Гіпертонічна хвороба

КЛІНІКО-ФАРМАЦЕВТИЧНІ АСПЕКТИ ВИКОРИСТАННЯ АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ЛП В КЛІНІЦІ ВНУТРІШНІХ ХВОРОБ.

Механізм дії антибактеріальних препаратів.

Це етіотропні засоби – специфічність дії по відношенні до збудника: зменшення числа збудників або затримка їх росту.

Умови для здійснення:

• вплив низьких концентрацій через певну точку прикладання;

• препарат повинен володіти здатністю проникати в бактеріальну клітину і впливати на точку прикладання;

• препарат не повинен інактивуватися раніше, ніж вступить у взаємодію з біологічно активною системою бактерії.

Головним бар’єром на шляху у препарата є клітинна стінка. За характером її будови, яка значно впливає на чутливість бактерій до антимікробних засобів, бактерії ділять на грам + і грам –. . у грам + є велика кількість мукопептидів, які є основною мішенню препаратів.

У грам – є велика кількість ліпідів, тому вона менш проникна і є бар’єром для середників.

 

Класифікація антибактеріальних засобів за механізмом дії

• Специфічні інгібітори біосинтезу клітинної стінки (пеніциліни, цефалоспорини і цефаміцини, ванкоміцин, рістоміцин, циклосерин, бацитрацин, тієнаміцини).

• Ті, порушують молекулярну організацію і функцію клітинних мембран (поліміксини, полієни).

• Ті, що пригнічують синтез білка на рівні рибосом (макроліди, лінкоміцини, аміноглікозиди, тетрацикліни, левоміцетини, фузідин).

• Інгібітори синтезу РНК на рівні РНК-полімерази і фолієвої кислоти (ріфампіцини, сульфаніламіди, триметоприм, піріметамін, хлорохін).

• Інгібітори синтезу РНК на рівні ДНК-матриці (актиноміцини, антибіотики групи ауреолової кислоти).

• Інгібітори синтезу ДНК на рівні ДНК-матриці (мітоміцин С, антрацикліни, стрептонігрин, блеоміцини, метронідазол, нітрофурани, налідиксова кислота, новобіоцин).

Протибактеріальні засоби повинні володіти високою вибірковою токсичністю (нетоксичними для хворого). Це реалізується, коли активні біохімічні системи мікробів – мішені антимікробних препаратів відрізняються від подібних систем клітин макрооганізму.

Проблема селективності противірусних складніша тому, що для реплікації віруси використовують ферменти клітин господаря. Клітини грибків є еукаріотами (мають багато спільного з клітинами господаря). Тому аналогічні проблеми виникають при створенні антигрибкових препаратів.

Основні принципи антибактеріальної терапії

Розвиток інфекційного захворювання визначається складним комплексом – людина і бактерії.

Людина (хворий)

• Перед початком антибактеріальної терапії провести бактеріологічне дослідження.

• Вікові аспекти антибактеріальної терапії:

а) відносний дефіцит печінкової глюкуронілтрансферази у новонароджених веде до накопичення левоміцетину з розвитком гострої ССН;

б) сульфаніламіди у новонароджених порушують обмін білірубіну;

в) тетрацикліни накопичуються у кістках, змінюють окраску зубів, порушують розвиток кісткового скелета;

г) зниження функції нирок з віком зумовлює накопичення аміноглікозидів з наступним розвитком токсичних реакцій.

• Більшість антибактеріальних препаратів повинна прийматися з урахуванням печінкової і ниркової недостатності.

• Зібрати інформацію про непереносимість ліків.

• Хворі з онкопатологією, ті, що одержують цитостатичну чи імунодепресивну терапію часто схильні до інфекційних процесів, викликаних особливо грам – бактеріями. Гранулоцитопенія створює високий ступень ризику септицемії і є показанням до призначення антибіотиків, як і наявність лихоманки (безбактеріологічного дослідження).

• Пеніцилін і цефалоспорини не є пагубні для плода. Але група тетрацикліну, стрептоміцину, аміноглікозиди пошкоджують його.

