Гетероциклічні сполуки

Гетероциклічні сполуки. nКласифікація, будова та біологічна роль.

 

Гетероциклічні сполуки досить широко розповсюджені в nживій природі. Так, гетероцикли родини пурину та піримідину є невід’ємною nскладовою нуклеїнових кислот, що відповідають за зберігання та передачу nспадкової інформації. Взаємодія пуринових та піримідинових похідних за системою nводневих зв’язків лежить в основі процесів реплікації, транскрипції і nтрансляції, основ функціонування будь-якої живої клітини.

Гетероциклічні сполуки відіграють важливе значення в nхімії природних сполук та біохімії. Функції, що виконують ці сполуки, досить nрізноманітні – від структуроутворюючих полімерів (похідні целюлози і інших nциклічних полісахаридів) до коферментів та алкалоїдів.

Деякі гетероциклічні сполуки отримують із nкам’яновугільної смоли (піридин, хінолін, акридин та ін.) та при переробці nрослинної сировини (фурфурол). Багато природих та синтетичних гетероциклічних nсполук це цінні барвники (індиго), лікарські речовини (хінін, морфін, акрихін, nпірамідон). Гетероциклічні сполуки використовують у виробництві пластмас, як nприскорювачі вулканізації каучуку, у кінофотопромисловості.

Ще задовго до розвитку фармацевтичної хімії люди nлікували хвороби, використовуючи гетероциклічні сполуки із природної аптеки: nлистя, плодів та кори дерев, коріння, стеблини трав, витяжки із комах і т.п. nЙмовірно, ні про яку іншу природню сполуку не складено стільки історій, як про nхінін. Хінін – один із представників багаточисленної родини алкалоїдів – nазотвмістних органічних сполук переважно рослинного походження. Майже всі nалкалоїди є похідними азотистих гетероциклів. Хінін зіграв історичну роль у nборотьбі із малярією. Прикладом іншого алкалоїда є папаверин, який nвикористовують у медицині як спазмолітичний та судиннорозширюючий засіб.

  Мало хто з нас протягом дня може обійтися без nчашки чаю або кави, їх збадьоруючий ефект викликаний наявністю в листках чаю і nв плодах кави алкалоїдів пуринової групи – кофеїну, теоброміну і теофіліну. Всі nвони є стимуляторами центральної нервової системи, підвищують nжиттєдіяльність  тканин, посилюють nзагальний обмін речовин. Теофілін і теобромін застосовуються в медицині як nсудиннорозширюючий засіб, а також діуретики. Двадцяте століття називають іноді nстоліттям Великої лікарської революції. Одним з її яскравих символів, nбезумовно, вважають b-лактамні антибіотики – пеніцилін і цефалоспорин, що nврятували мільйони людських життів. Обидва вони також є похідними nгетероциклічних сполук.

 Звичайно, nце  лише невелика частина того, чим nцікаві гетероцикли. Варто було б також згадати про видатну роль гетероциклів у nдихальному процесі і консервації енергії, фотосинтезі, виробництві пестицидів, nбарвників, термостійких полімерів, аналітичних реагентів та багато інших nпрактично важливих матеріалів. В останні роки із гетероциклами тісно пов’язана nнова бурхливо прогресуюча галузь науки – супрамолекулярна хімія, що досліджує nзакономірності самоорганізації молекул та їх розпізнавання одна одною.

До гетероциклічних сполук відносяться сполуки, що містять цикли, в яких nодин або два (декілька) атомів є елементами, відмінними від вуглецю. nГетероциклічні системи різноманітні. Елементи, які nберуть участь в утворенні циклу, називають гетероатомами. Відповідно до кількості nгетероатомів цикли поділяють на моно n-, ди -, тригетероатомн ікільця. Гетероцикли nможуть містити три, чотири, п’ять і більше атомів. Як і у випадку nкарбоциклічних сполук, найбільш стійкі цикли з п’ятьма nі шістьма атомами.

Класифікація гетероциклічних сполук. В залежності nвід природи гетероатому розрізняють кисне -, азото-і сірковмісні сполуки. nІснують і сполуки, у складі яких є одночасно кілька однакових (діоксан) або nрізних гетероатомів (тіазол, оксазин). Крім того, їх ділять на насичені сполуки n(піперидин) і ненасичені, тобто містять кратні зв’язки (фуран, піридин, тіофен). nЗалежно від числа циклічних фрагментів у молекулі розрізняють моноядерні моноциклічні nсполуки і поліядерні – містять кілька циклів, причому цикли можуть бути nконденсовані (індол), або поєднані простим зв’язком (біпірідил). В особливу nгрупу виділяють макроциклічні сполуки, так звані краун-ефіри (краун – nангл.корона), що містять понад чотири гетероатоми і більше десяти ланок у nструктурі циклу (ланкою називають фрагмент з двох хімічно зв’язаних атомів).

Широко поширені гетероциклічні системи в природі, є побічними продуктами nпри коксуванні вугілля, переробки нафти і сланців, а також вони входять до nскладу нуклеїнових кислот ( ДНК та РНК). Циклічні форми вуглеводів також nвідносять до кисневмісних гетероциклічних сполук.

n

Насичені гетероциклічні сполуки, що містять тільки прості зв’язки в циклі	Ненасичені гетероциклічні сполуки, що містять ізольовані кратні зв’язки і проявляють явний ненасичений характер	Ароматичні гетероциклічні сполуки, що містять два або більше кратних зв’язків, що знаходяться в сполученні з гетероатомом, утворюючи ароматичний секстет (Р)-електронів.
ТГФ	пірролін
тіофан
піперидин

 

Ароматичні гетероциклічні сполуки

Класифікуються nза:

1) величиною nкільця (п’ятичленні, шестичленні гетероцикли і т.д.);

2) кількістю nкілець (моноциклічні, поліциклічні);

3) типом nгетероатомів (азотовмісні, кисневовмісні, сірковмісні та ін.)

 

Ароматичні nмоноциклічні п’ятичленні гетероцикли

n

Ряд фурану	Ряд піролу	Ряд тіофену
Фрагмент фурфуролу ТГФС	Входить до складу гемоглобіну і хлорофілу	Для отримання фармацевтичних препаратів

 

Кожна з цих  сполук за складом є nненасиченою, проте, в хімічних перетвореннях вони поводяться подібно до ароматичних nсполук: 1) важче окислюються в порівнянні з ненасиченими; 2) дають лише деякі nреакції приєднання (з галогенами, H ₂ SO _4, HNO _3); 3) легко nвступають в реакції електрофільного заміщення. Пояснюється це тим, що nгетероатоми (O, S, N) мають на nзовнішній електронній оболонці неподілені пари р-електронів, одна з яких nвступає у взаємодію з електронами подвійних зв’язків кільця, що приводить до nутворення секстету і до вирівнювання електронної густини на кільці і збільшенню nїї в порівнянні з бензольним кільцем.

На прикладі піролу це виглядає наступним nчином:

 

n

 

 

n

Номенклатура nгетероциклічних сполук

Раціональна – за основу береться nнайпростіший член ряду. Положення заступника вказується літерами грецького nалфавіту або цифрами (нумерація від гетероатома в бік nнайближчого заступника). Наприклад,

n

-Нітрофурану	2,3,5-триметилтіофен

 

Фізичні властивості п’ятичленних nгетероциклів

Безбарвні рідини з запахом хлороформу, nбензолу. У воді майже нерозчинні. Дуже різні по температурах кипіння.

Аномально nвисока температура кипіння піролу пояснюється nнаявністю водневих зв’язків.

 

           Хімічні властивості

Поділяються на:

I.                   nВластивості, в яких проявляється nароматичний характер кільця.

II.                n Реакції, в яких nпроявляється ненасичений характер кільця.

III.             n Кислотно-основні властивості, обумовлені nнаявністю гетероатомів.

Співвідношення цих властивостей зв’язано з тим, наскільки nрівномірно розподілена електронна щільність у ядрі гетероциклу. Всі гетероатоми (кисень, азот, сірка) мають більш високу nелектронегативність, ніж вуглець, і тому притягують до себе електрони сусідніх nзв’язків, відмічається у сполуці дипольний момент, спрямований до гетероатому. У насичених n(повністю гідрованих) гетероциклах дипольний момент направлений до гетероатому, nнаприклад,

n

 

 

У ароматичних гетероциклів nспостерігається зменшення дипольних моментів і навіть (у випадку піролу) зміна його напрямку.

n

= 1,70 Д	= 1,80 Д	= 1,52 Д

 

Це nвикликано наявністю з’єднання неподілених пар електронів гетероатомів з Р-електронами nкільця, внаслідок чого р-електрони гетероатомів відтягуються на кільце. Відбувається делокалізация електронної щільності, nяка веде до появи ароматичних властивостей, що видно з величин енергії з’єднання (делокалізації)

 

n

	фуран	пірол	тіофен	бензол
Е, кДж / моль	92,4	109,2	130,2	150,0

 

а nтакож даних про довжинах зв’язків (в нм)

 

n

 

тобто найбільш високим ступенем nароматичності володіє тіофен, у якого енергія делокалізації лише nна 10% менше, ніж у бензолу.

В цілому розподіл електронної nщільності в кільцях гетероциклів не цілком рівномірний. nНайбільш висока щільність електронних зарядів у всіх nтрьох гетероциклів спостерігається в положенні 0. Розглянемо, як ці закономірності nпроявляються в конкретних реакціях. I. Реакції, обумовлені ароматичним nхарактером кільця. 1) Реакції електрофільного заміщення надзвичайно легко проходять у фурану і піролу. nТіофен менш реакційноздатний, ніж пірол і фуран, але більш nактивний, ніж бензол, він вступає в реакцію електрофільного заміщення в 1000 nразів швидше, ніж бензол. Активність ароматичних п’ятичленних nгетероциклів у реакціях електрофільного заміщення більша, ніж у бензолу, тому у бензолу на 6 С-Н nзв’язків припадає 6 -Електронів, nа у п’ятичленних гетероциклів на 4 С-Н зв’язку – 4 +2 nР-електрона, внаслідок чого електронна щільність у кожного атома вуглецю більше. nКрім того, П–комплекс додатково nстабілізується за рахунок утворення онієвих структур атомами nО і N. Якщо електрофільний реагент Е ⁺ приєднується до –Положення, то

 

Якщо електрофільний реагент Е ⁺ nприєднується до –Положення, то

 

Комплекс (I) більш стійкий, nніж комплекс (II), тому делокалізация позитивного заряду в разі (I) йде по 4-м атомам, а в nразі (II) – тільки по 2-м (тому заміщення йде переважно в положення ). nУ піролу, фурану, тіофену, бензолу збільшується активність в nреакціях електрофільного заміщення. Слід зазначити, особливий підбір реагентів nдля реакцій електрофільного заміщення в п’ятичленних гетероциклах, пов’язаний з тим, що фуран nі пірол проявляють явну ненасиченість. Азотна кислота, сірчана кислота, хлор nвикликають реакції полімеризації дієнів (“осмолення“), тому застосовують nбільш м’які агенти.

А. Галоїдування n

1. Хлорування nвільним хлором можливе лише для тіофену, при цьому утворюється суміш моно-і nполіхлорпохідних.

 

2. Монохлорування  піролу здійснюється nдією хлористого сульфуру (хлоран–4–гідрида сірчаної кислоти)

 

3. Монобромування фурану можна провести під дією діоксандиброміду.

 

 

n

 В. Сульфування n

1. Тіофен сульфурується під дією  концентрованої H₂ SO₄ вже при nкімнатній температурі

n2. Фуран і пірол сульфуються  під дією піридинсульфотриоксиду

 

 

Алкілування та ацилювання

 

 

С. Нітрування

Нітрування фурану і піролу здійснюється під nдією концентрованої HNO ₃ в оцтовому ангідриді.

 

 

II. Реакції, обумовлені ненасиченим характером nгетероциклів.

1) Реакції приєднання

а) приєднання атомарного водню по кінцях системи nсполучених подвійних зв’язків.

 

При відновленні молекулярним nводнем на металевому каталізаторі відбувається повне гідрування кільця.

 

Також може гідруватись тіофен.

 

б) дієновий синтез

Реакції дієнового синтезу гладко протікають у фурані

 

2) Окислення

У реакції окислення з розривом подвійних зв’язків nкільця можуть вступати фуран і пірол. Тіофен до nокислення стійкий.

 

n
n

 

3) полімеризація
nПід дією кислот фуран і пірол осмолюються за рахунок перебігу процесів полімеризації. nПершою стадією nпроцесу є протонування, що приводить до утворення катіона.

nУтворився катіон, який  атакує молекулу nпіролу по –положенню.

