Гетероциклічні сполуки

Гетероциклічні сполуки.

 

До гетероциклічних сполук відносяться сполуки, що містять цикли, в яких один або два (декілька) атомів є елементами, відмінними від вуглецю. Гетероциклічні системи різноманітні. Елементи, які беруть участь в утворенні циклу, називають гетероатомами.

Гетероцикли можуть містити три, чотири, п’ять і більше атомів. Як і у випадку карбоциклічних сполук, найбільш стійкі цикли з п’ятьма і шістьма атомами.

Класифікація гетероциклічних сполук. В залежності від природи гетероатому розрізняють кисне -, азото-і сірковмісні сполуки. Існують і сполуки, у складі яких є одночасно кілька однакових (діоксан) або різних гетероатомів (тіазол, оксазин).

Крім того, їх ділять на насичені сполуки (піперидин) і ненасичені, тобто містять кратні зв’язки (фуран, піридин, тіофен).

Залежно від числа циклічних фрагментів у молекулі розрізняють моноядерні моноциклічні сполуки і поліядерні – містять кілька циклів, причому цикли можуть бути конденсовані (індол), або поєднані простим зв’язком (біпірідил).

Ароматичні гетероциклічні сполуки

Класифікуються за:

1) величиною кільця (п’ятичленні, шестичленні гетероцикли і т.д.);

2) кількістю кілець (моноциклічні, поліциклічні);

3) типом гетероатомів (азотовмісні, кисневовмісні, сірковмісні та ін.)

 

Ароматичні моноциклічні п’ятичленні гетероцикли

Фізичні властивості п’ятичленних гетероциклів

Безбарвні рідини з запахом хлороформу, бензолу. У воді майже нерозчинні. Дуже різні по температурах кипіння. Аномально висока температура кипіння піролу пояснюється наявністю водневих зв’язків.

           Хімічні властивості Поділяються на:

I.                   Властивості, в яких проявляється ароматичний характер кільця.

II.                 Реакції, в яких проявляється ненасичений характер кільця.

III.              Кислотно-основні властивості, обумовлені наявністю гетероатомів.

Співвідношення цих властивостей зв’язано з тим, наскільки рівномірно розподілена електронна щільність у ядрі гетероциклу. Всі гетероатоми (кисень, азот, сірка) мають більш високу електронегативність, ніж вуглець, і тому притягують до себе електрони сусідніх зв’язків, відмічається у сполуці дипольний момент, спрямований до гетероатому.

Це викликано наявністю з’єднання неподілених пар електронів гетероатомів з Р-електронами кільця, внаслідок чого р-електрони гетероатомів відтягуються на кільце. Відбувається делокалізация електронної щільності, яка веде до появи ароматичних властивостей, що видно з величин енергії з’єднання (делокалізації)

 

В. Сульфування

1. Тіофен сульфурується під дією  концентрованої H₂ SO₄ вже при кімнатній температурі

II. Реакції, обумовлені ненасиченим характером гетероциклів.

1) Реакції приєднання

а) приєднання атомарного водню по кінцях системи сполучених подвійних зв’язків.

 

3) полімеризація
Під дією кислот фуран і пірол осмолюються за рахунок перебігу процесів полімеризації.

   

 

Індо́л — ароматична гетероциклічна органічна сполука, що складається з конденсованих бензольноного та пірольного кілець. Цей гетероцикл є основним структурним елементом амінокислоти триптофан.

Триптофан – (β-індоліламінопропіоновая  кислота, скор.: Три, ТРП, Trp, W) – ароматична альфа-амінокислота. Існує в двох оптично ізомерних формах – L і D і у вигляді рацемату (DL).

 

 

    П’ятичленні гетероцикли з декількома гетероатомами

 

АЗОЛИ — п’ятичленні гетероароматичні сполуки, які містять у циклі не менше двох гетероатомів, один з яких — атом нітрогену, а також бі- і поліциклічні конденсовані системи на основі азольного циклу. До цієї групи сполук відносять моноциклічні системи та їх бензопохідні: діазоли — піразол (І), імідазол (ІІ);  тіазол (VI), оксазол (ІХ),

 

Азоли — слабкі основи; сила основи зменшується зі збільшенням кількості атомів нітрогену в молекулі (‑I‑ефект).

 

Імідазол — амфотерна сполука.

Імідазол входить до складу амінокислоти гістидину та продукту її декарбоксилування — гістаміну. Гістидинові залишки виявлені в активних положеннях рибонуклеази та деяких інших ферментах. Похідні імідазолу широко застосовують у фармації: 2-нітроімідазол (азоміцин) — природний антибіотик, метронідазол — антимікробний препарат, біфоназол, клотримазол — антимікотичні препарати.