Мікроорганізми

Три ступені чутливості:

чутливі – ріст збудників припиняється при терапевтичній концентрації ліку в крові;

помірно чутливі – потрібні максимальні дози;

стійкі – ефект in vitro при високих концентраціях (токсичних для макроорганізму).

Виживання – in vitro при повній чутливості продовжують жити. Тому не одноразово висока доза, а пролонговано нижчі.

Стійкість – розмноження при терапевтичній концентації.

Профілактика розвитку стійкості мікроорганізмів

до антибактеріальних препаратів

• Проводити терапію препаратами в максимальних дозах до нового подалання хвороби, краще парентерально.

• Періодично замінювати широковживані препарати недавно створеними або рідко призначуваними (резервними).

• Теоретично оправдане комбіноване використання ряду препаратів.

• Не слід замінювати препарати, якщо між ними існує перехресна стійкість.

• д о препаратів, що використовуються профілактично або місцево швидше виробляється стійкість.

• Один раз в рік оцінювати вид антибактеріального препарата і результати його лікування.

• Один раз в рік оцінювати збудник і стійкість штампів, що циркулюють у лікарняному середовищі.

• При безконтрольному вживанні антибактеріальних засобів підсилюється вірулентність збудників.

• У ветеринарії і харчовій промисловості обмежити препарати, якими лікуються люди.

• Коротке лікування препаратами, невисокі дози можуть маскувати туберкульоз і інші хвороби.

• Тривале застосування антибіотиків викликає дефіцит вітамінів групи В в результаті синтезу в кишечнику.

• Неоміцин змінює слизову тонкого кишечника з розвитком синдрому порушеного всмоктування.

 

Особливості фармакокінетики антибактеріальних препаратів

Критерії вибору антибактеріального препарату – це ефективність до збудника.

с тандартні схеми вживання антибіотиків розроблені в залежності від фармакокінетичних параметрів.

У групі пеніциліназостійких пеніцилінів оксацилін і диклоксацилін добре всмоктуються при прийомі всередину, забезпечуючи концентрацію в крові, близьку до парентерального введення. Причому диклоксацилін кращий, як оксацилін.

Бензилпеніцилін, метицилін, карбеніцилін руйнуються шлунковим соком.

Важливим фактором, що впливає на фармакокінетику, є лікарська форма. Так, використання різних солей одного і того ж антибіотика суттєво змінює фармакокінетику. ( Na і новокаїнова сіль бензилпеніциліну та біцилін).

Для підвищення стабільності антибактеріальних речовин у ШКТ створені спеціальні лікарські форми – проліки (проти-драг), які захищаючи активну речовину від руйнування, швидко звільняють її в крові. Подібними формами карбеніциліну є його ефіри – індоніловий (каріндоцилін) і феніловий (карфеніцилін). На всмоктування антибактеріальних препаратів впливають інші препарати (антациди і тетрациклін), їжа (тетрацикліни утворюють хелати з двохвалентними іонами металів – залізом молока).

Змінюють всмоктування і ряд захворювань.

Високий об’єм розподілу мають антибіотики, добро розчинні у ліпідах (тетрацикліни, еритроміцин, олеандоміцин) і здатні проникати у тваринні клітини, низький об’єм – малорозчинні у ліпідах (аміноглікозиди), що розподіляються в позаклітинному просторі.

Існує таблиця об’єму розподілу препаратів з урахуванням органів і тканин. Наприклад, з секретом простати виділяються жиророзчинні антибіотики (еритроміцин, олеандоміцин, триметоприм, налідиксова кислота), в кістках – лінкоміцин, в бронхіальному секреті – гентаміцин. Більшість антибіотиків проникають в плевральний випіт, асцит.

Гематоенефалічний бар’єр легше всього проникає левоміцетин, рістоміцин, сульфаніламіди. При менінгітах проникливість підвищується. Але краще всього ендолюмбальне введення.

Зв’язування з білками, чим воно більше, тим ліки гірше виділяються з сечею шляхом клубочкової фільтрації. Для препаратів, що ескрегуються канальцями, величина зв’язування з білками значення не має. Значення цього явища велике – антимікробною властивістю і здатністю розподілу володіє не зв’язана з білками фракція. Цей процес зворотний, відбувається дисоціація зв’язаного з білком препарата.

