Ведення хворих з геморагічними діатезами

 

Визначення. Загальною ознакою захворювань і синдромів, об’єднаних в цю групу, є прояви кровоточивості: від легких “візуальних” форм до фатальних кровотеч, які потребують невідкладних заходів.

Геморагічні прояви можуть виступати як в якості основних симптомів хвороби, так і можуть бути наслідком порушень гемостазу при багаточисельних захворюваннях: серцево-судинних, легеневих, інфекційних, імунних, неопластичних, при хірургічних втручаннях, травмах, трансфузійній терапії, непереносимості медикаментів та ін.

 

В МКХ 10 перегляду геморагічні захворювання та синдроми виділяються в рубриці D65-D69

D65 дисеміновані внутрішньосудинне зсідання крові

D66 спадкова недостатність фактора VІІІ

D67 спадкова недостатність фактора ІХ

D68 інші порушення зсідання крові

D68.0 – хвороба Віллебранда

D68.1 – спадковий дефіцит фактора ХІ

D68.2 – спадковий дефіцит інших факторів зсідання крові

D68.3 – геморагічне порушення, зумовлене циркулюючими в крові антикоагулянтами

D68.4 – набутий дефіцит фактора зсідання

D68.8 – ініші уточнені порушення зсідання крові

D68.9 – порушення зсідання крові, неуточнене

Пурпура та інші геморагічні стани (D69)

D69.0 – алергічна пурпура

D69.1 – якісні дефекти тромбоцитів

D69.2 – інша нетромбопенічна пурпура

D69.3 – ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура

D69.4 – інша первинна тромбоцитопенія

D69.5 – вторинна тромбоцитопенія

D69.6 – тромбоцитопенія, неуточнена

D69.8 – інші уточнені геморагічні стани

D69.9 – геморагічний стан, неуточнений

 

Діагностика основних форм геморагічних захворювань можлива завдяки методу комплексного диференційного аналізу клінічної картини захворювання і лабораторного дослідження структурних і функціональних ланок гемостазу.

 

Робоча патогенетична класифікація геморагічних захворювань та синдромів

1.           Обумовлені порушенням судинно-тромбоцитарного гемостазу:

1.1.    Тромбоцитопенії

1.2.    Тромбоцитопатії.

2.           Обумовлені порушенням плазменного (коагуляційного) гемостазу:

2.1.    Нестача факторів зсідання

2.1.1.      Спадкові коагуляційні дефекти: (VIII–  гемофілія А;  IX – гемофілія Б;  XІ – гемофілія С та інші).

2.1.2.      Набуті порушення коагуляційного гемостазу (філохіноавітаміноз та інші диспротромбінемії, геморагічна хвороба новонароджених, при лікуванні антикоагулянтами непрямої (похідними 4-осикумарину) і прямої (гепарин, гірудін) дії, фібринолітиками, ДВЗ – синдром).

2.2.    Надлишок або дефіцит антикоагулянтів:

–   гіпергепаринемія;

–   гіперантитромбінемія;

–   антифосфоліпідний синдром (первинний, вторинний – при СЧВ);

–   тромбофілія (дефіцит АТ ІІІ)

3.     Обумовлені судинними порушеннями:

3.1.             Вроджені і спадкові форми:

–   хвороба Рандю-Вебера-Ослера;

–   синдром Казабаха-Мерріта;

–   синдром Еллерса-Данло;

–   синдром Марфана та ін.

3.2.             Набуті: геморагічний мікротромбоваскулят, судинні пурпури, ідіопатичні, хвороба Шамберга, застійні з гемосидерозом, стареча (хвороба Батемана), стероїдна при системній склеродермії (КРСТ – синдром) та ін.

 

Алгоритм клінічної діагностики геморагічних діатезів

Основою алгоритму діагностики ГД є розпізнавання типу кровоточивості в даного хворогоо на основі аналізу анамнестичних даних і клінічного обстеження.

Виділяють 5 основних типів кровоточивості (Баркаган З.С., 1988)

І. Гематомний тип

Характеризується масивними, напруженими, глибокими і дуже болючими крововиливами в суглоби, м’язи, в підшкірну і заочеревинну клітковину, в очеревину і субсерозну оболонку кишківника, що супроводжується клінікою абдомінальної катастрофи (апендициту, кишкової непрохідності, перитоніту, коліки та ін.). Легко виникають гематоми в місцях ін”єкцій, особливо дом’язових. При огляді великі суглоби деформовані, їх контури згладжені, рухомість обмежена. Гематомний синдром часто поєднується з профузними спонтанними, посттравматичними і постопераційними кровотечами, які можуть бути пізніми: через декілька годин після травми чи операції. Пупкові кровотечі у новонароджених, носові, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія – характерні симптоми цього типу.

 

 

 

Мал. Гематома  мяких тканин лівого стегна

 

 

 

 

Мал. Гематома мяких тканин чепепа

 

 

 

ІІ. Петехіально-екхімозний (синячковий) тип

Проявляється багаточисельними точковими (петехії) і плямистими крововиливами на шкірі у вигляді синяків і “кровопідтьоків” (екхімози). Різноманітні їх величина і колір (від багряно-синього до зеленого і жовтого), що пов”язано з різним часом виникнення геморагій, надає шкірі вигляду “шкіри леопарда”. Петехії і екхімози не зникають при натисканні, легко виникають при травмуванні мікросудин шкіри при стисканні тісним одягом (“відбиткові”), манжеткою при вимірюванні артеріального тиску (“манжеткові”), поверхневі порізи та подряпини супроводжуються тривалою кровоточивістю. Частими є кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, мено- і метрорагії.

 

 

 

 

 

ІІІ. Змішаний (синячково-гематомний) тип

Від другого типу відрізняється поширеністю кровопідтьоків і ущільненням шкіри в місцях геморагічного просякання, що супроводжується болючістю. Від першого типу відрізняється переважанням гематом в підшкірній та заочеревинній клітковині, в брижі, субсерозній оболонці кишківника при рідкому втягненні в процес суглобів.

 

 

 

 

 

 

ІV. Васкулітно-пурпурний тип

Характеризується геморагіями у вигляді висипки в поєднанні з елементами еритеми. Геморагії виникають на фоні ексудативно-запальних змін, височать над рівнем шкіри, ущільнені, нерідко оточені обідком пігментації, інколи нeкротизуються, покриваються кірочкою. Зворотній розвиток повільний, з тривалим збереженням інфільтрації і пігментації. Нерідко  є поєднання з імунними і алергічними проявами: лихоманкою, артралгіями, вузловатою еритемою, кропивницею, набряком Квінке, ураженням нирок, кишківника, легень, збільшення селезінки та ін.

V. Ангіоматозний тип – відмічається впертими кровотечами, які часто повторюються з певною локалізацією (з судинних дисплазій). При цьому відсутні крововиливи в шкіру, підшкірну клітковину та інші тканини. Найбільш частими  є  рясні носові кровотечі. Рідше джерелом профузних кровотеч знаходиться в судинах шлунку, кишківника, легень. Виявлення того чи іншого типу кровоточивості в сукупності з даними анамнезу дозволяє поставити попередній діагноз ГД і намітити відповідну програму параклінічних досліджень. Так, гематомний тип кровоточивості характерний для коагулопатій (спадкових чи набутих порушень коагуляційного гемостазу), петехіально-екхімозний – для порушень судинно-тромбоцитарного гемостазу (тромбоцитопеній, тромбоцитопатій). Змішаний тип кровоточивості із спадкових захворювань властивий хворобі Віллебранда, тоді як набутий генез цих порушень найбільш часто зустрічається при ДВЗ – синдромі. Васкулітно-пурпурним типом кровоточивості проявляється геморагічні мікротромбоваскуліти (хвороба Шенлейн-Геноха), ангіоматозним-телеангіектазія (хвороба Рандю-Вебера-Ослера), гемангіоми, мезенхімальні дисплазії та ін.

 

 

 

 

 

 

 

Критерії діагностики при різних типах кровоточивості і їх лабораторна ідентифікація

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Методи лабораторної діагностики геморагічних діатезів

 

 

Гемостазіологія – наука про нормальну і порушену функцію гемостазу, що представляє вчення про зсідання крові як біохімічний процес, у даний час переросла в науку окремої біологічної системи організму. Гемостаз тісно пов’язаний з самим життям людини. Життя більшості людей часто ускладнюється або обривається через патологічний тромбоз, що лежить в основі серцево-судинних, неврологічних та інших захворювань і займає перше місце серед причин смертності. Зміни в системі гемостазу, що супроводжуються тромбозами, кровотечами, ускладнюють післяпологові і післяопераційні періоди, визначають перебіг онкологічних, інфекційних, гнійно-септичних та інших захворювань. Неможливо повноцінно лікувати будь-яке захворювання не корегуючи процеси гемостазу. Немає жодного медичного препарату, який в певній мірі не впливає на гемостаз.

Основні функції системи гемостазу, зв’язок з іншими системами

Система гемостазу – це система організму, функціональною особливістю якої є, з одного боку, попередження і зупинка кровотечі шляхом підтримки структурної цілості стінок судин і швидкого локального тромбоутворення останніх при їх пошкодженні, а з іншого – збереження крові в рідкому стані і її об’єму в кровоносному руслі при постійному транскапілярному переході тканинної рідини і плазми.

Хоч система гемостазу знаходиться в постійному та тісному взаємозв’язку з іншими системами і регулюється нервовою, ендокринною і імунною системами, однак може функціонувати .

 

ВІДЕО

 

Функціонально-структурні одиниці і біохімічні компоненти системи гемостазу: судинна стінка, тромбоцити, система зсідання крові (прокоагулянтна, антикоагулянтна).

Основні функції системи гемостазу:

а) участь в регуляції резистентності і проникності судинної стінки;

б) підтримка крові у рідкому стані;

в) зупинка кровотечі;

г) ліквідація наслідків постійного локального внутрішньосудинного зсідання, тромбоутворення і геморагій;

д) участь у гомеостатичних реакціях організму.

 

Окремі компоненти системи гемостазу входять в інші функціональні системи. В організмі людини немає жодної клітини і рідини, в якій не було б компонентів системи гемостазу, немає жодного захворювання, яке б не впливало на її стан. Тобто гемостатичний потенціал завжди включається в компенсаторно-пристосувальну реакцію організму.

Система гемостазу тісно пов’язана з такими органами як кістковий мозок, печінка, легені, селезінка, нирки, паренхіматозні клітини, які виробляють фактори зсідання і протизсідання, а після їх участі в гемостатичному механізмі утилізують продукти гемокоагуляції. Це центральні органи системи гемостазу.

Елементи нейроендокринної системи, клітинного і гуморального імунітету формують регуляторну ланку гемостатичної системи.

В зв’язку з тим, що кровотеча і тромботичний процес проходить в різних судинах, розрізняють два основних механізми гемостазу:

1-й – мікроциркуляторний, судинно-тромбоцитарний, або первинний

2-й – макроциркуляторний, гемокоагуляційний, вторинний

Судинно-тромбоцитарний гемостаз

Мікроциркуляторний гемостаз здійснюється у судинах діаметром від 2 до 200 мкм. У процесі життєдіяльності судини постійно зношуються, що супроводжується їх пошкодженням з появою геморагій.

Перша реакція системи гемостазу на пошкодження – спазм судинної стінки, що обмежує кровотечу. Спазм триває 2-3 хв., більш великих судин – від 20 хв. до 2 год. При спазмі з тромбоцитів виділяються вазоконстріктори – серотонін, адреналін, норадреналін. У перші секунди травми тромбоцити прилипають до пошкодженого ендотелію і колагену. Під впливом АДФ, що виділяється при пошкодженні судин, тромбоцити злипаються, утворюючи агрегати (перша хвиля агрегації). У результаті адгезії і початкової агрегації з тромбоцитів виділяються АДФ, серотонін, адреналін (реакція звільнення), це сприяє агрегації (друга хвиля), а серотонін і адреналін скорочують судини. Фібриноген, Са⁺⁺, Mg⁺⁺ сприяють агрегації тромбоцитів. Надійно стягуються краї мікросудини, що протистоїть дилатації і не пропускає рідку частину крові. Однак ця реакція зворотня.