Піразол і його похідні входять до складу амінофеназону, амідопірину, метамізолу натрію, фенілбутазону, які виявляють протизапальну, анальгезивну та жарознижувальну дію.

 

 

Антипірин або (1,2,3)-феніл-диметил–піразолон одне з складних органічних підстав, що належать до групи піразолу. Антипірин має практичне значення як жарознижуючий засіб, (звідки і саме його назва). Антипірин дуже легко розчинний у воді, спирті і хлороформі, важко – в ефірі, кристалізується у вигляді блискучих листочків з т. пл. 113 ° С.

Амідопірин входить до складу великого числа лікарських (форм і застосовується як жарознижувальний та болезаспокійливий засіб. Амідопірин дає і ряд небажаних, побічних проявів. Так, при тривалому прийомі його в окремих випадках спостерігається пригнічення кровотворення.

Тіазол – гетероциклична сполука, аналог тіофена, що містить замість CH-групи в положенні 3 атом азоту.

Тіазол – безбарвну рідину з запахом піридину. Тіазол розчинний у воді і в органічних розчинниках. За своїми хімічними властивостями тіазол наближається до піридину і тіофену.

Деякі похідні тіазолу є лікарськими препаратами: 2-сульфаніламідотіазол (норсульфазол) і 2 – (N-о-карбоксібензоілсульфаніл) амідотіазол (фталазол). Тіазолідиновий цикл є структурним фрагментом молекули пеніциліну і його напівсинтетичних аналогів. Цикл тіазола входить до складу тіаміну. Деякі забарвлені похідні тіазолу є барвниками.

Шестичленні гетероцикли з одним гетероатомом

 

Найпростіший член ряду – піридин. Безбарвна рідина з неприємним запахом, Т _кип = 115 ⁰ С. Змішується з водою і з органічними розчинниками, має велике застосування в якості розчинника і каталізатора при хімічних реакціях.

Хімічні властивості піридину схожі з властивостями бензолу. Проявляє ароматичні властивості (більш яскраво виражені, ніж у п’ятичленних гетероциклів), проте розподіл електронної щільності в піридині не цілком рівномірний, він проявляє ненасиченість більшою мірою, ніж бензол (але менше, ніж тіофен). Це випливає з електронної будови піридину. У кільці піридину 3 подвійні зв’язки, 6 -Електронів, створюючих ароматичний секстет. Тому неподілена пара електронів азоту мало бере участь в сполученні з -Електронами кільця.

Піридин -; слабка основа.

Похідні піридину  поширені у живій природі і виконують різноманітні біологічні функціі. Як приклад, можна навести нікотин – одну з найбільш токсичних речовин рослинного походження або нікотинову кислоту (вітамін РР) – речовину, що необхідна для нармальної життєдіяльності людини.

У промисловості піридин отримують з камяновугільної смоли.

Піридинове ядро стійке до дії окисників, однак піридин легко окиснюється надкислотами до N-оксиду

Синтетичні похідні піридину застосовуються як лікарські препарати, найбільш відомими є: ніфедипін, амлодипін — застовують при стено­кардії; пінацидил — при гіпертонічній хворобі; ізоніазид і фтивазид — при туберкульозі; піроксикам — виявляє протизапальну дію; нікетамід — стимулятор ЦНС. Цикл піперидину входить до складу анальгетичного препарату — тримеперидину та нейролептичного — галоперидолу. До групи сполук ряду піридину належать вітаміни РР та В₆.Піридин  та піперидин є структурними фрагментами алкалоїдів нікотину, анабазину, лобеліну, коніїну. Піридин  використовують у синтезі барвників, гербіцидів, як домішку для денатурації спирту.

Піридин  є токсичною сполукою; допустима концентрація парів у повітрі ~ 0,05 мг/л.

