Гетероциклічні сполуки

Гетероциклічні сполуки. Класифікація, будова та біологічна роль.

 

Гетероциклічні сполуки досить широко розповсюджені в живій природі. Так, гетероцикли родини пурину та піримідину є невід’ємною складовою нуклеїнових кислот, що відповідають за зберігання та передачу спадкової інформації. Взаємодія пуринових та піримідинових похідних за системою водневих зв’язків лежить в основі процесів реплікації, транскрипції і трансляції, основ функціонування будь-якої живої клітини.

Гетероциклічні сполуки відіграють важливе значення в хімії природних сполук та біохімії. Функції, що виконують ці сполуки, досить різноманітні – від структуроутворюючих полімерів (похідні целюлози і інших циклічних полісахаридів) до коферментів та алкалоїдів.

Деякі гетероциклічні сполуки отримують із кам’яновугільної смоли (піридин, хінолін, акридин та ін.) та при переробці рослинної сировини (фурфурол). Багато природих та синтетичних гетероциклічних сполук це цінні барвники (індиго), лікарські речовини (хінін, морфін, акрихін, пірамідон). Гетероциклічні сполуки використовують у виробництві пластмас, як прискорювачі вулканізації каучуку, у кінофотопромисловості.

Ще задовго до розвитку фармацевтичної хімії люди лікували хвороби, використовуючи гетероциклічні сполуки із природної аптеки: листя, плодів та кори дерев, коріння, стеблини трав, витяжки із комах і т.п. Ймовірно, ні про яку іншу природню сполуку не складено стільки історій, як про хінін. Хінін – один із представників багаточисленної родини алкалоїдів – азотвмістних органічних сполук переважно рослинного походження. Майже всі алкалоїди є похідними азотистих гетероциклів. Хінін зіграв історичну роль у боротьбі із малярією. Прикладом іншого алкалоїда є папаверин, який використовують у медицині як спазмолітичний та судиннорозширюючий засіб.

  Мало хто з нас протягом дня може обійтися без чашки чаю або кави, їх збадьоруючий ефект викликаний наявністю в листках чаю і в плодах кави алкалоїдів пуринової групи – кофеїну, теоброміну і теофіліну. Всі вони є стимуляторами центральної нервової системи, підвищують життєдіяльність  тканин, посилюють загальний обмін речовин. Теофілін і теобромін застосовуються в медицині як судиннорозширюючий засіб, а також діуретики. Двадцяте століття називають іноді століттям Великої лікарської революції. Одним з її яскравих символів, безумовно, вважають b-лактамні антибіотики – пеніцилін і цефалоспорин, що врятували мільйони людських життів. Обидва вони також є похідними гетероциклічних сполук.

 Звичайно, це  лише невелика частина того, чим цікаві гетероцикли. Варто було б також згадати про видатну роль гетероциклів у дихальному процесі і консервації енергії, фотосинтезі, виробництві пестицидів, барвників, термостійких полімерів, аналітичних реагентів та багато інших практично важливих матеріалів. В останні роки із гетероциклами тісно пов’язана нова бурхливо прогресуюча галузь науки – супрамолекулярна хімія, що досліджує закономірності самоорганізації молекул та їх розпізнавання одна одною.

До гетероциклічних сполук відносяться сполуки, що містять цикли, в яких один або два (декілька) атомів є елементами, відмінними від вуглецю. Гетероциклічні системи різноманітні. Елементи, які беруть участь в утворенні циклу, називають гетероатомами. Відповідно до кількості гетероатомів цикли поділяють на моно -, ди -, тригетероатомн ікільця. Гетероцикли можуть містити три, чотири, п’ять і більше атомів. Як і у випадку карбоциклічних сполук, найбільш стійкі цикли з п’ятьма і шістьма атомами.

Класифікація гетероциклічних сполук. В залежності від природи гетероатому розрізняють кисне -, азото-і сірковмісні сполуки. Існують і сполуки, у складі яких є одночасно кілька однакових (діоксан) або різних гетероатомів (тіазол, оксазин). Крім того, їх ділять на насичені сполуки (піперидин) і ненасичені, тобто містять кратні зв’язки (фуран, піридин, тіофен). Залежно від числа циклічних фрагментів у молекулі розрізняють моноядерні моноциклічні сполуки і поліядерні – містять кілька циклів, причому цикли можуть бути конденсовані (індол), або поєднані простим зв’язком (біпірідил). В особливу групу виділяють макроциклічні сполуки, так звані краун-ефіри (краун – англ.корона), що містять понад чотири гетероатоми і більше десяти ланок у структурі циклу (ланкою називають фрагмент з двох хімічно зв’язаних атомів).

Широко поширені гетероциклічні системи в природі, є побічними продуктами при коксуванні вугілля, переробки нафти і сланців, а також вони входять до складу нуклеїнових кислот ( ДНК та РНК). Циклічні форми вуглеводів також відносять до кисневмісних гетероциклічних сполук.

Насичені гетероциклічні сполуки, що містять тільки прості зв’язки в циклі	Ненасичені гетероциклічні сполуки, що містять ізольовані кратні зв’язки і проявляють явний ненасичений характер	Ароматичні гетероциклічні сполуки, що містять два або більше кратних зв’язків, що знаходяться в сполученні з гетероатомом, утворюючи ароматичний секстет (Р)-електронів.
ТГФ	пірролін
тіофан
піперидин

 

Ароматичні гетероциклічні сполуки

Класифікуються за:

1) величиною кільця (п’ятичленні, шестичленні гетероцикли і т.д.);

2) кількістю кілець (моноциклічні, поліциклічні);

3) типом гетероатомів (азотовмісні, кисневовмісні, сірковмісні та ін.)

 

Ароматичні моноциклічні п’ятичленні гетероцикли

Ряд фурану	Ряд піролу	Ряд тіофену
Фрагмент фурфуролу ТГФС	Входить до складу гемоглобіну і хлорофілу	Для отримання фармацевтичних препаратів

 

Кожна з цих  сполук за складом є ненасиченою, проте, в хімічних перетвореннях вони поводяться подібно до ароматичних сполук: 1) важче окислюються в порівнянні з ненасиченими; 2) дають лише деякі реакції приєднання (з галогенами, H ₂ SO _4, HNO _3); 3) легко вступають в реакції електрофільного заміщення. Пояснюється це тим, що гетероатоми (O, S, N) мають на зовнішній електронній оболонці неподілені пари р-електронів, одна з яких вступає у взаємодію з електронами подвійних зв’язків кільця, що приводить до утворення секстету і до вирівнювання електронної густини на кільці і збільшенню її в порівнянні з бензольним кільцем.

На прикладі піролу це виглядає наступним чином:

 

 

 

Номенклатура гетероциклічних сполук

Раціональна – за основу береться найпростіший член ряду. Положення заступника вказується літерами грецького алфавіту або цифрами (нумерація від гетероатома в бік найближчого заступника). Наприклад,

-Нітрофурану	2,3,5-триметилтіофен

 

Фізичні властивості п’ятичленних гетероциклів

Безбарвні рідини з запахом хлороформу, бензолу. У воді майже нерозчинні. Дуже різні по температурах кипіння.

Аномально висока температура кипіння піролу пояснюється наявністю водневих зв’язків.

 

           Хімічні властивості

Поділяються на:

I.                   Властивості, в яких проявляється ароматичний характер кільця.

II.                 Реакції, в яких проявляється ненасичений характер кільця.

III.              Кислотно-основні властивості, обумовлені наявністю гетероатомів.

Співвідношення цих властивостей зв’язано з тим, наскільки рівномірно розподілена електронна щільність у ядрі гетероциклу. Всі гетероатоми (кисень, азот, сірка) мають більш високу електронегативність, ніж вуглець, і тому притягують до себе електрони сусідніх зв’язків, відмічається у сполуці дипольний момент, спрямований до гетероатому. У насичених (повністю гідрованих) гетероциклах дипольний момент направлений до гетероатому, наприклад,

 

 

У ароматичних гетероциклів спостерігається зменшення дипольних моментів і навіть (у випадку піролу) зміна його напрямку.

= 1,70 Д	= 1,80 Д	= 1,52 Д

 

Це викликано наявністю з’єднання неподілених пар електронів гетероатомів з Р-електронами кільця, внаслідок чого р-електрони гетероатомів відтягуються на кільце. Відбувається делокалізация електронної щільності, яка веде до появи ароматичних властивостей, що видно з величин енергії з’єднання (делокалізації)

 

	фуран	пірол	тіофен	бензол
Е, кДж / моль	92,4	109,2	130,2	150,0

 

а також даних про довжинах зв’язків (в нм)

 

 

тобто найбільш високим ступенем ароматичності володіє тіофен, у якого енергія делокалізації лише на 10% менше, ніж у бензолу.

В цілому розподіл електронної щільності в кільцях гетероциклів не цілком рівномірний. Найбільш висока щільність електронних зарядів у всіх трьох гетероциклів спостерігається в положенні 0. Розглянемо, як ці закономірності проявляються в конкретних реакціях. I. Реакції, обумовлені ароматичним характером кільця. 1) Реакції електрофільного заміщення надзвичайно легко проходять у фурану і піролу. Тіофен менш реакційноздатний, ніж пірол і фуран, але більш активний, ніж бензол, він вступає в реакцію електрофільного заміщення в 1000 разів швидше, ніж бензол. Активність ароматичних п’ятичленних гетероциклів у реакціях електрофільного заміщення більша, ніж у бензолу, тому у бензолу на 6 С-Н зв’язків припадає 6 -Електронів, а у п’ятичленних гетероциклів на 4 С-Н зв’язку – 4 +2 Р-електрона, внаслідок чого електронна щільність у кожного атома вуглецю більше. Крім того, П–комплекс додатково стабілізується за рахунок утворення онієвих структур атомами О і N. Якщо електрофільний реагент Е ⁺ приєднується до –Положення, то

 

Якщо електрофільний реагент Е ⁺ приєднується до –Положення, то

 

Комплекс (I) більш стійкий, ніж комплекс (II), тому делокалізация позитивного заряду в разі (I) йде по 4-м атомам, а в разі (II) – тільки по 2-м (тому заміщення йде переважно в положення ). У піролу, фурану, тіофену, бензолу збільшується активність в реакціях електрофільного заміщення. Слід зазначити, особливий підбір реагентів для реакцій електрофільного заміщення в п’ятичленних гетероциклах, пов’язаний з тим, що фуран і пірол проявляють явну ненасиченість. Азотна кислота, сірчана кислота, хлор викликають реакції полімеризації дієнів (“осмолення“), тому застосовують більш м’які агенти.

А. Галоїдування

1. Хлорування вільним хлором можливе лише для тіофену, при цьому утворюється суміш моно-і поліхлорпохідних.

 

2. Монохлорування  піролу здійснюється дією хлористого сульфуру (хлоран–4–гідрида сірчаної кислоти)

 

3. Монобромування фурану можна провести під дією діоксандиброміду.

 

 

 В. Сульфування

1. Тіофен сульфурується під дією  концентрованої H₂ SO₄ вже при кімнатній температурі

2. Фуран і пірол сульфуються  під дією піридинсульфотриоксиду

 

 

Алкілування та ацилювання

 

 

С. Нітрування

Нітрування фурану і піролу здійснюється під дією концентрованої HNO ₃ в оцтовому ангідриді.

 

 

II. Реакції, обумовлені ненасиченим характером гетероциклів.

1) Реакції приєднання

а) приєднання атомарного водню по кінцях системи сполучених подвійних зв’язків.

 

При відновленні молекулярним воднем на металевому каталізаторі відбувається повне гідрування кільця.

 

Також може гідруватись тіофен.

 

б) дієновий синтез

Реакції дієнового синтезу гладко протікають у фурані

 

2) Окислення

У реакції окислення з розривом подвійних зв’язків кільця можуть вступати фуран і пірол. Тіофен до окислення стійкий.

 

 

3) полімеризація
Під дією кислот фуран і пірол осмолюються за рахунок перебігу процесів полімеризації. Першою стадією процесу є протонування, що приводить до утворення катіона.