Для великих судин це не достатньо і кровотеча відновлюється після дилатації судин. Тому для надійного гемостазу в пошкоджених великих венах і артеріях у здорових людей на первинному (білому) тромбі утворюється червоний – вторинний, в основі якого лежить гемокоагуляційний гемостаз.

 

Гемокоагуляційний (вторинний) гемостаз

 

Основна функція системи зсідання крові полягає, з одного боку, в локальному утворенні гемостатично повноцінного червоного кров’яного тромбу після пошкодження макросудини, а з другого – попередження синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, а також звільнення від їх наслідків і відновлення макроциркуляції.і

 

АНТИКОАГУЛЯНТНА ТА ФІБРИНОЛІТИЧНА СИСТЕМИ, ЇХ БІОЛОГІЧНА ФУНКЦІЯ

 

КОНТРОЛЬ ЗА АНТИКОАГУЛЯНТНОЮ ТА ФІБРИНОЛІТИЧНОЮ ТЕРАПІЄЮ

 

Коагуляційна система в організмі функціонує з великою надійністю. Так, для зсідання 10,0 мл крові іn vіtro в пробірці утворюється 300 одиниць тромбіну, якого достатньо для зсідання 5 л крові. Проте цього не відбувається завдяки антикоагулянтній і фібринолітичній системам. У функції обох систем входить:

– попередження активації факторів зсідання,

– нейтралізація і інгібіція активних факторів коагуляції,

– блокування активації тромбоцитів,

– лізис фібрину, що утворився в процесі зсідання.

 

Антикоагулянтна система

 

В антикоагулянтну систему включені речовини, які виробляються генетично, а також компоненти організму, що виникають в процесі зсідання і фібринолізу факторів зсідання; функція цих речовин – нейтралізувати і інгібувати активні фактори коагуляції. Антикоагулянти можуть бути пептидами, ліпідами, мукополісахаридами.

За механізмом дії поділяються на антитромбопластини, антитромбіни, антифібрини.

Основні природні антикоагулянти –

1)    первинні

2)     вторинні:

 

Порушення гемостазу. Лабораторна діагностика

 

Порушення гемостазу проходить різні фази.

І фаза – гіперкоагуляційна

Виявлення І фази не потребує особливих зусиль. Вона виявляється вже при венепункції (забивається голка, зсідається кров у шприці), різко вкорочений час зсідання крові за Лі Уайтом, тромбіновий і тромбопластиновий час, позитивні паракоагуляційні проби (етаноловий, бета-нафтоловий і протамін-сульфатний тести), позитивний тест склеювання стафілококів, розчинні комплекси мономерів фібрину, підвищена агрегація тромбоцитів. Це первинна інформація може бути підтверджена більш точними стандартизованими методами – аутокоагулограмою, кількісним визначенням продуктів деградації фібрину і фібриногену і розчинними комплексами мономерів фібрину, рівень яких підвищений. Для ранньої діагностики і лікування важливо визначити активність антитромбіну-ІІІ.

 

ІІ фаза – еукоагуляційна

 

Коли одні тести виявляють гіпокоагуляцію, а інші – гіперкоагуляцію. Різнонаправленість цих порушень часто приводить до непорозумінь лікарів-клініцистів при оцінці коагулограми. Протромбіновий і тромбіновий час, час зсідання за Лі-Уайтом, паракоагуляційні тести залишаються позитивні, збільшується рівень продуктів деградації фібрину і розчинних комплексів мономерів фібрину, максимальна амплітуда аутокоагуляційного тесту падає до 80 % (рідко менше), знижується кількість фібриногену, помірна тромбоцитопенія (до 150 г/л), понижена агрегація тромбоцитів, лізис еуглобулінів прискорений.

 

ІІІ фаза – гіпокоагуляційна

 

Різко подовжується тромбіновий час, час зсідання крові за Лі Уайтом до повного незсідання. Згустки малі, рихлі, або зовсім не утворюються, паракоагуляційні проби – бета-нафтоловий, протамін-сульфатний, етаноловий тести – часто від’ємні через низький рівень фібриногену, високий рівень продуктів деградації фібрину, розчинних комплексів мономерів фібрину, параметри аутокоагуляційного тесту вказують на виражену гіпокоагуляцію, часто максимальна амплітуда доходить до 20-10 %, або зовсім не утворюється згусток, виражена тромбоцитопенія до 10 г/л, гіпофібриногенемія до 0,5 г/л. Дуже важливо порівнювати кількість фібриногену з вихідним рівнем, тому що синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові часто розвивається на фоні гіперфібриногенемії і в ІІІ фазі рівень фібриногену коливається в межах норми. Рано і постійно при синдромі дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові понижується активність АТ ІІІ, визначення його активності має важливе значення для призначення патогенетичної терапії.

 

Геморагічні ускладнення – часті і небезпечні прояви синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові. У більшості випадків виникають при гострих синдромах дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові в гіпокоагуляційній фазі, рідше в еукоагуляційній. Можливі локальні кровотечі з ран у зв’язку з травмами і хірургічними втручаннями, післяродові, післяабортні маткові, з виразок, гематурії при інфарктах нирок. Ці кровотечі пов’язані не тільки з порушенням гемостазу, а і з основною патологією. Більш небезпечна є загальна кровоточивість, що проявляється появою синців, гематом в підшкірній клітковині, носовими, шлунково-кишковими, легеневими, нирковими кровотечами, дифузним випотом в плевру, очеревину і перикард.

 

Патогенез зовнішньої кровоточивості складний і вивчений не повністю. Але, в основному, є наслідком структурних порушень мікроциркуляції, тромбування, агрегації клітин крові, гіпоксії, дії продуктів протеолізу, лейкоцитарних кіназ, порушення трофічної функції тромбоцитів, а також коагулопатії і тромбоцитопенії споживання і в результаті блокади продуктів деградації фібрину тромбоцитів і факторів зсідання.

 

Порушення мікроциркуляції в органах – друга група важливих порушень, що визначають клінічну картину, важкість і перебіг синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові. У різних хворих і при різних патогенетичних формах цього синдрому страждають різні органи: часто легені, в судини яких заноситься велика кількість згустків фібрину, агрегатів клітин і продуктів протеолізу (брадикініну, гістаміну і ін.), в результаті розвивається гостра легенева недостатність, ацидоз.

 

Гостра ниркова недостатність – друге за частотою ураження органів при синдромі дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, проявляється зниженням діурезу до повної анурії. Поява в сечі білка, еритроцитів, циліндрів, порушення водно-електролітного балансу, і іншими ознаками гострої ниркової недостатності. Часто уражується печінка, наднирники, шлунково-кишковий тракт, центральна нервова система.

 

При підгострому і затяжному (хронічному синдромі дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові) процес часто починається з тривалої гіперкоагуляції, флеботромбозів з тромбоемболіями і ішемічними явищами в органах (мієлома, лейкози, еритремія) часто пов’язане з основним захворюванням.

Можливий і хвилеподібний перебіг синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, який часто буває при деструктивних процесах в організмі, особливо пов’язаних з вірулентною мікрофлорою (стафілококи, протей і ін.).

Слід відмітити, що для констатування важкості перебігу і ураження органів лабораторне обстеження хворих ні в якому разі не повинно обмежуватись дослідженням системи гемостазу, дуже важливе визначення інших показників: гематокриту, рівня гемоглобіну, еритроцитів, стану електролітного балансу, діурезу, сечових симптомів, креатиніну, сечовини і ін. в динаміці.

 

Характеристика основних тестів дослідження гемостазу

 

БІОХІМІЧНІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОКОАГУЛЯНТНОІ, ПРОТИЗСІДАЛЬНОЇ І ЗАГАЛЬНОЇ КОАГУЛЮЮЧОЇ АКТИВНОСТІ КРОВІ

 

Методи, що характеризують загальну коагулюючу здатність крові

 

Час зсідання крові виявляє тільки виражені зміни в гемокоагуляції, тоді як незначні функціональні зрушення звичайно не позначаються на цьому показнику. Цей показник відображає в найбільшій мірі адгезивну здатність тромбоцитів, величина якої має провідне значення у початковій фазі зсідання крові.

Є багато методик визначення часу зсідання крові, що залежать від умов дослідження цього тесту (проводяться дослідження капілярної або венозної крові у звичайному або силіконованому посуді, на годинниковому cклі або в спеціально сконструйованих апаратах).

Визначення часу зсідання крові за Лі-Уайтом (Lee – Whіte, 1913) вигідно відрізняється від інших методів тим, що воно не потребує спеціальних пристроїв і являє собою типовий пробірковий макрометод з використанням венозної або артеріальної крові без домішок тканинних соків.

В клінічних умовах цей метод проводять у двох модифікаціях.

У першому варіанті отриману з вени кров у кількості 1 мл переносять в аглютинаційну пробірку, встановлену на водяній бані при температурі 37° С. Кожних З0 сек. пробірку перевертають на бік доти, доки в ній утвориться щільний згусток.

Другий варіант відрізняється від першого тим, що дослідження в цьому випадку проводять при кімнатній температурі. Швидкість утворення кров’яного згустка залежить від швидкості та частоти перевертання пробірки з кров’ю. Припустімо, що у дві пробірки наливають одну й ту саму кров, але першу пробірку похитують кожних 30 сек., а другу – кожних 3 хв. У другій пробірці кров зсідається на 2 – 4 хв. швидше ніж у першій, яку похитують частіше. Звідси, природно, час зсідання крові буде різним. Величина його визначається від моменту взяття крові до виникнення згустку фібрину.

Скорочення часу зсідання свідчить про підвищення здатності крові зсідатися, а збільшення часу – про зниження цієї здатності.

 

Тривалість кровотечі дає найзагальніше уявлення про порушення гемостазу і, в основному, залежить від кількості та функціональних властивостей кров’яних пластинок, а також стану судинної стінки.

Загальноприйнятою є методика визначення часу кровотечі за Д’юке (час у нормі становить 2 – 4 хв.). Збільшення часу спостерігається у випадку тромбоцитопенії, неповноцінності кров’яних пластинок, а також зниження резистентності судинної стінки.

 

Час рекальцифікації плазми відображає процес утворення тромбопластину. Проте, враховуючи участь іонів кальцію у всіх фазах зсідання крові, вважається, що цей показник відображає процес зсідання в цілому.

Час рекальцифікації плазми визначається за методикою Хауелла. Суть цієї методики зводиться до того, що в стабілізованій оксалатній крові іони кальцію зв’язуються іонами оксалату, внаслідок чого кров втрачає здатність зсідатися. Коли до неї додати хлористий кальцій, вона знову набуває здатності зсідатися. По суті, час рекальцифікації відображає час зсідання рекальцифікованої плазми.

Цей тест є чутливішим, ніж час зсідання крові. Зміна часу рекальцифікації залежить, в першу чергу, від вмісту тромбопластичних факторів плазми і кров’яних пластинок.

Збільшення його свідчить про уповільнення, а зменшення – про підвищення здатності крові зсідатися.

 

Толерантність плазми до гепарину відображає взаємодію прокоагулянтів та їх інгібіторів, що беруть участь у першій фазі зсідання крові, і свідчить про вміст у крові гепариноподібних речовин. За висновком A. Quіck, цей тест виявляє не наявність гепарину як такого, а кількість плазмового його кофактора, бо іn vіtro для виявлення антикоагулянтної дії гепарин повинен сполучатися з гепариноподібними речовинами плазми. В даний час вважається, що вільний гепарин і толерантність до нього не є рівнозначними показниками, так як відомо, що у хворих з тромбозами зменшення вмісту вільного гепарину звичайно не супроводиться зменшенням його плазмового кофактора.

J.Jurgens, F.К.Веііег приходять до висновку, що толерантність до гепарину залежить не тільки від активності гепариноподібних речовин, але, до деякої міри, і від активності тих факторів, які дозуються часом рекальцифікації.

Отже, цей тест по суті відображає загальну коагулюючу активність крові, а тому є одним з основних показників для виявлення схильності як до тромбофілії, так і до геморагій.

Визначення толерантності плазми до гепарину проводять за методом Марбет – Вінтерштейна у модифікації А.Гіттера, який грунтується на встановленні часу зсідання оксалатної плазми гепарином у процесі її рекальцифікації.

