Гетероциклічні сполуки. Класифікація, будова та біологічна роль.
Гетероциклічні сполуки розповсюджені в живій природі. Так, гетероцикли родини пурину та піримідину є невід’ємною складовою нуклеїнових кислот, що відповідають за зберігання та передачу спадкової інформації. Взаємодія пуринових та піримідинових похідних за системою водневих зв’язків лежить в основі процесів реплікації, транскрипції і трансляції, основ функціонування будь-якої живої клітини.
Гетероциклічні сполуки відіграють важливе значення в хімії природних сполук та біохімії. Функції, що виконують ці сполуки, досить різноманітні – від структуроутворюючих полімерів (похідні целюлози і інших циклічних полісахаридів) до коферментів та алкалоїдів.
Деякі гетероциклічні сполуки отримують із кам’яновугільної смоли (піридин, хінолін, акридин та ін.) та при переробці рослинної сировини (фурфурол). Багато природих та синтетичних гетероциклічних сполук це цінні барвники (індиго), лікарські речовини (хінін, морфін, акрихін, пірамідон). Гетероциклічні сполуки використовують у виробництві пластмас, як прискорювачі вулканізації каучуку, у кінофотопромисловості.
Мало хто з нас протягом дня може обійтися без чашки чаю або кави, їх збадьоруючий ефект викликаний наявністю в листках чаю і в плодах кави алкалоїдів пуринової групи – кофеїну, теоброміну і теофіліну. Всі вони є стимуляторами центральної нервової системи, підвищують життєдіяльність тканин, посилюють загальний обмін речовин.
До гетероциклічних сполук відносяться сполуки, що містять цикли, в яких один або два (декілька) атомів є елементами, відмінними від вуглецю. Гетероциклічні системи різноманітні. Елементи, які беруть участь в утворенні циклу, називають гетероатомами.
Гетероцикли можуть містити три, чотири, п’ять і більше атомів. Як і у випадку карбоциклічних сполук, найбільш стійкі цикли з п’ятьма і шістьма атомами.
Класифікація гетероциклічних сполук. В залежності від природи гетероатому розрізняють кисне -, азото-і сірковмісні сполуки. Існують і сполуки, у складі яких є одночасно кілька однакових (діоксан) або різних гетероатомів (тіазол, оксазин).
Крім того, їх ділять на насичені сполуки (піперидин) і ненасичені, тобто містять кратні зв’язки (фуран, піридин, тіофен).
Залежно від числа циклічних фрагментів у молекулі розрізняють моноядерні моноциклічні сполуки і поліядерні – містять кілька циклів, причому цикли можуть бути конденсовані (індол), або поєднані простим зв’язком (біпірідил).
Насичені гетероциклічні сполуки, що містять тільки прості зв’язки в циклі |
Ненасичені гетероциклічні сполуки, що містять ізольовані кратні зв’язки і проявляють явний ненасичений характер |
Ароматичні гетероциклічні сполуки, що містять два або більше кратних зв’язків, що знаходяться в сполученні з гетероатомом, утворюючи ароматичний секстет (Р)-електронів. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ароматичні гетероциклічні сполуки
Класифікуються за:
1) величиною кільця (п’ятичленні, шестичленні гетероцикли і т.д.);
2) кількістю кілець (моноциклічні, поліциклічні);
3) типом гетероатомів (азотовмісні, кисневовмісні, сірковмісні та ін.)
Ароматичні моноциклічні п’ятичленні гетероцикли
Ряд фурану |
Ряд піролу |
Ряд тіофену |
|
|
|
Фрагмент фурфуролу ТГФС |
Входить до складу гемоглобіну і хлорофілу |
Для отримання фармацевтичних препаратів |
Кожна з цих сполук за складом є ненасиченою, проте, в хімічних перетвореннях вони поводяться подібно до ароматичних сполук: 1) важче окислюються в порівнянні з ненасиченими; 2) дають лише деякі реакції приєднання (з галогенами, H 2 SO 4, HNO 3); 3) легко вступають в реакції електрофільного заміщення. Пояснюється це тим, що гетероатоми (O, S, N) мають на зовнішній електронній оболонці неподілені пари р-електронів, одна з яких вступає у взаємодію з електронами подвійних зв’язків кільця, що приводить до утворення секстету і до вирівнювання електронної густини на кільці і збільшенню її в порівнянні з бензольним кільцем.
