Гетероциклические соединения

БУДОВА ТА ВЛАСТИВОСТІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК. СТРУКТУРА ТА БІОХІМІЧНІ ФУНКЦІЇ НУКЛЕОЗИДІВ ТА НУКЛЕОТИДІВ. БУДОВА ТА БІОЛОГІЧНА РОЛЬ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ

 

 Більшість гетероциклічних сполук – біологічно активні природні сполуки. Знання їх будови та властивостей необхідні для розуміння процесів обміну речовин в організмі. Деякі з них входять до складу білків, ферментів, вітамінів, нуклеїнових кислот, інші утворюються в організмі внаслідок перетворення та розщеплення складних речовин в процесі травлення. До гетероциклічних сполук відносяться алкалоїди – азотовмісні сполуки рослинного походження. Похідні їх набули великого значення в лікарській практиці. На основі гетероциклів синтезовано багато медичних препаратів (амідопірин, фурацилін, анальгин

  Нуклеїнові кислоти відіграють основну роль в зберіганні та передачі спадкової інформації.

 

Класифікація гетероциклічних сполук

Гетероциклічні сполуки – це органічні сполуки,  що містять в своїх молекулах цикли, в  яких крім атомів Карбону є атоми інших елементв (гетероатоми).

Найбільш поширені в природі п*яти– и шестичленні цикли, в склад яких входять атоми азоту, кисню або сірки.

Залежно від природи гетероатома бувають нітроген-, оксиген- і сульфуровмісні цикли.

За ступенем насичення всі гетероцикли  можуть бути насиченими, ненасиченими і ароматичними.

Приклади найбільш важливих гетероциклів.

2. П‘ятичленні гетероцикли з одним гетероатомом.

В цю группу входять пятичленні ароматичні гетероцикли: прол, фуран, тіофен.

Пірол

Пірол С₄H₄NН – пятичленний гетероцикл з одним атомом азоту.

Безколірна рідина з температурою кипіння 130оС, погано розчинна в воді, на повітрі  окиснюється і темніє.

Електронна будова молекули піролу пояснює його властивості як слабкої кислоти і ароматичної сполуки.

Атоми карбону і азоту знаходятся в стані sp²-гібридизації, σ-звязки C–C, C–H і C–N утворені гібридними орбіталями. Цикл є плоским. На негібридній р-орбіталі азоту є неподільна пара електронів, які вступаюь в спряження з чотирма р–електронами атомів карбону. Таким чином, в цикличній системі спряження є 6 електронів, що визначає  ароматичні властивості піролу.

Пірол значно активніший від бензолу в реакціях електрофільного заміщення, тому що атом азоту надає в систему спряження два электрони (+М-эффект), підвищує електронну густину в циклі.

Заміщення 4-х атомов водню при йодуванні:

Звязування неподільної електронної пари атома азоту системою спряження призводить до послаблення основних і прояву кислотних властивостей. Як слабка кислота пірол вступає в реакцію с металічним калієм, утворюючи сіль – пірол-калій:

Пірол бере участть в реакціях приєднання:

– гидрування призводить до піролідину

–  под дією сильних мінеральних кислот пірол вступає в реакції полімеризації.

Пірольні структури є в гемоглобіні, хлорофілі, вітаміні В₁₂ т.п. В склад молекул цтх складних сполук входит тетрапірольний фрагмент (порфін) у комплексі з металом:

де Ме – метал(Fe в гемоглобіні, Mg в хлорофілі, Co в вітаміні В₁₂).

 

3. П’ятичленні гетероцикли з двома і більше гетероатомами.

П»ятичленні гетероцикли з двома гетероатомами стабільніші; для них характерна менша активність в реакціях електрофільного заміщення порівняно з п‘ятичленними гетероциклами з одним гетероатомом.

Імідазол.

Імідазол (т. кипіния 256°С) – це п‘ятичленный гетероцикл з двома атомами азоту, які знаходяться в 1-ому і 3-ому положеннях кільця.

Один з цих атомів аналогічний атому азоту в піролі і відповідає за слабокислотні властивості імідазолу, другий подібний до піридинового атома азоту і відповідає за слабоосновні властивості імідазолу. Таким чином, імідазол амфотерна сполука, утворює солі з сильними кислотами і лужними металами.

Піразол.

Це п‘ятичленний гетероцикл з двома атомами азоту; за хімічними властивостями подібний до ароматичних вуглеводнів (легко нітрується, сульфується), має основні властивості.