Зменшення часу толерантності плазми до гепарину свідчить про підвищення здатності крові зсідатися, а його збільшення – про зниження.

 

Методи дослідження І фази зсідання крові (утворення тромбопластину)

 

Споживання протромбіну (за Мачабелі).

У процесі зсідання крові витрачається менше 10 % протромбіну, а протягом години він утилізується більше ніж на 80 %. При порушенні утворення кров’яного тромбопластину протромбін не витрачається і через годину після зсідання зберігається у сироватці приблизно в тій же кількості, що і в плазмі. Коли треба визначити ступінь витрачання протромбіну одностадійним методом, досліджують залишкову протромбінову активність у кров’яній сироватці через годину після спонтанного зсідання крові при температурі 37°С.

Збільшення витрачання протромбіну пов’язане з підвищенням тромбопластинової активності крові.

 

Тест генерації тромбопластину визначають за модифікованим методом Біггса і Дугласа.

Принцип його грунтується на утворенні в пробірці активного кров’яного тромбопластину шляхом сполучення тромбопластичних факторів плазми, сироватки, тромбоцитів і хлористого кальцію (І ступінь) і на визначенні активності одержаної тромбопластичної суміші способом одномоментного додавання її до безтромбоцитарної плазми (ІІ ступінь).

 

Методи дослідження ІІ фази зсідання крові (утворення тромбіну)

 

Визначення протромбінового часу одноступінчастим методом за Квіком у модифікації Б. А. Кудряшова

 

Протромбіновий час залежить не тільки від концентрації протромбіну, а й від вмісту V, VІІ, Х факторів, а також від концентрації фібриногену, гепарину і гепариноподібних речовин. Тому протромбіновий час, що визначається одноступінчастим методом, відображає протромбіновий комплекс в цілому.

Принцип його визначення полягає в тому, що всі фактори, крім досліджуваного, беруть у сталих оптимальних кількостях.

Оцінка результатів дається у вигляді індексу, що виражає процентне відношення протромбінового часу здорової людини, прийнятого за 100 %, до протромбінового часу людини, яку обстежують, і визначається за такою формулою:

(протромбіновий час плазми здорової людини) : (протромбіновий час плазми людини, яку обстежують) · 100.

 

Зниження протромбінового індексу свідчить про зміни в ІІ фазі зсідання крові.

 

Визначення концентрації справжнього протромбіну двоступінчастим методом за Овреном

 

Принцип методу грунтується на визначенні протромбінового часу після додавання до плазми людини, яку обстежують, нормальної сульфатно-барієвої плазми (як джерела фібриногену і V фактора) і нормальної сироватки, що містить VІІ фактор.

Кінцевий результат залежатиме від наявності дійсного протромбіну в досліджуваній плазмі.

 

Визначення концентрації Ас-глобуліну (проакцелерину) за Овреном

 

Має велике значення, бо тільки тоді, коли є достатній вміст його, може утворитися велика кількість тромбіну, здатного викликати внутрішньосудинне тромбоутворення. Проакцелерин необхідний також для утворення дериватів протромбіну і аутопротромбінів, що беруть участь у різних фазах зсідання крові.

Методика його визначення грунтується на принципі виявлення швидкості зсідання плазми, у якій немає проакцелерину, при додаванні до неї розведеної досліджуваної плазми. Використовують плазму здорових людей (донорів) з строком зберігання не менше тижня.

 

Концентрацію проконвертину (за Г.В. Андрієнком) визначають у плазмі, одержаній з оксалатної крові, у якій є тромбоцити. Принцип грунтується на визначенні часу зсідання плазми, у якій немає проконвертину при додаванні до неї розведеної досліджуваної плазми.

 

Тромбіновий час є показником, що характеризує антитромбінову активність крові. Проте тромбіновий час залежить не тільки від активності антитромбіну, а й від концентрації фібриногену і фібринолітичної активності крові. Тому тромбіновий час є показником, що характеризує не тільки фазу утворення тромбіну, а й інші фази.

Принцип визначення тромбінового часу грунтується на зв’язуванні антитромбінів розчином тромбіну, внесеним у плазму, залишок якого спричинює зсідання плазми.

 Отже, чим більший тромбіновий час, тим менше лишається вільного тромбіну, тобто тим більша антитромбінова активність крові.

Збільшення тромбінового часу свідчить про підвищення антитромбінової активності, отже, про зниження здатності крові зсідатися, а зменшення його, відповідно, про зниження антитромбінової активності, тобто про підвищення здатності крові зсідатися.

 

Принцип визначення вільного гепарину у крові за методом Сірмаї грунтується на зв’язуванні останнього толуїдиновою синькою, що призводить до зменшення тромбінового часу відповідно до кількісного вмісту вільного гепарину в крові. Цей показник відображає не тільки ІІ фазу зсідання крові, але й інші фази, оскільки гепарин є антитромбіном.

 

Дослідження гепаринового часу за Н.3.Абросимовим грунтується на визначенні протромбінового часу в плазмі після попередньої дії гепарину. За допомогою цієї проби визначається збільшення часу Квіка під дією гепарину. Інакше кажучи, гепариновий час являє собою не що інше, як толерантність плазми до гепарину в умовах виключення процесу тромбопластиноутвюрення.

Вважається, що збільшення гепаринового часу свідчить про низький вміст у крові гепарину.

 

Методи дослідження ІІІ фази зсідання крові (утворення фібрину)

 

Визначення концентрації фібриногену і фібринолітичної активності крові за методом Бідвелл

 

Принцип методу грунтується на встановленні ступеня лізису фібрину (одержаного з фібриногену крові після інкубації його в термостаті) під впливом доданого тромбіну.

Метод Бідвелл, даючи досить точні результати, дає змогу судити одночасно про два показники:

1)               вміст фібриногену;

2)               рівень фібринолітичної активності крові.

 

Існують і інші методи визначення фібринолітичної активності крові (метод Ковальського, Копека і Ніверовського), які грунтуються на осадженні в кислому середовищі і при низькій температурі еуглобулінової фракції білка, яка містить фактори зсідання та фібринолізу, основним компонентом якої є профібринолізин. Крім то­го, у ній є близько 25 % фібриногену, протромбін та інші фактори системи зсідання крові. Одержаний осад еуглобулінів розчиняється, а фібриноген перетворюється в фібрин. Час від моменту утворення згустка фібрину до його розчинення виражає фібринолітичну активність крові.

 

Визначення ретракції кров’яного згустка

 

У градуйовану центрифужну пробірку наливають 5 мл венозної крові, а потім занурюють скляну паличку з шорсткою поверхнею, укріплену вертикально за допомогою корка, яким закривають пробірку. Пробірку встановлюють на водяній бані при температурі 37°С. Через годину після зсідання крові скляну паличку видаляють разом із згустком. Визначають об’єм сироватки, що лишилася, подаючи його в процентах.

Ретракція кров’яного згустку у здорових людей становить від 44 до 65 %.

Зниження ретракції кров’яного згустку спостерігається у випадках тромбоцитопеній або зниження функціональної здатності тромбоцитів (при нормальній їх кількості).

Формування кров’яного згустка являє собою процес, початком якого є випадання ниток фібрину, а кінцем – ретракція згустка. Згусток, що утворюється, стягує краї ушкодженої судини, тим самим сприяючи гемостатичним процесам. В той же час слід зазначити, що завдяки ретракції згусток стає щільнішим, а сироватка, що утворилась при ретракції сгустку, багата на тромбін, що сприяє подальшому місцевому розвитку тромбозу і зміцненню тромба.

В даний час існує близько 20 методів визначення ретракції кров’яного згустка з невеликими модифікаціями.

 

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ СУДИННО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗУ

 

Визначення резистентності (ламкості) капілярів – манжеткова проба, банкова проба виконується в стаціонарі обслуговуючим персоналом. Кількість петехіальних висипок збільшується паралельно зменшенню резистентності судин.

Час кровотечі: визначається тривалість часу кровотечі із капілярів і венул шкіри при проколах ланцетами. Є декілька методів, зокрема Дюка, Айві, коли мочку вуха проколюють ланцетом і засікають час кровотечі.

Нормальний час кровотечі – 2-4 хвилини; різко збільшується при тромбоцитопеніях і важких формах тромбоцитопатій.

 

Визначення тривалості кровотечі за Д’юке

Обладнання і реактиви:

1. Голка Франка або скарифікатор.

2. Фільтрувальний папір.

3. Секундомір.

 

Хід дослідження:

Голкою Франка роблять укол глибиною 3 мм у м’якуш пальця або мочку вуха. Самовільно виступаюча кров знімається кожні 15-30 секунд фільтрувальним папером. Через 1-3 хвилини знята фільтрувальним папером крапля стає маленькою, потім папір зовсім не забарвлюється. Проміжок часу від моменту появи першої краплі крові до припинення фарбування фільтрувального паперу позначається як тривалість кровотечі.

 

Оцінка отриманих даних:

Нормальна тривалість кровотечі 2 – 4 хвилини.

 

Визначення часу зсідання крові за методом Б’юркера

Устаткування і реактиви:

1. Годинникове скло.

2. Чашка Петрі з вологим фільтрувальним папером на дні.

3. Тонка скляна паличка або голка.

4. Голка Франка або скарифікатор.

5. Дистильована вода.

6. Секундомір

 

Хід дослідження:

На годинникове скло випускають одну краплю прокип’яченої дистильованої води. Голкою Франка роблять укол у м’якуш пальця, першу краплю знімають, а другу випускають на годинникове скло, помішують тонкою скляною паличкою. Час взяття крові відзначають секундоміром. Годинникове скло поміщають у чашку Петрі. Найкраще робити дослідження при температурі 25^º. Кожні півхвилини тонкою скляною паличкою або голкою доторкаються до краплі крові від центру до периферії доти, доки за паличкою не потягнуться перші ниточки фібрину, після чого відзначають час появи їх.

 

Оцінка отриманих даних:

У здорових людей час зсідання за методом Б’юркера дорівнює 5-6 хвилинам.

 

Для диференціальної діагностики порушень первинного і вторинного гемостазу використовують метод Борхгревінка-Ваалера, де використовують проколи під тиском манжетки сфігмоманометра 40 мм рт.ст., роблять поверхневі розрізи шкіри довжиною 0,8-1,0 см, глибиною 1,0 мм. Визначають первинний час кровотечі (в нормі 10-12 хв.), через 20-24 години на плече знову накладають манжетку (40 мм рт. ст.) і тупим кінцем скарифікатора легко знімають “кірку” і визначають вторинний час кровотечі (в нормі не більше 2 хв.). При подовженні первинного часу кровотечі – поломка мікроциркуляторного, а вторинного – коагуляційного гемостазу.

 

Тести на функціональну активність тромбоцитів

 

Агрегація тромбоцитів

До плазми, багатої на тромбоцити, додають індуктори агрегації – АДФ, колаген, тромбін, фібриноген, ристоміцин. Агрегацію можна оцінювати візуально на склі, за допомогою агреографів, агреометрів, під мікроскопом і на фотоелектроколориметрі. Оцінка агрегації на фотоелектроколориметрі розроблена у Львові. Принцип її полягає в тому, що оптична густина багатої на тромбоцити плазми падає паралельно агрегації. Вираховують індекс агрегації (ІАТ) і сумуючий індекс агрегації (СІАТ).

Підвищення індексів говорить про тромбогенний ризик.

 

Адгезія тромбоцитів (прилипання тромбоцитів до чужорідної поверхні) залежить від їх активації. Як чужорідну поверхню використовують скло, кетгут, скловату і підраховують тромбоцити до і після їх контакту з вказаними предметами.

У нормі адгезивність дорівнює 20-35 %. Підвищена адгезивність характеризує високу функціональну активність тромбоцитів.

 

ДОСЛІДЖЕННЯ ВТОРИННОГО ГЕМОСТАЗУ

 

Оцінка першої фази зсідання: час зсідання венозної крові за Лі-Уайтом: кров беруть у пробірки і засікають час зсідання при 37° С.

У нормі 5-7 хв. (в несиліконованому посуді). Скорочення вказує на гіпер-, здовження – на гіпокоагуляцію.

Можна визначати час зсідання капілярної крові (за Т.В.Сухарєвим) – нормальні величини 3-5 хв. Оцінка патологічних відхилень така ж.