 

n

+

…

 

III. Кислотно-основні властивості.

1) Кислотно-основні властивості піролу

а) пірол, як nі всі азотисті основи, повинен проявляти властивості основ за рахунок наявності амінного nазоту. Його основні властивості надзвичайно слабкі, тому що неподілена пара електронів nазоту входить до складу ароматичного секстету. Пірол nможе утворювати солі тільки з дуже сильними кислотами. Атака протона призводить nдо порушення ароматичного секстету, що утворює катіон піррілія, який поводиться як зв’язаний дієн nі вступає в подальше nперетворення – полімеризацію і осмолення.

б) пірол nпроявляє цілком виражені кислотні властивості, які теж визначаються участю nнеподіленої пари електронів азоту в ароматичному секстеті, тому відтягування nнеподіленої пари азоту в кільце приводить до пониження електронної густини у nазоту і збільшення полярності зв’язку N Н.

n

Кислотні властивості піролу проявляються в наступних хімічних реакціях.

n

Взаємодія з солями та  металами

 

nЦі солі мають іонний тип зв’язку внаслідок стійкості nутворення аніона.

 

nМеталеві похідні піролу використовуються для отримання nрізних сполук ряду nпіролу. При взаємодії цих солей з галоїдами, алкілами або ацилами при нагріванні відбувається nпереміщення групи, зв’язаної з азотом, в ядро.

 

 

 

Металеві похідні піролу nшироко поширені в природі. Так, гемоглобін містить у своїй структурі nугруповання з 4-х піррольних кілець, з’єднаних з атомом заліза двома nковалентними і двома координаційними зв’язками.

nТаке ж nугрупування, тільки з атомом магнію, входить до складу nхлорофілу.

 

 2). Кислотно-основні властивості фурану. Фуран проявляє основні nвластивості. Так, він може протонуватись під дією концентрованих nмінеральних кислот. Протонування йде в основному по кисню. Утворений  катіон має властивості ненасичених сполук, легко полімеризується.

nКислотних властивостей фуран не проявляє.

3) тіофен практично не виявляє ні nкислотних, ні основних властивостей. Тіофен кислотами не осмолюється .

Пірол – це гетероциклічна ароматична органічна сполука, з п’ятичленним кільцем, що nохарактеризовується формулою C₄H₄NH. nЗаміщені похідні також називаються піролами. Для nприкладу, C₄H₄NCH₃ – N-метилпірол.

 Порфобіліногени це nтризаміщені піролу, які є біосинтетичними прекурсорами для багатьох природніх сполук. Піроли є nкомпонентами багатьох макроциклічних комплексів, включаючи порфірини гему, хлорини та бактеріохлорини^[3] nхлорофілу та порфіриногенів.Вперше nпірол було отримано Фрідлібом Рунге у 1834 році, а виділено у nчистому вигляді приблизно через 20 років при сухій перегонці рогів та копит; пізніше його було синтезовано нагріванням амонійної солі nслизевої кислоти. Будова його була встановлена А. Байером у 1870 р.

Пірол проявляє набагато нижчу nосновність в порівнянні із іншими амінами nта органічними сполуками подібними до піридину, його константа основності близько pK_aH – 4. nЦе пов’язано із структурним фактором молекули: третій ковалентний зв’язок із атомом гідрогену та вільна електронна пара нітрогену разом із іншими двома зв’язками, які формують цикл, nмають знаходитися в тетраедричному положенні. Але вільна електронна пара захоплюється подвійним дієновим зв’язком і nформують 4n+2 ароматичну систему (за правилом Хюккеля). Із вищенаписаного випливає, що молекула не має вільної електронної пари, для nутворення зв’язку із вільним атомом гідрогену. При дії протонними кислотами атом нітрогену nпереходить sp³ гібридизований стан, але це призводить порушення nароматичності, який є більш енергетично вигіднішим станом.

Обидва nN- і C- протони піролу є помірно кислотними і можуть nбути депротонованими сильними основами, такими як гідриди металів та літійорганічними сполуками. Утворені n”піроліди” є нуклеофілами. Захоплюючи спряжені основи електрофілами (такими як алкіл чи ацил nгалогеніди) можна дослідити, які положення кільця були депротоновані основами, nтобто які позиції кільця є актуальними в реакціях як нуклеофіли. Розподіл nпродуктів таких реакцій часто досить складний і залежить від використовуваних nоснов (Li⁺ бутиллітію чи Na⁺ гідриду натрію), заміна nрадикалів у піролі, та електрофілів.

Резонансна nструктура піролу дає можливість прогнозувати реакційну nздатність сполуки. Подібно до Фурану nта Тіофену, пірол більш реакційно nздатніший, ніж бензол в реакціях нуклеофільного ароматичного заміщення, nтому що здатний стабілізувати позитивний заряд в інтермедіаті. Це відбувається nчерез можливість нітрогену передати вільну електронну пару в резонансне кільце

Електрофільне заміщення піролу переважно проходить в 2-ге та 5-те положення, хоча nможливе отримання 3- і 4- заміщених похідних із меншими виходами. Дві таких nреакції, які мають особливе значення при добуванні пірольних nфункціоналізованих похідних: реакція Манніха та реакція Вільсмаєра-Хаака, nпри чому обоє є сумісними з різноманітними пірольними похідними. При взаємодії піролу із формальдегідом утворюються порфіринові похідні.

Пірол та його похідні також можуть брати участь у реакціях циклоприєднання n(реакція nДільса-Альдера)за за певних умов: нагріванні, каталізі кислотами Льюіса nта підвищенні тиску.

Протонуванняпіролу. мінеральними кислотами nпризводить до порушення ароматичної системи, а це, у свою чергу, — до полімеризації (утворюється nтак званий пірол-червоний). У зв’язку з ацидофобністю пірол нітрують ацетилнітратом, nсульфують комплексом піридин— SO₃ при 100°С:

Пірол міститься в кам’яновугільній смолі. Пірольний цикл є структурним фрагментом nважливих біогенних сполук— амінокислот (проліну, оксипроліну, триптофану), nалкалоїдів, гемоглобіну, хлорофілу, жовчі, вітаміну В₁₂, деяких nантибіотиків, а також є структурним фрагментом деяких світлостійких фталоціанінових барвників.

Пірол використовують у синтезі піролідину. Найважливішими похідними піролу є піролідон-2, полімеризацією nякого добувають полівінілпіролідон (ПВП):

 

Колоїдні розчини низькомолекулярного ПВП застосовують для приготування nкровозамінника Гемодезу, середньомолекулярний ПВП використовують у фармпромисловості nяк в’яжучий засіб у виробництві таблеток. Унаслідок сополімеризації nвінілпіролідону, акриламіду та етакрилату одержують біорозчинний полімер для офтальмологічних плівок. Пролін (піролідин-2-карбонова nкислота) та оксипролін (4-гідроксипіролідин-2‑карбонова кислота) входять до складу білків, напр. nколагену. Порфін і його похідні у вигляді комплексів з металами входять до складу гемоглобіну та хлорофілу. Ціанокобаламін n(вітамін В₁₂) використовують у медицині для лікування анемії, захворювань nнервової системи та печінки.

Пірол. помірно токсичний, його nпари викликають стійке підвищення температури тіла, ЛД₅₀ 74  мг/кг (кролі, перорально).

Піролідин (тетрагідропіррол, тетраметіленімін) n- органічна сполука класу гетероциклів, що має брутто nформулу C ₄ H ₉ N. Прозора рідина nз аміачним запахом. Його можна розглядати як циклічний амін nз чотирма атомами вуглецю в циклі.

Піролідин проявляє властивості nвторинних амінів. При взаємодії з галогеналканамі і спиртами nалкілуючі в 1 положення:

C ₄ H ₈ NH + RX → C ₄ H ₈ nNR + HX

При дегідруванні в nприсутності каталізатора піролідин перетворюється в пірол. nХромової кислотою окислюється в γ-аміномасляна кислота.

Димить на повітрі. Сильна основа.

Піролідин виявлений в тютюні і моркві, піролідінова структура входить до nскладу деяких алкалоїдів (наприклад нікотину) та амінокислот nпроліну і гідроксипроліну. Піролідінова структура входить до складу nбагатьох ліків, наприклад пірацетаму.

ПОРФІРИНИ, Porphyrin, вірогідно, nпоходить від слова порфіра (грец. Porphyreos — пурпурний); nмають характерне забарвлення. Порфірини — природні nмакрогетероциклічні пігменти, які містять у молекулі цикл порфіну— nтетрапірольну макроциклічну сполуку, в якій чотири залишки піролу почергово nз’єднані метиновими групами. Всередині порфіну можуть знаходитись атоми металів: заліза n(гемоглобін та деякі ферменти), магнію (хлорофіл і його аналоги), кобальту, цинку. Попередниками в біосинтезі nпорфіринів. Є гліцин і бурштинова кислота. Порфірини. виявлені у виділеннях тварин, пір’ї птахів, шкаралупі яєць, черепашках молюсків, нафті, nбітумах, метеоритах.

n

Структурна nформула порфіну і схема нумерації атомів і кілець:

За Х. Фішером

За     номенклатурою IUPAC

Порфірин

Основні порфірини:

Порфірин — R₁=R₂=R₃=R₄= nR₅=R₆=R₇=R₈=H;

Протопорфірин — R₁=R₃=R₅=R₈=CH₃ R₂= nR₄=—CH=CH₂ R₆=R₇=C₂H₄COO nH та уропорфірин — R₁=R₃=R₅=R₈=CH₂COOH nR₂=R₄=R₆=R₇=C₂H₄COOH. nП. здійснюють біологічні, фотохімічні та ферментативні реакції в живих організмах; беруть nучасть у таких фундаментальних процесах життєдіяльності, як фотосинтез і дихання.

Найважливіші nприродні порфірини — nхлорофіл nта гем крові. Вищі рослини і зелені водорості містять nхлорофіли а і b, бурі та діатомові водорості— a і c, червоні водорості — хлорофіли a і d. У фотосинтезувальних бактеріях nмістяться близькі аналоги хлорофілів — бактеріофіли. Назву «хлорофіл» дали французькі nхіміки П. Пельтьє і Ж. Каванту зеленому спиртовому розчину суміші рослинних пігментів (1817). Вперше хлорофіли на а і b розділив nна початку ХХ ст. російський учений М.С. Цвєт за допомогою розробленого ним хроматографічного методу. nХімічну природу з’ясували німецькі вчені Р.  ільштеттер, А. Штоль (1913) nта Х. Фішер n(1930–1940), а повний синтез здійснив американський хімік Р. Вудворд.

 

Структура хлорофілу

 

Хлорофіл у процесі фотосинтезу з неорганічних nсполук синтезує органічні сполуки  поповнює nзапас кисню в атмосфері Землі. У хлорофілах, для яких характерне зелене забарвлення, частково гідровані nодин або два піроли, молекула має назву хлорин або бактеріохлорин.

Хлорофіли — складні ефіри, добре розчинні у полярних органічних розчинниках (ацетон, спирти). nХлорофіли — лабільні речовини: руйнуються під дією світла, кисню повітря, тепла, nкислот та лугів. У розчинах при кімнатній температурі хлорофіли ізомеризуються у епімери, напр., хлорофіли а і b перетворюються на а¹ і b¹. У присутності кислот з молекули хлорофілу nвидаляється іон магнію і утворюється феофітин. Обробка концентрованими кислотами приводить до відщеплення від хлорофілів фітолу й утворення феофорбіду, який nрозчинний у воді. Лужний гідроліз також приводить до утворення феофорбіду, його nметилових ефірів та хлорофіліду. За допомогою цих реакцій очищають екстракти nгідрофобних речовин від хлорофілу. Обробка хлорофілів сильними окисниками розщеплює nїх на мономери похідних піролів.

Гем, який входить до складу гемоглобіну, nвідповідає за транспортування кисню по кров’яному руслу людини та тварин. Структури типу гему nфункціонують у теплокровних тварин людини. У плазунів і молюсків замість nзаліза як центральний іон може бути кобальт, що приводить до появи крові блакитного nзабарвлення. Численні ферментні системи, такі як цитохроми, каталаза та пероксидаза, містять nкомплекси порфіринів з металами. Цитохроми — порфіринові комплекси заліза, які беруть участь в обміні речовин на рівні клітини. У процесі функціонування nкаталази та пероксидази відбувається розщеплення перекису водню та інших шкідливих для клітини радикалів, тобто ці ферменти захищають живу nклітину від руйнування.