Утворився катіон, який  атакує молекулу піролу по –положенню.

 

+

…

 

III. Кислотно-основні властивості.

1) Кислотно-основні властивості піролу

а) пірол, як і всі азотисті основи, повинен проявляти властивості основ за рахунок наявності амінного азоту. Його основні властивості надзвичайно слабкі, тому що неподілена пара електронів азоту входить до складу ароматичного секстету. Пірол може утворювати солі тільки з дуже сильними кислотами. Атака протона призводить до порушення ароматичного секстету, що утворює катіон піррілія, який поводиться як зв’язаний дієн і вступає в подальше перетворення – полімеризацію і осмолення.

б) пірол проявляє цілком виражені кислотні властивості, які теж визначаються участю неподіленої пари електронів азоту в ароматичному секстеті, тому відтягування неподіленої пари азоту в кільце приводить до пониження електронної густини у азоту і збільшення полярності зв’язку N Н.

Кислотні властивості піролу проявляються в наступних хімічних реакціях.

Взаємодія з солями та  металами

 

Ці солі мають іонний тип зв’язку внаслідок стійкості утворення аніона.

 

Металеві похідні піролу використовуються для отримання різних сполук ряду піролу. При взаємодії цих солей з галоїдами, алкілами або ацилами при нагріванні відбувається переміщення групи, зв’язаної з азотом, в ядро.

 

 

 

Металеві похідні піролу широко поширені в природі. Так, гемоглобін містить у своїй структурі угруповання з 4-х піррольних кілець, з’єднаних з атомом заліза двома ковалентними і двома координаційними зв’язками.

Таке ж угрупування, тільки з атомом магнію, входить до складу хлорофілу.

 

 2). Кислотно-основні властивості фурану. Фуран проявляє основні властивості. Так, він може протонуватись під дією концентрованих мінеральних кислот. Протонування йде в основному по кисню. Утворений  катіон має властивості ненасичених сполук, легко полімеризується.

Кислотних властивостей фуран не проявляє.

3) тіофен практично не виявляє ні кислотних, ні основних властивостей. Тіофен кислотами не осмолюється .

Пірол – це гетероциклічна ароматична органічна сполука, з п’ятичленним кільцем, що охарактеризовується формулою C₄H₄NH. Заміщені похідні також називаються піролами. Для прикладу, C₄H₄NCH₃ – N-метилпірол.

 Порфобіліногени це тризаміщені піролу, які є біосинтетичними прекурсорами для багатьох природніх сполук. Піроли є компонентами багатьох макроциклічних комплексів, включаючи порфірини гему, хлорини та бактеріохлорини^[3] хлорофілу та порфіриногенів.Вперше пірол було отримано Фрідлібом Рунге у 1834 році, а виділено у чистому вигляді приблизно через 20 років при сухій перегонці рогів та копит; пізніше його було синтезовано нагріванням амонійної солі слизевої кислоти. Будова його була встановлена А. Байером у 1870 р.

Пірол проявляє набагато нижчу основність в порівнянні із іншими амінами та органічними сполуками подібними до піридину, його константа основності близько pK_aH – 4. Це пов’язано із структурним фактором молекули: третій ковалентний зв’язок із атомом гідрогену та вільна електронна пара нітрогену разом із іншими двома зв’язками, які формують цикл, мають знаходитися в тетраедричному положенні. Але вільна електронна пара захоплюється подвійним дієновим зв’язком і формують 4n+2 ароматичну систему (за правилом Хюккеля). Із вищенаписаного випливає, що молекула не має вільної електронної пари, для утворення зв’язку із вільним атомом гідрогену. При дії протонними кислотами атом нітрогену переходить sp³ гібридизований стан, але це призводить порушення ароматичності, який є більш енергетично вигіднішим станом.

Обидва N- і C- протони піролу є помірно кислотними і можуть бути депротонованими сильними основами, такими як гідриди металів та літійорганічними сполуками. Утворені “піроліди” є нуклеофілами. Захоплюючи спряжені основи електрофілами (такими як алкіл чи ацил галогеніди) можна дослідити, які положення кільця були депротоновані основами, тобто які позиції кільця є актуальними в реакціях як нуклеофіли. Розподіл продуктів таких реакцій часто досить складний і залежить від використовуваних основ (Li⁺ бутиллітію чи Na⁺ гідриду натрію), заміна радикалів у піролі, та електрофілів.

Резонансна структура піролу дає можливість прогнозувати реакційну здатність сполуки. Подібно до Фурану та Тіофену, пірол більш реакційно здатніший, ніж бензол в реакціях нуклеофільного ароматичного заміщення, тому що здатний стабілізувати позитивний заряд в інтермедіаті. Це відбувається через можливість нітрогену передати вільну електронну пару в резонансне кільце

Електрофільне заміщення піролу переважно проходить в 2-ге та 5-те положення, хоча можливе отримання 3- і 4- заміщених похідних із меншими виходами. Дві таких реакції, які мають особливе значення при добуванні пірольних функціоналізованих похідних: реакція Манніха та реакція Вільсмаєра-Хаака, при чому обоє є сумісними з різноманітними пірольними похідними. При взаємодії піролу із формальдегідом утворюються порфіринові похідні.

Пірол та його похідні також можуть брати участь у реакціях циклоприєднання (реакція Дільса-Альдера)за за певних умов: нагріванні, каталізі кислотами Льюіса та підвищенні тиску.

Протонуванняпіролу. мінеральними кислотами призводить до порушення ароматичної системи, а це, у свою чергу, — до полімеризації (утворюється так званий пірол-червоний). У зв’язку з ацидофобністю пірол нітрують ацетилнітратом, сульфують комплексом піридин— SO₃ при 100°С:

Пірол міститься в кам’яновугільній смолі. Пірольний цикл є структурним фрагментом важливих біогенних сполук— амінокислот (проліну, оксипроліну, триптофану), алкалоїдів, гемоглобіну, хлорофілу, жовчі, вітаміну В₁₂, деяких антибіотиків, а також є структурним фрагментом деяких світлостійких фталоціанінових барвників.

Пірол використовують у синтезі піролідину. Найважливішими похідними піролу є піролідон-2, полімеризацією якого добувають полівінілпіролідон (ПВП):

 

Колоїдні розчини низькомолекулярного ПВП застосовують для приготування кровозамінника Гемодезу, середньомолекулярний ПВП використовують у фармпромисловості як в’яжучий засіб у виробництві таблеток. Унаслідок сополімеризації вінілпіролідону, акриламіду та етакрилату одержують біорозчинний полімер для офтальмологічних плівок. Пролін (піролідин-2-карбонова кислота) та оксипролін (4-гідроксипіролідин-2‑карбонова кислота) входять до складу білків, напр. колагену. Порфін і його похідні у вигляді комплексів з металами входять до складу гемоглобіну та хлорофілу. Ціанокобаламін (вітамін В₁₂) використовують у медицині для лікування анемії, захворювань нервової системи та печінки.

Пірол. помірно токсичний, його пари викликають стійке підвищення температури тіла, ЛД₅₀ 74  мг/кг (кролі, перорально).

Піролідин (тетрагідропіррол, тетраметіленімін) – органічна сполука класу гетероциклів, що має брутто формулу C ₄ H ₉ N. Прозора рідина з аміачним запахом. Його можна розглядати як циклічний амін з чотирма атомами вуглецю в циклі.

Піролідин проявляє властивості вторинних амінів. При взаємодії з галогеналканамі і спиртами алкілуючі в 1 положення:

C ₄ H ₈ NH + RX → C ₄ H ₈ NR + HX

При дегідруванні в присутності каталізатора піролідин перетворюється в пірол. Хромової кислотою окислюється в γ-аміномасляна кислота.

Димить на повітрі. Сильна основа.

Піролідин виявлений в тютюні і моркві, піролідінова структура входить до складу деяких алкалоїдів (наприклад нікотину) та амінокислот проліну і гідроксипроліну. Піролідінова структура входить до складу багатьох ліків, наприклад пірацетаму.

ПОРФІРИНИ, Porphyrin, вірогідно, походить від слова порфіра (грец. Porphyreos — пурпурний); мають характерне забарвлення. Порфірини — природні макрогетероциклічні пігменти, які містять у молекулі цикл порфіну— тетрапірольну макроциклічну сполуку, в якій чотири залишки піролу почергово з’єднані метиновими групами. Всередині порфіну можуть знаходитись атоми металів: заліза (гемоглобін та деякі ферменти), магнію (хлорофіл і його аналоги), кобальту, цинку. Попередниками в біосинтезі порфіринів. Є гліцин і бурштинова кислота. Порфірини. виявлені у виділеннях тварин, пір’ї птахів, шкаралупі яєць, черепашках молюсків, нафті, бітумах, метеоритах.

Структурна формула порфіну і схема нумерації атомів і кілець:

За Х. Фішером

За     номенклатурою IUPAC

Порфірин

Основні порфірини:

Порфірин — R₁=R₂=R₃=R₄= R₅=R₆=R₇=R₈=H;

Протопорфірин — R₁=R₃=R₅=R₈=CH₃ R₂= R₄=—CH=CH₂ R₆=R₇=C₂H₄COO H та уропорфірин — R₁=R₃=R₅=R₈=CH₂COOH R₂=R₄=R₆=R₇=C₂H₄COOH. П. здійснюють біологічні, фотохімічні та ферментативні реакції в живих організмах; беруть участь у таких фундаментальних процесах життєдіяльності, як фотосинтез і дихання.

Найважливіші природні порфірини — хлорофіл та гем крові. Вищі рослини і зелені водорості містять хлорофіли а і b, бурі та діатомові водорості— a і c, червоні водорості — хлорофіли a і d. У фотосинтезувальних бактеріях містяться близькі аналоги хлорофілів — бактеріофіли. Назву «хлорофіл» дали французькі хіміки П. Пельтьє і Ж. Каванту зеленому спиртовому розчину суміші рослинних пігментів (1817). Вперше хлорофіли на а і b розділив на початку ХХ ст. російський учений М.С. Цвєт за допомогою розробленого ним хроматографічного методу. Хімічну природу з’ясували німецькі вчені Р.  ільштеттер, А. Штоль (1913) та Х. Фішер (1930–1940), а повний синтез здійснив американський хімік Р. Вудворд.

 

Структура хлорофілу

 

Хлорофіл у процесі фотосинтезу з неорганічних сполук синтезує органічні сполуки  поповнює запас кисню в атмосфері Землі. У хлорофілах, для яких характерне зелене забарвлення, частково гідровані один або два піроли, молекула має назву хлорин або бактеріохлорин.

Хлорофіли — складні ефіри, добре розчинні у полярних органічних розчинниках (ацетон, спирти). Хлорофіли — лабільні речовини: руйнуються під дією світла, кисню повітря, тепла, кислот та лугів. У розчинах при кімнатній температурі хлорофіли ізомеризуються у епімери, напр., хлорофіли а і b перетворюються на а¹ і b¹. У присутності кислот з молекули хлорофілу видаляється іон магнію і утворюється феофітин. Обробка концентрованими кислотами приводить до відщеплення від хлорофілів фітолу й утворення феофорбіду, який розчинний у воді. Лужний гідроліз також приводить до утворення феофорбіду, його метилових ефірів та хлорофіліду. За допомогою цих реакцій очищають екстракти гідрофобних речовин від хлорофілу. Обробка хлорофілів сильними окисниками розщеплює їх на мономери похідних піролів.

Гем, який входить до складу гемоглобіну, відповідає за транспортування кисню по кров’яному руслу людини та тварин. Структури типу гему функціонують у теплокровних тварин людини. У плазунів і молюсків замість заліза як центральний іон може бути кобальт, що приводить до появи крові блакитного забарвлення. Численні ферментні системи, такі як цитохроми, каталаза та пероксидаза, містять комплекси порфіринів з металами. Цитохроми — порфіринові комплекси заліза, які беруть участь в обміні речовин на рівні клітини. У процесі функціонування каталази та пероксидази відбувається розщеплення перекису водню та інших шкідливих для клітини радикалів, тобто ці ферменти захищають живу клітину від руйнування.