 

 Каолін-кефаліновий тест (парціальний тромбопластиновий тест). Визначають час рекальцифікації плазми при додаванні каоліну (0,1 мл 0,5 % р-ну) і кефаліну (0,5 мл). Це дуже цінний, стандартизований тест для уяви про порушення коагуляції. Чутливий до змін активності внутрішнього механізму (фактора Х).

 

Оцінка другої фази зсідання крові

 

Визначення протромбінового часу і індексу. Найчастіше використовують метод Квіка цільної і розведеної плазми, а також капілярної крові. У нас в країні використовують активність тромбопластину 12-15 с. Протромбіновий індекс вираховують за формулою:

ПІ = А/ В %;

де:

А – протромбіновий час здорової людини;

В – протромбіновий час хворого.

Нормальні величини – в плазмі – 86-100 %, в крові – 80-103 %.

Для оцінки другої фази можна визначати фактор V і VІІ.

 

Оцінка третьої фази зсідання крові

 

Визначення кількості фібриногену в плазмі. Можна сухоповітряним методом за Р.А.Рутберг (2,0-4,0 г/л), але при цьому методі не осаджується заблокований фібрин. Для цього використовують методи осадження з додаванням гадючої отрути і за різницею результатів, одержаних обома методами, можна визначити кількість заблокованого фібрину:

Ф = Фг – Фр;

де:

Фг – кількість фібриногену, одержаного при осадженні з додаванням гадючої отрути;

Фр – кількість фібриногену, одержаного при осадженні методом Рутберг.

 

Тромбіновий час. Визначають час зсідання плазми при додаванні тромбіну. Час зсідання плазми залежить від активності тромбіну., а для 30 с тромбіну норма 28-32 с. Вкорочення часу Якщо використовують 15 с тромбін – норма 14-16 с говорить про гіпер-, здовження – гіпокоагуляцію.

 

 

 У практичній медицині часто використовують інструментальні методи дослідження, які можна поділити на три групи:

1)               кондуктометричні;

2)               механічні;

3)               електромеханічні.

 

Кондуктометричні методи дослідження грунтуються на визначенні електропровідності різних показників зсідання крові. З цією метою канадські вчені Rosenthal і Tobіas створили макет електровимірювального приладу з платиновими електродами. Є й інші кондуктометричні методи дослідження системи зсідання крові:

– електроретрактографія,

– коагулографія,

– біореографія.

Метод електроретрактографії запропонований для визначення ретракції і засідання крові (Л.Ф.Коблов, 1969) грунтується на дослідженні електропровідності крові під час коагуляції і стиску фібринового згустка, для чого створено багатоканальний електроретрактограф.

Цей прилад дає змогу реєструвати час зсідання крові, початок і характер ретракції кров’яного згустка, ретрактильну здатність тромбоцитів і гематокритне число.

Метод коагулоrpафії грунтується на вимірювані електропровідності крові, налитої у пробірку з електродами. При розшифруванні кривої визначають час початку і закінчення зсідання крові, щільність кров’яного згустка і фібринолітичну активність крові. На основі цього методу створено одноканальний чорнилопишучий прилад – коагулограф Н-333.

Метод біореографії грунтується також на вимірюванні електропровідності біологічних рідин, таких як кров, плазма, сироватка, шлунковий сік, сеча та ін. Перші дослідження електропровідності біологічних рідин виконав професор Г. Говор (Німеччина). На основі цього методу створено багатоканальний чорнилопишучий прилад біореограф, який має 24 канали запису.

 

До механічних методів дослідження системи зсідання крові і фібринолітичної системи належить метод розшифрування тромбоеластограм – тромботахографія і набір математичних інструментів (інтегратор, диференціатор і розрахункова лінійка), який використовують для розшифрування тромбоеластограм. До механічних методів належить також мікротромбоеластографія, що застосовується для дослідження мікропроб крові, взятої з пальця.

 

До електромеханічних методів належить тромбоеластографія, що являє собою метод безперервної графічної реєстрації процесу зсідання крові від моменту взяття її і виникнення перших ниток фібрину до ретракції згустка і фібринолізу.

 

 

Дослідження антикоагулянтної системи

 

Визначення толерантності плазми до гепарину. Метод оснований на тому, що після внесення до плазми гепарину коагуляційна активність міняється в залежності від стану коагулянтної і антикоагулянтної активності крові. Якщо після внесення гепарину час вкорочується – толерантність знижена і навпаки.

 Зниження толерантності говорить про зниження антитромбінової активності і ризик тромбофілії.

 

Визначення антитромбіну ІІІ

Найчастіше використовують метод Марбет і Вінтерштайн. Можна досліджувати в дефібринованій плазмі, сироватці. Субстратом завжди служить фібриноген. Визначають час зсідання фібриногену під впливом сироватки, яку одержали з плазми хворого при додаванні надлишку тромбіну. Час зсідання буде тим коротшим, чим нижча активність антитромбіну ІІІ. Активність антитромбіну ІІІ визначають за калібрувальною кривою з плазми здорових людей. Норма – 80-120 %. Існує радіоімунний і ферментні методи визначення антитромбіну ІІІ, але точніші є функціональні.

 

Методи оцінки посткоагуляційної фази

 

Визначення розчинних комплексів мономерів фібрину і продуктів деградації фібрину. Є якісні, паракоагуляційні проби – бета-нафтолова, етанолова і протамінсульфатна проби.

 Реакції проводять у стабілізованій плазмі з додаванням інгібіторів плазміну – 6 % р-н епсилон-амінокапронової кислоти для виключення внутрішньопробіркового синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові.

 

Бета-нафтолова проба – до плазми додають 1/10 кількість (від загальної кількості плазми) 1 % розчину бета-нафтолу. Спостерігають утворення пластівців протягом 10 хв. – говорить про позитивну реакцію.

 

Етанолова проба – додають 1/15 кількість (від плазми) 50-градусного розчину етанолу. Протягом 10 хв. спостерігають утворення желеподібного згустку – позитивна реакція.

 

Протамін-сульфатна проба – до плазми додають 1/10 кількість 1 % розчину протаміну-сульфату. Протягом 10 хв. спостерігають, утворення пластівців – реакція позитивна.

Позитивні паракоагуляційні проби свідчать про тромбінемію, наявність в крові розчинних комплексів мономерів фібрину.

Якісне визначення продуктів деградації фібрину і розчинних комплексів мономерів фібрину за допомогою суспензії з убитим стафілококом (тест склеювання стафілококів). Визначають титр розчинних комплексів мономерів фібрину і ранніх продуктів деградації фібрину. Підвищення титру є ознакою синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові. Всі продукти деградації фібрину: X, V, D, E мають антигенну структуру і можна визначати імунологічними методами (латекс-тест і ін.).

 

ВИЗНАЧЕННЯ РЕТРАКЦІЇ КРОВ’ЯНОГО ЗГУСТКУ

 

Методи дослідження фібринолітичної активності

 

Визначення спонтанної фібринолітичної активності крові: визначають за спонтанним лізисом, ретракцією і величиною венозного гематокриту, за кількістю еритроцитів, які відщеплені за 2 години інкубації у 2 мл крові.

 

Визначення фібринолітичної активності плазми методом лізису еуглобулінів за Є.Ковальським. Еуглобуліни плазми осаджують в підкисленому середовищі, розчиняють в боратному буфері, спостерігають час розчинення згустку: в нормі у здорових людей фібринолітична активність плазми становить 270±70 хв. Оцінювати стан фібринолітичної системи за лізисом еуглобулінів не можна без спонтанного лізису, активаторів інгібіторів фібринолізу, тому що лізис еуглобулінів відображає тільки активний потенціал фібринолітичної системи.

 

Аналіз показників аутокоагуляційного тесту

 

Аутокоагуляційний тест – стандартизований тест, який відображає динаміку наростання і інактивації тромбопластин-тромбінової активності в досліджуваній крові. Стандартизацію фосфоліпідної і контактної фази активації початкової фази процесу зсідання досягають через використання гемолізату еритроцитів досліджуваної крові. У тесті не використовують інші реактиви – тромбін, тромбопластин – це підвищує його точність.

Враховують параметри, що характеризують антикоагулянтну ланку 

За допомогою аутокоагуляційного тесту визначають наступні показники:

А – зсідаюча активність на 2-й хвилині. Норма 15,4 %;

МА – максимальна зсідаюча активність. Норма 100 %;

Т₁ – час досягнення 1/2 максимальної зсідаючої активності. Норма – 3,7 хв.;

Т₂ – час досягнення максимальної зсідаючої активності. Норма 10 хв.;

 

і параметри, які характеризують інактивацію тромбіну і тромбопластину:

Ф – час зниження тромбопластин-тромбінової активності на 50 % МА;

ІІТ – індекс інактивації тромбопластину та тромбіну. Норма 2,1;

 

За допомогою аутокоагуляційного тесту можна диференціювати форми гемофілій, передозування гепарину, визначити концентрацію гепарину.

Є методи визначення вмісту факторів VІІ, ІX, XІ, які використовуються в гемофільних центрах, для цього необхідна плазма хворих на гемофілію А, В і С.

 

 

Тромбоцитопенії

 

Визначення. Терміном “тромбоцитопенія” визначають стани, які характеризуються зниженням кількості тромбоцитів нижче 150*10⁹/л. Група тромбоцитопеній досить гетерогенна, про що свідчать дані про етіологію і патогенез цих станів.

Етіологія, патогенез. Основними причинами  тромбоцитопеній можуть бути: зниження продукції клітин в кістковому мозку, надлишкова деструкція та утилізація на периферії а також затримка обмінного пулу в селезінці (в нормі він складає до 30% всієї маси тромбоцитів).

Тромбоцитопенії поділяють на спадкові і набуті форми.

Класифікація. Основні форми тромбоцитопеній (Г.І. Козінець, В.О. Макаров, 1997).

1.           В результаті зниження продукції клітин в кістковому мозку.

1.1.    Спадкові: синдром Фанконі, синдром Віскота-Олдріча, аномалія Мея-Хегліна, синдром Бернара-Сулье.

1.2.    Набуті:

1.2.1.                                               При пригніченні мегакаріоцитопоезу у кістковому мозку;

1.2.2.                                               При апластичних і мегалобласних анеміях;

1.2.3.                                               Після вірусної інфекції (HVB);

1.2.4.                                               Внаслідок інтоксикації:

а) екзогенної: іонізуюче випромінювання, хімічні речовини (бензол, антибіотики (левоміцетин, стрептоміцин   ті ін.), інсектициди, алкоголь тв ін.);б) ендогенної: при уремії, печінковій недостатності, сепсисі, міліарному туберкульозі, токсоплазмозі та ін.

1.2.5.      При пухлинних захворюваннях (метапластичні): при гемобластозах, мієлодиспластичному синдромі, метастазах раку в кістковий мозок і/чи при утилізації тромбоцитів.

2.1. Імунні:

2.1. аутоімунні: – первинні (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура);

–  вторинні: при СЧВ, хронічному гепатиті, ХЛПЗ;

2.2. Ізоімунні – у новонароджених;

2.3. Гетероімунні

–  медикаментозні;

–  вірусні;

–  посттрансфузійні.

2.4. Трансімунні (неонатальні);

3. Внаслідок перерозподілу і гемоделюції:

–  при спленомегалії і гіперспленізмі (хронічні захворювання печінки, портальна гіпертензія)

4.Змішані.

Спадкові форми складають біля 2% всіх тромбоцитопеній, і в більшості випадків супроводжуються дефектами в мембрані, ферментах, функціях клітин, що дає підстави віднести ці хвороби до групи тромбоцитопатій (тромбцитопенічні тромбоцитопатії: аномалії Бернара-Сульє, Мей-Хегліна, синдром Віскота-Олдріча та ін.) Тромбоцитопенія при цих захворюваннях викликається різким скороченням термінів життя дефектних клітин.

Серед набутих форм основну групу складають імунні тромбоцитопенії, при яких периферична деструкція клітин обумовлена імунологічними механізмами. За характером конфлікту імунні тромбоцитопенії поділяються на 4 підгрупи:

1.     Ізоімунні (алоімунні) – неонатальна тромбоцитопенія. Розвивається при індивудуальній несумісноті плоду і матері за тромбоцитарними антигенами. Проявляється геморагічним синдромом мікроциркуляторного типу через декілька годин після народження дитини (спостерігається у 0,08% новонароджених).