Гем

 

Порфіринові nструктури входять до складу таких важливих біологічних молекул, як вітаміни. Найскладнішу структуру порівняно з іншими nвітамінами має вітамін B₁₂ n(Соa-[a-(5,6-диметилбензимідазоліл)-Соb-кобамідціанід, або a-(5,6диметил­бензи­мі­да­золіл)-кобамід­ціанід), nоснову молекули якого складає коринове кільце. Корин відрізняється nвід порфірину nтим, що два пірольних цикли в його складі з’єднані nміж собою безпосередньо, а не метиленовим містком. У центрі коринової структури розміщується nіон кобальту. Чотири координаційні зв’язки кобальт утворює з атомами nазоту, ще одним координаційним іонним зв’язком з’єднується nз диметилбензимідазольним нуклеотидом. Останній, шостий координаційний nзв’язок кобальту, залишається вільним, саме за цим зв’язком nі приєднується ціаногрупа, гідроксильна група, метильний або 5′-дезоксіаденозильний nзалишок з утворенням чотирьох варіантів вітаміну nB₁₂: ціанокобаламін (продукт, отриманий при хімічному очищенні nвітаміну ціанідами), гідроксикобаламін і дві коферменті форми вітаміну B₁₂: метилкобаламін nі 5-дезоксіаденозилкобаламін.

Природні nвільні порфірини — nамфоліти (ізоелектрична точка 3,5–4,5) і тому розчинні у мінеральних nкислотах і водних лугах, особливо добре у водному nаміаку. Як правило, вільні порфірини добре розчиняються у льодяній nоцтовій кислоті, етилацетаті, піридині, циклогексані, nДМФА; у суміші льодяна оцтова кислота — ефір (крім уропорфіринів), nконцентрованій сірчаній кислоті та концентрованому амоніаку; nпомірно — у хлороформі, ефірі (крім уропорфіринів); малорозчинні nабо нерозчинні у спиртах; нерозчинні у воді та петролейному nефірі. Метилові ефіри мають, як правило, більшу розчинність nв органічних розчинниках: бензолі, хлороформі; не розчиняються у лугах. Комплекси порфіринів з металами мають знижену nрозчинність в органічних розчинниках.

Ізомери порфіринів вивчають методом рентгеноструктурного аналізу.

Порфірини виявляють високу nфотосенсибілізувальну активність. Спектр поглинанняпорфіринів  може мати два діапазони: n400–410 нм і 580–800 нм. Для спектрів хлорофілів характерна наявність максимуму поглинання при довжині nхвилі 400 — 430нм (так звана смуга Соре). Максимуми поглинання: для хлорофілу а — 662, 516, 578, 534, 430, n410; для хлорофілу b — n644, 595, 549, 455, 430; для бактеріофілу а — 773, 697, 577, 530, 391, n358 та для бактеріофілу b — n794, 676, 578, 408, 368.

 

Спектри поглинання хлорофілів α (зелений) і b (червоний)

 

Спектр поглинання порфіринів, що відповідає за флуоресценцію і забарвлення у видимій частині світла, має максимум у межах 401–405 нм, а також чотири nпіки поглинання у межах 480–620 нм.

Вивчення природних порфіринів стало підґрунтям для створення синтетичних, які поряд із природними nшироко використовуються в різних наукових дослідженнях, у виробництві фарб, nнапівпровідників та каталізаторів. Синтетичні порфірини мають низку переваг порівняно з природними, nа саме: легший і дешевший спосіб отримання великих кількостей nречовини та чітко визначений хімічний склад, що є дуже важливими nфакторами для наукових досліджень і широкого nвикористання в промисловості та медицині. Порушення порфіринового nобміну викликає тяжкі захворювання: анемію, рак, нейро­психічні розлади, nпорфирії, червоний вовчак.

Дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей порфіринів проводяться nу фізико-хімічному інституті ім. А.В. Богатського НАНУ (Одеса), nв Інституті органічної хімії НАНУ (Київ), у Московській державній nакадемії тонкої хімічної технології ім. М.В. Ломоносова (МІТХТ), nв Інституті органічної та фізичної хімії РАН (Казань), Інституті nхімічної фізики РАН (Москва), Університеті м. Афіни (Греція), Центрі nспектроскопії університету (м. Гренобль, Франція), nв Aberdeen’s Rowett Research Institute (м. Абердин, США), nу Технологічному інституті штату Джорджія (США), в Офтальмологічному nінституті Уілмера при Університеті Джонса nГопкінса, в Інституті ракових захворювань у Росвел-парку (м. Буффало, nСША).

У 1978 р. американський nпрофесор Т. Догерті парентерально вводив хворим на рак екзогенний порфірин і піддавав пухлину nопроміненню світлом певної довжини хвилі, яка збуджувала лише порфірини. nВідмічено властивості ракових клітин селективно накопичувати і утримувати nпорфірини, які під час опромінення nвиділяють у значній nкількості кисень, що руйнує ракові клітини. З часом цей метод, так звана фотодинамічна терапія раку, отримав розвиток в Італії, nВеликобританії, Франції, Японії, Росії, Китаї, а з 1992 р. в Україні.

Отже порфірини уже сьогодні можуть бути nпотенціальними складовими енергопереносних систем для лікування онкозахворювань різної nетіології.

Індо́л — ароматична гетероциклічна nорганічна сполука, що складається з конденсованих бензольноного та пірольного кілець. Цей гетероцикл є основним nструктурним елементом амінокислоти триптофан.

Хімія nіндолу розвивалась завдяки популярному барвнику індиго. Індол було отримано з індиго через ізатин та оксиіндол Баєром nв 1886 році.  Він же й встановив його будову.

Індол промислово отримують з вугілля. nПохідні можуть бути синтезовані багатьма способами.

 

 

індол

 

Триптофан – (β-індоліламінопропіоновая, nабо α-2-аміно-3-(1H-індол-3-іл) пропіонова кислота, скор.: Три, ТРП, Trp, W) – ароматична альфа-амінокислота. Існує в двох оптично ізомерних формах – L і D і у вигляді рацемату (DL).

L-триптофан є протеїногенною nамінокислотою і входить до складу білків всіх відомих живих організмів. Відноситься до ряду гідрофобних nамінокислот, оскільки містить ароматичне ядро індолу. nБере участь в гідрофобних і стекінг -взаємодіях.

 

 

Серотонін – біогенний амін, що міститься головним чином в тромбоцитах. В організмі nпостійно циркулює до 10 мг серотоніну. Від 80 до 95% його кількостів організмі nсинтезується і зберігається в ентерохромафінних клітинах ШКТ. Серотонін nутворюється з триптофану в результаті декарбоксилювання. В ентерохромафінних nклітинах шлунково-кишкового тракту значна частина серотоніну адсорбується nтромбоцитами і надходить в кровоносне русло. У великій кількості цей амін nлокалізується в ряді відділів головного мозку, його багато в тучних клітинах nшкіри, він виявлений у багатьох внутрішніх органах, в тому числі різних ендокринних залозах.

Серотонін викликає агрегацію тромбоцитів і полімеризацію молекул фібрину, nпри тромбоцитопенії здатний нормалізувати ретракцію кров’яного згустку. У nхворих з геморагічним синдромом кількість серотоніну знижена, введення ж nсеротоніну таким хворим сприяє зменшенню кровоточивості ясен. Він має стимулюючу дію на nгладку мускулатуру судин, бронхіол, кишечника. Надаючи збудливий вплив на nгладку мускулатуру, nсеротонін звужує бронхіоли, nвикликає посилену перистальтику кишечника, а проявляючи судинозвужувальний вплив на судинну мережу nнирок, призводить до зниження діурезу. Недостатність серотоніну лежить в основі nфункціональної кишкової непрохідності. Серотонін головного мозку проявляє nпригнічувадьний вплив на функції статевої системи за участю епіфіза.

ФУРАН, оксол­ (лат. furfur — лушпиння, nшкірка); безбарвна рідина з запахом, який нагадує запах nхлороформу; Т_пл –85,6 °С, Т_кип — 31,83 °С; d₄²⁰=0,937; n_D²⁰=1,4214, nзмішується в усіх nспіввідношеннях з ацетоном, nбензеном, хлороформом та іншими органічними розчинниками; погано розчиняється у воді; утворює nазеотропну суміш з водою (98,8% Ф. за масою; Т_кип — 30,5°С).

Фуран міс­титься в невеликій nкількості в легких фракці­ях смол, які утворюються при сухій nперегонці деревини. Фуран стійкий до дії лугів, nа кислоти швидко полімеризують його. Має частково ненасичений та частково nароматичний харак­тер, оскільки вступає в реакції приєднання nта електрофільного заміщення. Як ароматична сполука вступає nв реакції галогенування, нітрування, сульфування, ацилювання та ін., nякі проходять переважно в α-положення; при цьому nацидофобністьфурану потребує nпроведення цих реакцій у «м’яких» умовах:

 

Уведення електроноакцепторних замісни­ків підвищує стійкість ядра фурану. Так, nпряме алкілування його провести не вдається, оскільки катіон AlCl₃ руйнує фуранове nядро, але було здійснено nалкілування фурану, стабілізованого електроноакцепторною групою:

 

n

Реакція фурану з бромціаном дає суміш 2-бром- та 2-ціанофуранів, формілування — фурфурол; озонування — суміш гліоксалю та формальдегіду, nокиснення — малеїновий nангідрид. Як 1,3-дієн фуран  вступає в реакцію Дільса — Альдера:

 

У разі менш nактивних дієнофілів (акролеїну) відбувається замісникове приєднання:

 

Гідрування фурану. над Ni-Ренея (100–160 °С, 16 МПа) дає тетрагідрофуран. nПри вищих температурах відбувається гідрогеноліз фуранового nкільця. Під дією H₂S або NH₃ n(450–500 °C, Al₂O₃) фуран перетворюється на тіо­фен nабо пірол (реакція Юр’єва). Пари фурану забарвлюють у зелений колір соснову тріску, змочену хлоридною кислотою (реакція nлігніну). У лабораторії фуран отримують декарбоксилуванням пірослизової nкислоти, у промисловості — декарбонілуванням фурфуролу:

 

 

Загальний спосіб одержання гомологів фурану — дегідратація відповідних n1,4-дикетонів та діальдегідів.

Фуранове ядро входить до складу субстанцій (нітрофуралу, нітрофурантоїну, nфуразолідону) та засобів для захисту рослин; nвикористовують для добування тетрагідрофурану, тіофену, піролу, селенофену та малеїнового nангідриду, а також як розчинник та екстрагент nмасел.

Фуран nпроникає через неушкоджену шкіру, вражає ЦНС, печінку. ГДК становить n0,5 мг/м³.

Тіофе́н — гетероциклічна органічна сполука, яка nскладається із чотирьох атомів Карбону та одного атома nСульфуру в пятичленному nкільці. Сполуками, аналогічними тіофену є фуран та пірол, де атоми S відповідно nзамінені на угрупування O та NH. Тіофен був вперше виявлений Віктором nМейєром

 в 1883 році nв якості забруднювача бензолу. Близькими до тіофену є бензотіофен та дибензотіофен, як містять nтіофен, сконденсований відповідно із одним або двома кільцями бензолу.

При кімнатній температурі, тіофен — це безбарвна рідина з приємним ароматом, який nзлегка нагадує запах бензолу, з яким тіофен nмає багато спільних рис.

Тіофен вважається ароматичним, хоча теоретичні розрахунки вказують на меншу nступінь ароматичності ніж у бензола, але участь однієї з пари електронів сірки nв делокалізованому зв’язку π-системи значна, і як наслідок nреакційна здатність тіофену вища ніж у бензолу (наприклад в nреакціях галогенування, нітрування, формілювання та дейтрування швидкість nреакції в 10⁴ разів більша). Як наслідок його ароматичності, тіофен не проявляє nзвичайних властивостей тіоефірів. nНаприклад атом сірки не алкілюється метилйодидом. Зазвичай реакції проходять (а nінколи виключно) в α-положення циклу (на 2-3 nпорядки швидше, ніж у інших положеннях). Для похідних тіофену, які містять nв 2-му положенні орієнтанти II роду, nреакції проходять із утворенням 2,5-дизаміщенням.