Гем

 

Порфіринові структури входять до складу таких важливих біологічних молекул, як вітаміни. Найскладнішу структуру порівняно з іншими вітамінами має вітамін B₁₂ (Соa-[a-(5,6-диметилбензимідазоліл)-Соb-кобамідціанід, або a-(5,6диметил­бензи­мі­да­золіл)-кобамід­ціанід), основу молекули якого складає коринове кільце. Корин відрізняється від порфірину тим, що два пірольних цикли в його складі з’єднані між собою безпосередньо, а не метиленовим містком. У центрі коринової структури розміщується іон кобальту. Чотири координаційні зв’язки кобальт утворює з атомами азоту, ще одним координаційним іонним зв’язком з’єднується з диметилбензимідазольним нуклеотидом. Останній, шостий координаційний зв’язок кобальту, залишається вільним, саме за цим зв’язком і приєднується ціаногрупа, гідроксильна група, метильний або 5′-дезоксіаденозильний залишок з утворенням чотирьох варіантів вітаміну B₁₂: ціанокобаламін (продукт, отриманий при хімічному очищенні вітаміну ціанідами), гідроксикобаламін і дві коферменті форми вітаміну B₁₂: метилкобаламін і 5-дезоксіаденозилкобаламін.

Природні вільні порфірини — амфоліти (ізоелектрична точка 3,5–4,5) і тому розчинні у мінеральних кислотах і водних лугах, особливо добре у водному аміаку. Як правило, вільні порфірини добре розчиняються у льодяній оцтовій кислоті, етилацетаті, піридині, циклогексані, ДМФА; у суміші льодяна оцтова кислота — ефір (крім уропорфіринів), концентрованій сірчаній кислоті та концентрованому амоніаку; помірно — у хлороформі, ефірі (крім уропорфіринів); малорозчинні або нерозчинні у спиртах; нерозчинні у воді та петролейному ефірі. Метилові ефіри мають, як правило, більшу розчинність в органічних розчинниках: бензолі, хлороформі; не розчиняються у лугах. Комплекси порфіринів з металами мають знижену розчинність в органічних розчинниках.

Ізомери порфіринів вивчають методом рентгеноструктурного аналізу.

Порфірини виявляють високу фотосенсибілізувальну активність. Спектр поглинанняпорфіринів  може мати два діапазони: 400–410 нм і 580–800 нм. Для спектрів хлорофілів характерна наявність максимуму поглинання при довжині хвилі 400 — 430нм (так звана смуга Соре). Максимуми поглинання: для хлорофілу а — 662, 516, 578, 534, 430, 410; для хлорофілу b — 644, 595, 549, 455, 430; для бактеріофілу а — 773, 697, 577, 530, 391, 358 та для бактеріофілу b — 794, 676, 578, 408, 368.

 

Спектри поглинання хлорофілів α (зелений) і b (червоний)

 

Спектр поглинання порфіринів, що відповідає за флуоресценцію і забарвлення у видимій частині світла, має максимум у межах 401–405 нм, а також чотири піки поглинання у межах 480–620 нм.

Вивчення природних порфіринів стало підґрунтям для створення синтетичних, які поряд із природними широко використовуються в різних наукових дослідженнях, у виробництві фарб, напівпровідників та каталізаторів. Синтетичні порфірини мають низку переваг порівняно з природними, а саме: легший і дешевший спосіб отримання великих кількостей речовини та чітко визначений хімічний склад, що є дуже важливими факторами для наукових досліджень і широкого використання в промисловості та медицині. Порушення порфіринового обміну викликає тяжкі захворювання: анемію, рак, нейро­психічні розлади, порфирії, червоний вовчак.

Дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей порфіринів проводяться у фізико-хімічному інституті ім. А.В. Богатського НАНУ (Одеса), в Інституті органічної хімії НАНУ (Київ), у Московській державній академії тонкої хімічної технології ім. М.В. Ломоносова (МІТХТ), в Інституті органічної та фізичної хімії РАН (Казань), Інституті хімічної фізики РАН (Москва), Університеті м. Афіни (Греція), Центрі спектроскопії університету (м. Гренобль, Франція), в Aberdeen’s Rowett Research Institute (м. Абердин, США), у Технологічному інституті штату Джорджія (США), в Офтальмологічному інституті Уілмера при Університеті Джонса Гопкінса, в Інституті ракових захворювань у Росвел-парку (м. Буффало, США).

У 1978 р. американський професор Т. Догерті парентерально вводив хворим на рак екзогенний порфірин і піддавав пухлину опроміненню світлом певної довжини хвилі, яка збуджувала лише порфірини. Відмічено властивості ракових клітин селективно накопичувати і утримувати порфірини, які під час опромінення виділяють у значній кількості кисень, що руйнує ракові клітини. З часом цей метод, так звана фотодинамічна терапія раку, отримав розвиток в Італії, Великобританії, Франції, Японії, Росії, Китаї, а з 1992 р. в Україні.

Отже порфірини уже сьогодні можуть бути потенціальними складовими енергопереносних систем для лікування онкозахворювань різної етіології.

Індо́л — ароматична гетероциклічна органічна сполука, що складається з конденсованих бензольноного та пірольного кілець. Цей гетероцикл є основним структурним елементом амінокислоти триптофан.

Хімія індолу розвивалась завдяки популярному барвнику індиго. Індол було отримано з індиго через ізатин та оксиіндол Баєром в 1886 році.  Він же й встановив його будову.

Індол промислово отримують з вугілля. Похідні можуть бути синтезовані багатьма способами.

 

 

індол

 

Триптофан – (β-індоліламінопропіоновая, або α-2-аміно-3-(1H-індол-3-іл) пропіонова кислота, скор.: Три, ТРП, Trp, W) – ароматична альфа-амінокислота. Існує в двох оптично ізомерних формах – L і D і у вигляді рацемату (DL).

L-триптофан є протеїногенною амінокислотою і входить до складу білків всіх відомих живих організмів. Відноситься до ряду гідрофобних амінокислот, оскільки містить ароматичне ядро індолу. Бере участь в гідрофобних і стекінг -взаємодіях.

 

 

Серотонін – біогенний амін, що міститься головним чином в тромбоцитах. В організмі постійно циркулює до 10 мг серотоніну. Від 80 до 95% його кількостів організмі синтезується і зберігається в ентерохромафінних клітинах ШКТ. Серотонін утворюється з триптофану в результаті декарбоксилювання. В ентерохромафінних клітинах шлунково-кишкового тракту значна частина серотоніну адсорбується тромбоцитами і надходить в кровоносне русло. У великій кількості цей амін локалізується в ряді відділів головного мозку, його багато в тучних клітинах шкіри, він виявлений у багатьох внутрішніх органах, в тому числі різних ендокринних залозах.

Серотонін викликає агрегацію тромбоцитів і полімеризацію молекул фібрину, при тромбоцитопенії здатний нормалізувати ретракцію кров’яного згустку. У хворих з геморагічним синдромом кількість серотоніну знижена, введення ж серотоніну таким хворим сприяє зменшенню кровоточивості ясен. Він має стимулюючу дію на гладку мускулатуру судин, бронхіол, кишечника. Надаючи збудливий вплив на гладку мускулатуру, серотонін звужує бронхіоли, викликає посилену перистальтику кишечника, а проявляючи судинозвужувальний вплив на судинну мережу нирок, призводить до зниження діурезу. Недостатність серотоніну лежить в основі функціональної кишкової непрохідності. Серотонін головного мозку проявляє пригнічувадьний вплив на функції статевої системи за участю епіфіза.

ФУРАН, оксол­ (лат. furfur — лушпиння, шкірка); безбарвна рідина з запахом, який нагадує запах хлороформу; Т_пл –85,6 °С, Т_кип — 31,83 °С; d₄²⁰=0,937; n_D²⁰=1,4214, змішується в усіх співвідношеннях з ацетоном, бензеном, хлороформом та іншими органічними розчинниками; погано розчиняється у воді; утворює азеотропну суміш з водою (98,8% Ф. за масою; Т_кип — 30,5°С).

Фуран міс­титься в невеликій кількості в легких фракці­ях смол, які утворюються при сухій перегонці деревини. Фуран стійкий до дії лугів, а кислоти швидко полімеризують його. Має частково ненасичений та частково ароматичний харак­тер, оскільки вступає в реакції приєднання та електрофільного заміщення. Як ароматична сполука вступає в реакції галогенування, нітрування, сульфування, ацилювання та ін., які проходять переважно в α-положення; при цьому ацидофобністьфурану потребує проведення цих реакцій у «м’яких» умовах:

 

Уведення електроноакцепторних замісни­ків підвищує стійкість ядра фурану. Так, пряме алкілування його провести не вдається, оскільки катіон AlCl₃ руйнує фуранове ядро, але було здійснено алкілування фурану, стабілізованого електроноакцепторною групою:

 

Реакція фурану з бромціаном дає суміш 2-бром- та 2-ціанофуранів, формілування — фурфурол; озонування — суміш гліоксалю та формальдегіду, окиснення — малеїновий ангідрид. Як 1,3-дієн фуран  вступає в реакцію Дільса — Альдера:

 

У разі менш активних дієнофілів (акролеїну) відбувається замісникове приєднання:

 

Гідрування фурану. над Ni-Ренея (100–160 °С, 16 МПа) дає тетрагідрофуран. При вищих температурах відбувається гідрогеноліз фуранового кільця. Під дією H₂S або NH₃ (450–500 °C, Al₂O₃) фуран перетворюється на тіо­фен або пірол (реакція Юр’єва). Пари фурану забарвлюють у зелений колір соснову тріску, змочену хлоридною кислотою (реакція лігніну). У лабораторії фуран отримують декарбоксилуванням пірослизової кислоти, у промисловості — декарбонілуванням фурфуролу:

 

 

Загальний спосіб одержання гомологів фурану — дегідратація відповідних 1,4-дикетонів та діальдегідів.

Фуранове ядро входить до складу субстанцій (нітрофуралу, нітрофурантоїну, фуразолідону) та засобів для захисту рослин; використовують для добування тетрагідрофурану, тіофену, піролу, селенофену та малеїнового ангідриду, а також як розчинник та екстрагент масел.

Фуран проникає через неушкоджену шкіру, вражає ЦНС, печінку. ГДК становить 0,5 мг/м³.

Тіофе́н — гетероциклічна органічна сполука, яка складається із чотирьох атомів Карбону та одного атома Сульфуру в пятичленному кільці. Сполуками, аналогічними тіофену є фуран та пірол, де атоми S відповідно замінені на угрупування O та NH. Тіофен був вперше виявлений Віктором Мейєром

 в 1883 році в якості забруднювача бензолу. Близькими до тіофену є бензотіофен та дибензотіофен, як містять тіофен, сконденсований відповідно із одним або двома кільцями бензолу.

При кімнатній температурі, тіофен — це безбарвна рідина з приємним ароматом, який злегка нагадує запах бензолу, з яким тіофен має багато спільних рис.

Тіофен вважається ароматичним, хоча теоретичні розрахунки вказують на меншу ступінь ароматичності ніж у бензола, але участь однієї з пари електронів сірки в делокалізованому зв’язку π-системи значна, і як наслідок реакційна здатність тіофену вища ніж у бензолу (наприклад в реакціях галогенування, нітрування, формілювання та дейтрування швидкість реакції в 10⁴ разів більша). Як наслідок його ароматичності, тіофен не проявляє звичайних властивостей тіоефірів. Наприклад атом сірки не алкілюється метилйодидом. Зазвичай реакції проходять (а інколи виключно) в α-положення циклу (на 2-3 порядки швидше, ніж у інших положеннях). Для похідних тіофену, які містять в 2-му положенні орієнтанти II роду, реакції проходять із утворенням 2,5-дизаміщенням.