2.     Трансімунна (неонатальна) тромбоцитопенія розвивається у 50-70% новонароджених, які народились від матерів, що страждають на аутоімунну тромбоцитопенію і обумовлена проникненням материнських аутоантитіл через плаценту. Симптоми кровоточивості бувають легкими і зникають самостійно.

3.     Гетероімунні тромбоцитопенії – виникають при зміні антигенної структури тромбоцитів під дією вірусів чи медикаментів і імунокомплексного руйнування клітин.

4.     Аутоімунні тромбоцитопенії –  результат передчасного руйнування клітин, на поверхні яких фіксовані аутоантитіла IgG, шляхом їх фагоцитозу макрофагами в селезінці і/чи печінці.

Аутоімунні тромбоцитопенії поділяються на ідіопатичні, коли причину аутоагресії не вдається встановити, і вторинні, які є наслідком аутоімунних захворювань, як системних (СЧВ, аутоімунний гепатит та ін., так і органоспецифічних (дифузний токсичний зоб, тиреоїдити та ін.)

типом кровоточивості проявля.ться геморагічні мікротромбоваскуліти (хвороба Шенлейн-Геноха), ангіоматозним-телеангіектазія (хвороба Рандю-Вебера-Ослера), гемангіоми, мезенхімальні дисплазії та ін.

 

 

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура

 

Визначення. Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП), (симптомокомплекс Верльгофа) – первинна тромбоцитопенія з аутоімунним механізмом утворення антитромбоцитарних антитіл.

Патогенез. Деструкція тромбоцитів, покритих аутоантитілами (імуноглобулінами класу G), виникає внаслідок їх фагоцитозу макрофагами в селезінці, в печінці, в обох органах. Середня тривалість життя тромбоцитів при ІТП нерідко скорочується до 15 годин, тоді як в нормі вона складає 220 годин. Антитіла можуть бути направлені як проти антигенів тромбоцитів, так і проти антигенів мегакаріоцитів. В останньому випадку кількість мегакаріоцитів в кістковому мозку хворих понижується.

 

 

 

Мал. Мегакаріоцит

 

Класифікація (А.Ф. Романова, 1997). За перебігом розрізняють 2 форми ІТП:

1.     Гостра – з раптовим початком в дітей від 2 до 6 років та виздоровленням в терміни до 6 місяців.

2.     Хронічна – із прихованим початком, рідкими спонтанними ремісіями і частими рецидивами. Пік захворюваності у віці від 20 до 40 років.

Приклад формулювання діагнозу: Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, хронічне протікання, фаза рецидиву. Хронічна післягеморагічна залізодефіцитна анемія легкого ступеня важкості, гіпохромна, норморегенераторна, нормобластна.

Клінічна картина. Хронічною формою ІТП хворіють переважно жінки (3:1). Кровоточивість носить мікроциркуляторний характер: крововиливи на шкірі у вигляді петехій і екхімозів поєднуються з носовими кровотечами, менорагіями. Гематурія, мелена, кривава блювота – нехарактерні. У 10-20% хворих відмічається помірна спленомегалія (частіше за даними УЗД).

В периферичній крові після рясної кровотечі – картина гострої постгеморагічної анемії, при повторних епізодах – хронічна післягеморагічна анемія різного ступеня вираженості. В кістковому мозку – гіперплазія мегакаріоцитарного і еритроцитарного ростків.

Діагностичні критерії.

1.     Відсутність зв’язку кровоточивості з будь-яким попереднім чи фоновим захворюванням.

2.     Геморагічний синдром з петехіально-екхімозним  типом кровоточивості.

3.     Тромбоцитопенія в периферичній крові (нижче 150-100*10⁹/л – до одиничних тромбоцитів в препараті).

4.     Позитивні “судинні” проби (джгута, щипка, манжеткова та ін.).

5.     “Відпечаткові” крововиливи на шкірі (при носінні тісного одягу, поясів, після глибокої пальпації та ін.)

6.     Подовження часу капілярної кровотечі (проба Д’юка) при нормальних показниках часу зсідання крові за Лі-Уайтом.

7.     Порушення ретракції кров’яного згустка (зниження індексу менше 40%)

8.     Виявлення антитромбоцитарних антитіл (за методом Діксена, за даними ІФА).

9.     Підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), імуноглобулінів класу G.

10.Поєднання тромбоцитопенії з аутоімунною гемолітичною анемією (позитивна пряма проба Кумбса) – синдром Еванса-Фішера.

Диференційний діагноз. На першому етапі діагностики необхідно виключити у хворого апластичну анемію, при якій тромбоцитопенія поєднується з анемією і лейкопенією – панцитопенічна картина периферичної крові. За результатами дослідження стернального пунктату проводять диференційний діагноз з гострими і хронічними формами гемобластозів, метастазами раку в кістковий мозок.

На другому етапі проводять диференціювання з іншими формами тромбоцитопатій. Так, при генетично обумовлених формах в анамнезі захворювання характерною є поява симптомів кровоточивості в ранньому дитячому віці, наявність морфологічних ознак порушення структури (збільшення діаметру, об’єму  – “мегаформи” тромбоцитів) і функції (дезагрегація), поєднання цих розладів з іншими спадковими дефектами (альбінізм, дисплазії сполучної тканини та ін.).

Імунні тромбоцитопенії диференціюють з вторинними аутоімунними ТП на фоні системних захворювань сполучної тканини (СЧВ, ССД), аутоімунних органоспецифічних захворювань щитоподібної залози (аутоімунний тіреоїдит Хашімото, дифузний токсичний зоб) та ін., перерозподільними гетеро імунними  ТП на фоні спленомегалії та гіперспленізму (при захворюваннях печінки, тромбофлебіті селезінкової вени та ін.).

Лікування. При вираженому геморагічному синдромі для лікування хворих на ІТП використовують глюкокортикостероїдні гормони (середня початкова доза 60мг/добу). Ефективність ГКС в дозі 1,5-2 мг/кг маси тіла на добу упродовж 4 тижнів складає від 10 до 30% при хронічній формі захворювання. У хворих з гострою формою ІТП кількість тромбоцитів неухильно зростає і досягається повна ремісія. При недостатній ефективності ГКС призначають делагіл до 2 місяців під контролем кількості лейкоцитів і консультацій окуліста. Використовують також імуносупресанти (азатіоприн),  імуномодулятори (тималін, Т-активін, спленін).

При неефективності консервативної терапії в терміни від 4 до 6 місяців від початку лікування – рекомендують спленектомію (в 80% – висока ефективність, у 60% – тривала ремісія). Смертність після спленектомії – менше 1%. Спленектомія протипоказана: при першому епізоді ІТП (можливий ефект від ГКС), у дітей (для гострих форм характерна спонтанна ремісія); у вагітних жінок (ризик розвитку сепсису та інших ускладнень). При вагітності частота загострень знижується, роди рекомендується вести під захистом стероїдних гормонів, особливо, якщо жінка раніше ними лікувалася.. Третій напрямок терапії при ІТП – високі дози (400 мг/кг) імуноглобулінів для внутрівенного введення (ВВІГ) на протязі 5 днів. Лікувальна дія цих препаратів полягає в тому, що вони інактивують антитіла, зв’язують і виводять бактеріальні, вірусні та інші антигени.

Видаленню ЦІК, аутоантитіл сприяють також еферентні методи лікування – плазмаферез (ПА).

Особливої уваги заслуговують питання трансфузійної терапії хворих на ІТП. Необхідно враховувати, що алогенна трансфузія крові несприятливо впливає на імунітет реципієнта. Крім того, в консервованій донорській крові через 1-2 доби гинуть тромбоцити і лейкоцити, а на 3-4 добу на 50% знижується газотранспортна функція еритроцитів. Інфузії тромбоцитарної маси не показані для більшості хворих на ІТП, так як можливе посилення імунізації і тромбоцитолізу. Тільки при зниженні рівня гемоглобіну нижче 60 г/л (гематокрит 18-25%) чи при масивній гострій крововтраті, рекомендується переливання відмитих еритроцитів (не більше 3 діб консервації) і корекція ОЦК з допомогою кристалоїдних і колоїдних розчинів.

При критичних станах (гострий геморагічний синдром при зниженні тромбоцитів нижче 20*10⁹/л) проводиться трансфузія тромбоконцентрату, заготовленого від донора, сумісного з пацієнтом за системою АВО на фракціонаторі крові. Вводять по 4-8 доз тромбоконцентрату (4 – 8 х 10⁹/л клітин), що дає тимчасовий (на декілька днів) гемостатичний ефект. Часті трансфузії тромбоцитів не показані, так як поглиблюють дисфункції кров’яних пластинок.

З гемостатичною метою призначають також свіжозаморожену плазму (СЗП), епсилон-амінокапронову кислоту, інгібітори протеаз, дицинон. При носових кровотечах проводять нетугу тампонаду носа з використанням гемостатичної губки і адроксона.

Профілактика. Всі хворі ІТП повинні знаходитись під диспансерним спостереженням лікаря-гематолога. При працевлаштуванні необхідно враховувати, що пацієнтам протипоказана робота і перебування в умовах охолодження (на вулиці) і перегрівання (в гарячих цехах), важке фізичне навантаження, включаючи заняття спортом, теплові процедури. Строго виключають з використання речовини (алкоголь, оцет) і медикаменти (НПЗП, вітамін В₆, карбеніцилін, аміназин, антикоагулянти, фібринолітики), що порушують агрегаційну функцію тромбоцитів. Корисним є включення в раціон земляних горіхів – арахісу, прийом всередину настоїв з листків кропиви, подорожника, тисячолисника.

Перебіг, ускладнення, прогноз. Протікання хронічне, рецидивуюче і гостре з повним виздоровленням в період до 6 місяців (у дітей). Найбільш серйозні ускладнення спостерігаються при зниженні тромбоцитів до 20-10*10⁹/л. В цих умовах можливий розвиток спонтанного внутрічерепного крововиливу (частота менше 1% хворих). У жінок може бути крововилив в яєчники (apoplexia ovarii) з розвитком гострої наднирникової недостатності (синдром Уотерхауза-Фрідеріксена). Можливі крововиливи в склеру чи сітківку очей. Прогноз визначається характером відповіді на терапію, що проводиться та перебігом захворювання.

 

 

Гетероїмунні форми тромбоцитопеній (тромбоцитопатій)

 

Тромбоцитопенії, викликані вірусною інфекцією.

Механізм руйнування тромбоцитів імунний: зміни антигенної структури тромбоцитів виникають під впливом вірусу. Кровоточивість (другий тип) появляється через 2-3 тижні після початку вірусної інфекції – краснухи, кору, вітряної віспи (у дітей), грипу, аденовірусної інфекції – в дорослих. Протікає гостро, крім шкірних проявів спостерігаються  шлункові та ниркові кровотечі. У 62% пацієнтів – лімфаденопатія, збільшення селезінки (8%). Прогноз сприятливий. Зміни зникають через 2,5-4 тижні. Ефективним є лікування глюкокортикоїдами.

Тромбоцитопенії, пов’язані з прийомом медикаментів.

Відомий цілий ряд медикаментів, які можуть викликати імунну тромбоцитопенію: хінін, хінідин, дігітоксин, ПАСК, сульфаніламід, гіпотіазид, солі золота, ріфампіцин та ін. Клінічні прояви починаються через 2-3 тижні після початку прийому препаратів. Може знижуватися не тільки кількість тромбоцитів, але і мегакаріоцитів в кістковому мозку. Найбільш частою причиною тромбоцитопатій, особливо у осіб похилого віку є перераховані  препарати (таблиця 7.5).

В процесі профілактичного і лікувального застосування гепарину у 1-4% хворих виникає гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ). Розрізняють 2 види ГІТ: раню форму (ГІТ І) і відстрочену форму (ГІТ ІІ). ГІТ І виникає в перші 3-4 дні застосування гепарину і пов’язана зі здатністю препарату викликати внутрісудинну агрегацію з використанням тромбоцитів в тромби. ГІТ І протікає безсимптомно при помірному зниженні кількості тромбоцитів (на нижче 100*10⁹/л) і не потребує ні відміни гепарину, ні спеціального лікування.