На прикладі піролу це виглядає наступним чином:
|
|
Фізичні властивості п’ятичленних гетероциклів
Безбарвні рідини з запахом хлороформу, бензолу. У воді майже нерозчинні. Дуже різні по температурах кипіння. Аномально висока температура кипіння піролу пояснюється наявністю водневих зв’язків.
Хімічні властивості Поділяються на:
I. Властивості, в яких проявляється ароматичний характер кільця.
II. Реакції, в яких проявляється ненасичений характер кільця.
III. Кислотно-основні властивості, обумовлені наявністю гетероатомів.
Співвідношення цих властивостей зв’язано з тим, наскільки рівномірно розподілена електронна щільність у ядрі гетероциклу. Всі гетероатоми (кисень, азот, сірка) мають більш високу електронегативність, ніж вуглець, і тому притягують до себе електрони сусідніх зв’язків, відмічається у сполуці дипольний момент, спрямований до гетероатому.
Це викликано наявністю з’єднання неподілених пар електронів гетероатомів з Р-електронами кільця, внаслідок чого р-електрони гетероатомів відтягуються на кільце. Відбувається делокалізация електронної щільності, яка веде до появи ароматичних властивостей, що видно з величин енергії з’єднання (делокалізації)
В. Сульфування
1. Тіофен сульфурується під дією концентрованої H2 SO4 вже при кімнатній температурі
|
кімн. + HOSO2 OH |
|
+ H 2 O |
II. Реакції, обумовлені ненасиченим характером гетероциклів.
1) Реакції приєднання
а) приєднання атомарного водню по кінцях системи сполучених подвійних зв’язків.
|
+2 H (Zn + CH3 COOH) |
|
|
|
піролін |
При відновленні молекулярним воднем на металевому каталізаторі відбувається повне гідрування кільця.
|
Pt +2 H 2 |
|
|
|||
пірол |
|
піролідин |
|
|||
|
|
|
|
|||
3) полімеризація
Під дією кислот фуран і пірол осмолюються за рахунок перебігу процесів полімеризації.
1) Кислотно-основні властивості піролу
а) пірол, як і всі азотисті основи, повинен проявляти властивості основ за рахунок наявності амінного азоту. Його основні властивості надзвичайно слабкі, тому що неподілена пара електронів азоту входить до складу ароматичного секстету. Пірол може утворювати солі тільки з дуже сильними кислотами.
б) пірол проявляє цілком виражені кислотні властивості, які теж визначаються участю неподіленої пари електронів азоту в ароматичному секстеті, тому відтягування неподіленої пари азоту в кільце приводить до пониження електронної густини у азоту і збільшення полярності зв’язку N Н.
Кислотні властивості піролу проявляються в наступних хімічних реакціях.
Взаємодія з солями та металами
|
+ K (або Na) |
|
пірол |
|
пірролкалій |
Так, гемоглобін містить у своїй структурі угруповання з 4-х піррольних кілець, з’єднаних з атомом заліза двома ковалентними і двома координаційними зв’язками.
Таке ж угрупування, тільки з атомом магнію, входить до складу хлорофілу.
Пірол – це гетероциклічна ароматична органічна сполука, з п’ятичленним кільцем, що охарактеризовується формулою C4H4NH. Заміщені похідні також називаються піролами. Для прикладу, C4H4NCH3 – N-метилпірол.
Але вільна електронна пара захоплюється подвійним дієновим зв’язком і формують 4n+2 ароматичну систему (за правилом Хюккеля). Із вищенаписаного випливає, що молекула не має вільної електронної пари, для утворення зв’язку із вільним атомом гідрогену. При дії протонними кислотами атом нітрогену переходить sp3 гібридизований стан, але це призводить порушення ароматичності, який є більш енергетично вигіднішим станом.
Електрофільне заміщення піролу переважно проходить в 2-ге та 5-те положення
Пірол міститься в кам’яновугільній смолі. Пірольний цикл є структурним фрагментом важливих біогенних сполук— амінокислот (проліну, оксипроліну, триптофану), алкалоїдів, гемоглобіну, хлорофілу, жовчі, вітаміну В12, деяких антибіотиків, а також є структурним фрагментом деяких світлостійких фталоціанінових барвників.
Пролін (піролідин-2-карбонова кислота) та оксипролін (4-гідроксипіролідин-2‑карбонова кислота) входять до складу білків, напр. колагену. Порфін і його похідні у вигляді комплексів з металами входять до складу гемоглобіну та хлорофілу. Ціанокобаламін (вітамін В12) використовують у медицині для лікування анемії, захворювань нервової системи та печінки.
