВ за вище перерахованими критеріями, але із ураженням КМ – відносяться до ЧВ.

Відсутність нових вогнищ захворювання:

1- якщо не проводилося перед лікуванням ПЕТ або не було ФДГ-позитивних вогнищ – після лікування  ПЕТ може бути позитивним мінімум в 1-му ураженому вогнищі.

2- якщо ПЕТ не проводилося при лімфомі або ПЕТ-негативна, то використовуються  КТ критерії.

Стабілізація захворювання(СЗ)

Не відповідає критеріям ПВ, ЧВ, але й не відповідає прогресії захворювання. http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/video/prop/rus/

Пацієнтам, яким ПЕТ на початку не проводилося або ПЕТ – негативна: оцінювати результати тільки за КТ.

Якщо ПЕТ сигнал поступає із раніше виявлених за ПЕТ вогнищ.

Рецидив захворювання (після ПВ)/Прогресія захворювання (після ЧВ, СЗ)

Поява нових вогнищ більше 1.5 см в любому діаметрі під час або після лікування, навіть якщо інші вогнища зменшуються в розмірах. Підвищене накопичення ФДГ в раніше не уражених областях, вважається прогресією або рецидивом тільки після підтвердження іншими методами (біопсія). У пацієнтів з лімфомою без ураження легень, нові позитивні вогнища частіше всього доброякісні, тому терапевтичне лікування не повинно бути основаним тільки на ПЕТ без ПГЗ.

>50% збільшення суми діаметрів більше, ніж одного л/в або >50% збільшення максимального діаметра л/в, короткий діаметр був більше 1 см.

ПЕТ-позитивна, які були «+» перед лікуванням. ПЕТ «+» перед початком лікуванням, окрім випадків, коли вогнища на початку менше 1.5 см в найбільшому діаметрі, вони не визначаються ПЕТ-системами.

Вимірювальні екстранодальні вогнища повинні оцінюватися за аналогією з л/в. Селезінка вважається лімфовузлом.

Якщо захворювання можна оцінити тільки якісно, наприклад плевральний ексудат або ураження КМ – фіксується тільки наявність/відсутність.