Тіофен та його похідні здатні до прямого металювання під дієї літійорганічних реагентів по механізму так званого протофільного заміщення. Реакція протікає досить швидко та практично кількісно при кімнатній температурі в більшості випадків з високою регіоселективністю та утворенням α-літієвих похідних. За дуже м’яких умов (-70 °C) під дією C₄H₉Li протікає також реакція обміну атому галогену на метал в циклі тіофену, при чому обмін галогену в α-положенні переважаючий над β-положенням, а обмін I на Li йде легше, ніж Br. Реакції нуклеофільного заміщення краще проходять із заміщенними тіофенами, які містять орієнтири II роду в кільці.

Тіофен, його гомологи та деякі похідні здатні вступати в реакції радикального заміщення, наприклад арилюванням за реакцією Гомберга-Бахмана-Хея. Іншою важливою реакцією арилювання є УФ-опромінення йодтіофену в ароматичному розчиннику чи ароматичної йодпохідної в тіофені.

Ненасичені властивості тіофену виражені слабко.

Тіофен та його гомологи містяться в продуктах коксування кам’яного вугілля (звідки їх і виділяють разом із кам’яновугільним бензолом) та продуктах термічного розкладу сланців (в деяких фракціях до 70 % по массі). В сирому бензолі вміст тіофену становить 1,3-1,4 %, в отримуваних із сирого бензолу тіофен-бензольному концентраті — 30-35 %. Основною сировиною для синтезу тіофену та його гомологів — вуглеводні нафтових фракцій С₄ и С₅, із яких його можна отримати шляхом взаємодії із S чи каталітичною реакцією із H₂S чи SO₂. Тіофен також синтезують пропусканням фурану, ацетилену чи 1,3-бутадієну та H₂S над Al₂O₃. Гомологи тіофену, а також деякі похідні отримують замиканням відповідних 1,4-дикарбонільних сполук за допомогою P₄S₁₀, наприклад:

Сполуки ряду тіофену — реагенти для дозділення елементів, оптичні відбілювачі (на основі 2,5-тіофендикарбонової кислоти), фізіологічно активні сполуки. Багато похідних тіофену — лікарські препарати (наприклад антигельмінтивний припарат комбантрин, модифіковані антибіотики цефалотин та цефалоридин), мономери для отримання електропровідних полімерів.

Похідні тіофену досить поширені в живій природі: грибах та деяких інших вищих рослинах. Наприклад грибок «Daedelia juniperina» та коріння «Echinops spaerocephalus» містятьненасичені сполуки тіофену:

Daedelia juniperina Echinops spaerocephalus

 

Біотин (вітамін H або B₇, біос-ІІ, коензим R^[1]) С₁₀Н₁₆О₃N₂S — водорозчинний вітамін групи В. Молекула біотину складається з тетрагідро імідазольного і тетрагідро тіофенового кільця, в тетрагідротіофеновом кільці

один з атомів водню заміщений на валеріанову кислоту. Біотин є кофактором в метаболізмі жирних кислот, лейцину і в процесі глюконеогенезу.

Входить до складу ферментів, що регулюють білковий і жировий обмін, має високу активність. Бере участь в синтезі глюкокінази — ферменту, що регулює обмін цукрів. Є коферментом різних ферментів, у тому числі і транскарбоксілаз. Бере участь в синтезі пуринових нуклеотидів. Є джерелом сірки, яка бере участь у синтезі колагену. За участю біотину протікають реакції активації і перенесення СО₂

 

П’ятичленні гетероцикли з декількома гетероатомами

 

АЗОЛИ — п’ятичленні гетероароматичні сполуки, які містять у циклі не менше двох гетероатомів, один з яких — атом нітрогену, а також бі- і поліциклічні конденсовані системи на основі азольного циклу. До цієї групи сполук відносять моноциклічні системи та їх бензопохідні: діазоли — піразол (І), імідазол (ІІ); триазоли — 1,2,3-, 1,2,4-триазоли (ІІІ, ІV), тетразол (V), тіазол (VI), ізотіазол (VII), оксазол (VIII), ізоксазол (ІХ), окса- і тіадіазоли (1,2,3‑, 1,2,4-, 1,2,5-, 1,3,4-оксадіазоли і тіадіазоли, Х=О, S, Х-ХІІІ), індазол (бензопіразол) (XIV), бензимідазол (XV), бензотіазол (XVI), 1,2-бензізотіазол (XVII), 1,2-бензізоксазол (XVIII), 2,1-бензізотіазол (XIX), 2,1‑бензізоксазол (ХХ), бензотриазол (ХХІ):

 

Для азолів застосовують номенклатуру, яка об’єднує тривіальні і систематичні назви (Ганча – Відмана), однак, практично всі назви азотвмісних сполук мають закінчення «-азол». У молекулах діазолів, триазолів і тетразолів присутні два типи атомів нітрогену в sp²-гібридизації: один — із парою електронів на р-АО ортогональній площині молекули (кислотний центр), а другий — з парою електронів на sp²-АO у площині циклу (основний, нуклеофільний центр).

 Азоли — слабкі основи; сила основи зменшується зі збільшенням кількості атомів нітрогену в молекулі (‑I‑ефект). Кисневмісні азоли менш основні, особливо якщо гетеро­атом міститься поряд із центром протонування. Кислотність азолів зростає зі збільшенням кількості атомів нітрогену: триазоли за кислотністю можна порівняти з фенолом, а 1Н-тетразол — з ацетатною кислотою. N‑Незаміщені азолів легко утворюють водневі зв’язки в рідинних та твердих фазах. Формування водневих зв’язків менш вірогідне в ряду N-заміщених азолів, оксазолів і триазолів. Для N-незаміщених ди-, три- і тетразолів характерна прототропна таутомерія. Завдяки швидкому протонному переносу 3- і 5‑заміщені піразоли або 4- і 5-заміщені імідазоли взаємоперетворюються настільки швидко, що їх неможливо розділити.

Таутомери також можуть існувати в розчині переважно в одній з форм. Азоли стійкі до дії кислот і окисників. По відношенню до електрофільних агентів менш активні, ніж їх п’ятичленні аналоги з одним гетероатомом.

Імідазол — амфотерна сполука. Катіон імідазолію та імідазоліл-аніон — симетричні делокалізовані структури. Електрофільне заміщення в сильнокислому середовищі інгібується протонуванням атома нітрогену, перебігає переважно за положенням 4. Нуклеофільне заміщення орієнтоване за положенням 2. У піразолі реакції S_E проходять за положенням 4. Для три- і тетразолів електрофільне заміщення за атомом карбону не притаманне.

 Нуклеофільне заміщення порівняно з діазолами перебігає досить легко. Три-, тетразоли, які містять угруповання –N=N–, можуть при нагріванні або під дією світла розщеплюватися із втратою азоту. Оксазоли проявляють слабкий ароматичний характер і вступають у реакції приєднання і циклоприєднання. В оксазолах, тіазолах та їх бензоаналогах нуклеофільне заміщення перебігає за положенням 2. В ізоксазолах розкриття циклу відбувається за слабким зв’язком N–O, що використовують у синтетичних цілях. У деяких оксадіазолах, тіадіазолах нуклеофільне заміщення перебігає швидко за положенням, активованим атомами нітрогену.

Імідазол входить до складу амінокислоти гістидину та продукту її декарбоксилування — гістаміну. Гістидинові залишки виявлені в активних положеннях рибонуклеази та деяких інших ферментах. Похідні імідазолу широко застосовують у фармації: 2-нітроімідазол (азоміцин) — природний антибіотик, метронідазол — антимікробний препарат, біфоназол, клотримазол — антимікотичні препарати. Імідазольний цикл містять деякі циклічні уреїди (парабанова кислота, гідантоїн).

Піразол і його похідні входять до складу амінофеназону, амідопірину, метамізолу натрію, фенілбутазону, які виявляють протизапальну, анальгезивну та жарознижувальну дію. Тетразоли відіграють важливе значення в медичній хімії, оскільки N-незаміщені тетразоли можна розглядати як аналоги карбонових кислот. Синтезовані аналоги амінокислот та інших природних карбонових кислот, в молекулах яких карбоксильна група заміщена тетразольним циклом.

Бензимідазол міститься у складі структури вітаміну В₁₂, деяких фунгіцидів, противиразкових препаратів (зокрема омепразолу) та ін. Похідні тіазолу, на відміну від оксазолу, широко розповсюджені у природі: вітамін В₁ (тіамін), блеоміцинові антибіотики, які виявляють протипухлинну активність. Деякі напівсинтетичні β-лактами (цефотаксим) містять фрагменти 2-амінотіазолу в боковому ланцюгу. Існує декілька природних ізоксазолів, які виявляють цінні фармакологічні властивості.

Мусцимол, виділений з мухомора, виявляє сильну психотропну дію, впливає на нервові клітини мозку, які використовують γ-аміномасляну кислоту як нейротрансмітер. Структура цієї сполуки була взята за основу при створенні низки синтетичних ізоксазолів як потенційних анальгетичних речовин. Циклосерин та ізоксазолін — протитуберкульозні і протипухлинні природні антибіотики. Деякі напівсинтетичні пеніциліни (оксацилін, клоксацилін, доклоксацилін) містять ізоксазольний фрагмент у бокових ланцюгах. Похідні азолів також застосовують у промисловому синтезі ЛП, пестицидів, барвників, оптичних вибілювачів тощо.

 

Найбільш поширені представники

 

піразол	імідазол	тіазол

 

Отримання

Отримують виділенням з продуктів сухої перегонки природного органічної сировини. Загальними методами синтезу є реакції конденсації карбонілвмісних сполук з аміаком або його похідними (гідразин, аміди), а також з тіосполуками.

 Відмітні особливості властивостей

1)    гетероцикли з двома гетероатомами володіють більш сильними ароматичними властивостями в порівнянні з гетероциклами з одним гетероатомом, тому розподіл електронної щільності в ядрах цих сполук більш рівномірно. Вони більш стійкі до окислення, важче приєднують водень.

2)    Реакції електрофільного заміщення протікають, в основному, в положення 4 у піразолу та в положення 5 в імідазолу та тіазолу.

 

2) Азотовмісні гетероцикли з двома гетероатомами володіють більш сильними основними властивостями, тому неподілена пара у одного атома азоту не бере участь у зв’язку і може протонуватись кислотами.

Заміщені похідні імідазолу і піразолу виявляють явища таутомерії.

 

 

Біциклічні сполуки  з п’ятичленними гетероциклами

Найбільш поширеною є група сполук, у яких бензольне ядро сконденсоване з п’ятичленним гетероциклом.

“Каптакс” 2-меркаптобензтіазол	Індол (бензопіррол)	Кумарон (бензофуран)	Бензотіазол

 

 Отримання інденкумаронових смол

Сполуки групи індолу – безбарвні кристалічні речовини з неприємним запахом.

1)    конденсація ацетилену з аніліном

 

Реакція доводить будову індолу.

 

2)    циклізація бічного ланцюга алкіланілінов.

 

 

3)    Реакція Фішера застосовується для отримання гомологів індолу з альдегідів через їх фенілгідразони.

 

 

 Хімічні властивості

Багато в чому нагадують властивості піролу.
1) Ароматичні властивості

вступають в реакції електрофільного заміщення, які, на відміну від піролу, йдуть, в основному, у положенні 3.

2) властивості ненасичених сполук виражені більш яскраво, ніж у піролу

а) легко окислюється вже повітрям за рахунок подвійного зв’язку п’ятичленного кільця, що не входить в ароматичний секстет бензольного кільця. Наприклад, м’яке окислення призводить до утворення індиго.

						індиго
індол		3-оксиіндол

 

	+2 О +		-2H2 O
				індиго

 

б) приєднання водню

 

 

в) полімеризація під дією кислот

3) кислотні властивості за рахунок групи NH – утворення солей при дії лугів або лужних металів.