ГІТ ІІ виникає через 5-14 днів від початку введення гепарину і викликається імунною деструкцією клітин IgG-антитілами до комплексу гепарин-антигепариновий фактор тромбоцитів (ПФ-4). В результатів цих зрушень формується синдром, який нагадує тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (х-ба Мошковича). ГІТ ІІ характеризується глибокою тромбоцитопенією (до 40*10⁹/л, прогресуючим протіканням, клінічно – поєднанням геморагічних проявів за змішаним типом (ІІІ) з розвитком тромбозів і ішемічних пошкоджень органів як результат “рикошетного” ефекту гепарину. Описані “гепаринові” тромбоемболії, які можуть стати причиною раптової смерті хворого, гангрен, інфарктів міокарду, інсультів, мезентеріальних тромбозів, гострої дихальної недостатності і інших катастроф. Найбільш часто синдром ГІТ ІІ формується на фоні імунних тромбоцитопеній у хворих із системними захворюваннями сполучної тканини (СЧВ). Низькомолекулярні гепарини (НМГ)  суттєво рідше здатні викликати ГІТ ІІ (але не ГІТ І).

 

 

 

Медикаменти, здатні викликати порушення функції тромбоцитів та тромбоцитопенію.

 

 

 

 

Лікування. Поява чи усугублення тромбоцитопенії при введенні гепарину (подовження часу кровотечі більше ніж 4 хв) потребує негайного припинення лікування цим препаратом. Рекомендовано також проведення дискретного плазмаферезу (ПА) з видаленням 1,5-2л плазми із заміщенням сольовими розчинами. При загрозі тромбозу вводиться також свіжозаморожена плазма чи кріосупернатант-фракція плазми, що залишається після видалення кріопреципітату. В процесі ПА виводяться як антитіла до комплексу гепарин-ПФ-4, так і сам комплекс, стимулюється тромбоцитопоез.

Профілактика  ГІТ І і ІІ базується на динамічному визначені у хворих, які отримують гепарин, кількості тромбоцитів і  часу тривалості кровотечі (проба Д’юка). Рекомендується визначати вміст тромбоцитів, час кровотечі, час зсідання крові за Лі-Уайтом до призначення гепарину і в динаміці: на 3-4 день, 6-7, 10-12, 13-15 дні його застосування.

Прогноз в більшості випадків сприятливий, але описані випадки крововиливів в мозок. Як правило, через 3-4 дні після відміни препаратів кількість тромбоцитів збільшується.

 

 

Гемофілії

 

Визначення. Термін «гемофілія» може використовуватися як для визначення будь-якого дефіциту плазмових факторів зсідання крові, так і більш вузько –  для найменування захворювань, обумовлених спадковими порушеннями коагуляційного гемостазу, перебігаючих з пониженням зсідання крові. Серед коагулопатій спадкового генезу найчастіше зустрічається дефіцит ф. VIII (гемофілія А) і ф. ІХ (гемофілія В): відповідно 68-80% і 8-15%. В деяких популяціях (євреї) дефіцит ф. ХІ (гемофілія С) реєструється частіше, ніж гемофілія А і В. Рідше спостерігається спадковий дефіцит ф. VII (гіпопроконвертинемія), який може не проявлятися епізодами кровоточивості в анамнезі, але маніфестувати тяжкими кровотечами в післяопераційному періоді.

Етіологія і патогенез. Гемофілії А і В, обумовлені спадковим дефіцитом або молекулярними аномаліями  VIII i IX факторів зсідання, передаються за рецесивним типом. Ген гемофілії локалізований в Х-хромосомі, в зв’язку з чим жінки є кондукторами цього захворювання, але не страждають кровоточивістю, так як при наявності другої нормальної Х-хромосоми активність факторів (VIII i IX) в них знижена в середньому вдвічі, в порівнянні з нормальними величинами. Крайнє рідко  зустрічається аутосомно-домінантні форми гемофілії А, в тому числі і у жінок – “жіноча гемофілія”.

При всіх поширених формах спадкових дефіцитів факторів зсідання крові (гемофілії А,В,С, хвороба Віллебранда) має місце ізольоване порушення першої фази внутрішнього механізму зсідання крові. При дефіциті ф. VII – порушений зовнішній механізм формування протромбіназної активності. В основі прогресування гемофілічних артропатій лежить розвиток синовіїтів, пов’язаних з геморагічним просяканням синовії, поверхневих хрящів з наступним гемосидерозом. Згідно із сучасними уявленнями  гемосидероз є важливим фактором деструктивно-склеротичних змін в синовіальній оболонці, хрящах і суглобових поверхнях кісток.

 

 

 

 

Класифікація. Класифікація спадкових порушень коагуляційного гемостазу, протікаючих з пониженням зсідання крові представлена в табл. 76.

За поширеністю виділяють (З.С. Баркаган, 1988):

–   форми, які часто зустрічаються (1, 2, 3), що складають 96-98% випадків спадкових коагулопатій;

–   форми, які зустрічаються рідко (4, 6, 7) – 2-3% випадків;

–   форми, які зустрічаються дуже рідко (всі інші: 5, 8, 9, 10).

Рубрикація гемофілій за рівнем дефіциту фактора до середньої норми поділяє їх на наступні форми: дуже важка –  0-1%; важка – 1-2%; середньої важкості – 2-5%; легка – більше 5%.

Спонтанні гемофілії спостерігаються при рівні антигемофільного фактора нижче 5%, тоді, як при концентрації вище 5% реєструються лиш посттравматичні і післяопераційні кровотечі, які можуть бути досить рясними, не тільки при важких, але і при “легких” формах хвороби і при відсутності замісної терапії призводить до летального наслідку.

 

Класифікація спадкових коагулопатій із зниженням зсідання крові

 

 

 

 

Приклад формулювання діагнозу: Гемофілія А, важка форма. Гострий гемартроз лівого колінного суглобу. Гемофілічна артропатія правого колінного суглобу. Гостра післягеморагічна анемія середнього ступеня важкості.

Клінічна картина. Клінічні прояви гемофілій А і В однакові. Тяжкі форми діагностуються при народженні:  значні кефалогематоми, підшкірні крововиливи, пізні кровотечі з пупкового канатика. При легких формах та формах середньої важкості захворювання розпізнається на 2-3 році життя: випадкові порізи, травми, прикуси язика супроводжуються рясними кровотечами. В подальшому в клініці домінують прояви гемофілічних артропатій. Гострі гемартрози проявляються: при важких формах з 2-3-річного віку, при середній важкості – з 4-6 років.  Найчастіше уражаються колінні, ліктьові і гомілково-ступневі, рідше – плечові, променево-зап’ясткові, кульшові суглоби. З віком важкість і  поширеність суглобових змін неухильно прогресує і до 15-20 років у хворих на гемофілію розвивається складна дисфункція опорно-рухового апарату, що веде до інвалідизації.

 

Різні варіанти крововиливів та анкілозування суглобів

 

Мал. Гемофілічна артропатія колінного суглоба

 

Мал. Анкілоз колінного суслоба (рентгенологічно ІІІ-ІV стадія)

 

 

 

 

Мал.. Гематома калитки

 

 

 

Мал. Артропатія ліктьового суглоба та оперативне втручання

 

 

 

 

Мал. Артропатія колінних суглобів

 

 

 

 

Мал. Гематома поперекової ділянки

 

 

 

 

Мал. Гемофілічна артропатія кульшових суглобів

 

 

Діагностичні критерії.                              

1.     Сімейний анамнез (в 1/3 хворих вказівки на геморагічні захворювання у родичів можуть бути відсутні – гемофілія розвивається в результаті мутації гена)

2.     Гематомний (І) тип кровоточивості.

3.     Гемофілічні артропатії: поєднання гострих гемартрозів (первинних та рецидивуючих) з хронічними деструктивними остеоартрозами.

4.     Раннє визначення м’якотканнинних змін (гіперплазії і потовщення), змін  периартрикулярних  тканин, накопичення  крові  в  суглобовій  сумці  і   її  кишенях, гемосидероз  синовіальної  оболонки,  тощо методами  променевої  діагностики  (УЗІ, МР – томографії).

5.     Гематурія в поєднанні з приступами ниркової коліки (утворення  згустків  в  сечових  шляхах – у  15 – 30%  хворих.

6.     Продовження  часу  зсідання  крові  по  Лі – Уайту  при  нормальних  показниках  часу    кровотечі за Д’юком, кількості  тромбоцитів, протромбінового  часу (при  гемофіліях  А  і  В).

7.     Встановлення  дефіциту  фактора  зсідання  крові  і  його  кількісне  визначення  по  нормалізації  часу  зсідання  після  змішування  плазми  хворого  з одногрупною  плазмою  здорової  людини  в  корекційних  пробах.

8.     Вторинний ревматоїдний синдром – симетричне ураження як крупних, так і дрібних суглобів (в тому числі і тих, які не вражалися крововиливами):

–  ранкова скутість;

–  постійність больового синдрому;

–  загострення після замісної терапії;

–  підвищення в плазмі рівня ревматоїдного фактору, СРБ, сіалових кислот, гама-глобулінів та ін.;

–  рентгенологічні ознаки ревматоїдного артриту (звуження суглобових щілин, узурація суглобових поверхонь та ін.)

Диференційний  діагноз. Гемофілії  А  і  В    диференціюють  з  хворобою  Віллебранда, для  якої  характерний   змішаний  тип кровоточивості: на  шкірі  петехії  і  екхімози, гематоми помірні, обмежені, крововиливи в суглоби  виникають тільки  при тяжкому  протіканні  хвороби, рідко  спостерігаються  гематурія, шлунково – кишкові  кровотечі. Проба  Д’юка подовжена при  нормальній  кількості  тромбоцитів, знижена  активність   фактора  Віллебранда  в  сироватці  крові таких хворих.

 Набуті коагулопатії  відрізняються  від  гемофілій за анамнезом, рідкістю  гемартрозів, комплексному  дефіциті  факторів  зсідання, вторинністю  розвитку  після  передозування  антикоагулянтів, інтоксикації  на  фоні  захворюваннь  печінки,  тощо. 

Лікування. Основним  методом  лікування  кровотечі  у  хворих  на  гемофілію  є  замісна  терапія  на протязі  першої  години  після  забоїв, травм, появи  больових  відчуттів  будь – якої  локалізації.

При гемофілії А ефективні: антигемофільна плазма, кріопреципітат, концентрат ф.VIII, рекомбінантний  або  моноклонально  очищений  VIII  фактор. На  Україні  використовується  кріопреципітат – білковий  препарат, що  містить  в  одній  дозі  200 ОД  активного  ф. VIII  в  замороженому  вигляді  (застосовується  з  урахуванням  сумісності  по  с-мі  АВ0). Оптимальним  засобом  для  зупинки  кровотечі  у  хворих  на  гемофілію є концентрат Ф.ІХ, моноклональний очищений ІХ фактор. Застосовують  також  препарати , що  включають  суміш  усіх  синтезованих  в  печінці  К – вітамінозалежних  факторів: ІХ, Х, VII, ІІ. Найбільш  відомий PPSB (Франція), ППСБ (Росія) (протромбін + проконвертин + фактор Стюарта (ф.Х) + антигемофільний  глобулін  В (ф. ІХ).

Фактор  ІХ  добре  зберігається  в  замороженій  плазмі  (90% активності)  і  довго  циркулює  в  крові  реципієнта. Переливання  (струйне) замороженої  одногрупної плазми  в дозі 15 – 20  мг/кг достатньо для  купування  гострих гемартрозів  і  невеликих  кровотеч.

Встановлено, що  кожна  одиниця  введеного  фактору  (за  1  одиницю  прийнято вважати  кількість  фактора, який  міститься  в  1  мл  донорської  плазми)  підвищує  його  концентрацію  в  плазмі  хворого    на  1,3 ± 0,6%  на  1  кг  маси  тіла.  В  зв’язку  з  цим, для  розрахунку  необхідної  дози  препарату  пропонується  формула: D=MхУ_ф\1,3, де  D – доза (од, мл), М – маса  тіла  хворого (кг), У_{ф –} заданий  рівень  фактору.