КИСЛОТИ ПІРИДИНКАРБОНОВІ, похідні піридину, які містять карбоксильну групу. Залежно від положення карбоксильної групи в піридиновому ядрі розрізняють α-, β- та γ-піридинкарбонові кислоти

 

Нікотинова кислота та її амід відомі в медицині як дві форми вітаміну РР (кислота  — провітамін, а амід  — вітамін РР); 25% водний розчин N,N‑діетиламіду нікотинової кислоти — кардіомін – застосовується як препарат, що стимулює ЦНС, збуджує судинорухомі центри головного мозку. Похідні ізонікотинової кислоти є лікарськими препаратами, які застосовують для лікування туберкульозу: ізоніозид (гідразид ізонікотинової кислоти) I та фтивазид (4‑гідрокси-3‑метоксибензиліденгідразид ізонікотинової кислоти) II:

За своїми хімічними властивостями піперидин є типовим вторинним аліфатичних аміном. Утворює солі з мінеральними кислотами, легко алкілується та ацилюється  по атому азоту, утворює комплексні сполуки з перехідними металами (Cu, Ni і т.п

Хінолі́н — органічна речовина, ароматична гетероциклічна сполука. Молекула складається з двох анельваний арроматичний шестичленниз кілець –бензольного та піридинового. Брутто-формула C₉H₇N. Хінолін може розглядатися як молекула нафталіну у якій один з вуглеців заміщено на азот. Х.- безбарвна, гігроскопічна рідина.

 

У вільній формі хінолін у природі не зустрічається. Проте хінолінове ядро входить до складу багатьох алкалоїдів.

 

Нумерація атомів хінолінового кільця

Хінолін також можна називати Бензопіридин

Деякі похідні хіноліну є алкалоїдами. Більшість з них в клітинах синтезується, виходячи з триптофану

Хінолін має кон’юговану систему десятьма π-електронами, аналогічну до нафталінової. Молекула плоска й підпадає під правило Хюкеля (2n+2 електрони) для ароматичних систем. Атом азоту відтягує електронну густину з кільця .

Всі атоми кілець хіноліну мають sp²-гібридизацію.

Акридин (C₁₃H₉N) — органічна сполука, що містить азотистий гетероцикл і два ароматичних кільця. Акридин структурно пов’язаний із антраценом, від якого відрізняється заміною одної з центральних CH-груп азотом.

Використовується як сировина для виробництва фарбників і лікарських препаратів. Акридин і багато інших акридинів мають антисептичні властивості, наприклад профлавін. Ці речовини зв’язуються з ДНК і РНК завдяки своєй здатності до інтеркаляції. Барвник акридин оранжевий (3,6-діметиламіноакридин) — специфічний до нуклеїнових кислот барвник, що використовується для визначення стадії клітинного циклу.

акридин

Похідні акридину широко застосовують у медицині: риванол виявляє антисептичну дію (зов­нішньо у вигляді розчинів), при шкірних захворюваннях (присипки, мазі, пасти); акрихін — при малярійній комі (4% розчин), як антигельмінтний ЛП (внутрішньо), при лікуванні лямбліозу, шкірного лейшманіозу, при цестодозі, ревматичному артриті.

Акридин викликає подразнення шкіри та дихальних шляхів.

Діазини– шестичленні гетероциклічні сполуки з двома гетероатомами, обидва з яких є атомами азоту. До Діазин відносяться: пірідазін (1,2–Діазин), піримідин (1,3-Діазин) і піразин (1,4–Діазин).

ПІРИМІДИН (грец. Pyr — вогонь) (1,3-діазин), мол. м. 80,09, безбарвні ромбічні кристали зі специфічним запахом;

 

Легко розчиняється у воді, етанолі, ефірі. Піримідиновий цикл входить до складу тиміну, цитозину, урацилу, які містяться в нуклеїнових кислотах, коферментах,лікарських препаратах та ін. Піримідин стійкий в холодних розчинах лугів, повільно розкладається в киплячому 1 М розчині NaOH. У реакціях з мінеральними кислотами утворює солі за участю одного атома нітрогену. Піримідин не вступає в реакції електро­фільного заміщення.

Ядро піримідину входить до складу вітамінів (зокрема вітаміну В₁), антибіотиків (аміцетину, біо­міцину), барбітуратів (барбіталу, фенобарбіталу, бензоналу, етаміналу натрію, гексеналу, тіопенталу натрію), піримідинових сульфамідів (сульфазину, метилсульфазину, сульфадимезину), похідних урацилу (метилурацилу, калію оротату, фторафуру; гексадіаміну).