Тіофен nта його похідні здатні до прямого металювання під дієї nлітійорганічних реагентів по механізму так званого протофільного заміщення. nРеакція протікає досить швидко та практично кількісно при кімнатній температурі nв більшості випадків з високою регіоселективністю та утворенням α-літієвих похідних. За дуже м’яких умов (-70 °C) nпід дією C₄H₉Li протікає також nреакція обміну атому галогену на метал в циклі тіофену, при чому обмін галогену nв α-положенні переважаючий над β-положенням, а обмін I на Li йде nлегше, ніж Br. Реакції нуклеофільного заміщення краще проходять із заміщенними nтіофенами, які містять орієнтири II роду в кільці.

Тіофен, nйого гомологи та деякі похідні здатні вступати в реакції радикального nзаміщення, наприклад арилюванням за реакцією Гомберга-Бахмана-Хея. nІншою важливою реакцією арилювання є УФ-опромінення йодтіофену в ароматичному nрозчиннику чи ароматичної йодпохідної в тіофені.

Ненасичені nвластивості тіофену виражені слабко.

Тіофен та його гомологи містяться в продуктах коксування кам’яного вугілля n(звідки їх і виділяють разом із кам’яновугільним бензолом) та nпродуктах термічного розкладу сланців (в деяких nфракціях до 70 % по массі). В сирому бензолі вміст тіофену становить 1,3-1,4 %, в отримуваних із сирого nбензолу тіофен-бензольному концентраті — 30-35 %. Основною сировиною nдля синтезу тіофену та його гомологів — вуглеводні нафтових nфракцій С₄ и С₅, із яких його можна отримати шляхом взаємодії із S чи каталітичною nреакцією із H₂S чи SO₂. Тіофен nтакож синтезують пропусканням фурану, nацетилену чи 1,3-бутадієну та H₂S над Al₂O₃. nГомологи тіофену, а також деякі похідні отримують замиканням відповідних n1,4-дикарбонільних сполук за допомогою P₄S₁₀, наприклад:

Сполуки ряду тіофену — реагенти для дозділення nелементів, оптичні відбілювачі (на основі 2,5-тіофендикарбонової кислоти), nфізіологічно активні сполуки. Багато похідних тіофену — лікарські препарати (наприклад nантигельмінтивний припарат комбантрин, модифіковані антибіотики цефалотин та nцефалоридин), мономери для отримання електропровідних полімерів.

Похідні nтіофену досить поширені в живій природі: nгрибах та деяких інших вищих рослинах. Наприклад грибок «Daedelia njuniperina» та коріння «Echinops spaerocephalus» містятьненасичені сполуки тіофену:

n

Daedelia juniperina Echinops spaerocephalus

 

Біотин (вітамін H або B₇, біос-ІІ, коензим nR^[1]) С₁₀Н₁₆О₃N₂S — водорозчинний nвітамін групи В. Молекула біотину складається з тетрагідро імідазольного і nтетрагідро тіофенового кільця, в тетрагідротіофеновом кільці

один з атомів nводню заміщений на валеріанову кислоту. Біотин є кофактором в метаболізмі nжирних кислот, лейцину і в процесі глюконеогенезу.

Входить до nскладу ферментів, що регулюють білковий і жировий обмін, має високу активність. nБере участь в синтезі глюкокінази — ферменту, що регулює обмін цукрів. Є nкоферментом різних ферментів, у тому числі і nтранскарбоксілаз. Бере участь в синтезі пуринових нуклеотидів. Є джерелом nсірки, яка бере участь у синтезі колагену. За участю біотину протікають nреакції активації і перенесення СО₂

 

n

П’ятичленні гетероцикли з декількома гетероатомами

 

АЗОЛИ — п’ятичленні nгетероароматичні сполуки, які містять у циклі не менше двох гетероатомів, один з яких — атом нітрогену, а також бі- і поліциклічні nконденсовані системи на основі азольного циклу. До цієї групи сполук відносять моноциклічні системи та їх бензопохідні: nдіазоли — піразол (І), nімідазол (ІІ); триазоли — 1,2,3-, 1,2,4-триазоли (ІІІ, ІV), тетразол (V), тіазол (VI), ізотіазол (VII), оксазол (VIII), ізоксазол (ІХ), окса- і тіадіазоли (1,2,3‑, 1,2,4-, n1,2,5-, 1,3,4-оксадіазоли і тіадіазоли, Х=О, S, Х-ХІІІ), індазол (бензопіразол) (XIV), бензимідазол n(XV), бензотіазол (XVI), 1,2-бензізотіазол n(XVII), n1,2-бензізоксазол (XVIII), 2,1-бензізотіазол (XIX), 2,1‑бензізоксазол (ХХ), бензотриазол (ХХІ):

 

Для азолів застосовують номенклатуру, яка об’єднує тривіальні і систематичні nназви (Ганча – Відмана), nоднак, практично всі назви азотвмісних сполук мають закінчення «-азол». У молекулах діазолів, nтриазолів і тетразолів присутні два типи атомів нітрогену в sp²-гібридизації: nодин — із парою електронів на р-АО nортогональній площині молекули (кислотний центр), а другий — nз парою електронів на sp²-АO у площині циклу n(основний, нуклеофільний центр).

 Азоли — слабкі основи; сила основи nзменшується зі збільшенням nкількості атомів нітрогену в молекулі (‑I‑ефект). Кисневмісні азоли менш основні, особливо якщо nгетеро­атом міститься поряд із центром протонування. Кислотність азолів зростає зі збільшенням nкількості атомів нітрогену: триазоли за кислотністю можна порівняти nз фенолом, а 1Н-тетразол — з ацетатною кислотою. N‑Незаміщені nазолів nлегко утворюють nводневі зв’язки в рідинних та твердих фазах. nФормування водневих зв’язків менш вірогідне в ряду N-заміщених азолів, оксазолів і триазолів. nДля N-незаміщених ди-, три- і тетразолів характерна nпрототропна таутомерія. Завдяки швидкому протонному переносу 3- і 5‑заміщені nпіразоли або 4- і 5-заміщені імідазоли взаємоперетворюються настільки nшвидко, що їх неможливо розділити.

Таутомери nтакож можуть існувати в розчині переважно в одній з форм. Азоли стійкі до дії кислот nі окисників. По відношенню до електрофільних агентів менш nактивні, ніж їх п’ятичленні аналоги з одним гетероатомом.

Імідазол — амфотерна сполука. nКатіон імідазолію та імідазоліл-аніон — nсиметричні делокалізовані структури. Електрофільне заміщення nв сильнокислому середовищі інгібується протонуванням атома нітрогену, nперебігає переважно за положенням 4. Нуклеофільне nзаміщення орієнтоване за положенням 2. У піразолі nреакції S_E проходять за положенням 4. Для три- і тетразолів електрофільне заміщення за атомом nкарбону не притаманне.

 Нуклеофільне nзаміщення порівняно з діазолами перебігає досить легко. Три-, тетразоли, nякі містять угруповання –N=N–, можуть при нагріванні або під дією світла розщеплюватися із втратою азоту. Оксазоли nпроявляють слабкий ароматичний характер і вступають у реакції nприєднання і циклоприєднання. В оксазолах, тіазолах та їх nбензоаналогах нуклеофільне заміщення перебігає за положенням 2. nВ ізоксазолах розкриття циклу відбувається за слабким зв’язком N–O, nщо використовують у синтетичних цілях. У деяких оксадіазолах, nтіадіазолах нуклеофільне заміщення перебігає швидко nза положенням, активованим атомами нітрогену.

Імідазол входить до складу nамінокислоти гістидину та продукту її декарбоксилування — гістаміну. nГістидинові залишки виявлені в активних положеннях рибонуклеази nта деяких інших ферментах. Похідні імідазолу широко застосовують у фармації: n2-нітроімідазол (азоміцин) — природний антибіотик, метронідазол — nантимікробний препарат, біфоназол, клотримазол — nантимікотичні препарати. Імідазольний цикл містять деякі циклічні уреїди n(парабанова кислота, гідантоїн).

Піразол і його похідні входять до складу амінофеназону, nамідопірину, метамізолу натрію, фенілбутазону, які виявляють протизапальну, nанальгезивну та жарознижувальну nдію. Тетразоли nвідіграють важливе значення в медичній хімії, оскільки N-незаміщені nтетразоли можна розглядати як аналоги карбонових кислот. Синтезовані аналоги nамінокислот та інших природних карбонових кислот, в молекулах яких nкарбоксильна група заміщена тетразольним циклом.

Бензимідазол nміститься у складі структури вітаміну В₁₂, деяких фунгіцидів, nпротивиразкових препаратів (зокрема омепразолу) та ін. Похідні тіазолу, nна відміну від оксазолу, широко розповсюджені у природі: вітамін В₁ (тіамін), блеоміцинові антибіотики, які nвиявляють протипухлинну активність. Деякі напівсинтетичні β-лактами n(цефотаксим) містять фрагменти 2-амінотіазолу в боковому ланцюгу. Існує nдекілька природних ізоксазолів, які виявляють цінні фармакологічні властивості. n

Мусцимол, виділений з мухомора, виявляє сильну психотропну дію, впливає на нервові клітини nмозку, які використовують γ-аміномасляну кислоту як нейротрансмітер. Структура цієї сполуки була nвзята за основу при створенні низки синтетичних ізоксазолів як потенційних анальгетичних речовин. Циклосерин nта ізоксазолін — протитуберкульозні і протипухлинні природні nантибіотики. Деякі напівсинтетичні пеніциліни (оксацилін, клоксацилін, nдоклоксацилін) містять ізоксазольний фрагмент у бокових ланцюгах. Похідні азолів також застосовують nу промисловому синтезі ЛП, пестицидів, барвників, оптичних вибілювачів nтощо.

 

Найбільш поширені представники

 

n

піразол	імідазол	тіазол

 

Отримання

Отримують nвиділенням з продуктів сухої перегонки природного nорганічної сировини. Загальними методами синтезу є реакції конденсації карбонілвмісних сполук з аміаком nабо його похідними (гідразин, аміди), а також з тіосполуками.

 Відмітні nособливості властивостей

1)    nгетероцикли з двома гетероатомами nволодіють більш сильними ароматичними властивостями в порівнянні з nгетероциклами з одним гетероатомом, тому розподіл електронної щільності в ядрах nцих сполук більш рівномірно. Вони більш стійкі до окислення, nважче приєднують водень.

2)    Реакції nелектрофільного заміщення протікають, в основному, в положення 4 у піразолу та в положення 5 в імідазолу та тіазолу.

n

 

2) Азотовмісні гетероцикли з двома nгетероатомами володіють більш сильними основними властивостями, тому неподілена пара у одного атома азоту не бере nучасть у зв’язку і nможе протонуватись кислотами.

Заміщені nпохідні імідазолу і піразолу виявляють явища nтаутомерії.

 

 

Біциклічні сполуки  з п’ятичленними гетероциклами

Найбільш nпоширеною є група сполук, у яких бензольне ядро сконденсоване з п’ятичленним nгетероциклом.

n

“Каптакс” 2-меркаптобензтіазол	Індол (бензопіррол)	Кумарон (бензофуран)	Бензотіазол

 

 Отримання nінденкумаронових смол

Сполуки групи nіндолу – безбарвні кристалічні речовини з неприємним запахом.

1)    nконденсація ацетилену з аніліном n

 

Реакція доводить nбудову індолу.

 

2)    nциклізація бічного ланцюга алкіланілінов.

 

 

3)    nРеакція Фішера застосовується для nотримання гомологів індолу з альдегідів через їх фенілгідразони.

 

 

 Хімічні властивості

Багато в чому nнагадують властивості піролу.
n1) Ароматичні властивості

вступають в реакції електрофільного nзаміщення, які, на відміну від піролу, йдуть, в nосновному, у положенні 3.

n
n

2) властивості ненасичених сполук nвиражені більш яскраво, ніж у піролу

а) легко окислюється вже повітрям за nрахунок подвійного зв’язку п’ятичленного кільця, що не входить в nароматичний секстет бензольного кільця. Наприклад, м’яке окислення призводить до утворення nіндиго.

n

						індиго
індол		3-оксиіндол

 

n

	+2 О +		-2H2 O
				індиго

 

б) приєднання водню

 

 

в) полімеризація під дією кислот

3) кислотні властивості за рахунок nгрупи NH – утворення солей при дії лугів або лужних металів. n

 

 

Кумарон

Міститься в значних nкількостях в кам’яновугільному дьогті. Як і фуран, володіє досить яскраво вираженим nненасиченим характером. Здатний приєднувати по подвійному зв’язку 2-3 хлор і nбром. Під дією концентрованих кислот полімеризується. nУ промисловості знаходить використання реакція спільної його полімеризації з nвуглеводнем і інденом, який також міститься nв кам’яновугільній смолі. Продуктом кополімеризації є інденово-кумарова смола, nщо знаходить використання в якості найцінніших розмякшувачів гумових сумішей, які nвідрізняються великою липкістю та  йдуть на виготовлення ізоляційних стрічок.