Необхідні  дози  для  різних  клінічних  ситуацій  наведені  в  таблиці

 

 

Дози факторів зсідання крові необхідні для введення хворим на гемофілію

при різних клінічних ситуаціях (С. Стаблер, 1997)

 

 

 

Тривалість  лікування  залежить  від  тяжкості  кровотечі. При  легкій  кровотечі  в  суглоб  або  м’які  тканини  для  зупинки кровотечі  достатньо  1 – 2  дози. При обширних  крововиливах  в  м’які  тканини  і  суглоби  лікування  повинно  продовжуватися  до  розсмоктування  гематоми. Після  порожнинних операцій лікування проводять  до повного загоєння рани (10–14 днів). При  ортопедичних  операціях  необхідний  рівень  фактора  потрібно  підтримувати  3–6  тижнів. Відміна  заміщуючої  терапії  в  більш  короткі  терміни  призведе  до  розвитку  гематоми  в краях рани, розходження швів, вторинного  інфікування.

Врахування  наступних  правил  забезпечить  достатню  ефективність  заміщуючої  терапії.

1.                                     Заздалегідь  заготовлена консервована  кров, нативна  або суха плазма  крові – не  містять  ф. VІІІ, в зв’язку з чим недостатньо використовуються для зупинки кровотечі у хворих гемофілією А.

2.                                     Всі  антигемофілічні  препарати  повинні  вводитися  тільки  струйно  у  концентрованому  вигляді зразу  після  розконсервації.

3.                                     Не  допускається  змішування  антигемофілічних  препаратів  з  іншими  інфузійними  розчинами  до  стійкої  зупинки  кровотечі.

Зовнішні  кровотечі, окрім  замісної  терапії  купуються  місцевим  впливом: обробкою тромбопластином, гемостатичною губкою, епсилон-амінокапроновою  кислотою. Після  ранньої  аспірації  крові  з суглобу   для  купування  запальних змін рекомендують  введення  40 – 60 мг  гідрокортизона.

Профілактика. Якщо  гемофілією  хворий  батько, при  народженні  хлопчика  передачі  хвороби  не  відбувається. Дочки  хворого  є  кондукторами  гемофілії  і  мають  в  майбутньому  50%  ймовірності  передачі  захворювання  хлопчикам, носійства  гена  гемофілії – дівчаткам. Хворі  на  гемофілію  повинні  стояти  на  диспансерному  обліку  у  гематолога  і  мати  при  собі  документ, де  вказано  вид  гемофілії, групe  крові, лікування, що  проводилось  раніше. При  будь – якій  травмі, больових  відчуттях необхідна  термінова  долікарська допомога: спокій, імобілізація кінцівки у  фізіологічному  положенні, зіігрівання  її.

Будь-які  дом’язеві  ін’єкції  хворим  на  гемофілію  протипоказані, так  як  можуть  стати  причиною  обширних  гематом. Рання  і  інтенсивна  терапія  антигемофільними  препаратами – основний  метод  лікування  і  профілактики  багаточислених   ускладнень   гемофілій.

Надалі важливий правильний вибір професії, школярі звільняються від занять  фізкультурою. Батьки повинні  бути  інформовані  про  особливості  догляду  за  дитиною, що хвора на  гемофілію. 

Перебіг. Інтенсивність  ураження  суглобів  залежить від частоти  гострих  гемартрозів, своєчасності  і  ефективності  їх  лікування, від вибору  професії, якості  ортопедичної  допомоги, тощо. Якщо  частота  гострих  гемартрозів  в  перерахунку  на  одного  хворого  у   віці до  10  років  складає  2,4, а  хронічних  остеоартрозів – 0,6,  то  в  групах старше 20 – 30 років число  уражених  суглобів відповідно  зростає до 8,5 і 4,8, збільшується  частота  формування  вторинного  ревматоїдного  синдрому.

У  14 – 30 %  хворих спостерігаються  кровотечі. Джерелом  профузних  кишково – шлункових  кровотеч  можуть стати  виразкова  хвороба шлунку і  12 – палої  кишки, прийом  нестероїдних протизапальних препаратів, дифузна кровотеча слизової оболонки кишківника. Крововиливи в брижу, сальник, субсерозну оболонку кишківника можуть проявлятися  перитонеальними  симптомами, підвищенням температури і можуть  ускладнюватися  некрозом, кишковою  непрохідністю. Головним орієнтиром, що дозволяє  диференціювати характер  катастрофи  в  черевній  порожнині   є ефект  від  замісної  терапії. При  підвищені  рівня  дефіцитного  фактора  вище  50%  болевий  синдром і  ознаки  гострого  живота   послаблюються  в  тому  випадку, коли  вони   були  викликані  внутрішньою  кровотечею.

Більша  група  ускладнень  при  гемофілії пов’язана з компресією гематомами  порожнинних  органів (стенози  гортані, трахеї, тощо). Можливе  також  гемолізування гематом, розвиток  сепсису, хронічної  післягеморагічної  анемії.

Трансфузійна  терапія  веде до сенсибілізації хворих, розвитку  інгібіторних  форм  гемофілії – утворення антитіл – імуноглобулінів класу G, нейтралізуючих VIII фактор (1,5% хворих  гемофілією  А). Основними  факторами  ризику  замісної  терапії  є:

–       Можливість інфікування вірусами (в тому числі гепатиту людини, цитомегаловірусом, СНІД, тощо.

–       Посттрансфузійні  реакції.

–       Імуносупресія  і  зміни  імунологічного  статусу.

Тяжким  ускладненням  гемофілії  є крововиливи в головний  і спинний  мозок, пов’язані  з  травмами  і  спонтанні (летальність  50 – 70%).

В терапії інгібіторних форм гемофілій найбільш ефективними є активовані препарати протромбінового комплексу (Фейба). Їх вводять в дозі 40-50 ОД/кг кожні 8-12 годин до зупинки кровотечі. З цією ж метою може бути застосований рекомбінантний активований фактор VIIа – Новосевен. Препарат є ефективним за будь-якої концентрації інгібіторів факторів VIII чи ІХ, забезпечує швидке клінічне покращання, послаблення болю, відсутність ризику передачі гемотрансмісивних вірусів.

 Прогноз для життя досить серйозний при усіх формах гемофілії, небезпека перерахованих  ускладнень  особливо  велика  при  тяжких  формах  захворювання.

 

 

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ) (Д65)

 

Визначення. Терміном ДВЗ – синдром (тромбогеморагічний синдром) позначається неспецифічний патологічний процес, в основі якого лежить масивне зсідання крові, що викликає блокаду мікроциркуляції агрегатами клітин і рихлими масами фібрину та супроводжується тромбозами, геморагіями, ацидозом, дистрофією і глибокою дисфункцією життєво- важливих органів.

Етіологія. Етіологія ДВЗ – синдрому різноманітна, оскільки він є проміжною ланкою в еволюції багатьох патологічних процесів, в тому числі критичних і термінальних станів. ДВЗ – синдромом супроводжуються:

1.     всі види шоку (анафілактичний, септичний, травматичний, кардіогенний, опіковий, геморагічний та ін.);

2.     генералізовані вірусні та бактеріальні інфекції (особливо небезпечні – менінгококовий і стафілококовий сепсис з вогнищевою деструкцією легень;

3.     гемолітичні кризи (включаючи синдром масивних трансфузій і переливання несумісної крові);

4.     акушерсько-гінекологічна патологія (передчасне відшарування, передлежання і розриви плаценти, емболія навколоплідними водами, антенатальна загибель плода, плодоруйнівні операції, кесарський розтин, пухирчатий занос, кримінальний аборт, важкий пізній токсикоз вагітності та ін.);

5.     гострі отруєння гемокоагулюючими отрутами;

6.     обширні термічні та хімічні опіки;

7.     деструктивні процеси в органах (інфаркти, інсульти, панкреонекрози та ін.);

8.     травми (переломи трубчатих кісток, політравма, краш-синдром та ін.);

9.     пухлини (дисеміновані форми раку, гострі лейкози, бластні кризи при хронічних мієлолейкозах, гіпервіскозний синдром при парапротеїнемії);

10.імунні та імуннокомплексні хвороби (системний червоний вовчук, геморагічний васкуліт, кріоглобулінемія та ін.);

11.застосування апаратів штучного кровообігу, судинне та клапанне протезування;

12.медикаментозна алергія (с. Стівенса-Джонсона, с. Лайла):

13.лікування масивними дозами кортикостероїдів, α-адреноблокаторами, естрогено-прогестивними препаратами, неадекватне застосування антикоагулянтів, фібринолітиків, ЕАКК та ін. (ятрогенний ДВЗ – синдром).

Патогенез. Основні механізми активації гемостазу, що призводять до розвитку:

 1. Активація зовнішнього шляху зсідання крові:

– попадання в кровотік ззовні тромбопластинових субстанцій: при травматичних хірургічних втручаннях на паренхіматозних органах, з плаценти, емболія навколоплідними водами, поступлення в кровотік трипсину при гострому панкреатиті та ін.;

 

Пошкодження судин

 

2. Активація внутрішнього механізму зсідання крові через фактор контакту – ф XII Хагемана: при атеросклерозі судин, ураженні ендокарда, васкулітах, екстракорпоральному кровообігу та ін.

Включення будь-якого з цих механізмів призводить до стійкої гіперкоагуляції з появою в кровотоці великої кількості активованого ф X. При відсутності його належного інактивування (концентрація АТІІІ прогресивно знижується через вживання та інактивацію активованих факторів) виникає стійка тромбінемія: в результаті перетворення фІІ (протромбіну) в фІІа (тромбін). Одночасно розвивається незворотня агрегація тромбоцитів, еритроцитів – блокада клітинними агрегатами мікроциркуляції в органах.

В умовах тромбінемії і активованого фібриноліза формуються продукти паракоагуляції: розчинні фібринмономерні комплекси (РФМК) і різко зростає рівень продуктів деградації фібриногену/фібрину – ПДФ. Це, в свою чергу, призводить до незворотньої гіпокоагуляції із-за тромбоцитопенії споживання, перетворення фібриногена в мікротромби, ПДФ, РФМК, які не зсідаються тромбіном.

Класифікація. В розвитку ДВЗ – синдрому прийнято виділяти чотири стадії (З.С. Баркаган, 1988). Активація коагуляційних механізмів призводить до гіперкоагуляції (І стадія). Ця стадія короткочасна (особливо при гострих формах) і швидко може перейти у стадію гіпокоагуляції (ІІІ) в результаті споживання тромбоцитів, плазмових коагуляційних факторів, перетворення фібриногену в ПДФ і РФМК внаслідок активації фібринолізу. Між І і ІІІ стадіями виникає нетривалий період (хвилини, години) несправжньої “нормокоагуляції” – перехідна, ІІ стадія. Далі йде стадія ІV – кінцева, що характеризується або компенсацією порушень гемостазу, або розвитком незворотніх змін і летальним наслідком.

За перебігом виділяють наступні форми: гостра, підгостра, затяжна, хронічна, рецидивуюча (таблиця 7.9).

Приклади формулювання діагнозу:

1.              Гострий промієлоцитарний лейкоз (М₃), І атака, ДВЗ – синдром із затяжним перебігом, фаза гіпокоагуляції.

2.              Побічна дія ліків. Медикаментозна алергія. Анафілактичний шок на внутрішньом’язеве введення пеніциліну. ДВЗ – синдром, гостра форма, фаза гіперкоагуляції. Гостра дихальна недостатність.

Клінічна картина. Клініка ДВЗ – синдрому залежить від основного захворювання та варіанту перебігу.

При гострому перебігу найбільш важкими проявами ДВЗ – синдрому є гемокоагуляційний шок (колапс), в основі якого лежить блокада мікроциркуляції у життєво важливих органах. Шок ускладнює перебіг ДВЗ – синдрому у 15-20% хворих, тоді як ДВЗ – синдром практично завжди супроводжує шокові стани різної етіології. Найбільш важко пошкоджуються органи, які мають розвинуту мікроциркуляторну сітку (легені, нирки, наднирники, шлунково-кишковий тракт, печінка та ін.). Розвиваються  синдроми: шокова легеня, гостра ниркова недостатність, гепаторенальний синдром, гострі ерозії та виразки слизової шлунка і кишківника, гостра наднирникова недостатність, тромботичні і геморагічні ураження мозку і мозкових оболонок. При підгострій і хронічній формах ДВЗ – синдрому на перший план виступають симптоми основного захворювання. На шкірі з’являються геморагії: дрібноточкові крововиливи і екхімози поєднуються  з гематомами. Характерно для всіх форм ДВЗ – синдрому втягнення в процес нирок з проявами олігурії, помірної азотемії до кортикального некрозу і уремії. Хронічні форми можуть перебігати латентно. При злоякісних пухлинах клінічними проявами затяжної фази гіперкоагуляції можуть бути тромбози і тромбофлебіти.