Ефективність лікування залежить від тривалості циркуляції. Для характеристики цього явища є два параметри: період піввиведення і його кліренс.

Нирковий кліренс ампіциліну нижчий, як у бензилпеніциліну, тому при в/в введенні обох препаратів в одній дозі рівень аміциліну в крові в 2 рази вищий, а Т 1/2 вдвоє довший, як у бензилпеніциліну. Обидва пеніциліназостійкі антибіотики виділяються нирками, але оксицилін виводиться дуже швидко і рівень в крові його в 4 рази менший, ніж диклоксациліну.

Для ліків, основним шляхом яких є виведення нирками, нефросклероз сприяє кумуляції ліків. Тому для препаратів з низьким терапевтичним індексом (шириною терапевтичної дії) – аміноглікозиди, полі міксин, рістоміцин – це дуже важливо і необхідно контролювати.

Виділення з сечею антибіотиків (іноді в концентрації вищій, ніж у крові) сприяє лікуванню пієлонефритів. Ряд антибіотиків (доксициклін, левоміцетин, ріфампіцин, лінкоміцин) інактивуються в печінці. Левоміцетин – в метаболіти, що виводяться нирками, ріфампіцин – в речовину, що втратила активність до грам +, але активних до грам – мікроорганізмів і мікобактерій. Тільки 5 – 15 % антибіотиків не змінюються в печінці. Екскреція деяких речовин з жовчю використовується для санації.

Але при ХПН в крові підвищується рівень ріфампіцину, лінкоміцину, тетрациклінів, еритроміцину, що підсилює не тільки загальнотоксичні, але і гепатотоксичні реакції. Особливу обережність треба проявляти при призначенні потенціально гепатотоксичних препаратів.

У виведенні препаратів беруть участь ще й інші механізми. Так, амфотерицин В щезає з крові через 8 год. після в/в введення. Але тільки 5 % дози виділяється через 8 год. з сечею, а решту знаходять в ній по закінченні лікування протягом двох місяців. Довго зберігаються в тканинах без втрати активності тетрацикліни, неактивними – аміноглікозиди і поліміксини.

При сумісному призначенні в результаті їх взаємодії проявляються небажані реакції або зниження ефективності дії сульфаніламіду чи антибіотика. міна дії препарата при „конкуренції” в плазмі чи біотрансформації

 

Антибактеріальні препарати	Одночасно призначені препарати	Результат взаємодії
Сульфаніламіди пролонгованої дії	Антидіабетичні сульфаніламідні, антикоагулянти непрямої дії, метотрексат	Гіпоглікемія, небезпека кровотечі, інтоксикації метотрексатом, жовтушність склер
Налідиксова кислота	Антикоагулянти непрямої дії	Небезпека кровотечі
Сульфаніламіди, пеніциліни	Фенілбутазон, саліцилати	Підсилення і видовження ефекту антибактеріальних
Доксициклін	Фенобарбітал	Зниження активності доксицикліну
Левоміцетин, фурагін	Етанол, налідиксова кислота	Антабусовий синдром, зниження антибактеріальної дії
Сульфаметоксазол	Триметоприм	Підсилення антибактеріальної дії
Аміноглікозиди	Фуросемід, м’язеві релаксанти, етакринова кислота, поліміксин	Підсилення ото- і нефротоксичної дії, м’язевої релаксації
Цефалоспорини	Етакринова кислота, фуросемід	Підсилення нефротоксичної дії
Поліміксин	М’язеві релаксанти	Підсилення м’язевої релаксації

 

Сульфаніламідні препарати

Фармакодинаміка

• Антибактеріальний ефект – всі.

• п ротизапальний – салазосульфаніламіди і стрептонітол (для зовнішнього вжитку) –

• і мунокоригуюча дія – салазосульфаніламіди.

 

Спектр антимікробної (бактеріостатичної) дії

Найчутливіший – гемолітичний стрептокок. Спектр дії – мікроби, що потребують ПАБК і фолієвої кислоти.