 

n

 Ряд бензотіазол

 

Сполуки ряду бензотіазол отримують, в nосновному, синтетичним шляхом: реакцією конденсації сірковуглецю і сірки з nароматичними амінами.

 

n

+ О +

-H 2 O

 

Обидва ці сполуки знаходять використання в якості інгредієнтів гумових nсумішей, прискорювачів вулканізації гуми.

Реакції nнуклеофільного заміщення протікають навпаки по піридинових кільцю.

Імідазол

 гістидин

Гістидин  одна з двадцяти nстандартних амінокислот, що входять до nскладу білків.З гістидину в організмі синтезується нейромедіатор гістамін, що є сигнальною nсполукою в алергічних процесах.Гістамін є nбіогенною сполукою, що утворюється в організмі при декарбоксилюванні амінокислоти гістидину. Гістамін є nодним з ендогенних чинників (медіаторів), що беруть nучасть в регуляції життєво важливих функцій організму і грають nважливу роль в патогенезі ряду nхворобливих станів.

У nзвичайних умовах гістамін знаходиться в організмі переважно в зв’язаному, nнеактивному стані. При різних патологічних процесах (анафілактичний шок, опіки, nвідмороження, сінна лихоманка, кропив’янка і інші алергічні захворювання), а також під час nвступу до організму деяких хімічних речовин кількість вільного гістаміну nзбільшується. «Вивільнювачами» («лібераторами») гістаміну є d-тубокурарин, морфін, йодовмісні рентгеноконтрастні препарати, високомолекулярні сполуки (поліглюкін і ін.) nі інші лікарські засоби.

гістамін

Вільний гістамін посідає високу активність: він викликає спазм гладких м’язів (включаючи nм’язи бронхів), розширення nкапілярів і пониження АТ; застій крові в капілярах і збільшення проникності їх nстінок викликає набряк навколишніх тканин і згущування крові. У зв’язку з рефлекторним nзбудженням мозкової речовини надниркових залоз виділяється адреналін, звужуються артеріоли і частішають серцеві скорочення. Гістамін викликає nпосилення секреції шлункового соку.

Деякі кількості гістаміну містяться в ЦНС, де, як припускають, він грає роль нейромедіатора (або нейромодулятора). Не виключено, що седативна nдія деяких ліпофільних антагоністів гістаміну n(проникаючих через гематоенцефалічний бар’єр протигістамінних nпрепаратів, наприклад димедролу) пов’язана з їх блокуючим впливом на центральні nгістамінові рецептори.

Піразол –п’ятичленний гетероцикл з двома атомами nазоту; за своїми хімічними властивостями nподібний з ароматичними вуглеводнями (легко нітрується, nсульфується); проявляє основні властивості.

Застосування отримали барвники nта лікарські препарати на основі похідних піразолу і особливо піразолону напр. піразолонові барвники, що використовуються nв кольоровій фотографії, в медицині – антипірин, анальгін, пірамідон. Похідні nпіразолону також застосовуються в аналітичній хімії для nрозділення і визначення ряду елементів.

Антипірин або (1,2,3)-феніл-диметил–піразолон одне з складних nорганічних підстав, що належать до групи піразолу. nАнтипірин має практичне значення в якості противолихорадочного, nжарознижуючий засіб, (звідки і саме його назва). Антипірин дуже nлегко розчинний у воді, спирті і хлороформі, важко n– в ефірі, кристалізується у вигляді блискучих листочків з т. пл. 113 ° С.

Амідопірин отримують з антипірину введенням nв його молекулу в положення 4 диметиламіногрупи. nСпочатку одержують «ітрозоантипірин, nпотім його відновлюють nу аміноантипірин, останній метилюють, при nцьому виходить амідопірин.

Амідопірин являє собою білі кристали або білий nкристалічний порошок слабогіркого смаку, без запаху. Дуже легко розчиняється nв хлороформі, розчинний у ефірі, повільно розчиняється nу воді (1:20), розчинний у етило вому спирті. Водні nрозчини амідопірину мають слаболужну реакцію. nНаявність диметиламіногрупи в молекулі надає йому основні nвластивості, тому з кислотами nвін утворює солі. Амідопірин є хорошим відновником і nсам легко окислюється при дії таких окислювачів, як nхлорид заліза (III), нітрат срібла, перманганат nкалію та ін.  Продукти окислення пофарбовані в “різні кольори, тому ці реакції використовуються nдля підтвердження достовірності препарату.

Амідопірин входить до складу великого числа лікарських (форм і nзастосовується як жарознижувальний та болезаспокійливий засіб. Амідопірин дає і ряд небажаних, побічних nпроявів. Так, при тривалому nприйомі його в nокремих випадках спостерігається nпригнічення кровотворення.

Тіазол – гетероциклична сполука, аналог тіофена, що містить замість nCH-групи в положенні 3 атом азоту.

Тіазол являє собою безбарвну nрідину з запахом піридину. Тіазол розчинний nу воді і в органічних розчинниках. За своїми хімічними nвластивостями тіазол наближається nдо піридину і тіофену. Тіазол вступає nв реакції електрофільного nзаміщення, але його реакційноздатність знижується внаслідок nN–протонування або nкомплексоутворення з кислотами Льюїса.

Тіазол вступає також в реакції nнуклеофільного заміщення. Найлегше заміщення йде в положення 2 за механізмом реакції Чичибабіна, наприклад, заміщення атома водню на аміногрупу і реакції nметилування. Окислення тіазола протікає по атому азоту з утворенням N–оксидів. n

Деякі похідні тіазолу є лікарськими препаратами: 2-сульфаніламідотіазол (норсульфазол) nі 2 – (N-о-карбоксібензоілсульфаніл) амідотіазол n(фталазол). Тіазолідиновий цикл є структурним nфрагментом молекули пеніциліну і його nнапівсинтетичних аналогів. Цикл тіазола входить до складу тіаміну. Деякі забарвлені nпохідні тіазолу є nбарвниками.

Шестичленні гетероцикли з одним nгетероатомом

Найпростіший член ряду – піридин. Безбарвна рідина nз неприємним запахом, Т _кип = 115 ⁰ С. Змішується з водою nі з органічними розчинниками, має велике застосування в якості розчинника і nкаталізатора при хімічних реакціях.

Хімічні властивості піридину nсхожі з властивостями бензолу. Проявляє ароматичні властивості (більш яскраво nвиражені, ніж у п’ятичленних гетероциклів), проте розподіл електронної nщільності в піридині не цілком рівномірний, він nпроявляє ненасиченість більшою мірою, ніж бензол (але менше, ніж тіофен). Це nвипливає з електронної будови піридину. У кільці піридину 3 подвійні зв’язки, 6 -Електронів, nстворюючих ароматичний секстет. Тому неподілена пара електронів азоту мало бере участь в nсполученні з –Електронами кільця. Оскільки азот має більш високу електронегативність, nніж вуглець, електронне хмара кільця відтягнута до азоту, і піридин nмає дипольний момент, спрямований до азоту.

Найвища nелектронна щільність у азоту. Електронна густина в –Положенні вище, ніж у і n. n

 

 

Найважливішими із шестичленних гетероциклів є nпіридин, піримідин, хінолін (бензопіридин) та пурин.

      пурин                    хінолін                        піридин                    піримідин

Піридин – безбарвна рідина (t_пл.-41,6⁰С; t_кип.115,3⁰С); має nхарактерний запах; добре рочиняється у воді і етанолі, а також в інших nорганічних розчинниках; токсичний. Піридин проявляє властивості характерні для nароматичних сполук; слабка основа.

Похідні піридину досить поширені у живій природі і nвиконують різноманітні біологічні функціі. Як приклад, можна навести нікотин – nодну з найбільш токсичних речовин рослинного походження або нікотинову кислоту n(вітамін РР) – речовину, що необхідна для нармальної життєдіяльності людини.

У промисловості nпіридин отримують з камяновугільної смоли.

піридин

 

Піридинове ядро стійке до дії окисників, однак піридин легко окиснюється надкислотами nдо N-оксиду

Добувають піридин із кам’яновугільної смоли, сухою перегонкою деревини, торфу nабо кісток; nсинтетичний шлях одержання — каталітична конденсація ацетилену або бутадієну-1,3 з HCN; конденсація nацетальдегіду та форм­альдегіду з NH₃.

Синтетичні похідні піридину застосовуються як лікарські nпрепарати, найбільш відомими є: ніфедипін, амлодипін — застовують при стено­кардії; nпінацидил — при гіпертонічній nхворобі; ізоніазид і фтивазид — при туберкульозі; nпіроксикам — виявляє nпротизапальну дію; нікетамід — стимулятор ЦНС. Цикл піперидину входить nдо складу анальгетичного препарату — тримеперидину nта нейролептичного — галоперидолу. До групи сполук ряду піридину належать nвітаміни РР та В₆.Піридин  та піперидин є структурними nфрагментами алкалоїдів нікотину, анабазину, лобеліну, коніїну. Піридин  використовують nу синтезі барвників, гербіцидів, як домішку для денатурації nспирту.

Піридин  є токсичною nсполукою; допустима концентрація парів у повітрі ~ 0,05 мг/л.

КИСЛОТИ ПІРИДИНКАРБОНОВІ, похідні nпіридину, які містять карбоксильну групу. Залежно від положення nкарбоксильної групи в піридиновому ядрі nрозрізняють α-, β- та γ-піридинкарбонові кислоти

n

Формула	Назва	Tпл., ˚С	рКа (у воді)
	Піколінова кислота (α-піридинкарбонова, 2‑піридинкарбонова кислота)	136–137	1,50
	Нікотинова кислота (β–піридинкарбонова, 3‑піридинкарбонова кислота)	236–237	2,07
	Ізонікотинова кислота (γ–піридинкарбонова, 4‑піридинкарбонова кислота)	323–325	1,80

Кислоти піридинкарбонові — біфункціональні сполуки, які виявляють усі властивості nкарбонових кислот та піридину. За карбоксильною групою утво­рюють солі, естери, аміди, гідразиди, nгалогенангідриди та ін. Внаслідок електроноакцепторної дії атома азоту nкислотність їх вища, nніж бензойної. Наявність у молекулах кислотного та основного центрів nнадає їм амфотерних властивостей, вони утворюють солі як з лугами, так nі з мінеральними кислотами:

 

Піколінова та ізонікотинова кислоти за кислотними nвластивостями перевищують нікотинову. Це пояснюють відсутністю спряження між nгетероатомом та карбоксильною групою nв молекулі нікотинової кислоти. В порівнянні з оснóвними nвластивостями піридину основність nпіридинокарбонових кислот  дещо нижча внаслідок nелектроноакцепторної дії карбоксильної групи. В кристалічному стані nіснують у формі цвіттер-іону (внутрішня сіль).

 

Піколінова кислота (2‑піридинкарбонова), на відміну від своїх ізомерів, здатна утворювати nрозчинні у воді комплексні nсполуки з солями Купруму nта Феруму. Піколінова nта ізонікотинова кислоти легко декарбоксилюються, на відміну nвід нікотинової кислоти. Характерною властивістю nК.п. є здатність утворювати бетаїни при взаємодії nз галогеналканами в лужному середовищі:

 

Бетаїни nізонікотинової кислоти утворюються також з її естерів внаслідок nперегрупування: 

При дії хлористого nтіонілу на ізонікотинову nкислоту відбувається реакція галогенування піридинового циклу:

 

Піколінова кислота здатна до відновлення і, залежно від умов, утворює різні похідні nпіридину:

Кислоти піридинкарбонові  отримують в основному окисненням nвідповідних алкілзаміщених піридинів або дією суміші аміаку і кисню n(в умовах нестачі кисню) на відповідні піколіни при підвищеній nтемпературі з наступним гідролізом нітрилів.