Піразолу в природі не існує. Всі його похідні добувають синтетичним шляхом. При частковому відновленні піразолу добувають піразолін, а окисленням останнього по С₅ –  піразолон-5.  

Ядро піразолону-5 лежить в основі таких лікарських препаратів, як амідопірин и анальгін.  

Анальгін широко застосовується як болетамувальний, жарознижувальний і протизапальний засіб при головному болі, невралгії, радикулиті, грипі, ревматизмі.

Антипірин

Це кристали гіркуватого смаку, добре розчинні в воді, етанолі, хлороформі, ацетоні.

Антипірин виявляють за червоним забарвленням з FеС1₃ або  зеленим – з NO₂^–.

Застосувания: жарознижувальний, протизапальний і болетамувальний засіб; для добування амідопірину, анальгіну.

4. Шестичленні гетероцикли з одним гетероатомом

Піридин

Піридин С₅H₅N – шестичленний гетероцикл з одним атомом азоту.

Це безколірна рідина з неприємним запахом, т.кип. 115°С. Добре розч. в воді і органічних рідинах. Отруйний.

Електронна будова молекули пиридину схожа з будовою бензолу. Атоми карбону і нітрогену знаходяться в стані sp²-гібридизації. Всі σ-зв’язки C–C, C-H і C-N утворені гібридними орбіталями. Тому цикл має плоску будову. Шість електронів, що знаходяться на негібридних р-орбіталях, утворюють π–електронну ароматичну систему.

.

З трьох гібридизованих орбіталей атома азоту дві утворюють σ-зв’язки С-N, а третя містить неподільну пару електронів, які не беруть участь в утворенні π–електронної системи. Тому піридин, подібно до амінів, проявляє властивості основи. Його водний розчин забарвлює лакмус в синій колір. При взаємодії піридину з сильними кислотами утворюються солі піридинію.

Поряд з основними властивостями піридин проявляет властивості ароматичної сполуки. Але його активність в реакціях електрофільного замещення нижча, ніж у бензолу. Це пояснюється тим, що азот як більш електронегативний елемент відтягує електрони на себе і знижує щільність електронної хмари в кільці, особливо в положеннях 2, 4 і 6 (орто–і пара–положення).

Як і бензол, піридин может приєднувать нітроген в присутності катализатора і утворювати насичену сполуку піперидин.

Піперидин проявляє властивості вторинного аміну (сильна основа).

Піперединове кільце входить до складу одного з найбільш ефективних анестетиків – промедолу. Піперединове і піридинове ядра зустрічаються в багатьох алкалоїдах. Важливі похідні піримідину – деякі вітаміни групи В, нікотинова кислота і нікотинамід.

Нікотинова кислота.

Никотинова кислота або вітамін РР, В₃ і її похідне нікотинамід використовується організмом в процесі перетворення їжі в енергію. Нікотинова кислота міститься в багатьох видах продуктів. Дієтичний дефіцит нікотинової кислоти,  пелагра, спостерігається досить рідко.

 

5. Шести та семичленні гетероцикли з двома гетероатомами. Біцикличні гетероцикли.

Піримідин і пурин

Піримидин С₄Н₄N₂ – шестичленний гетероцикл з двома атомами азоту.

Проявляє властивості дуже слабкої основи, тому що атоми азоту в sp²–гібридизованному стані досить міцно утримують неподільну електронну пару. Для піримідину, подібно піридину, характерна 6π-електронна ароматична система. Тому його цикл має підвищену стійкість.

Пурин С₅H₄N₄ – сполука, в молекулі якої є структури шести- і п’ятичленного гетероциклів, що мають по два атома азоту.

Проявляє амфотерні властивості. Слабкі основні властивості пов’язані з атомами азоту шестичленного (піримідинового) циклу. Слабкі кислотні властивості обумовлені групою NH п’ятичленного циклу (за аналогією з піролів).

Ці сполуки є основою піримидинових і пуринових основ, що входяь в склад природніх високомолекулярних речовин – нуклеїнових кислот.

Піримидинові основи

Піримідинові основи – похідні піримідину,  що входять в склад нуклеїнових кислот: урацил, тимін, цитозин.

Для основ, мають групу –ОН, характерна рухома рівновга структурних ізомерів, обумовлена переносом протона від кисню до азоту і навпаки:

Подібна динамічна рівновага структурних изомерів називається “таутомерія“. Це є лактим-лактамна таутомерія.