Дуже чутливі : коки, кишкові збудники, великі віруси (трахоми, орнітозу, пахового лімфогрануломатозу), найпростіші.

Помірно чутливі : ентерококи, клебсієли, збудники туляремії, лепри, мікобактерії, найпростіші (лейшманії).

 

Комбіновані сульфаніламіди (бактерицидна дія) – більшість Г + і Г – бактерії

 

Побічні ефекти

• Дисбактеріоз (посилення бродіння і гниття, гіповітаміноз, авітаміноз В, К.)

• Лейкопенія, агранулоцитоз.

• Алергічні реакції (гаптени).

• Кристалурія. Сприяють процеси запалення сечовивідних шляхів і їжа кислого характеру.

• Ядерна жовтяниця у дітей (недостатність глюкуронілтрансферази).

• Токсичний вплив на ЦНС – нудота, запаморочення.

 

Протипоказання

Сульфаніламіди (особливо бактрим)

• вагітним, годувальницям (у дитини викликають метгемоглобінемію);

• дітям з гіпербілірубінемією (енцефалопатія) і дефіцитом глюкозо-6-фостатдегідрогенози в еритроцитах.

 

Фармакокінетика

Всмоктування – тонкий кишечник.

Зв’язок з альбуміном крові.

Препарати кишкової дії повільно всмоктуються з ШКТ – для колітів.

Метаболізм – починається у шлунку. Ацетилювання в печінці. Ацетильні похідні втрачають антимікробну властивість і легко випадають в осад у кислому середовищі. Препарати тривалої дії секретують з жовчю.

Виведення нирками активною секрецією і потім реабсорбують у канальцях нирок (більш тривалої дії).

 

Принципи дозування.

• Ударні дози (короткої дії – 4 – 6 г) зі зменшенням кожного дня на 1 г – до 2 г/добу. Добова доза ділиться на 6 прийомів. Тривалість лікування 7- 8 днів.

• Для препаратів тривалої дії ударна добова доза 2 г в перший день, підтримуюча 1 – 0,5 г (в один прийом).

• Надтривалої дії – ударна доза 1 г, після цього по 0,5 г 1 раз в 3 дні.

 

Фармакобезпека

• Запобігти кристалурії в нирках можна питтям великої кількості лужних напоїв.

• Препарати приймати натще і між їдою.

• Похідіні ПАБК знижують активність сульфаніламідів (сіль пеніциліну, розчинена на новокаїні).

• Поєднання з антибіотиками розширює спектр антимікробної дії.

• Токсичність сульфаніламідів зменшується призначенням вітамінів В і С, фолієвої кислоти.

• Передозування частіше зустрічається у дітей і в похилому віці (особливо після 10 – 14 доби лікування).

• Комбінування сульфаніламідів з поліміксином ефективне для захворювань, викликаних протеєм. З левоміцетином і тетрацикліном – посилює токсичність сульфаніламідів.

• Застосування у знижених дозах сприяє утворенню резистентних штамів.

• Сульфаніламіди не застосовувати з препаратами, які в метаболізмі змінюють свою або чужу активність.

• Стрептоцид не сумісний з дигітоксином, ізадрином, хлористоводневою кислотою, кофеїном, фенобарбіталом.

• За наявності гною, крові, де є ПАБК, активність препаратів знижується.

  ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ АНТИБІОТИКІВ ТА ЗАСОБИ РАЦІОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ

         Емпіричне призначення антибіотиків базується на припущенні щодо найбільш імовірного збудника та його чутливості. При призначенні емпіричної терапії слід дотримуватись таких правил:

–       не застосовувати антибіотики для лікування вірусних інфекцій;

–       перед початком терапії отримати зразки для мікробіологічного дослідження;

–       “сліпе” призначення антибіотиків при гарячках нез’ясованого генезу може привести до подальших труднощів у встановленні діагноза;

–       до отримання результатів мікробіологічного дослідження слід вибирати антибіотики з урахуванням даних про рівень локальної резистентності збудників;

–       підбирати дозу слід з урахуванням віку, маси тіла, функції нирок та тяжкості інфекції. Призначення “стандартної” дози може привести до неефективності лікування. При застосуванні препаратів з малою терапевтичною широтою (наприклад, аміноглікозиди) слід уникати надто високиз доз, бажано контролювати концентрацію препарату в крові. Визначення шляху введення препарату слід з урахуванням тяжкості інфекційного процесу. Загрозливі для життя стани потребують внутрішньовенного введення препаратів.