    КИСЛОТА БАРБІТУРОВА (2,4,6‑піримідинтріон, N,N’-малонілсечовина),

 

безбарвні кристали; T_пл. 248 °С (з розкладанням), малорозчинна у холодній воді та етанолі, добре розчинна у гарячій воді, розчинна в ефірі. К.б. — одноосновна кислота (рК_а ~10). Кислотні властивості зумовлені кето-енольною та лактам-лактимною таутомерією:

Похідні барбітурової кислоти. Барбітурова кислота являє собою циклічний уреід – який одержують шляхом конденсації сечовини з двохосновною малоновою кислотою. Вона має кислі властивості за рахунок воднів метиленової і імідних груп, які можуть заміщатися на метали. Барбітурова кислота сама не являється лікарським препаратом, але може давати велику кількість похідних, більшість з яких одержуються за рахунок заміщення воднів метильної групи різними радикалами. В зв’язку з цим одержано велику кількість терапевтично активних лікарських препаратів, головним чином снодійних засобів. деякі барбітурати поряд із снодійною дією проявляють проти судомну дію (фенобарбітал), інші використовуються як наркотичні засоби (гексенал

Барбітурати полегшують засинання, але міняють фазову структуру сну; зменшують тривалість швидкого (парадоксального) сну.

ПУРИН (лат. purus — чистий) (імідазо[4,5-d]піримідин) — ароматична конденсована гетероциклічна сполука.

 

Пурин — безбарвна речовина з Т_пл 217 °С, легкорозчинна у воді та теплому спирті, погано — в етері, хлороформі, ацетоні; стійка до дії окисників. Наявність імідазольного циклу призводить до появи азольної таутомерії:

У кристалічному стані перебування атома гідрогену в положенні 7 більш імовірне. Пурин — амфотерна сполука, утворює солі як з кислотами (рК_а 8,96), так і з лугами (рК_а 2,3):

Найважливішими похідними пурину є оксо- та амінопурини. До оксопуринів належать сечова кислота (2,6,8-триоксопурин) (І), ксантин (2,6-діоксопурин) (ІІ) та гіпоксантин (6-оксопурин) (ІІІ):

 

Оксопохідні пурину  — таутомерні сполуки (лактам-лактимна таутомерія):

 

Сечова кислота — безбарвна кристалічна речовина з Т_розкл 400 °С, погано розчинна у воді, етанолі, етері, розчинна в розведених лугах та гліцерині. Як двоосновна (рК_а1 5,75; рК_а2 10,3), вона утворює два ряди солей (уратів). Кислі урати, за винятком літію, малорозчинні у воді сполуки, середні урати лужних металів добре розчиняються у воді. Під дією азотної кислоти вона окиснюється з утворенням суміші алоксану (ІV) та діалурової кислоти (V), які, взаємодіючи між собою, дають алоксантин (VІ). Останній під дією аміаку перетворюється на пурпурну кислоту (VII), яка з надлишком NH₃ утворює мурексид (пурпурат амонію) (VIII). Ця реакція дістала назву мурексидна реакція, вона використовується для якісного визначення сечової кислоти та інших сполук, які містять ядро пурину:

Сечова кислота — кінцевий продукт обміну пуринових сполук в організмі людини. В нормальній сечі людини вона знаходиться в незначній кількості, але при певних порушеннях обміну речовин (подагра) виділення сечової кислоти різко збільшується. При сечокам’яній хворобі сечового міхура та нирок сечова кислота та урати становлять майже основну частину каменів. Синтетично сечову кислоту отримують з барбітурової кислоти або з сечовини та ціанооцтового естеру.

Ксантин і гіпоксантин за хімічними властивостями аналогічні сечовій кислоті. Ксантин і гіпоксантин широко розповсюджені в рослинному та тваринному світі. Ксантин проявляє сильну діуретичну дію. Його використовують для синтезу алкалоїдів теоброміну та кофеїну. Гіпоксантин входить до складу глікозидів — інозин (рибозилгіпоксантин) і дезоксиінозин (дезоксирибозилгіпоксантин), які є компонентами нуклеотидів. Його одержують гідролізом природних сполук (нуклеїнових кислот), а також синтетичним шляхом.

До найважливіших амінопохідних пурину належать аденін (6-амінопурин) (Х) та гуанін (2-аміно-6-гідроксипурин) (ХІ), які входять до складу нуклеїнових кислот як пуринові основи:

 

Аденін та гуанін — безбарвні кристалічні речовини. Аденін (Т_пл         325°С) розчиняється у воді, це сильна основа (рКа 4,25), здатна утво­рювати солі з сильними мінеральними кислотами за атомом азоту N-1. Гуанін (Т_пл >      350°С) — нерозчинна у воді речовина. В організмі внаслідок дезамінування вони перетворюються на гіпоксантин та ксантин, які, у свою чергу, окиснюються до сечової кислоти.

Ядро пурину входить до складу деяких антибіотиків; пурин та його похідні виявляють противірусну та антиалергічну активність.