 

Пуринові основи

Пуринові основи – похідні пурину, входять в склад нуклеїнових кислот: аденін, гуанін.

Гуанін існує у вигляді двох структурних ізомерів:

 

6. Нуклеїнові кислоти. Будова і структура нуклеїнових кислот.

Нуклеїнові кислоти — це природні високомолекулярні сполуки (полінуклеотиди), які відіграють роль в зберіганні і передачі спадкової інформацї в живих організмах.

Нуклеїнові кислоти – це біополімери, макромолекули яких складаються з багаторазово повторюваних ланок – нуклеотидів. Тому їх називають також полінуклеотидами.
До складу нуклеотиду – структурної ланки нуклеїнових кислот – входять три складові частини:

І. азотиста основа – піримідинове або пуринове

ІІ. моносахарид – рибоза або 2–дезоксирибоза;

ІІІ. залишок фосфорної кислоти.

Гетероциклічні основи утворюють сполуки з рибозою або 2–дезоксирибозою. Ці сполуки називають нуклеозидами.

 

β-рибоза                              β-дезоксирибоза
        (C₅H₁₀O₅)                             (C₅H₁₀O₄)

 

Піримідинові основи входять до складу нуклеозидів – структурних компонентів нуклеїнових кислот. Нуклеозиди утворюються за рахунок відщеплення водню від N-H-зв’язку в молекулі азотистої основи і гідроксилу при С₁ в молекулі вуглеводу рибози (або 2–дезоксирибози).

Наприклад:

Пуринові нуклеозиди:

 

Піримідинові нуклеозиди:

При приєднанні до нуклеозиду фосфорної кислоти утворюється нуклеотид.
Нуклеотид – основна структурна одиниця нуклеїнових кислот, їх мономерна ланка. Нуклеїнові кислоти , складаються з рибонуклеотидів, називаються РНК. Нуклеїнові кислоти, складаються з дезоксирибонуклеотидів, називаються дезоксирибонуклеїнової кислоти ( ДНК). До складу молекул РНК входять нуклеотиди, містять підстави аденін, гуанін, цитозин і урацил . До складу молекул ДНК входять нуклеотиди, містять аденін, гуанін, цитозин і тимін . Для позначення основ використовують однобуквені скорочення: аденін – А, гуанін – G, тимін – Т, цитозин – Ц, урацил – У.

Пуринові або піримідинові основи, рибоза і дезоксирибоза, а також фосфорна кислота пов’язані в молекулах нуклеотидів однотипно. Пентози, з одного боку, за допомогою одного вуглецевого атома з’єднуються з відповідною основою: з пуриновою по 9-му атому азоту, з піримідиновою – по 3-му атому азоту, а з іншого – ефірним зв’язком з’єднуються з монофосфорною, дифосфорною або три фосфорною кислотами, утворюючи відповідні мононуклеотиди .

У молекулах ДНК і РНК окремі нуклеотиди зв’язані в єдиний полімерний ланцюг за рахунок утворення складноефірних зв’язків між залишками фосфорної кислоти і гідроксильними групами при 3-му і 5-му атомах вуглецю моносахариду:
Нуклеотиди за рахунок конденсації ОН-груп фосфорних кислот і пентози полімеризуються в РНК і ДНК.

Фрагмент структури ДНК, який містить залишки тиміну, аденіну і цитозину.

 

7. ДНК (дезоксирибонуклеїнові кислоти)

Макромолекула ДНК являє собою два паралельні нерозгалужені полінуклеотидні ланцюги, закручені навколо спільної осі в подвійну спіраль.
Така просторова структура утримується безліччю водневих зв’язків, утворених азотистими основами, спрямованими всередину спіралі.
Просторова структура полінуклеотидних ланцюгів ДНК і РНК була визначена методом рентгеноструктурного аналізу . Одним з найбільших відкриттів біохімії XX століття виявилася модель тривимірної структури ДНК , яку запропонували в 1953 р. Дж.Уотсон і Ф. Крік. Ця модель полягає в наступному:

1.     Молекула ДНК має подвійну спіраль і складається з двох полінуклеотидних ланцюгів, закручених в протилежні сторони навколо спільної осі.

2.     Пуринові і піримідинові основи розташовані всередині спіралі, а залишки фосфату і дезоксирибози – зовні.