 

 

Кумарон

Міститься в значних кількостях в кам’яновугільному дьогті. Як і фуран, володіє досить яскраво вираженим ненасиченим характером. Здатний приєднувати по подвійному зв’язку 2-3 хлор і бром. Під дією концентрованих кислот полімеризується. У промисловості знаходить використання реакція спільної його полімеризації з вуглеводнем і інденом, який також міститься в кам’яновугільній смолі. Продуктом кополімеризації є інденово-кумарова смола, що знаходить використання в якості найцінніших розмякшувачів гумових сумішей, які відрізняються великою липкістю та  йдуть на виготовлення ізоляційних стрічок.

 

 Ряд бензотіазол

 

Сполуки ряду бензотіазол отримують, в основному, синтетичним шляхом: реакцією конденсації сірковуглецю і сірки з ароматичними амінами.

 

+ О +

-H 2 O

 

Обидва ці сполуки знаходять використання в якості інгредієнтів гумових сумішей, прискорювачів вулканізації гуми.

Реакції нуклеофільного заміщення протікають навпаки по піридинових кільцю.

Імідазол

 гістидин

Гістидин  одна з двадцяти стандартних амінокислот, що входять до складу білків.З гістидину в організмі синтезується нейромедіатор гістамін, що є сигнальною сполукою в алергічних процесах.Гістамін є біогенною сполукою, що утворюється в організмі при декарбоксилюванні амінокислоти гістидину. Гістамін є одним з ендогенних чинників (медіаторів), що беруть участь в регуляції життєво важливих функцій організму і грають важливу роль в патогенезі ряду хворобливих станів.

У звичайних умовах гістамін знаходиться в організмі переважно в зв’язаному, неактивному стані. При різних патологічних процесах (анафілактичний шок, опіки, відмороження, сінна лихоманка, кропив’янка і інші алергічні захворювання), а також під час вступу до організму деяких хімічних речовин кількість вільного гістаміну збільшується. «Вивільнювачами» («лібераторами») гістаміну є d-тубокурарин, морфін, йодовмісні рентгеноконтрастні препарати, високомолекулярні сполуки (поліглюкін і ін.) і інші лікарські засоби.

гістамін

Вільний гістамін посідає високу активність: він викликає спазм гладких м’язів (включаючи м’язи бронхів), розширення капілярів і пониження АТ; застій крові в капілярах і збільшення проникності їх стінок викликає набряк навколишніх тканин і згущування крові. У зв’язку з рефлекторним збудженням мозкової речовини надниркових залоз виділяється адреналін, звужуються артеріоли і частішають серцеві скорочення. Гістамін викликає посилення секреції шлункового соку.

Деякі кількості гістаміну містяться в ЦНС, де, як припускають, він грає роль нейромедіатора (або нейромодулятора). Не виключено, що седативна дія деяких ліпофільних антагоністів гістаміну (проникаючих через гематоенцефалічний бар’єр протигістамінних препаратів, наприклад димедролу) пов’язана з їх блокуючим впливом на центральні гістамінові рецептори.

Піразол –п’ятичленний гетероцикл з двома атомами азоту; за своїми хімічними властивостями подібний з ароматичними вуглеводнями (легко нітрується, сульфується); проявляє основні властивості.

Застосування отримали барвники та лікарські препарати на основі похідних піразолу і особливо піразолону напр. піразолонові барвники, що використовуються в кольоровій фотографії, в медицині – антипірин, анальгін, пірамідон. Похідні піразолону також застосовуються в аналітичній хімії для розділення і визначення ряду елементів.

Антипірин або (1,2,3)-феніл-диметил–піразолон одне з складних органічних підстав, що належать до групи піразолу. Антипірин має практичне значення в якості противолихорадочного, жарознижуючий засіб, (звідки і саме його назва). Антипірин дуже легко розчинний у воді, спирті і хлороформі, важко – в ефірі, кристалізується у вигляді блискучих листочків з т. пл. 113 ° С.

Амідопірин отримують з антипірину введенням в його молекулу в положення 4 диметиламіногрупи. Спочатку одержують «ітрозоантипірин, потім його відновлюють у аміноантипірин, останній метилюють, при цьому виходить амідопірин.

Амідопірин являє собою білі кристали або білий кристалічний порошок слабогіркого смаку, без запаху. Дуже легко розчиняється в хлороформі, розчинний у ефірі, повільно розчиняється у воді (1:20), розчинний у етило вому спирті. Водні розчини амідопірину мають слаболужну реакцію. Наявність диметиламіногрупи в молекулі надає йому основні властивості, тому з кислотами він утворює солі. Амідопірин є хорошим відновником і сам легко окислюється при дії таких окислювачів, як хлорид заліза (III), нітрат срібла, перманганат калію та ін.  Продукти окислення пофарбовані в “різні кольори, тому ці реакції використовуються для підтвердження достовірності препарату.

Амідопірин входить до складу великого числа лікарських (форм і застосовується як жарознижувальний та болезаспокійливий засіб. Амідопірин дає і ряд небажаних, побічних проявів. Так, при тривалому прийомі його в окремих випадках спостерігається пригнічення кровотворення.

Тіазол – гетероциклична сполука, аналог тіофена, що містить замість CH-групи в положенні 3 атом азоту.

Тіазол являє собою безбарвну рідину з запахом піридину. Тіазол розчинний у воді і в органічних розчинниках. За своїми хімічними властивостями тіазол наближається до піридину і тіофену. Тіазол вступає в реакції електрофільного заміщення, але його реакційноздатність знижується внаслідок N–протонування або комплексоутворення з кислотами Льюїса.

Тіазол вступає також в реакції нуклеофільного заміщення. Найлегше заміщення йде в положення 2 за механізмом реакції Чичибабіна, наприклад, заміщення атома водню на аміногрупу і реакції метилування. Окислення тіазола протікає по атому азоту з утворенням N–оксидів.

Деякі похідні тіазолу є лікарськими препаратами: 2-сульфаніламідотіазол (норсульфазол) і 2 – (N-о-карбоксібензоілсульфаніл) амідотіазол (фталазол). Тіазолідиновий цикл є структурним фрагментом молекули пеніциліну і його напівсинтетичних аналогів. Цикл тіазола входить до складу тіаміну. Деякі забарвлені похідні тіазолу є барвниками.

Шестичленні гетероцикли з одним гетероатомом

Найпростіший член ряду – піридин. Безбарвна рідина з неприємним запахом, Т _кип = 115 ⁰ С. Змішується з водою і з органічними розчинниками, має велике застосування в якості розчинника і каталізатора при хімічних реакціях.

Хімічні властивості піридину схожі з властивостями бензолу. Проявляє ароматичні властивості (більш яскраво виражені, ніж у п’ятичленних гетероциклів), проте розподіл електронної щільності в піридині не цілком рівномірний, він проявляє ненасиченість більшою мірою, ніж бензол (але менше, ніж тіофен). Це випливає з електронної будови піридину. У кільці піридину 3 подвійні зв’язки, 6 -Електронів, створюючих ароматичний секстет. Тому неподілена пара електронів азоту мало бере участь в сполученні з –Електронами кільця. Оскільки азот має більш високу електронегативність, ніж вуглець, електронне хмара кільця відтягнута до азоту, і піридин має дипольний момент, спрямований до азоту.

Найвища електронна щільність у азоту. Електронна густина в –Положенні вище, ніж у і .

 

 

Найважливішими із шестичленних гетероциклів є піридин, піримідин, хінолін (бензопіридин) та пурин.

      пурин                    хінолін                        піридин                    піримідин

Піридин – безбарвна рідина (t_пл.-41,6⁰С; t_кип.115,3⁰С); має характерний запах; добре рочиняється у воді і етанолі, а також в інших органічних розчинниках; токсичний. Піридин проявляє властивості характерні для ароматичних сполук; слабка основа.

Похідні піридину досить поширені у живій природі і виконують різноманітні біологічні функціі. Як приклад, можна навести нікотин – одну з найбільш токсичних речовин рослинного походження або нікотинову кислоту (вітамін РР) – речовину, що необхідна для нармальної життєдіяльності людини.

У промисловості піридин отримують з камяновугільної смоли.

піридин

 

Піридинове ядро стійке до дії окисників, однак піридин легко окиснюється надкислотами до N-оксиду

Добувають піридин із кам’яновугільної смоли, сухою перегонкою деревини, торфу або кісток; синтетичний шлях одержання — каталітична конденсація ацетилену або бутадієну-1,3 з HCN; конденсація ацетальдегіду та форм­альдегіду з NH₃.

Синтетичні похідні піридину застосовуються як лікарські препарати, найбільш відомими є: ніфедипін, амлодипін — застовують при стено­кардії; пінацидил — при гіпертонічній хворобі; ізоніазид і фтивазид — при туберкульозі; піроксикам — виявляє протизапальну дію; нікетамід — стимулятор ЦНС. Цикл піперидину входить до складу анальгетичного препарату — тримеперидину та нейролептичного — галоперидолу. До групи сполук ряду піридину належать вітаміни РР та В₆.Піридин  та піперидин є структурними фрагментами алкалоїдів нікотину, анабазину, лобеліну, коніїну. Піридин  використовують у синтезі барвників, гербіцидів, як домішку для денатурації спирту.

Піридин  є токсичною сполукою; допустима концентрація парів у повітрі ~ 0,05 мг/л.

КИСЛОТИ ПІРИДИНКАРБОНОВІ, похідні піридину, які містять карбоксильну групу. Залежно від положення карбоксильної групи в піридиновому ядрі розрізняють α-, β- та γ-піридинкарбонові кислоти

Формула	Назва	Tпл., ˚С	рКа (у воді)
	Піколінова кислота (α-піридинкарбонова, 2‑піридинкарбонова кислота)	136–137	1,50
	Нікотинова кислота (β–піридинкарбонова, 3‑піридинкарбонова кислота)	236–237	2,07
	Ізонікотинова кислота (γ–піридинкарбонова, 4‑піридинкарбонова кислота)	323–325	1,80

Кислоти піридинкарбонові — біфункціональні сполуки, які виявляють усі властивості карбонових кислот та піридину. За карбоксильною групою утво­рюють солі, естери, аміди, гідразиди, галогенангідриди та ін. Внаслідок електроноакцепторної дії атома азоту кислотність їх вища, ніж бензойної. Наявність у молекулах кислотного та основного центрів надає їм амфотерних властивостей, вони утворюють солі як з лугами, так і з мінеральними кислотами:

 

Піколінова та ізонікотинова кислоти за кислотними властивостями перевищують нікотинову. Це пояснюють відсутністю спряження між гетероатомом та карбоксильною групою в молекулі нікотинової кислоти. В порівнянні з оснóвними властивостями піридину основність піридинокарбонових кислот  дещо нижча внаслідок електроноакцепторної дії карбоксильної групи. В кристалічному стані існують у формі цвіттер-іону (внутрішня сіль).

 

Піколінова кислота (2‑піридинкарбонова), на відміну від своїх ізомерів, здатна утворювати розчинні у воді комплексні сполуки з солями Купруму та Феруму. Піколінова та ізонікотинова кислоти легко декарбоксилюються, на відміну від нікотинової кислоти. Характерною властивістю К.п. є здатність утворювати бетаїни при взаємодії з галогеналканами в лужному середовищі:

 

Бетаїни ізонікотинової кислоти утворюються також з її естерів внаслідок перегрупування: 

При дії хлористого тіонілу на ізонікотинову кислоту відбувається реакція галогенування піридинового циклу:

 

Піколінова кислота здатна до відновлення і, залежно від умов, утворює різні похідні піридину:

Кислоти піридинкарбонові  отримують в основному окисненням відповідних алкілзаміщених піридинів або дією суміші аміаку і кисню (в умовах нестачі кисню) на відповідні піколіни при підвищеній температурі з наступним гідролізом нітрилів.