 

Кислоти піридинкарбонові та деякі їх похідні nзустрічаються в природних сполуках. Нікотинова кислота утворюється nв організмі внаслідок біосинтезу nз трептофану. Здійснює свої функції у вигляді нікотинамідних nкоферментів. Знаходять широ­ке застосування в синтезі ЛP. nНікотинова кислота та її амід відомі в медицині як nдві форми вітаміну РР (кислота  — провітамін, а амід  — вітамін nРР); 25% водний розчин N,N‑діетиламіду нікотинової кислоти — nкардіомін – застосовується як препарат, що стимулює ЦНС, збуджує nсудинорухомі центри головного мозку. Похідні ізонікотинової кислоти є лікарськими препаратами, які застосовують nдля лікування туберкульозу: ізоніозид (гідразид ізонікотинової кислоти) I nта фтивазид (4‑гідрокси-3‑метоксибензиліденгідразид nізонікотинової кислоти) II:

 

Піперидин (пентаметіленімін) n- гексагідропіридин, шестичленний насичений цикл з одним атомом азоту. nБезбарвна рідина з аміачним запахом, змішується з водою, а також з більшістю nорганічних розчинників, утворює азеотропну суміш з водою (35% води за масою, T _кип n92.8 C) Входить у вигляді структурного фрагмента в фармацевтичні препарати й nалкалоїди. Отримав свою назву від латинської назви чорного перцю Piper nigrum, з якого вперше був виділений.

 У 1894 році здійснено його повний синтез nАльбертом Ладенбурга і Шолцом

• У промисловості в основному гідруванням піридину над дисульфідом молібдену або нікелем при 200 C в якості каталізатора

n

• Електрохімічним відновленням

n

• З піридину відновленням натрієм в абсолютному етанолі.

n

• Нагріванням пентаметілендіаміна дигідрохлориду.

n

NH ₂ CH ₂ nCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH ₂ n* 2HCl → C ₅ H ₁₀ NH * HCl

 

За nсвоїми хімічними властивостями піперидин є типовим nвторинним аліфатичних аміном. nУтворює солі з мінеральними кислотами, легко алкілується та ацилюється  по атому азоту, nутворює комплексні сполуки з перехідними металами (Cu, Ni і т.п.). Нітрується азотистої кислотою з nутворенням N-нітрозопіперідина, при дії гіпохлоритів в лужному середовищі утворює nвідповідний N-хлорамін C₅ H₁₀ NCl,

Піперидин широко використовується в органічному синтезі в якості основного nкаталізатора при альдольній конденсації, реакції Кневенагеля, як амінний nкомпонент в реакції Манніха і реакції Міхаеля.

Токсичний nяк при попаданні на шкіру, так і при вдиханні парів. лекгозаймистий, температура спалаху 16^оC. Роботи з ним проводяться у nвитяжній шафі.

Хінолі́н — органічна речовина, ароматична гетероциклічна сполука. Молекула nскладається з двох анельваний арроматичний шестичленниз кілець –бензольного та піридинового. nБрутто-формула C₉H₇N. Хінолін може розглядатися як nмолекула нафталіну у якій один з вуглеців nзаміщено на азот. Х.- безбарвна, гігроскопічна рідина.

Chinarinde (Cinchona officinalis)

У вільній формі хінолін у природі не зустрічається. Проте хінолінове ядро входить до складу багатьох алкалоїдів.

 

Нумерація атомів хінолінового кільця

Хінолін також можна називати Бензопіридин та 1-Азанафтален

 

Довжина зв’язків і кути в nмолекулі хінодіну

 

Синтез хіноліну nз аніліну та гліцерину (Синтез nСкраупа) було проведеноZdenko Hans Skraup в 1880 р.

• Friedländer (в присутності кислот Льюіса).

n

Friedländer

• Niemantowski^]

n

Деякі похідні хіноліну є алкалоїдами. Більшість nз них в клітинах синтезується, виходячи з триптофану

 

 

Біосинтез похідних хіноліну

 

Хінолін — слабка основа. Він протонується сильнгими nкислотами по азоту утворюючи солі (скажімо гідрохлорид (C₉H₇N • HCl), nТ пл. 134 °C . З кислотами Льюіса утворює nпродукти приєднання (анаологічно піридину). Атом азоту має sp² гібридизацію й nпроявляє відповідні властивості «піридинового азоту». nАроматична система хіноліну збіднена електронеами порівняно з ананлогічною 10пі nсистемою нафталіну. Він важче вступає в реакції електрофільного заміщення та nокислення, які переважно протікають в бензольному ядрі. Натомість реакції nнуклеофільного заміщення характерні для позицій 2 та 4 піридинового nядра.

Хінолін nмає кон’юговану систему десятьма π-електронами, nаналогічну до нафталінової. Молекула плоска й підпадає під правило Хюкеля (2n+2 nелектрони) для ароматичних систем. Атом азоту відтягує електронну густину з nкільця .

 

Всі атоми кілець хіноліну мають sp²-гібридизацію.

 

Мезомерні структури хіноліну

 

Акридин (C₁₃H₉N) — nорганічна сполука, що містить nазотистий гетероцикл і два ароматичних кільця. Акридин структурно пов’язаний із nантраценом, від якого відрізняється nзаміною одної з центральних CH-груп азотом. nНайпростіший представник акридинів (дібенза[b, e]піридинів).

За nнормальними умовами має вид безбарвної твердої речовини. Вперше був ізольований nіз вугольної смоли.

Використовується nяк сировина для виробництва фарбників і лікарських препаратів. Акридин і багато інших nакридинів мають антисептичні властивості, наприклад профлавін. Ці nречовини зв’язуються з ДНК і РНК завдяки своєй здатності до інтеркаляції. Барвник акридин оранжевий n(3,6-діметиламіноакридин) — специфічний до нуклеїнових кислот nбарвник, що використовується для визначення стадії клітинного циклу.

акридин

Похідні акридину широко застосовують у медицині: риванол виявляє nантисептичну дію (зов­нішньо у вигляді розчинів), при шкірних захворюваннях n(присипки, мазі, пасти); акрихін — при малярійній комі (4% розчин), як антигельмінтний ЛП (внутрішньо), nпри лікуванні nлямбліозу, шкірного лейшманіозу, при цестодозі, ревматичному артриті.

Похідні акридину та 9-фенілакридину застосовують при фарбуванні тканини, nшкіри, паперу та деревини в жовті та коричневі відтінки.

Акридин — інгібітор корозії металів, nреагент для гравіметричного визначення озону.

Акридин викликає подразнення шкіри nта дихальних nшляхів.

Діазини– шестичленні гетероциклічні сполуки з двома гетероатомами, обидва з яких є атомами азоту. Різновид nазинов.Взаємне розташування гетероатомів в молекулі впливає на фізичні і nхімічні властивості диазинов. До Діазин nвідносяться: пірідазін (1,2–Діазин), піримідин n(1,3-Діазин) і піразин (1,4–Діазин).

ПІРИМІДИН (грец. Pyr — вогонь) n(1,3-діазин), мол. м. 80,09, безбарвні ромбічні кристали зі специфічним nзапахом; Т_пл — 22,5 С, Т_кип— n123–124 С; n_D²⁰ 1,4998; μ 6,33·10^–30 Кл·м; nслабка основа рК_а 1,3.

 

Легко nрозчиняється у воді, етанолі, ефірі. Піримідиновий цикл входить nдо складу nтиміну, цитозину, урацилу, які містяться в нуклеїнових кислотах, коферментах,лікарських nпрепаратах та ін. nПіримідин стійкий в холодних nрозчинах лугів, повільно розкладається в киплячому 1 М розчині NaOH. nУ реакціях з мінеральними кислотами утворює солі за участю nодного атома нітрогену. Піримідин не вступає nв реакції електро­фільного заміщення. При активації кільця одним nабо декількома електронодонорними замісниками (-NH₂, -OH, n-SH та ін.) можливі реакції нітрування, нітрозування, сульфування, nазосполучення та інших переважно у положення 5. З магній- nта лі­тій­органічними сполуками утворює в м’яких nумовах 4-алкіл(арил)-3,4-дигідропохідні. У вигляді солі бромується nв положення 5. Нуклеофільні реагенти атакують у молекулах піримідину та його nпохідних електронодефіцитні положення 2, 4 та 6. Нуклео­фільне nзаміщення в ряду піримідину часто супроводжується розкриттям nциклу. Гідрується з утворенням гексагідропіримідину. Окиснюється Н₂О₂ та надкислотами nдо N-оксиду.

Піримідин синтезують конденсацією 1,3-діоксо­сполук з речовинами, nякі мають при одному атомі карбону дві аміногрупи nабо аміно- та іміно­групу (сечовина, гуанідин або амідини), nз наступним галогенуванням та відновленням барбітурової кислоти:

 

Ядро піримідину входить до складу вітамінів (зокрема nвітаміну В₁), антибіотиків (аміцетину, біо­міцину), барбітуратів n(барбіталу, фенобарбіталу, бензоналу, етаміналу натрію, гексеналу, тіопенталу nнатрію), піримідинових сульфамідів (сульфазину, метилсульфазину, nсульфадимезину), похідних урацилу (метилурацилу, калію оротату, фторафуру; nгексадіаміну).

КИСЛОТА БАРБІТУРОВА (2,4,6‑піримідинтріон, N,N’-малонілсечовина), nмол. м. 128,10 —

безбарвні кристали; T_пл. 248 °С (з розкладанням), малорозчинна у холодній nводі та етанолі, добре розчинна у гарячій воді, розчинна nв ефірі. К.б. — одноосновна кислота (рК_а ~10). nКислотні властивості зумовлені кето-енольною та лактам-лактимною nтаутомерією:

 

Під дією концентрованої HNO₃ утворює 5‑ніт­робарбітурову n(дилітурову) кислоту. При окисненні KMnO₄ утворюється 5,5′-біс-малонілсечовина (гідурилова nкислота), при електрохімічному nвідновленні — суміш 2,4‑діоксогексагідропіримідину (гідроурацилу) та триметиленсечовини. nКонденсація nз формальдегідом приводить до утворення 5‑метиленбарбітурової nкислоти, метилування диметилсульфатом — до 1,3‑диметилбарбітурової nкислоти. При дії POCl₃ барбітурова кислота утворює 2,4,6‑три­хлоропіримідин. nСинтезують барбітурову кислоту конденсацією сечовини з малоновим ефіром nу присутності алкоголяту натрію:

 

Похідні барбітурової кислоти. Барбітурова кислота являє собою циклічний nуреід – який одержують шляхом конденсації сечовини з двохосновною малоновою nкислотою. Вона nмає кислі властивості за рахунок воднів метиленової і імідних nгруп, які можуть заміщатися на метали. Барбітурова кислота сама не являється nлікарським препаратом, але може давати велику кількість похідних, більшість з nяких одержуються за рахунок заміщення воднів метильної групи різними nрадикалами. В зв’язку з цим одержано велику кількість терапевтично активних nлікарських препаратів, головним чином снодійних засобів. деякі барбітурати nпоряд із снодійною дією проявляють проти судомну дію (фенобарбітал), інші nвикористовуються як наркотичні засоби (гексенал). Маючи в основі своєї nструктури барбітурову кислоту, барбітурати відрізняються між собою характером nрадикалів в метальній групі і характером замісників nпри №2 і №2.  Барбітурати як nлікарські препарати існують або у вигляді натрієвих (однозаміщених) солей n(барбітал-натрій, барбаміл, етамінал-натрій, гексенал) або в кислотній формі n(барбітал, фенобарбітал). Існують і тіобарбітурати, у яких в 2-му положенні цикла nкисень заміщення на сірку наприклад препарат тіопентал-натрій.  Поскільки барбітурати відрізняються nодин від одного, в основному характером радикалів (R, RI), а основна частина nмолекули у них однакова, то вони мають багато спільного як в методах одержання, nтак і в фізичних, хімічних властивостях і методах аналізу. Загальний метод одержання nбарбітуратів заключається в тому, що одержання їх nпроводять в два етапи. На першому етапі одержують відповідний ефір малонової (або ціаноцтової) кислоти. На другому етапі nсинтезу здійснюється конденсацією вказаних ефірів із nсечовиною.  Одним з перших nбарбітуратів був одержаний барбітал у 1904 році Е.Фішером. Барбітал одержують nза схемою: В залежності від характеру радікала для кожного барбітурати можуть бути різні варіанти синтезу. Барбітурати – дрібнокристалічні білі порошки. Кислі форми барбітуратів n(барбітал, фенобарбітал) мало розчинні у воді, але розчинні в органічних nрозчинниках, розчинах лугів, карбонатів.

Барбітурати n- солі добре розчинні в воді. Реакції ідентичності на nбарбітурати:

1. З лугами барбітурати утворюють тільки однозаміщені солі. nДвохзаміщені солі настільки легко гідролізуються, що практично не існують. Заміщення водню на метал може відбуватися в положенні 2,4 і 6.