3.      Діаметр спіралі 20 А ( 2 нм), відстань між сусідніми основами уздовж осі спіралі 3,4 А, вони повернуті відносно один одного на 36 °. Таким чином, на повний виток спіралі ( 360 °) припадає 10 нуклеотидів, що відповідає довжині спіралі по осі 34 А.

4.     Дві спіралі утримуються разом водневими зв’язками між парами основ. Водневі зв’язки виникають між пуриновою основою одного ланцюга і піримідиновою сновою іншого ланцюга . Ці основи складають комплементарні пари (від лат. Complementum – доповнення).

5.     Водневі зв’язки між іншими парами основ не дозволяють їм розміститися у структурі подвійної спіралі. Таким чином,  тимін (Т) комплементарний з аденіном (А), цитозин (Ц) комплементарний з гуаніном (Г).

6. Здатність ДНК не тільки зберігати, але і використовувати генетичну інформацію визначається наступними її властивостями :

– Молекули ДНК здатні до реплікації (подвоєння), тобто можуть забезпечити можливість синтезу інших молекул ДНК, ідентичних вихідним;

– Молекули ДНК можуть направляти абсолютно точним і певним чином синтез білків, специфічних для організмів даного виду.

 7. Двоспіральна  структура ДНК з комплементарними полінуклеотидними ланцюгами забезпечує можливість самоподвоєннюя (реплікації) цієї молекули. Цей складний процес можна спрощено представити таким чином.
Перед подвоєнням водневі зв’язки розриваються, і два ланцюги розкручуються і розходяться. Кожний ланцюг потім служить матрицею для утворення на ній комплементарного ланцюга. Таким чином, після реплікації утворюються дві дочірні молекули ДНК, в кожній з яких одна спіраль взята з батьківської ДНК , а інша (комплементарна) спіраль синтезована заново. Синтез нових ланцюгів відбувається за участю ферменту ДНК-полімерази. Довжина полінуклеотидних ланцюгів ДНК практично необмежена . Число пар основ в подвійній спіралі може змінюватися від декількох тисяч у найпростіших вірусів до сотень мільйонів у людини. Кожній тисячі пар основ відповідає довжина осі спіралі 3400 А і молекулярна маса приблизно 660 тис.

На відміну від ДНК, молекули РНК складаються з одного полінуклеотидного ланцюга. Число нуклеотидів у ланцюзі коливається від 75 до декількох тисяч, а молекулярна маса РНК може змінюватися в межах від 2500 до декількох млн.

8. Полінуклеотидний ланцюг РНК не має чітко визначеної структури . Він  може накладатися сам  на себе і утворювати окремі дволанцюжкові ділянки з водневими зв’язками між пуриновими і піримідиновими основами .

Схема дволанцюгової ділянки РНК.

 

9. Водневі зв’язки в РНК не підкоряються таким суворим правилам, як в ДНК. Так, гуанін (G) може утворювати водневі зв’язки як з урацилом (U), так і з цитозином (С). Тому дволанцюжкові ділянки РНК некомплементарні, і нуклеотидний склад  РНК може змінюватися в широких межах.

 

Література:

Основна:

1.     Зіменковський Б.С., Музиченко В.А. Біоорганічна хімія. – Львів: Кварт. – 2009. – 402 с.

2.     Миронович Л.М. Біоорганічна хімія: Скорочений курс: Навчальний посібник. – Київ: Каравела, 2008. – 184 с.

3.     Мардашко О.А., Миронович Л.М., Стапанова Г.Ф. Біологічна і біоорганічна хімія: Навчальний посібник. – Київ: Каравела, 2008. – 244 с.

4.      Губський Ю.І. Біоорганічна хімія. – Вінниця: Нова книга, 2004. – С. 18-69, 98-114, 114-126.

Додаткові:

1.    Губський Ю. І. Біоорганічна хімія. – Вінниця: НОВА КНИГА, 2004. – 464 с. 

2.     Гонський Я.І., Максимчук Т.П., Калинський М.І. Біохімія людини. Підручник .-Тернопіль: Укрмедкнига, 2002.-744 с.

3.     Черних В. П., Зіменковський Б. С., Грищенко І. С. Органічна хімія: у 3 кн. – Харків: Основа, 1997. – Кн. 1. – 145 с.; Кн. 2. – 480 с.; Кн. 3. – 256 с.