АЛКАЛОЇДИ (лат. alkali — луг + oides — подібний, тобто подібні до лугу) –велика група вторинних рослинних речовин, які містять один чи більше атомів азоту, частіше у складі гетероциклічного кільця, мають лужні властивості, більшість з них чинить виражену фармакологічну дію на організм людини і тварин. Алкалоїди  не є гомологічною групою речовин і розрізняються за хімічними, біохімічними і фармакологічними властивостями.

Алкалоїди  зазвичай надають назви рослинам, з яких їх виділяють. Назва алкалоїда може бути: за родовою назвою рослини (атропін — Atropa); за видовою назвою рослини (кокаїн — Erytroxylon coca); за фізіологічною активністю (морфін — від назви бога сну Морфея); за назвою рослинної сировини (ерготамін — від назви ріжок (рос. назва: спориння) ergot); або називають ім’ям першовідкривача Пелетьє (пелетьєрин). Іноді до назви додають префікс чи суфікс, щоб позначити інший алкалоїд з цього ж рослинного джерела, проте відповідно до хімічної номенклатури назва алкалоїда має закінчуватися на суфікс -ін.

Найбільш прийнятна класифікаціяа лкалоїдів, що базується на будові вуглецево-азотного скелета молекули, напр.: ізохінолінові, тропанові, індольні, хінолінові, пуринові, імідазольні, піридинові, піперидинові, хінолінові, піролідинові.

 Можна системазувати їх за фармакологічним принципом, згрупувавши речовини з однотипною активністю. Напр. Алкалоїди з протикашльовою дією — кодеїн, глауцин та ін.; алкалоїди,  що чинять спазмолітичний ефект — папаверин, атропін, платифілін та ін.

Зазвичай рослини містять суміш декількох, іноді до 15 або 20 алкалоїдів, які близькі за своєю будовою, напр. мак снодійний, хінне дерево. Однак деякі рослини містять тільки один алкалоїд, напр. рицинін у рицині. Часто алкалоїди містяться у рослині у вигляді солей органічних та неорганічних кислот. Вміст алкалоїдів у тканинах зазвичай становить десяті або соті частки відсотка і рідко доходить до 10–15% (кора хінного дерева, лист тютюну).

На сьогодні у практичній медицині використовують > 90 алкалоїдів, які застосовують у чистому вигляді та у вигляді багатьох комплексних препаратів.

Алкалоїди мають низку суттєвих негативних властивостей: при застосуванні деяких виникає залежність; багато з них є сильнодіючими отрутами, здатними призвести до летального наслідку.

ПЕНІЦИЛІНИ — група антибактеріальних препаратів, що синтезуються мікроорганізмами, які отримують із рослинних та тваринних тканин, а також їх напівсинтетичні та синтетичні аналоги, що вибірково пригнічують життєздатність чутливих до них мікроорганізмів.

В основі структури П. лежить 6-амінопеніциланова кислота (6-АПК), яка у свою чергу містить тіазолідиновий (А) і β-лактамний (В) цикли:

Пеніциліни продукуються культурами Penicillium nota­tum та P. chrysogenum. До природних належать бензилпеніцилін та феноксиметилпеніцилін. Відрізняються природні пеніциліни від напівсинтетичних ацильними залишками:

Пеніциліни класифікуються на природні короткої дії (бензилпеніцилін (пеніцилін) натрієва та калієва солі, феноксиметилпеніцилін) та природні депо-препарати (бензатин бензилпеніцилін, біцилін-5); напівсинтетичні Природні пеніциліни отримують шляхом мікробіологічного синтезу. Всі інші пеніцилінові антибіотики — напівсинтетично, шляхом гідролізу бензилпеніциліну, а потім ацилюючи отриману таким чином 6-АПК.

Пеніциліни — білі кристалічні речовини з гірким смаком. Натрієві та калієві солі легко або дуже легкорозчинні у воді, важко — в органічних розчинниках, часто гігроскопічні.

ЦЕФАЛОСПОРИНИ (Cephalosporіns) — бета-лактамні антибіотики, в основі хімічної структури яких лежить 7-аміноцефалоспоринова кислота Уперше виділені в 1948 р. із гриба Cephalosporіum aeromonіum. Мають мол. м. 400–450 МЕ, розчинні у воді, відносно стійкі до рН і коливань температури. Хімічно і фармакологічно подібні до пеніцилінів. Їх структура містить бета-лактамне кільце, дигідротіазинове кільце і бічні ланцюги.

Діють бактерицидно, викликаючи швидкий лізис бактерій. Механізм дії пов’язаний з ушкод­женням клітинної мембрани бактерій, які діляться, що зумовлено специфічним інгібуванням ферментів, які є пеніцилінпоєд­нувальними білками (ППБ).