2. nБарбітурати можуть вступати в реакцію з солями важких металів (AgNO3, CuSO4, nCoCl2 та ін.) з утворенням комплексів. З розчином нитрату кобальту >Co(NO3)2 nв присутності хлориду кальцію всі барбітурати утворюють комплекс, забарвлений в nсиньо-фіолетовий колір. Тому ця реакція є загальною для всіх барбітуратів і є nфармакопейною.  

3. Реакція сплавлення барбітуратів з твердим лугом також є загальною реакцією, nтак як незалежно від характеру барбітурата продуктами розкладу є аміак, nкарбонат натрію і Na-сіль діалкілоцтвої кислоти. При підкресленні реакційної суміші виділяються nбульба газа (CO2) і nвідчувається запах діалкілоцтової кислоти. Специфічні реакції на барбітурати nвизначаються головним чином характером радикалів. Так, наприклад, барбітурати, nякі мають один з радикалів фенільне ядро (фенобарбітал) або циклогекгенілове nкільце (гексенал) при нагріванні з формаліном і концентрованою сірчаною nкислотою утворюють рожеве кільце на межі двох середовищ (фенобарбітал) або nбурувато-червоне кільце з зеленою флюоресценцією (гексенал). Для відмінності nодного барбітурата від іншого використовують реакції з солями важких металів: з nсульфатом міді в присутності гідрокарбонатного буфера (суміш Na2CO3 і NaHCO3 в певних nспіввідношеннях). При цьому в залежності від індивідуальності барбітурата колір nутвореного комплексу буває різний: Барбітал – синє забарвлення, потім випадає nосад червонувато-бузкового кольору. Барбаміл – осад рожево-бузкового кольору; при стоянні не nзмінюється. Гексенал – голубе забарвлення, яке переходить в яскраво-синє; випадає білий осад. Фенобарбітал – осад блідо-бузкового nкольору, при стоянні не змінюється. Етамінал-натрій – осад голубого nкольору. Натрієві солі барбітуратів (гексенал, барбаміл, nбарбітал-натрій, етамінал-натрій) при дії мінеральних кислот виділяють кислі nформи відповідних барбітуратів, які випадають в осад. Після висушування осаду визначають nтемпературу плавлення відповідної кислоти. Ця реакція рекомендується для nвизначення тотожності солей барбітуратів і відмінності nїх один від одного.

Методи кількісного визначення барбітуратів ґрунтується на їх хімічних nвластивостях. Поскільки барбітурати проявляють кислі властивості, а натрієві nсолі їх легко гідролізуються з утворенням лугів, основним методом їх nкількісного визначення є метод нейтралізації. Барбітурати солі n(барбітал-натрій, етамінал-натрій, барбаміл, гексенал) титруються кислотою по nметиловому оранжевому чи метиловому червоному в присутності ефіри, який удаляє nутворену в процесі титрування кислоту Барбітурати-кислоти (барбітал, nфенобарбітал) кількісно визначаються методом кислотно-основного титрування в nневодному середовищі, поскільки їх константа дисоціації у водних розчинах мала, nі вона являються слабкими кислотами. Титр антом є розчин гідрооксиду натрію в суміші nметанолу і бензолу або метилат натрію. Неводним розчинником є nдиметилформамід  індикатором є тимоловий nсиній або фенолфталеїн  Фізіологічна nактивність барбітуратів тісно пов’язана з хімічною структурою їх молекул і nобмовлення головним чином характером радикалів. Підсилення снодійної дії nпрепаратів цієї групи залежить від ряду факторів: 1) при збільшенні вуглецевих nатомів в ланцюгу до 5-6 снодійний ефект підсилюються; дальше збільшення nвуглецевих атомів в ланцюгу приводить до зменшення фізіологічної активності і nпояву судом; 2) фенільний радикал при одночасній присутності етилового радикалу nпідсилює снодійну дію і надає препарату протисудомної дії; 3) розгалужений nланцюг радикала підсилює снодійний ефект; при цьому тривалість дії препарату nзменшується; 4) ненасичений зв’язок галоген в молекулі барбітурата або nодночасно їх присутність підсилює снодійний ефект; 5) при заміні воднів імідних nгруп в положенні 1 або 3 на різні алкіли тривалість дії препарату зменшується і nвиникає збуджуюча дія. При одночасному заміщенні воднів імідних груп в nположенні 1 і 3 виникає здатність препарату викликати судоми. Барбітурова кислота (І) nявляється основою структури багато численних сучасних снодійних, наркотичних і nпроти судомних засобів. Барбітурова кислота снодійної дії не проявляє, цю властивість мають її похідні, які одержуються шляхом nзаміщення атомів водню при вуглеці в положенні 5 різними органічними nрадикалами. У частині барбітуратів (гексенал, бензонал та ін.) водень при атомі азота в положенні 1 або 3 заміщений радикалами. Похідні nбарбітурової кислоти у воді малорозчинені; добре розчиняються натрієві солі nбарбітурової кислоти. Барбітурати пригнічують центральну нервову систему і nвикористовуються в медичній практиці як заспокійливі, снодійні, протисудомні засоби n(Бензонал, Бензобаміл) і засоби для наркозу (гексанал, тіопентал-натрію). Сон, nщо викликається барбітуратами (так як і в більшості інших снодійних засобів), nпо своїй тривалості відрізняється від природного сну. Барбітурати полегшують засинання, але nміняють фазову структуру сну; зменшують тривалість швидкого (парадоксального) nсну.

ПУРИН n(лат. purus — чистий) (імідазо[4,5-d]піримідин) — ароматична конденсована гетероциклічна nсполука.

Пурин — безбарвна речовина nз Т_пл 217 °С, легкорозчинна у воді та теплому спирті, nпогано — в етері, хлороформі, ацетоні; стійка до дії окисників. nНаявність імідазольного циклу призводить до появи азольної таутомерії:

 

У кристалічному nстані перебування атома гідрогену в положенні n7 більш імовірне. Пурин — амфотерна сполука, утворює солі nяк з кислотами (рК_а 8,96), nтак і з лугами (рК_а 2,3):

При взаємодії nпурину n з діазометаном утворюється n9-N-метилпурин:

Пурин найчастіше одержують nтермічною обробкою 4-аміно-5-карбамінопіримідину (1) або взаємодією 4,5-діамінопіримідину з мурашиною кислотою (2):

Найважливішими похідними пурину є оксо- nта амінопурини. До оксопуринів належать nсечова кислота (2,6,8-триоксопурин) (І), ксантин (2,6-діоксопурин) (ІІ) nта гіпоксантин (6-оксопурин) (ІІІ):

Оксопохідні пурину  — таутомерні сполуки n(лактам-лактимна таутомерія):

Сечова nкислота — безбарвна кристалічна речовина з Т_розкл 400 °С, погано розчинна у воді, етанолі, етері, розчинна nв розведених лугах та гліцерині. Як двоосновна (рК_а1 n5,75; рК_а2 10,3), вона утворює два ряди солей (уратів). Кислі nурати, за винятком літію, малорозчинні у воді сполуки, середні урати nлужних металів добре розчиняються у воді. Сечова кислота легко алкілується nза атомами азоту, з POCl₃ утворює 2,6,8-трихлорпурин. nПід дією азотної кислоти вона окиснюється nз утворенням суміші алоксану (ІV) та діалурової кислоти (V), які, nвзаємодіючи між собою, дають алоксантин (VІ). Останній під дією аміаку перетворюється на пурпурну кислоту (VII), nяка з надлишком NH₃ утворює мурексид (пурпурат nамонію) (VIII). Ця реакція дістала назву мурексидна реакція, вона nвикористовується для якісного визначення сечової nкислоти та інших сполук, які містять ядро пурину:

n

При окисненні nсечової кислоти в нейтральному або в лужному середовищі nруйнується пі­римідинове ядро й утворюється nалантоїн (IX):

Сечова кислота — кінцевий продукт обміну пуринових сполук в організмі nлюдини. В нормальній сечі nлюдини вона знаходиться в незначній кількості, але при певних порушеннях обміну речовин n(подагра) виділення сечової кислоти різко збільшується. При сечокам’яній хворобі сечового міхура та нирок сечова кислота nта урати становлять майже основну частину каменів. Синтетично сечову nкислоту отримують з барбітурової кислоти або з сечовини nта ціанооцтового естеру.

Ксантин nі гіпоксантин за хімічними властивостями аналогічні сечовій кислоті. nПодібно до сечової кислоти вони утворюють солі з лугами, але, nна відміну від неї, ксантин і гіпоксантин є амфотерними nсполуками і взаємодіють з мінеральними кислотами (ксантин: рК_а1 0,8; рК_а2 7,44; рК_а3 n11,2; гіпоксантин: рК_а1 8,94; рК_а2 n12,10). Ксантин і гіпоксантин широко розповсюджені в рослинному nта тваринному світі. Ксантин проявляє сильну nдіуретичну дію. Його використовують для синтезу алкалоїдів теоброміну та кофеїну. Гіпоксантин nвходить до складу nглікозидів — інозин (рибозилгіпоксантин) і дезоксиінозин n(дезоксирибозилгіпоксантин), які є компонентами нуклеотидів. Його nодержують гідролізом природних сполук (нуклеїнових кислот), а також nсинтетичним шляхом.

До найважливіших амінопохідних пурину належать аденін n(6-амінопурин) (Х) та гуанін (2-аміно-6-гідроксипурин) (ХІ), які входять до складу нуклеїнових кислот як пуринові основи:

Аденін nта гуанін — безбарвні кристалічні речовини. Аденін (Т_пл         325°С) розчиняється у воді, це сильна основа n(рКа 4,25), здатна утво­рювати солі з сильними мінеральними кислотами nза атомом азоту N-1. Гуанін (Т_пл >      350°С) — нерозчинна у воді речовина. nПротонування гуаніну (рК_а 3,0) відбувається по атому азоту nN-7. В організмі внаслідок дезамінування вони перетворюються nна гіпоксантин та ксантин, які, у свою nчергу, окиснюються до сечової кислоти. Деякі аналоги аденіну nй гуаніну відомі як потенційні хіміотерапевтичні речовини. Тіогуанін n(ХІІ) та меркаптопурин (ХІІІ) успішно використовують для лікування nгострої лейкемії, азатіопурин (XIV) — як імунодепресант.

Ядро пурину входить до складу деяких nантибіотиків; пурин та його nпохідні виявляють противірусну та антиалергічну активність.

 

 

АЛКАЛОЇДИ (лат. alkali — луг + oides — подібний, nтобто подібні до лугу) –велика група вторинних рослинних речовин, які містять один чи більше атомів nазоту, частіше у складі nгетероциклічного кільця, мають лужні властивості, більшість з них чинить nвиражену фармакологічну дію на організм людини і тварин. Алкалоїди  не є гомологічною групою nречовин і розрізняються за хімічними, біохімічними nі фармакологічними властивостями. Крім С, Н, О і N молекули містять nатоми S, рідше Cl чи Br.

Алкалоїди  зазвичай надають назви рослинам, з яких їх виділяють. nНазва алкалоїда може nбути: за родовою назвою рослини (атропін — Atropa); за видовою nназвою рослини (кокаїн — Erytroxylon coca); за фізіологічною nактивністю (морфін — від назви бога сну Морфея); за назвою nрослинної сировини (ерготамін — від назви ріжок n(рос. назва: спориння) ergot); nабо називають ім’ям першовідкривача Пелетьє (пелетьєрин). nІноді до назви додають префікс чи суфікс, щоб nпозначити інший алкалоїд з цього ж рослинного джерела, проте відповідно nдо хімічної номенклатури назва алкалоїда має закінчуватися на суфікс -ін.

Найбільш прийнятна класифікаціяа лкалоїдів, що базується на будові nвуглецево-азотного скелета молекули, напр.: ізохінолінові, тропанові, індольні, nхінолінові, пуринові, імідазольні, піридинові, піперидинові, хінолінові, піролідинові.

Класифікують також за філогенетичними ознаками, поєднуючи в одну групу всі nсполуки, виділені з рослин однієї родини чи роду, напр.: алкалоїди  аконіту, дурману, іпекакуани, родини макових.

За біогенетичними nпопередниками (прекурсорами) можна групувати, розрізняючи групи алкалоїдів, у біосинтезі яких nберуть участь амінокислоти орнітин, лізин, пролін, фенілаланін, триптофан, nантранілова кислота і гістидин. З точки зору nбіосинтезу алкалоїди розподіляють на 3 групи: справжні — мають гетероцикли і біосинтетично походять з  амінокислот, або з кислот nнікотинової чи антранілової; протоалкалоїди (біо­генні аміни) — містять азот nпоза циклом, але утворюються з амінокислот; псевдоалкалоїди (ізопреноїдні) — утворюються nбез участі амінокислоти, але за участю мевалонової кислоти і об’єднуються в групу незалежно nвід наявності гетероциклу, тобто вони мають терпеноїдне походження.