 

 

 

Корекція антибактеріальної терапії

Одним із завдань оптимізації антибіотикотерапії є скорочення її тривалості. Якщо антибіотики призначені вірно, то позитивна динаміка, хоча б щодо окремих показників, помітна вже на третю добу, а через 7-10 днів етіотропну терапію інфекційно-запального процесу можна закінчувати. Якщо ж динаміки на 3-ю добу немає, то необхідна корекція. ЇЇ слід проводити з урахуванням бактеріологічних даних. Ефективність другого курсу знову оцінюється на 3-ю добу і за позитивної динаміки він   триває 7-10 днів. При адекватному виборі преперату потреба в третій зміні антибіотика оцінюється на 5-6 добу, а терапія продовжується. При ряді інших захворювань, зокрема хронічних остомієлітах, терміни лікування також змінюються. Інколи терапія може бути подовжена до 12-14 днів без будь-яких негативних наслідків. Необхідно пам’ятати, що подовження терапії (понад 10 днів) не є бажаним для рифампіцину, стрептоміцину та лінкозамінів (лінкоміцин, кліндаміцин), оскільки для даних препаратів мікроорганізми набувають стійкості шляхом одноступеневих мутацій.

                Бета-лактамні антибіотики мають бактерицидний ефект завдяки порушенню утворення клітинної стінки.

 

 

ПЕНІЦИЛІНИ

Залежно від методу отримання та спектра протимікробної дії препарати пеніцилінів можна поділити на такі групи:

І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін G), феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V), новокаїнова сіль бензилпеніциліну (бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5.

ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни:

1) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни – ізоксазоліл-пеніциліни  (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, нафцилін, метицилін);

2) розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін та його похідні – амоксицилін, пів-, бак-, талампіцилін та ін.);

3) антипсевдомонадні – карбоксипеніциліни (карбеніцилін,  тикарцилін);

4) антипсевдомонадні – уреїдопеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піпераци-лін, кариндацилін, апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін);

5)     амідинопеніциліни (мецилінам – амідиноцилін та його похідні);

6) комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни        (амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам).

 

 Механізм дії. В основі антимікробної дії всіх бета-лактамних антибіотиків та пеніцилінів зокрема лежить здатність утворювати  комплекси з ферментами транс- та карбоксипептидазами    (вони отримали назву пеніцилінзв’язуючих білків – ПЗБ), які здійснюють один з етапів синтезу пептидоглікану – основного компонента клітинної стінки грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Порушення її синтезу призводить до того, що мембрана бактерій неспроможна протистояти осмотичному градієнту між внутрішньоклітинним і зовнішнім середовищами, внаслідок чого бактерії набухають і руйнуються. Таким чином, бета-лактамні антибіотики проявляють свою бактерицидну дію на мікроорганізми, які розмножуються, оскільки саме в них відбувається побудова нових клітинних стінок. Активність бета-лактамних антибіотиків визначається такими факторами: ступенем спорідненості (афінності) до ПЗБ різного типу; здатністю проникати через зовнішні структури мікроорганізмів і всередину клітин макроорганізму; стійкістью до гідролізу бета-лактамазами. Капсула та пептидоглікан грампозитивних мікроорганізмів не перешкоджають проникненню бета-лактамних антибіотиків до ПЗБ. Через ліпополісахаридну ж  оболонку грамнегативних бактерій вони можуть проникнути лише через поринові канали. Погана проникність бета-лактамних антибіотиків всередину клітин макроорганізму пояснює їх неефективність при інфекціях, викликаних внутрішньоклітинно розміщеними збудниками – хламідіями, легіонелами, бруцелами, рикетсіями. Мікоплазми, у клітинній оболонці яких відсутній пептидоглікан, мають природну стійкість до антибіотиків з групи бета-лактамів.