 

Кислоти піридинкарбонові та деякі їх похідні зустрічаються в природних сполуках. Нікотинова кислота утворюється в організмі внаслідок біосинтезу з трептофану. Здійснює свої функції у вигляді нікотинамідних коферментів. Знаходять широ­ке застосування в синтезі ЛP. Нікотинова кислота та її амід відомі в медицині як дві форми вітаміну РР (кислота  — провітамін, а амід  — вітамін РР); 25% водний розчин N,N‑діетиламіду нікотинової кислоти — кардіомін – застосовується як препарат, що стимулює ЦНС, збуджує судинорухомі центри головного мозку. Похідні ізонікотинової кислоти є лікарськими препаратами, які застосовують для лікування туберкульозу: ізоніозид (гідразид ізонікотинової кислоти) I та фтивазид (4‑гідрокси-3‑метоксибензиліденгідразид ізонікотинової кислоти) II:

 

Піперидин (пентаметіленімін) – гексагідропіридин, шестичленний насичений цикл з одним атомом азоту. Безбарвна рідина з аміачним запахом, змішується з водою, а також з більшістю органічних розчинників, утворює азеотропну суміш з водою (35% води за масою, T _кип 92.8 C) Входить у вигляді структурного фрагмента в фармацевтичні препарати й алкалоїди. Отримав свою назву від латинської назви чорного перцю Piper nigrum, з якого вперше був виділений.

 У 1894 році здійснено його повний синтез Альбертом Ладенбурга і Шолцом

• У промисловості в основному гідруванням піридину над дисульфідом молібдену або нікелем при 200 C в якості каталізатора

• Електрохімічним відновленням

• З піридину відновленням натрієм в абсолютному етанолі.

• Нагріванням пентаметілендіаміна дигідрохлориду.

NH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH ₂ * 2HCl → C ₅ H ₁₀ NH * HCl

 

За своїми хімічними властивостями піперидин є типовим вторинним аліфатичних аміном. Утворює солі з мінеральними кислотами, легко алкілується та ацилюється  по атому азоту, утворює комплексні сполуки з перехідними металами (Cu, Ni і т.п.). Нітрується азотистої кислотою з утворенням N-нітрозопіперідина, при дії гіпохлоритів в лужному середовищі утворює відповідний N-хлорамін C₅ H₁₀ NCl,

Піперидин широко використовується в органічному синтезі в якості основного каталізатора при альдольній конденсації, реакції Кневенагеля, як амінний компонент в реакції Манніха і реакції Міхаеля.

Токсичний як при попаданні на шкіру, так і при вдиханні парів. лекгозаймистий, температура спалаху 16^оC. Роботи з ним проводяться у витяжній шафі.

Хінолі́н — органічна речовина, ароматична гетероциклічна сполука. Молекула складається з двох анельваний арроматичний шестичленниз кілець –бензольного та піридинового. Брутто-формула C₉H₇N. Хінолін може розглядатися як молекула нафталіну у якій один з вуглеців заміщено на азот. Х.- безбарвна, гігроскопічна рідина.

Chinarinde (Cinchona officinalis)

У вільній формі хінолін у природі не зустрічається. Проте хінолінове ядро входить до складу багатьох алкалоїдів.

 

Нумерація атомів хінолінового кільця

Хінолін також можна називати Бензопіридин та 1-Азанафтален

 

Довжина зв’язків і кути в молекулі хінодіну

 

Синтез хіноліну з аніліну та гліцерину (Синтез Скраупа) було проведеноZdenko Hans Skraup в 1880 р.

• Friedländer (в присутності кислот Льюіса).

Friedländer

• Niemantowski^]

Деякі похідні хіноліну є алкалоїдами. Більшість з них в клітинах синтезується, виходячи з триптофану

 

 

Біосинтез похідних хіноліну

 

Хінолін — слабка основа. Він протонується сильнгими кислотами по азоту утворюючи солі (скажімо гідрохлорид (C₉H₇N • HCl), Т пл. 134 °C . З кислотами Льюіса утворює продукти приєднання (анаологічно піридину). Атом азоту має sp² гібридизацію й проявляє відповідні властивості «піридинового азоту». Ароматична система хіноліну збіднена електронеами порівняно з ананлогічною 10пі системою нафталіну. Він важче вступає в реакції електрофільного заміщення та окислення, які переважно протікають в бензольному ядрі. Натомість реакції нуклеофільного заміщення характерні для позицій 2 та 4 піридинового ядра.

Хінолін має кон’юговану систему десятьма π-електронами, аналогічну до нафталінової. Молекула плоска й підпадає під правило Хюкеля (2n+2 електрони) для ароматичних систем. Атом азоту відтягує електронну густину з кільця .

 

Всі атоми кілець хіноліну мають sp²-гібридизацію.

 

Мезомерні структури хіноліну

 

Акридин (C₁₃H₉N) — органічна сполука, що містить азотистий гетероцикл і два ароматичних кільця. Акридин структурно пов’язаний із антраценом, від якого відрізняється заміною одної з центральних CH-груп азотом. Найпростіший представник акридинів (дібенза[b, e]піридинів).

За нормальними умовами має вид безбарвної твердої речовини. Вперше був ізольований із вугольної смоли.

Використовується як сировина для виробництва фарбників і лікарських препаратів. Акридин і багато інших акридинів мають антисептичні властивості, наприклад профлавін. Ці речовини зв’язуються з ДНК і РНК завдяки своєй здатності до інтеркаляції. Барвник акридин оранжевий (3,6-діметиламіноакридин) — специфічний до нуклеїнових кислот барвник, що використовується для визначення стадії клітинного циклу.

акридин

Похідні акридину широко застосовують у медицині: риванол виявляє антисептичну дію (зов­нішньо у вигляді розчинів), при шкірних захворюваннях (присипки, мазі, пасти); акрихін — при малярійній комі (4% розчин), як антигельмінтний ЛП (внутрішньо), при лікуванні лямбліозу, шкірного лейшманіозу, при цестодозі, ревматичному артриті.

Похідні акридину та 9-фенілакридину застосовують при фарбуванні тканини, шкіри, паперу та деревини в жовті та коричневі відтінки.

Акридин — інгібітор корозії металів, реагент для гравіметричного визначення озону.

Акридин викликає подразнення шкіри та дихальних шляхів.

Діазини– шестичленні гетероциклічні сполуки з двома гетероатомами, обидва з яких є атомами азоту. Різновид азинов.Взаємне розташування гетероатомів в молекулі впливає на фізичні і хімічні властивості диазинов. До Діазин відносяться: пірідазін (1,2–Діазин), піримідин (1,3-Діазин) і піразин (1,4–Діазин).

ПІРИМІДИН (грец. Pyr — вогонь) (1,3-діазин), мол. м. 80,09, безбарвні ромбічні кристали зі специфічним запахом; Т_пл — 22,5 С, Т_кип— 123–124 С; n_D²⁰ 1,4998; μ 6,33·10^–30 Кл·м; слабка основа рК_а 1,3.

 

Легко розчиняється у воді, етанолі, ефірі. Піримідиновий цикл входить до складу тиміну, цитозину, урацилу, які містяться в нуклеїнових кислотах, коферментах,лікарських препаратах та ін. Піримідин стійкий в холодних розчинах лугів, повільно розкладається в киплячому 1 М розчині NaOH. У реакціях з мінеральними кислотами утворює солі за участю одного атома нітрогену. Піримідин не вступає в реакції електро­фільного заміщення. При активації кільця одним або декількома електронодонорними замісниками (-NH₂, -OH, -SH та ін.) можливі реакції нітрування, нітрозування, сульфування, азосполучення та інших переважно у положення 5. З магній- та лі­тій­органічними сполуками утворює в м’яких умовах 4-алкіл(арил)-3,4-дигідропохідні. У вигляді солі бромується в положення 5. Нуклеофільні реагенти атакують у молекулах піримідину та його похідних електронодефіцитні положення 2, 4 та 6. Нуклео­фільне заміщення в ряду піримідину часто супроводжується розкриттям циклу. Гідрується з утворенням гексагідропіримідину. Окиснюється Н₂О₂ та надкислотами до N-оксиду.

Піримідин синтезують конденсацією 1,3-діоксо­сполук з речовинами, які мають при одному атомі карбону дві аміногрупи або аміно- та іміно­групу (сечовина, гуанідин або амідини), з наступним галогенуванням та відновленням барбітурової кислоти:

 

Ядро піримідину входить до складу вітамінів (зокрема вітаміну В₁), антибіотиків (аміцетину, біо­міцину), барбітуратів (барбіталу, фенобарбіталу, бензоналу, етаміналу натрію, гексеналу, тіопенталу натрію), піримідинових сульфамідів (сульфазину, метилсульфазину, сульфадимезину), похідних урацилу (метилурацилу, калію оротату, фторафуру; гексадіаміну).

КИСЛОТА БАРБІТУРОВА (2,4,6‑піримідинтріон, N,N’-малонілсечовина), мол. м. 128,10 —

безбарвні кристали; T_пл. 248 °С (з розкладанням), малорозчинна у холодній воді та етанолі, добре розчинна у гарячій воді, розчинна в ефірі. К.б. — одноосновна кислота (рК_а ~10). Кислотні властивості зумовлені кето-енольною та лактам-лактимною таутомерією:

 

Під дією концентрованої HNO₃ утворює 5‑ніт­робарбітурову (дилітурову) кислоту. При окисненні KMnO₄ утворюється 5,5′-біс-малонілсечовина (гідурилова кислота), при електрохімічному відновленні — суміш 2,4‑діоксогексагідропіримідину (гідроурацилу) та триметиленсечовини. Конденсація з формальдегідом приводить до утворення 5‑метиленбарбітурової кислоти, метилування диметилсульфатом — до 1,3‑диметилбарбітурової кислоти. При дії POCl₃ барбітурова кислота утворює 2,4,6‑три­хлоропіримідин. Синтезують барбітурову кислоту конденсацією сечовини з малоновим ефіром у присутності алкоголяту натрію:

 

Похідні барбітурової кислоти. Барбітурова кислота являє собою циклічний уреід – який одержують шляхом конденсації сечовини з двохосновною малоновою кислотою. Вона має кислі властивості за рахунок воднів метиленової і імідних груп, які можуть заміщатися на метали. Барбітурова кислота сама не являється лікарським препаратом, але може давати велику кількість похідних, більшість з яких одержуються за рахунок заміщення воднів метильної групи різними радикалами. В зв’язку з цим одержано велику кількість терапевтично активних лікарських препаратів, головним чином снодійних засобів. деякі барбітурати поряд із снодійною дією проявляють проти судомну дію (фенобарбітал), інші використовуються як наркотичні засоби (гексенал). Маючи в основі своєї структури барбітурову кислоту, барбітурати відрізняються між собою характером радикалів в метальній групі і характером замісників при №2 і №2.  Барбітурати як лікарські препарати існують або у вигляді натрієвих (однозаміщених) солей (барбітал-натрій, барбаміл, етамінал-натрій, гексенал) або в кислотній формі (барбітал, фенобарбітал). Існують і тіобарбітурати, у яких в 2-му положенні цикла кисень заміщення на сірку наприклад препарат тіопентал-натрій.  Поскільки барбітурати відрізняються один від одного, в основному характером радикалів (R, RI), а основна частина молекули у них однакова, то вони мають багато спільного як в методах одержання, так і в фізичних, хімічних властивостях і методах аналізу. Загальний метод одержання барбітуратів заключається в тому, що одержання їх проводять в два етапи. На першому етапі одержують відповідний ефір малонової (або ціаноцтової) кислоти. На другому етапі синтезу здійснюється конденсацією вказаних ефірів із сечовиною.  Одним з перших барбітуратів був одержаний барбітал у 1904 році Е.Фішером. Барбітал одержують за схемою: В залежності від характеру радікала для кожного барбітурати можуть бути різні варіанти синтезу. Барбітурати – дрібнокристалічні білі порошки. Кислі форми барбітуратів (барбітал, фенобарбітал) мало розчинні у воді, але розчинні в органічних розчинниках, розчинах лугів, карбонатів.

Барбітурати – солі добре розчинні в воді. Реакції ідентичності на барбітурати:

1. З лугами барбітурати утворюють тільки однозаміщені солі. Двохзаміщені солі настільки легко гідролізуються, що практично не існують. Заміщення водню на метал може відбуватися в положенні 2,4 і 6.