Пірол. помірно токсичний, його пари викликають стійке підвищення температури тіла, ЛД50 74 мг/кг (кролі, перорально).
ПОРФІРИНИ, Porphyrin, вірогідно, походить від слова порфіра (грец. Porphyreos — пурпурний); мають характерне забарвлення. Порфірини — природні макрогетероциклічні пігменти, які містять у молекулі цикл порфіну— тетрапірольну макроциклічну сполуку, в якій чотири залишки піролу почергово з’єднані метиновими групами. Всередині порфіну можуть знаходитись атоми металів: заліза (гемоглобін та деякі ферменти), магнію (хлорофіл і його аналоги), кобальту, цинку. Попередниками в біосинтезі порфіринів. Є гліцин і бурштинова кислота. Порфірини. виявлені у виділеннях тварин, пір’ї птахів, шкаралупі яєць, черепашках молюсків, нафті, бітумах, метеоритах.
Структурна формула порфіну і схема нумерації атомів і кілець:
За номенклатурою IUPAC
Порфірин
Найважливіші природні порфірини — хлорофіл та гем крові. Вперше хлорофіли на а і b розділив на початку ХХ ст. російський учений М.С. Цвєт за допомогою розробленого ним хроматографічного методу.
Гем
Порфіринові структури входять до складу таких важливих біологічних молекул, як вітаміни. Найскладнішу структуру порівняно з іншими вітамінами має вітамін B12 (Соa-[a-(5,6-диметилбензимідазоліл)-Соb-кобамідціанід, У центрі коринової структури розміщується іон кобальту. Чотири координаційні зв’язки кобальт утворює з атомами азоту, ще одним координаційним іонним зв’язком з’єднується з диметилбензимідазольним нуклеотидом. Останній, шостий координаційний зв’язок кобальту, залишається вільним, саме за цим зв’язком і приєднується ціаногрупа, гідроксильна група, метильний або 5′-дезоксіаденозильний залишок з утворенням чотирьох варіантів вітаміну B12
Індо́л — ароматична гетероциклічна органічна сполука, що складається з конденсованих бензольноного та пірольного кілець. Цей гетероцикл є основним структурним елементом амінокислоти триптофан.
Хімія індолу розвивалась завдяки популярному барвнику індиго. Індол було отримано з індиго через ізатин та оксиіндол Баєром в 1886 році. Він же й встановив його будову.
індол
Триптофан – (β-індоліламінопропіоновая кислота, скор.: Три, ТРП, Trp, W) – ароматична альфа-амінокислота. Існує в двох оптично ізомерних формах – L і D і у вигляді рацемату (DL).
L-триптофан є протеїногенною амінокислотою і входить до складу білків всіх відомих живих організмів. Відноситься до ряду гідрофобних амінокислот, оскільки містить ароматичне ядро індолу. Бере участь в гідрофобних і стекінг -взаємодіях.
Серотонін – біогенний амін, що міститься головним чином в тромбоцитах. В організмі постійно циркулює до 10 мг серотоніну. Від 80 до 95% його кількостів організмі синтезується і зберігається в ентерохромафінних клітинах ШКТ. Серотонін утворюється з триптофану в результаті декарбоксилювання.
ФУРАН, оксол (лат. furfur — лушпиння, шкірка); безбарвна рідина з запахом, який нагадує запах хлороформу; Тпл –85,6 °С, Ткип — 31,83 °С; d420=0,937; nD20=1,4214,
Фуранове ядро входить до складу субстанцій (нітрофуралу, нітрофурантоїну, фуразолідону) та засобів для захисту рослин;
Тіофе́н — гетероциклічна органічна сполука, яка складається із чотирьох атомів Карбону та одного атома Сульфуру в пятичленному кільці. Сполуками, аналогічними тіофену є фуран та пірол, де атоми S відповідно замінені на угрупування O та NH.
Тіофен вважається ароматичним, хоча теоретичні розрахунки вказують на меншу ступінь ароматичності ніж у бензола, але участь однієї з пари
Тіофен та його гомологи містяться в продуктах коксування кам’яного вугілля (звідки їх і виділяють разом із кам’яновугільним бензолом) та продуктах термічного розкладу сланців (в деяких фракціях до 70 % по массі).
Сполуки ряду тіофену — реагенти для дозділення елементів, оптичні відбілювачі (на основі 2,5-тіофендикарбонової кислоти), фізіологічно активні сполуки. Багато похідних тіофену — лікарські препарати (наприклад антигельмінтивний припарат комбантрин, модифіковані антибіотики цефалотин та цефалоридин), мономери для отримання електропровідних полімерів.