 

Класифікація ДВЗ-синдрому

 

 

 

Діагностичні критерії  ДВЗ – синдрому

А. Клінічні.

Специфічних клінічних симптомів ДВЗ – синдрому немає, тому на ранніх етапах діагностика ситуаційна – експрес-оцінка “ДВЗ – небезпеки”.

1.     Найбільш частими проявами синдрому є кровоточивість – в середньому у 55-75% хворих: множинні геморагії різної локалізації. Характерно зменшення розмірів і щільності згустків крові. Ранні геморагії більш обширні і локалізовані в місцях пошкодження тканин (в зоні операційного поля, в місцях ін’єкцій та ін.), в пізніх стадіях проявляються кровотечами зі слизових і глибокими гематомами (ІІІ тип кровоточивості).

2.      Поєднання тромбозів і кровоточивості.

3.     Гостра наступаюча недостатність двох і більше органів (гостра дихальна, ниркова, печінкова, наднирникова недостатність) – поліорганна недостатність.

4.     Затяжний шок з геморагіями.

В. Лабораторні.

1.              Клітинні маркери:

1.1.                                           Спонтанна агрегація тромбоцитів.

1.2.                                           Тромбоцитопенія (менше 150·10⁹/л).

1.3.                                           Феномен механічного пошкодження еритроцитів (фрагменти клітин – в мазку крові, в розчині фіколверографіну з питомою вагою 1,077 більше 500 клітин в 1 мкл).

2.     Плазменні маркери.

2.1.                                           Гіперкоагуляція, гіпокоагуляція, повне незсідання крові (тест Лі-Уайта).

2.2.                                           Підвищення вмісту продуктів паракоагуляції (РФМК і ПДФ) в плазмі і сироватці (позитивні: етаноловий тест (ЕТ), протамінсульфатний тест (ПСТ), тест склеювання стафілококів (ТСС), ортофенантроліновий тест).

2.3.                                           Зниження рівня АТІІІ нижче 70%.

2.4.                                           Зниження кількості протромбіну, фібриногену.

При порівняльному аналізі результатів паракоагуляційних тестів встановлено, що для діагностики ДВЗ – синдрому найбільш інформативним є ортофенантроліновий тест. На відміну від ЕТ і ПСТ він більш чутливий  і дозволяє кількісно оцінити вміст в плазмі РФМК (можливість встановлення ступеня тромбінемії і контролю за динамікою ДВЗ – синдрому, ефективністю терапії, що проводиться.

Диференціальний діагноз. І фазу ДВЗ – синдрому слід диференціювати з гіперкоагуляційним синдромом, зв’язаним з первинною активацією тромбоцитарного гемостазу при інтоксикаціях, інфекціях, гіпертромбоцитозі, пошкодженнях судинної стінки. Клінічно гіперкоагуляційний синдром перебігає латентно, не супроводжується поліорганною недостатністю. Виявляється при лабораторному дослідженні вкороченням часу зсідання крові по Лі-Уайту. На відміну від гіперкоагуляційної фази ДВЗ – синдрому тести паракоагуляції (ЕТ) від’ємні, протромбіновий час вкорочений, підвищений вміст фібриногену, кількість тромбоцитів в нормі або збільшена, час кровотечі за Д’юком в нормі.

Прояви кровоточивості властиві паренхіматозним захворюванням печінки і зумовлені порушенням біосинтезу прокоагулянтів (проконвертину, протромбіну, антигемофільного глобуліну В, а у важких випадках – факторів V, XI, XIII і I.

На відміну від фази гіпокоагуляції ДВЗ – синдрому, інтенсивність геморагічних проявів залежить від порушень функції гепатоцитів: (підвищені титри АЛАТ, АСАТ рівень білірубіну), в той же час знижений вміст в плазмі протромбіну альбуміну. При клінічному дослідженні визначається гепато- і спленомегалія, при цирозі – синдром портальної гіпертензії. ЕТ, ортофенантраліновий тести – від’ємні. ПСТ в умовах дизфібриногенемії малоспецифічний.

 Лікування. Ефективність лікування ДВЗ – синдрому залежить від того, наскільки рано розпочаті етіотропна терапія патологічного процесу, що його викликав, протишокові міроприємства, дезінтоксикація, боротьба з дисфункцією органів-мішеней і гіпоксією. Враховуючи високу частоту інфекційно-септичних форм післяопераційних та акушерських ДВЗ – синдромів, приєднання бактеремії до початково “неінфекційних форм” (до 70%), рекомендується  комплексна терапія ДВЗ–синдрому.

1.                                     У І стадії ДВЗ – синдрому трансфузійну терапію слід починати з препаратів, що нормалізують реологічні порушення, викликані внутрішньо- судинною активацією і агрегацією тромбоцитів та  інших клітин крові (трентал, діпірідамол, реополіглюкін та інші низькомолекулярні декстрани).

2.                                     Раннє  доовенне струменеве введення свіжозамороженої донорської плазми (СЗП) як джерела не тільки АТ ІІІ та інших компонентів системи зсідання крові, але й протеїну С – фізіологічного антикоагулянта, який захищає організм від патогенної дії кишечної палички і бактеріального ендотоксину. (В наш час за кордоном синтезовані концентрати АТ ІІІ).

СЗП (в середньому 6-12 мг/кг) з гепарином (15000-20000 ОД/добу), ефективно діє на ключові механізми розвитку ДВЗ – синдрому і є базисним методом лікування ДВЗ – синдрому. Поєднання СЗП з одночасним введенням гепарину (гепарин-кріоплазменна терапія) сприяє швидкому гальмуванню і обриву внуртішньосудинного зсідання крові. Швидкість утворення комплексу “антитромбін ІІІ-тромбін” збільшується майже в 1000 раз, що призводить до швидкої інактивації тромбіну (фактора ІІа). Одночасно нейтралізуються фактори: Xa, XIIa, IXa, XIa.

3.                                     У ІІ і ІІІ стадіях ДВЗ – синдрому, при вираженій гіпокоагуляції і геморагіях для інгібування надлишкової активації фібринолізу доцільно використання крім СЗП великих доз трасилола (10⁵ОД і більше на добу) або його аналогів в поєднанні з міні дозами гепарину (2500 ОД на добу довенно на протязі гострого періоду (4-5 год.). Введення гепарину проводиться під контролем показників гемостазу (не більше 500 ОД/год).

4.                                     Проведення інтенсивної (внутрішньовенної) антибіотикотерапії (напівсинтетичні пеніциліни, рістоміцин, цефалоспорини та ін.) при перших ознаках інфекційно-септичного процесу або симптомів ендотоксичного шоку. Профілактична “стерилізація” кишківника (прийом еритроміцину всередину).

5.                                     При крововтраті до 1000 мл, параметрах гемоглобіну не менше 60 г/л, відсутності загрози повторної кровотечі від замісних трансфузій еритромаси слід відмовитися.

6.                                     Для видалення мікрозгустків, клітинних агрегатів, продуктів протеолізу, активованих лейкоцитів та ін. рекомендується лікувальний плазма – лейкоцитарний аферез з видаленням лейкоцитарного шару (при інфекційно-септичних, гемолітичних, травматичних, опікових ДВЗ – синдромах).

7.                                     При домінуванні у хворих масивних тромботичних проявів і тяжких порушень функції органів ішемічного характеру (“тромбоемболічна” форма ДВЗ – синдрому) замісна терапія СЗП поєднується з переривистим введенням тромболітичних препаратів. Струйно довенно вводиться 400-600 СЗП з 5000-10000 ОД гепарину після чого проводиться в/в інфузія стрептокінази (стрептази та ін.) в дозі 500000 ОД. В дальнішому перед кожним введенням тромболітичного препарату вводиться кріоплазма і гепарин (під контролем лабораторних тестів).

8.                                     Абсолютно протипоказані при всіх видах ДВЗ – синдрому довенне введення фібриногену і препаратів сухої плазми (посилює блокаду мікроциркуляції, підвищує в’язкість крові). Не рекомендується також застосування інгібіторів фібринолізу (амінокапронова кислота).

Профілактика. Розрізняють неспецифічну і специфічну профілактику ДВЗ – синдрому.

Неспецифічна профілактика заключається у своєчасному і повноцінному лікуванні захворювань і станів, при яких може розвинутися цей синдром (мінімальна травматизація тканин при оперативних втручаннях, проведення компонентних трансфузій при крововтраті, відмова від масивних гемотрансфузій, моніторинг гемостазу під час вагітності та ін.).

Специфічна профілактика ДВЗ – синдрому проводиться особам з гіперкоагуляційними зрушеннями та іншими факторами ризику: при наявності ДВЗ – небезпечних ситуацій (операції, масивна цитостатична терапія та ін.). для цього можуть бути використані міні- дози гепарину (не більше 15000 ОД/добу), НМГ (фраксипарін), які мають здатність інактивувати ф Ха і високу доступність (після підшкірного введення утилізується 90% НМГ і лише 15-30% звичайного гепарину). НМГ (фраксипарін) вводять підшкірно 1-2 рази на добу без лабораторного контролю (геморагічні ускладнення при їх використанні не часті і менше виражені).

НМГ не проникає через плаценту, що дозволяє використовувати їх для корекції гіперкоагуляційних зрушень у ІІ та ІІІ триместрі вагітності і при різних видах акушерської патології. При наявності тромбогенних факторів ризику (похилий вік, ожиріння, цукровий діабет, ІХС та ін.) слід уникати препаратів, що посилюють коагуляційний потенціал крові і гальмують фібриноліз (кортикостероїди, ЕАКК, ПАМБА та ін.). Для профілактики тромбозів і ДВЗ таким пацієнтам показані: тиклопідин (тиклід) по 250 мг 2 рази на добу, трентал (пентоксифілін) довенно і перорально до 1,0-1,6 г/добу.

Для профілактики ДВЗ – синдрому у вагітних групи “ризику” (можливі ускладнення в родах, підготовка до кесарського розтину та ін.) рекомендується в ІІІ триместрі заготовка до 1л свіжозамороженої автоплазми. Таку кількість плазми отримують за допомогою переривистого ПА за 2 сеанси. Автодонорство, гемостазологічний контроль вагітних роблять ризик розвитку ДВЗ в родах мінімальним.

Перебіг, ускладнення, прогноз. Виділення клінічних форм ДВЗ – синдрому за перебігом (гостра, підгостра, хронічна) в певній мірі є умовним, оскільки можливі переходи хронічної латентної форми в гостру, а гострої – в підгостру і хронічну. Хвилеподібний перебіг з повторною зміною фаз гіпер- і гіпокоагуляції, як правило, зв’язаний або з недостатньою ефективністю лікування, або з вторинним інфікуванням і трансформацією неінфекційного ДВЗ – синдрому в бактеріемічний, який нерідко миттєво прогресує. Джерелом інфікування можуть стати пошкоджені тканини (операційне поле, вміст матки після родів), кишківник та ін. Порушення гемостазу (тромбози і геморагії) та гемодинаміки (блокада мікроциркуляції клітинними агрегатами і фібрин-мономірними комплексами) призводить до дисфункції і дистрофії життєво важливих органів, в тому числі і шкіри з симетричними некрозами і гангреною, тромбозами спінальних артерій, судин мозку та ін. Причини летального кінця – поліорганна недостатність, “шокова легеня”, пораження центральної нервової системи (енцефалопатія, кома), кортикальний некроз і уремія.

Згідно даних світової статистики показники летальності при ДВЗ – синдромі коливаються в межах 30-76%, складаючи в середньому біля 50%.

Застосування гепарин-кріоплазменної терапії в комплексі з високими дозами інгібіторів протеїназ дозволило знизити летальність цього котингенту хворих в Росії до 14% (В.Г. Личев, 1998).