2. Барбітурати можуть вступати в реакцію з солями важких металів (AgNO3, CuSO4, CoCl2 та ін.) з утворенням комплексів. З розчином нитрату кобальту >Co(NO3)2 в присутності хлориду кальцію всі барбітурати утворюють комплекс, забарвлений в синьо-фіолетовий колір. Тому ця реакція є загальною для всіх барбітуратів і є фармакопейною.  

3. Реакція сплавлення барбітуратів з твердим лугом також є загальною реакцією, так як незалежно від характеру барбітурата продуктами розкладу є аміак, карбонат натрію і Na-сіль діалкілоцтвої кислоти. При підкресленні реакційної суміші виділяються бульба газа (CO2) і відчувається запах діалкілоцтової кислоти. Специфічні реакції на барбітурати визначаються головним чином характером радикалів. Так, наприклад, барбітурати, які мають один з радикалів фенільне ядро (фенобарбітал) або циклогекгенілове кільце (гексенал) при нагріванні з формаліном і концентрованою сірчаною кислотою утворюють рожеве кільце на межі двох середовищ (фенобарбітал) або бурувато-червоне кільце з зеленою флюоресценцією (гексенал). Для відмінності одного барбітурата від іншого використовують реакції з солями важких металів: з сульфатом міді в присутності гідрокарбонатного буфера (суміш Na2CO3 і NaHCO3 в певних співвідношеннях). При цьому в залежності від індивідуальності барбітурата колір утвореного комплексу буває різний: Барбітал – синє забарвлення, потім випадає осад червонувато-бузкового кольору. Барбаміл – осад рожево-бузкового кольору; при стоянні не змінюється. Гексенал – голубе забарвлення, яке переходить в яскраво-синє; випадає білий осад. Фенобарбітал – осад блідо-бузкового кольору, при стоянні не змінюється. Етамінал-натрій – осад голубого кольору. Натрієві солі барбітуратів (гексенал, барбаміл, барбітал-натрій, етамінал-натрій) при дії мінеральних кислот виділяють кислі форми відповідних барбітуратів, які випадають в осад. Після висушування осаду визначають температуру плавлення відповідної кислоти. Ця реакція рекомендується для визначення тотожності солей барбітуратів і відмінності їх один від одного.

Методи кількісного визначення барбітуратів ґрунтується на їх хімічних властивостях. Поскільки барбітурати проявляють кислі властивості, а натрієві солі їх легко гідролізуються з утворенням лугів, основним методом їх кількісного визначення є метод нейтралізації. Барбітурати солі (барбітал-натрій, етамінал-натрій, барбаміл, гексенал) титруються кислотою по метиловому оранжевому чи метиловому червоному в присутності ефіри, який удаляє утворену в процесі титрування кислоту Барбітурати-кислоти (барбітал, фенобарбітал) кількісно визначаються методом кислотно-основного титрування в неводному середовищі, поскільки їх константа дисоціації у водних розчинах мала, і вона являються слабкими кислотами. Титр антом є розчин гідрооксиду натрію в суміші метанолу і бензолу або метилат натрію. Неводним розчинником є диметилформамід  індикатором є тимоловий синій або фенолфталеїн  Фізіологічна активність барбітуратів тісно пов’язана з хімічною структурою їх молекул і обмовлення головним чином характером радикалів. Підсилення снодійної дії препаратів цієї групи залежить від ряду факторів: 1) при збільшенні вуглецевих атомів в ланцюгу до 5-6 снодійний ефект підсилюються; дальше збільшення вуглецевих атомів в ланцюгу приводить до зменшення фізіологічної активності і появу судом; 2) фенільний радикал при одночасній присутності етилового радикалу підсилює снодійну дію і надає препарату протисудомної дії; 3) розгалужений ланцюг радикала підсилює снодійний ефект; при цьому тривалість дії препарату зменшується; 4) ненасичений зв’язок галоген в молекулі барбітурата або одночасно їх присутність підсилює снодійний ефект; 5) при заміні воднів імідних груп в положенні 1 або 3 на різні алкіли тривалість дії препарату зменшується і виникає збуджуюча дія. При одночасному заміщенні воднів імідних груп в положенні 1 і 3 виникає здатність препарату викликати судоми. Барбітурова кислота (І) являється основою структури багато численних сучасних снодійних, наркотичних і проти судомних засобів. Барбітурова кислота снодійної дії не проявляє, цю властивість мають її похідні, які одержуються шляхом заміщення атомів водню при вуглеці в положенні 5 різними органічними радикалами. У частині барбітуратів (гексенал, бензонал та ін.) водень при атомі азота в положенні 1 або 3 заміщений радикалами. Похідні барбітурової кислоти у воді малорозчинені; добре розчиняються натрієві солі барбітурової кислоти. Барбітурати пригнічують центральну нервову систему і використовуються в медичній практиці як заспокійливі, снодійні, протисудомні засоби (Бензонал, Бензобаміл) і засоби для наркозу (гексанал, тіопентал-натрію). Сон, що викликається барбітуратами (так як і в більшості інших снодійних засобів), по своїй тривалості відрізняється від природного сну. Барбітурати полегшують засинання, але міняють фазову структуру сну; зменшують тривалість швидкого (парадоксального) сну.

ПУРИН (лат. purus — чистий) (імідазо[4,5-d]піримідин) — ароматична конденсована гетероциклічна сполука.

Пурин — безбарвна речовина з Т_пл 217 °С, легкорозчинна у воді та теплому спирті, погано — в етері, хлороформі, ацетоні; стійка до дії окисників. Наявність імідазольного циклу призводить до появи азольної таутомерії:

 

У кристалічному стані перебування атома гідрогену в положенні 7 більш імовірне. Пурин — амфотерна сполука, утворює солі як з кислотами (рК_а 8,96), так і з лугами (рК_а 2,3):

При взаємодії пурину  з діазометаном утворюється 9-N-метилпурин:

Пурин найчастіше одержують термічною обробкою 4-аміно-5-карбамінопіримідину (1) або взаємодією 4,5-діамінопіримідину з мурашиною кислотою (2):

Найважливішими похідними пурину є оксо- та амінопурини. До оксопуринів належать сечова кислота (2,6,8-триоксопурин) (І), ксантин (2,6-діоксопурин) (ІІ) та гіпоксантин (6-оксопурин) (ІІІ):

Оксопохідні пурину  — таутомерні сполуки (лактам-лактимна таутомерія):

Сечова кислота — безбарвна кристалічна речовина з Т_розкл 400 °С, погано розчинна у воді, етанолі, етері, розчинна в розведених лугах та гліцерині. Як двоосновна (рК_а1 5,75; рК_а2 10,3), вона утворює два ряди солей (уратів). Кислі урати, за винятком літію, малорозчинні у воді сполуки, середні урати лужних металів добре розчиняються у воді. Сечова кислота легко алкілується за атомами азоту, з POCl₃ утворює 2,6,8-трихлорпурин. Під дією азотної кислоти вона окиснюється з утворенням суміші алоксану (ІV) та діалурової кислоти (V), які, взаємодіючи між собою, дають алоксантин (VІ). Останній під дією аміаку перетворюється на пурпурну кислоту (VII), яка з надлишком NH₃ утворює мурексид (пурпурат амонію) (VIII). Ця реакція дістала назву мурексидна реакція, вона використовується для якісного визначення сечової кислоти та інших сполук, які містять ядро пурину:

При окисненні сечової кислоти в нейтральному або в лужному середовищі руйнується пі­римідинове ядро й утворюється алантоїн (IX):

Сечова кислота — кінцевий продукт обміну пуринових сполук в організмі людини. В нормальній сечі людини вона знаходиться в незначній кількості, але при певних порушеннях обміну речовин (подагра) виділення сечової кислоти різко збільшується. При сечокам’яній хворобі сечового міхура та нирок сечова кислота та урати становлять майже основну частину каменів. Синтетично сечову кислоту отримують з барбітурової кислоти або з сечовини та ціанооцтового естеру.

Ксантин і гіпоксантин за хімічними властивостями аналогічні сечовій кислоті. Подібно до сечової кислоти вони утворюють солі з лугами, але, на відміну від неї, ксантин і гіпоксантин є амфотерними сполуками і взаємодіють з мінеральними кислотами (ксантин: рК_а1 0,8; рК_а2 7,44; рК_а3 11,2; гіпоксантин: рК_а1 8,94; рК_а2 12,10). Ксантин і гіпоксантин широко розповсюджені в рослинному та тваринному світі. Ксантин проявляє сильну діуретичну дію. Його використовують для синтезу алкалоїдів теоброміну та кофеїну. Гіпоксантин входить до складу глікозидів — інозин (рибозилгіпоксантин) і дезоксиінозин (дезоксирибозилгіпоксантин), які є компонентами нуклеотидів. Його одержують гідролізом природних сполук (нуклеїнових кислот), а також синтетичним шляхом.

До найважливіших амінопохідних пурину належать аденін (6-амінопурин) (Х) та гуанін (2-аміно-6-гідроксипурин) (ХІ), які входять до складу нуклеїнових кислот як пуринові основи:

Аденін та гуанін — безбарвні кристалічні речовини. Аденін (Т_пл         325°С) розчиняється у воді, це сильна основа (рКа 4,25), здатна утво­рювати солі з сильними мінеральними кислотами за атомом азоту N-1. Гуанін (Т_пл >      350°С) — нерозчинна у воді речовина. Протонування гуаніну (рК_а 3,0) відбувається по атому азоту N-7. В організмі внаслідок дезамінування вони перетворюються на гіпоксантин та ксантин, які, у свою чергу, окиснюються до сечової кислоти. Деякі аналоги аденіну й гуаніну відомі як потенційні хіміотерапевтичні речовини. Тіогуанін (ХІІ) та меркаптопурин (ХІІІ) успішно використовують для лікування гострої лейкемії, азатіопурин (XIV) — як імунодепресант.

Ядро пурину входить до складу деяких антибіотиків; пурин та його похідні виявляють противірусну та антиалергічну активність.

 

 

АЛКАЛОЇДИ (лат. alkali — луг + oides — подібний, тобто подібні до лугу) –велика група вторинних рослинних речовин, які містять один чи більше атомів азоту, частіше у складі гетероциклічного кільця, мають лужні властивості, більшість з них чинить виражену фармакологічну дію на організм людини і тварин. Алкалоїди  не є гомологічною групою речовин і розрізняються за хімічними, біохімічними і фармакологічними властивостями. Крім С, Н, О і N молекули містять атоми S, рідше Cl чи Br.

Алкалоїди  зазвичай надають назви рослинам, з яких їх виділяють. Назва алкалоїда може бути: за родовою назвою рослини (атропін — Atropa); за видовою назвою рослини (кокаїн — Erytroxylon coca); за фізіологічною активністю (морфін — від назви бога сну Морфея); за назвою рослинної сировини (ерготамін — від назви ріжок (рос. назва: спориння) ergot); або називають ім’ям першовідкривача Пелетьє (пелетьєрин). Іноді до назви додають префікс чи суфікс, щоб позначити інший алкалоїд з цього ж рослинного джерела, проте відповідно до хімічної номенклатури назва алкалоїда має закінчуватися на суфікс -ін.

Найбільш прийнятна класифікаціяа лкалоїдів, що базується на будові вуглецево-азотного скелета молекули, напр.: ізохінолінові, тропанові, індольні, хінолінові, пуринові, імідазольні, піридинові, піперидинові, хінолінові, піролідинові.

Класифікують також за філогенетичними ознаками, поєднуючи в одну групу всі сполуки, виділені з рослин однієї родини чи роду, напр.: алкалоїди  аконіту, дурману, іпекакуани, родини макових.

За біогенетичними попередниками (прекурсорами) можна групувати, розрізняючи групи алкалоїдів, у біосинтезі яких беруть участь амінокислоти орнітин, лізин, пролін, фенілаланін, триптофан, антранілова кислота і гістидин. З точки зору біосинтезу алкалоїди розподіляють на 3 групи: справжні — мають гетероцикли і біосинтетично походять з  амінокислот, або з кислот нікотинової чи антранілової; протоалкалоїди (біо­генні аміни) — містять азот поза циклом, але утворюються з амінокислот; псевдоалкалоїди (ізопреноїдні) — утворюються без участі амінокислоти, але за участю мевалонової кислоти і об’єднуються в групу незалежно від наявності гетероциклу, тобто вони мають терпеноїдне походження.