 

Біо­хімічна класифікація А. не завжди дозволяє однозначно nвіднести той чи інший алкалоїд, особ­ливо складної структури, до певної групи. Можна nсистемазувати їх за фармакологічним nпринципом, згрупувавши речовини з однотипною nактивністю. Напр. Алкалоїди з протикашльовою дією — кодеїн, глауцин nта ін.; алкалоїди,  що чинять спазмолітичний ефект — nпапаверин, атропін, платифілін та ін.

Зазвичай рослини містять суміш декількох, іноді до 15 або 20 алкалоїдів, які близькі за своєю будовою, nнапр. мак снодійний, хінне дерево. Однак деякі рослини містять тільки одиналкалоїд, напр. рицинін у рицині. Часто алкалоїди містяться у рослині nу вигляді солей органічних та неорганічних кислот. Вміст алкалоїдів у тканинах зазвичай становить десяті або соті частки nвідсотка і рідко доходить до 10–15% (кора хінного дерева, лист nтютюну). Знач­ний вплив на накопичення у рослинах має географічне nрозповсюдження та різні фактори: температура nповітря і ґрунту, кількість опадів, тривалість та інтенсивність nсонячного дня, затемнення, висота над рівнем моря тощо, а також вплив nлюдини у разі культивування та акліматизації.

Алкалоїди, які виявляють nу тварин, не завжди синтезуються самим організмом, іноді їх nпоходження пов’язане з характером їжі. Так, боб­ри, вживаючи в їжу nкореневища латаття жовтого (рос. назва: nкувшинка желтая), накопичують А. касторамін, дуже близький до А. nнуфаридину.

Розчинність, nекстракція та розділення алкалоїдів залежать від форми, в якій вони знаходяться у рослинній сировині: А. nу рослинах містяться у вигляді основ, солей і N-оксидів. Алкалоїди -основи розчинні nв органічних розчинниках (спирті, ефірі, хлороформі, бензолі тощо) і, як nправило, нерозчинні або малорозчинні у воді. Виняток: кофеїн, ефедрин, nкодеїн, які розчинні у воді. Солі алкалоїдів. — білі кристалічні речовини, nрозчинні у воді й не розчинні в органічних розчинниках n(крім спирту). Розчинність у воді різна; напр. nдля хініну сульфату — у співвідношенні 1:1000, а для хініну nгідрохлориду — усього 1:1. Більшість кисневмісних алкалоїдів— тверді nкристалічні сполуки, безбарвні або ледь забарвлені (як виняток — берберин nжовтого кольору), гіркі на смак. Алкалоїди, які не містять кисню (напр. nконіїн з болиголову, нікотин, пахікарпін) є рідинами, nщо переганяються з водяною парою, проте солі цих алкалоїдів — тверді кристалічні nсполуки. Алкалоїди nоптично активні, які обертають площину поляризованого променя nліворуч, мають більшу фармакологічну активність. Деякі в УФ-світлі nмають характерну флуоресценцію. Алкалоїди — досить слабкі основи. nКонстанти дисоціації відомих алкалоїдів коливаються у значних межах, а їх солі nмають різний ступінь стійкості. Алкалоїди з дуже малим ступенем nдисоціації не утворюють солей (кофеїн, колхіцин). До найбільш сильних nоснов відносять кодеїн (К = 9·10^–7), до найбільш nслабких — кофеїн (К = 4,1·10^–14). nАлкалоїди n у водних або водно-спиртових розчинах nвиявляють лужну реакцію. Зазвичай рН водно-спиртових розчинів не перевищує n8–8,5. З  кислотами nутворюють солі, причому один азот молекули приєднує один еквівалент nодноосновної кислоти. За другим азотом приєднання проходить важче, такі алкалоїди зазвичай приєднують також nодин еквівалент одноосновної кислоти (стрихнін). Луги й розчин аміаку, nа іноді карбонати і оксид магнію розкладають солі алкалоїдів., витісняючи вільні основи.Алкалоїди, які містять фенольний nгідроксил, утворюють з лугами феноляти. Так, морфін випадає в осад nпід дією лугів, а потім розчиняється в їх nнадлишку, що дає можливість визначити його серед інших алкалоїдів. Алкалоїди, що є складними ефірами n(атропін, кокаїн), під дією лугів омилюються.

На сьогодні у практичній медицині використовують n> 90 алкалоїдів, які застосовують у чистому вигляді та у вигляді галенових nта новогаленових препаратів, що одержують з алкалоїдної сировини, входять nдо складу багатьох комплексних препаратів.

Алкалоїди мають низку суттєвих негативних властивостей: nпри застосуванні деяких виникає залежність; багато з них є nсильнодіючими отрутами, здатними призвести до летального nнаслідку.

ПЕНІЦИЛІНИ — група nантибактеріальних препаратів, що синтезуються мікроорганізмами, які отримують із рослинних та тваринних тканин, а також їх nнапівсинтетичні та синтетичні аналоги, що вибірково пригнічують життєздатність чутливих до них мікроорганізмів.

В основі nструктури П. лежить 6-амінопеніциланова кислота (6-АПК), яка у свою nчергу містить тіазолідиновий (А) і β-лактамний n(В) цикли:

 

Пеніциліни продукуються культурами Penicillium nota­tum та P. chrysogenum. До природних nналежать бензилпеніцилін та феноксиметилпеніцилін. Відрізняються nприродні пеніциліни від напівсинтетичних ацильними nзалишками:

 

Пеніциліни класифікуються на природні короткої дії (бензилпеніцилін n(пеніцилін) натрієва та калієва солі, феноксиметилпеніцилін) та природні депо-препарати (бензатин nбензилпеніцилін, біцилін-5); напівсинтетичні n(антистафілококові (ізоксазолілпеніциліни, пеніциліназостабільні): nоксацилін, клоксацилін, флуоксацилін; амінопеніциліни n(широкого спектра дії): ампіциліну тригідрат, амоксициліну nтригідрат, пенамецилін, бакампіцилін); антисиньо­гнійні n(карбоксипеніциліни): карбеніцилін, тикарцилін; уреїдопеніциліни: nазлоцилін, піперацилін мезлоцилін; комбіновані n(інгібіторозахищені): ампіцилін + сульбактам (уназин), амоксицилін + nклавуланова кислота (аугментин, амоксиклав), тикарцилін + клавуланова кислота (тиментин), nампіцилін + оксацилін n(ампіокс), амоксицилін + метронідазол (хелікоцин), амоксицилін + клоксацилін n(вампілокс).

Природні пеніциліни отримують шляхом мікробіологічного синтезу. Всі інші nпеніцилінові антибіотики — напівсинтетично, шляхом гідролізу бензилпеніциліну, а потім ацилюючи nотриману таким чином 6-АПК.

Пеніциліни — білі nкристалічні речовини з гірким смаком. Натрієві та калієві солі легко або дуже легкорозчинні у воді, важко — в органічних nрозчинниках, часто гігроскопічні. Вільні кислоти, новокаїнова сіль nбензилпеніциліну — малорозчинні у воді і легко — nв органічних розчинниках. У молекулі пеніцилінів містяться nтри асиметричних атоми вуглецю. Всі препарати nгрупи пеніциліну мають однакову просторову конфігурацію.

Основною хімічною властивістю є їх здатність до гідролізу, який супроводжується розкриттям лактамного nкільця. Напрямок nреакції й природа продуктів, які утворюються, nбільшою мірою залежить від рН. Так, внаслідок нуклеофільної атаки nгідроксидів або води пеніцилін трансформується в неактивну nпеніцилінову кислоту, котра досить стійка nв нейтральних і основних розчинах, але декарбоксилюється nв кислому середовищі.

 

ЦЕФАЛОСПОРИНИ (Cephalosporіns) — бета-лактамні антибіотики, в основі хімічної структури яких nлежить 7-аміноцефалоспоринова кислота (див. Антибіотики). Уперше виділені nв 1948 р. із гриба Cephalosporіum naeromonіum. Мають мол. м. 400–450 МЕ, розчинні у воді, nвідносно стійкі до рН і коливань nтемператури. Хімічно і фармакологічно подібні до пеніцилінів. nЇх структура містить бета-лактамне кільце, nдигідротіазинове кільце і бічні ланцюги.

Розрізняють 4 покоління цефалоспоринів. nЗалежно від спектра nіндивідуальної протимікробної активності розрізняють цефалоспорини: І покоління n(цефадро­ксил, цефазолін, цефалексин, цефалотин, цефапірин, цефалоридин, nцефрадин), ІІ покоління n(цефаклор, цефамандол, цефметазон, цефоніцид, цефотетан, цефокситин, цефпрозил, nцефтрибутон, цефуроксим, цефуроксим-аксетил, лоракарбеф, цефпрозил), ІІІ поко­ління n(цефіксим, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим-проксетил, цефтазидим, nцефтризоксим, цефтріаксон, моксалактам, цефетамет-повоксил), ІV покоління n(цефепім, цефпіром, цефклідин, цефквіном, цефозо­пран, цефозеліз). Препарати І покоління nмають кращу активність проти грампозитивних мікроорганізмів, а наступні nпокоління виявляють підвищену активність проти nграмнегативних аеробів.

Діють nбактерицидно, викликаючи швидкий лізис бактерій. Механізм дії пов’язаний nз ушкод­женням клітинної мембрани бактерій, які діляться, nщо зумовлено специфічним інгібуванням ферментів, nякі є пеніцилінпоєд­нувальними білками (ППБ). Конурентність деяких цефалоспоринів із ППБ у різних мікроорганізмах допомагає пояснити різні спектри nактивності в цьому класі антибіотиків. Зниження проникності стінки nбактерії й деформація ділянки зв’язування з ППБ сприяють nбактеріальній резистентності. Особливістю цефалоспоринів І поко­ління є висока nантистафілококова актив­ність, у т.ч. проти Staphylococcus aureus і Staphylococcus epіdermіdіs, які утворюють пеніциліназу, nа також Streptococcus pneumonіae, nстрептококів групи В і бета-гемолітичного nстрептокока групи А, гонококів. До чутливих грамнегативних організмів nналежать Klebsіella pneumonіae, nEscherіchіa colі, Proteus mіrabіlіs і Shіgella. Цефалоспорини ІІ покоління ефективні nпроти всіх мікроорганізмів, на які впливають nпрепарати І покоління і мають додаткову активність проти Branhamella catarrhalіs, Haemophіlus іnfluenzae, Enterobacter, Cіtrobacter, Provіdencіa, nAcіnetobacter, Serratіa; Bacteroіdes fragіlіs чутливий до цефотетану nі цефокситину. У цих препаратів більш виражена протимікробна nактивність до грамнегативної флори, але вони менш ефективні проти nгрампозитивних коків порівняно з препаратами nІ покоління. Цефалоспорини  ІІІ покоління nмають ще більший спектр дії, особливо проти грамнегативних nмікроорганізмів, включаючи штами, стійкі до цефалоспоринів I і ІІ поколінь n(псевдомонади, бактероїди та ін.), однак у них менше виражена nгрампозитивна активність, ніж у препаратів nІ та ІІ поколінь. Препарати ІІІ покоління активні проти Cіtrobacter, Serratіa і Provіdencіa, а також проти nбета-лактамазопродукуючих штамів Нaemohhіlus nі Neіsserіa. Цефтазидим і цефоперазон активно застосовують nпроти Pseudo­monas aerugіnosa. nВажливою властивістю для більшостіцефалоспоринів  ІІІ покоління (крім цефоперазону nі цефіксиму) є їх здатність проникати крізь гематоенцефалічний nбар’єр. Цефалоспорини nІV покоління характеризуються ще ширшим спектром дії, nніж препарати І–ІІІ поколінь, причому вони однаково високоактивні nвідносно грамнегативної й грампозитивної флори. Цефвлоспорини ІV покоління впливають nна мультирезистентні мікроорганізми, стійкі nдо дії бета-лактамаз розширеного спектра і високоефективні nпо відношенню до анаеробів. Це пов’язано з високою nспорідненістю препаратів з ППБ, що дозволяє їм легко проникати nкрізь мембра­ну клітини і створювати високі концентрації всередині nклітини. Із зони дії цих препа­ратів випадають бактероїди, тому nдля роз­ширен­ня впливу їх комбінують з карбо­ксипеніцилінами, nметронідазолом та ін.