Біотин (вітамін H або B7, біос-ІІ, коензим R[1]) С10Н16О3N2S — водорозчинний вітамін групи В. Молекула біотину складається з тетрагідро імідазольного і тетрагідро тіофенового кільця.
П’ятичленні гетероцикли з декількома гетероатомами
АЗОЛИ — п’ятичленні гетероароматичні сполуки, які містять у циклі не менше двох гетероатомів, один з яких — атом нітрогену, а також бі- і поліциклічні конденсовані системи на основі азольного циклу. До цієї групи сполук відносять моноциклічні системи та їх бензопохідні: діазоли — піразол (І), імідазол (ІІ); тіазол (VI), оксазол (ІХ),
Азоли — слабкі основи; сила основи зменшується зі збільшенням кількості атомів нітрогену в молекулі (‑I‑ефект).
Імідазол — амфотерна сполука.
Імідазол входить до складу амінокислоти гістидину та продукту її декарбоксилування — гістаміну. Гістидинові залишки виявлені в активних положеннях рибонуклеази та деяких інших ферментах. Похідні імідазолу широко застосовують у фармації: 2-нітроімідазол (азоміцин) — природний антибіотик, метронідазол — антимікробний препарат, біфоназол, клотримазол — антимікотичні препарати.
Піразол і його похідні входять до складу амінофеназону, амідопірину, метамізолу натрію, фенілбутазону, які виявляють протизапальну, анальгезивну та жарознижувальну дію.
Найбільш поширені представники
|
|
|
піразол |
імідазол |
тіазол |
Відмітні особливості властивостей
1) гетероцикли з двома гетероатомами володіють більш сильними ароматичними властивостями в порівнянні з гетероциклами з одним гетероатомом, тому розподіл електронної щільності в ядрах цих сполук більш рівномірно. Вони більш стійкі до окислення, важче приєднують водень.
2) Азотовмісні гетероцикли з двома гетероатомами володіють більш сильними основними властивостями, тому неподілена пара у одного атома азоту не бере участь у зв’язку і може протонуватись кислотами.
|
+ HI |
|
|
||
|
|
|
|||
Біциклічні сполуки з п’ятичленними гетероциклами
Найбільш поширеною є група сполук, у яких бензольне ядро сконденсоване з п’ятичленним гетероциклом.
|
|
|
|
|
Індол (бензопіррол) |
Кумарон (бензофуран) |
|
Імідазол
гістидин
Гістидин одна з двадцяти стандартних амінокислот, що входять до складу білків.З гістидину в організмі синтезується нейромедіатор гістамін, що є сигнальною сполукою в алергічних процесах.Гістамін є біогенною сполукою, що утворюється в організмі при декарбоксилюванні амінокислоти гістидину. Гістамін є одним з ендогенних чинників (медіаторів), що беруть участь в регуляції життєво важливих функцій організму і грають важливу роль в патогенезі ряду хворобливих станів.
Піразол –п’ятичленний гетероцикл з двома атомами азоту; за своїми хімічними властивостями подібний з ароматичними вуглеводнями (легко нітрується, сульфується); проявляє основні властивості.
Антипірин або (1,2,3)-феніл-диметил–піразолон одне з складних органічних підстав, що належать до групи піразолу. Антипірин має практичне значення як жарознижуючий засіб, (звідки і саме його назва). Антипірин дуже легко розчинний у воді, спирті і хлороформі, важко – в ефірі, кристалізується у вигляді блискучих листочків з т. пл. 113 ° С.
Амідопірин входить до складу великого числа лікарських (форм і застосовується як жарознижувальний та болезаспокійливий засіб. Амідопірин дає і ряд небажаних, побічних проявів. Так, при тривалому прийомі його в окремих випадках спостерігається пригнічення кровотворення.
Тіазол – гетероциклична сполука, аналог тіофена, що містить замість CH-групи в положенні 3 атом азоту.
Тіазол – безбарвну рідину з запахом піридину. Тіазол розчинний у воді і в органічних розчинниках. За своїми хімічними властивостями тіазол наближається до піридину і тіофену.
Деякі похідні тіазолу є лікарськими препаратами: 2-сульфаніламідотіазол (норсульфазол) і 2 – (N-о-карбоксібензоілсульфаніл) амідотіазол (фталазол). Тіазолідиновий цикл є структурним фрагментом молекули пеніциліну і його напівсинтетичних аналогів. Цикл тіазола входить до складу тіаміну. Деякі забарвлені похідні тіазолу є барвниками.