 

Біо­хімічна класифікація А. не завжди дозволяє однозначно віднести той чи інший алкалоїд, особ­ливо складної структури, до певної групи. Можна системазувати їх за фармакологічним принципом, згрупувавши речовини з однотипною активністю. Напр. Алкалоїди з протикашльовою дією — кодеїн, глауцин та ін.; алкалоїди,  що чинять спазмолітичний ефект — папаверин, атропін, платифілін та ін.

Зазвичай рослини містять суміш декількох, іноді до 15 або 20 алкалоїдів, які близькі за своєю будовою, напр. мак снодійний, хінне дерево. Однак деякі рослини містять тільки одиналкалоїд, напр. рицинін у рицині. Часто алкалоїди містяться у рослині у вигляді солей органічних та неорганічних кислот. Вміст алкалоїдів у тканинах зазвичай становить десяті або соті частки відсотка і рідко доходить до 10–15% (кора хінного дерева, лист тютюну). Знач­ний вплив на накопичення у рослинах має географічне розповсюдження та різні фактори: температура повітря і ґрунту, кількість опадів, тривалість та інтенсивність сонячного дня, затемнення, висота над рівнем моря тощо, а також вплив людини у разі культивування та акліматизації.

Алкалоїди, які виявляють у тварин, не завжди синтезуються самим організмом, іноді їх походження пов’язане з характером їжі. Так, боб­ри, вживаючи в їжу кореневища латаття жовтого (рос. назва: кувшинка желтая), накопичують А. касторамін, дуже близький до А. нуфаридину.

Розчинність, екстракція та розділення алкалоїдів залежать від форми, в якій вони знаходяться у рослинній сировині: А. у рослинах містяться у вигляді основ, солей і N-оксидів. Алкалоїди -основи розчинні в органічних розчинниках (спирті, ефірі, хлороформі, бензолі тощо) і, як правило, нерозчинні або малорозчинні у воді. Виняток: кофеїн, ефедрин, кодеїн, які розчинні у воді. Солі алкалоїдів. — білі кристалічні речовини, розчинні у воді й не розчинні в органічних розчинниках (крім спирту). Розчинність у воді різна; напр. для хініну сульфату — у співвідношенні 1:1000, а для хініну гідрохлориду — усього 1:1. Більшість кисневмісних алкалоїдів— тверді кристалічні сполуки, безбарвні або ледь забарвлені (як виняток — берберин жовтого кольору), гіркі на смак. Алкалоїди, які не містять кисню (напр. коніїн з болиголову, нікотин, пахікарпін) є рідинами, що переганяються з водяною парою, проте солі цих алкалоїдів — тверді кристалічні сполуки. Алкалоїди оптично активні, які обертають площину поляризованого променя ліворуч, мають більшу фармакологічну активність. Деякі в УФ-світлі мають характерну флуоресценцію. Алкалоїди — досить слабкі основи. Константи дисоціації відомих алкалоїдів коливаються у значних межах, а їх солі мають різний ступінь стійкості. Алкалоїди з дуже малим ступенем дисоціації не утворюють солей (кофеїн, колхіцин). До найбільш сильних основ відносять кодеїн (К = 9·10^–7), до найбільш слабких — кофеїн (К = 4,1·10^–14). Алкалоїди  у водних або водно-спиртових розчинах виявляють лужну реакцію. Зазвичай рН водно-спиртових розчинів не перевищує 8–8,5. З  кислотами утворюють солі, причому один азот молекули приєднує один еквівалент одноосновної кислоти. За другим азотом приєднання проходить важче, такі алкалоїди зазвичай приєднують також один еквівалент одноосновної кислоти (стрихнін). Луги й розчин аміаку, а іноді карбонати і оксид магнію розкладають солі алкалоїдів., витісняючи вільні основи.Алкалоїди, які містять фенольний гідроксил, утворюють з лугами феноляти. Так, морфін випадає в осад під дією лугів, а потім розчиняється в їх надлишку, що дає можливість визначити його серед інших алкалоїдів. Алкалоїди, що є складними ефірами (атропін, кокаїн), під дією лугів омилюються.

На сьогодні у практичній медицині використовують > 90 алкалоїдів, які застосовують у чистому вигляді та у вигляді галенових та новогаленових препаратів, що одержують з алкалоїдної сировини, входять до складу багатьох комплексних препаратів.

Алкалоїди мають низку суттєвих негативних властивостей: при застосуванні деяких виникає залежність; багато з них є сильнодіючими отрутами, здатними призвести до летального наслідку.

ПЕНІЦИЛІНИ — група антибактеріальних препаратів, що синтезуються мікроорганізмами, які отримують із рослинних та тваринних тканин, а також їх напівсинтетичні та синтетичні аналоги, що вибірково пригнічують життєздатність чутливих до них мікроорганізмів.

В основі структури П. лежить 6-амінопеніциланова кислота (6-АПК), яка у свою чергу містить тіазолідиновий (А) і β-лактамний (В) цикли:

 

Пеніциліни продукуються культурами Penicillium nota­tum та P. chrysogenum. До природних належать бензилпеніцилін та феноксиметилпеніцилін. Відрізняються природні пеніциліни від напівсинтетичних ацильними залишками:

 

Пеніциліни класифікуються на природні короткої дії (бензилпеніцилін (пеніцилін) натрієва та калієва солі, феноксиметилпеніцилін) та природні депо-препарати (бензатин бензилпеніцилін, біцилін-5); напівсинтетичні (антистафілококові (ізоксазолілпеніциліни, пеніциліназостабільні): оксацилін, клоксацилін, флуоксацилін; амінопеніциліни (широкого спектра дії): ампіциліну тригідрат, амоксициліну тригідрат, пенамецилін, бакампіцилін); антисиньо­гнійні (карбоксипеніциліни): карбеніцилін, тикарцилін; уреїдопеніциліни: азлоцилін, піперацилін мезлоцилін; комбіновані (інгібіторозахищені): ампіцилін + сульбактам (уназин), амоксицилін + клавуланова кислота (аугментин, амоксиклав), тикарцилін + клавуланова кислота (тиментин), ампіцилін + оксацилін (ампіокс), амоксицилін + метронідазол (хелікоцин), амоксицилін + клоксацилін (вампілокс).

Природні пеніциліни отримують шляхом мікробіологічного синтезу. Всі інші пеніцилінові антибіотики — напівсинтетично, шляхом гідролізу бензилпеніциліну, а потім ацилюючи отриману таким чином 6-АПК.

Пеніциліни — білі кристалічні речовини з гірким смаком. Натрієві та калієві солі легко або дуже легкорозчинні у воді, важко — в органічних розчинниках, часто гігроскопічні. Вільні кислоти, новокаїнова сіль бензилпеніциліну — малорозчинні у воді і легко — в органічних розчинниках. У молекулі пеніцилінів містяться три асиметричних атоми вуглецю. Всі препарати групи пеніциліну мають однакову просторову конфігурацію.

Основною хімічною властивістю є їх здатність до гідролізу, який супроводжується розкриттям лактамного кільця. Напрямок реакції й природа продуктів, які утворюються, більшою мірою залежить від рН. Так, внаслідок нуклеофільної атаки гідроксидів або води пеніцилін трансформується в неактивну пеніцилінову кислоту, котра досить стійка в нейтральних і основних розчинах, але декарбоксилюється в кислому середовищі.

 

ЦЕФАЛОСПОРИНИ (Cephalosporіns) — бета-лактамні антибіотики, в основі хімічної структури яких лежить 7-аміноцефалоспоринова кислота (див. Антибіотики). Уперше виділені в 1948 р. із гриба Cephalosporіum aeromonіum. Мають мол. м. 400–450 МЕ, розчинні у воді, відносно стійкі до рН і коливань температури. Хімічно і фармакологічно подібні до пеніцилінів. Їх структура містить бета-лактамне кільце, дигідротіазинове кільце і бічні ланцюги.

Розрізняють 4 покоління цефалоспоринів. Залежно від спектра індивідуальної протимікробної активності розрізняють цефалоспорини: І покоління (цефадро­ксил, цефазолін, цефалексин, цефалотин, цефапірин, цефалоридин, цефрадин), ІІ покоління (цефаклор, цефамандол, цефметазон, цефоніцид, цефотетан, цефокситин, цефпрозил, цефтрибутон, цефуроксим, цефуроксим-аксетил, лоракарбеф, цефпрозил), ІІІ поко­ління (цефіксим, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим-проксетил, цефтазидим, цефтризоксим, цефтріаксон, моксалактам, цефетамет-повоксил), ІV покоління (цефепім, цефпіром, цефклідин, цефквіном, цефозо­пран, цефозеліз). Препарати І покоління мають кращу активність проти грампозитивних мікроорганізмів, а наступні покоління виявляють підвищену активність проти грамнегативних аеробів.

Діють бактерицидно, викликаючи швидкий лізис бактерій. Механізм дії пов’язаний з ушкод­женням клітинної мембрани бактерій, які діляться, що зумовлено специфічним інгібуванням ферментів, які є пеніцилінпоєд­нувальними білками (ППБ). Конурентність деяких цефалоспоринів із ППБ у різних мікроорганізмах допомагає пояснити різні спектри активності в цьому класі антибіотиків. Зниження проникності стінки бактерії й деформація ділянки зв’язування з ППБ сприяють бактеріальній резистентності. Особливістю цефалоспоринів І поко­ління є висока антистафілококова актив­ність, у т.ч. проти Staphylococcus aureus і Staphylococcus epіdermіdіs, які утворюють пеніциліназу, а також Streptococcus pneumonіae, стрептококів групи В і бета-гемолітичного стрептокока групи А, гонококів. До чутливих грамнегативних організмів належать Klebsіella pneumonіae, Escherіchіa colі, Proteus mіrabіlіs і Shіgella. Цефалоспорини ІІ покоління ефективні проти всіх мікроорганізмів, на які впливають препарати І покоління і мають додаткову активність проти Branhamella catarrhalіs, Haemophіlus іnfluenzae, Enterobacter, Cіtrobacter, Provіdencіa, Acіnetobacter, Serratіa; Bacteroіdes fragіlіs чутливий до цефотетану і цефокситину. У цих препаратів більш виражена протимікробна активність до грамнегативної флори, але вони менш ефективні проти грампозитивних коків порівняно з препаратами І покоління. Цефалоспорини  ІІІ покоління мають ще більший спектр дії, особливо проти грамнегативних мікроорганізмів, включаючи штами, стійкі до цефалоспоринів I і ІІ поколінь (псевдомонади, бактероїди та ін.), однак у них менше виражена грампозитивна активність, ніж у препаратів І та ІІ поколінь. Препарати ІІІ покоління активні проти Cіtrobacter, Serratіa і Provіdencіa, а також проти бета-лактамазопродукуючих штамів Нaemohhіlus і Neіsserіa. Цефтазидим і цефоперазон активно застосовують проти Pseudo­monas aerugіnosa. Важливою властивістю для більшостіцефалоспоринів  ІІІ покоління (крім цефоперазону і цефіксиму) є їх здатність проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цефалоспорини ІV покоління характеризуються ще ширшим спектром дії, ніж препарати І–ІІІ поколінь, причому вони однаково високоактивні відносно грамнегативної й грампозитивної флори. Цефвлоспорини ІV покоління впливають на мультирезистентні мікроорганізми, стійкі до дії бета-лактамаз розширеного спектра і високоефективні по відношенню до анаеробів. Це пов’язано з високою спорідненістю препаратів з ППБ, що дозволяє їм легко проникати крізь мембра­ну клітини і створювати високі концентрації всередині клітини. Із зони дії цих препа­ратів випадають бактероїди, тому для роз­ширен­ня впливу їх комбінують з карбо­ксипеніцилінами, метронідазолом та ін.