ХІМІЧНИЙ АНАЛІЗ ЛІКАРСЬКОЇ РОСЛИННОЇ СИРОВИНИ, ЩО МІСТИТЬАЛКАЛОЇДИ

ХІМІЧНИЙ АНАЛІЗ ЛІКАРСЬКОЇ РОСЛИННОЇ СИРОВИНИ, ЩО МІСТИТЬАЛКАЛОЇДИ

 

         Алкалоїди — це група органічних азотвмісних речовин, переважно рослинного походження, що мають лужний характер та високий фізіологічний вплив на організм людини і тварин.

         Термін «алкалоїди» запропонував хімік-фармацевт В. Мейснер (W. Meissner) у 1819 р. Назва походить від двох слів: арабського alkali — луг і грецьк. eidos — вигляд, буквально — подібні до лугів. Вперше алкалоїд морфін виділено з опію на початку XIX ст.

         Алкалоїди утворюються внаслідок вторинного обміну речовин. Всі вони містять азот, частіше у складі гетероциклічного кільця.

         Присвоюючи назву алкалоїду, використовують видову або родову назву рослин-алкалоїдоносів з доданням суфікса «ін», наприклад, атропін з Atropa belladonna, стрихнін з Strychnos nuxvomica, кокаїн — Еrythroxylon coca. Іноді до назви алкалоїду додають префікс, щоб позначити інший алкалоїд з того ж рослинного джерела.

Типи класифiкацiї

         Класифікації алкалоїдів базуються на різних принципах. До останнього часу серед фахівців поширена модифікація класифікації О. П. Орєхова, заснована на побудові вуглецево-азотного скелета. Виділяють основні типи алкалоїдів, що містять азот за межами кільця або у складі гетероциклу: 1) піролідину; 2) піперидину; 3) піридину; 4) піролізидину; 5) хінолізидину; 6) хіноліну; 7) ізохіноліну; 8) хіназоліну; 9) індолу; 10) дигідроіндолу, або беталаїну; 11) імідазолу; 12) акридину; 13) пурину; 14) ізопреноїдні алкалоїди, або псевдоалкалоїди; 15) екзоциклічні алкалоїди, або протоалкалоїди.

         Алкалоїди ще систематизують за ботанічним або філогенетичним принципом, поєднуючи в одну групу всі сполуки, що виділені з рослин одного роду (наприклад, алкалоїд іпекакуани, колхіцинові алкалоїди, алкалоїди секурінеги тощо). Рослини, що близько розташовані в ботанічній систематиці, містять, як правило, близькі за будовою алкалоїди, утворюючи природну групу. Це спостерігається в ряді рослин з родин Solanaceae, Apocynaceae, Papaveraceae. Філогенетичний принцип пошуку фізіологічно активних речовин допоміг О. П. Орєхову та його учням виявити понад 100 нових алкалоїдоносних рослин у флорі тоді ще СРСР.

         Іноді алкалоїди поєднують за фармакологічними властивостями: алкалоїди — наркотичні анальгетики, м-холінолітики, алкалоїди, що збуджують ЦНС, та ін.

         При розгляді алкалоїдів у курсі фармакогнозії використовується класифікація, яка бере до уваги шлях біосинтезу і відповідно до цього розподіляє їх на три групи:

·        істинні алкалоїди, що мають гетероциклічні кільця і біосинтетично походять з алкалоїдогенних амінокислот, або з кислоти нікотинової чи антранілової;

·        протоалкалоїди, що містять азот не у складі гетероциклів, але утворюються з амінокислот;

·        псевдоалкалоїди (ізопреноїдні алкалоїди), що утворюються без участі амінокислот і об’єднуються в групу незалежно від наявності гетероциклу (практично всі псевдоалкалоїди мають терпеноїдне походження).

         Істинні алкалоїди утворюють групи сполук, до складу яких входять гетероцикли (таблиця). Вони біогенетично походять від амінів, які утворюються внаслідок декарбоксилювання амінокислот.

 

         На цей час відомі амінокислоти — біогенетичні попередники

шести груп алкалоїдів:

·        до групи о р н і т и н у належать піролідинові, піролізидинові, тропанові і деякі піридинові алкалоїди;

·        л і з и н є попередником хінолізидинових алкалоїдів родини Fabaceae (тип лупінану) і деяких піперидинових алкалоїдів;

·        т и р о з и н дає початок багатьом ізохіноліновим алкалоїдам;

·        т р и п т о ф а н — прекурсор індольних, хінолінових алкалоїдів цинхони, деяких піридинових та піперидинових алкалоїдів;

·        до біогенетичної групи г і с т и д и н у належать імідазольні алкалоїди типу пілокарпіну;

·        з г л і ц и н у й а с п а р а г і н о в о ї кислоти будуються пуринові алкалоїди.

         У синтезі деяких алкалоїдів бере участь нікотинова кислота.

         Біохімічна класифікація алкалоїдів не завжди дозволяє однозначно віднести той чи інший алкалоїд, особливо складної структури, до певної групи.

 

Бiосинтез

         Алкалоїди є продуктами азотистого обміну у рослинах і згруповані за формальним хімічним принципом — наявності в молекулі атома азоту. Попередниками істинних алкалоїдів і протоалкалоїдів є амінокислоти. У ролі прекурсорів виступають також антранілова та нікотинова кислоти, мультикарбонові одиниці (наприклад, ацетат) тощо. Вивчені шляхи біосинтезу протеїногенних амінокислот із пірувату СН₃—CО—СООН (лізин,

аланін), оксалоацетату (аспарагінова кислота), 2-оксоглутамінату (орнітин). Амінокислоти також утворюються у циклі Кальвіна або з шикімової кислоти. Між цими групами існують обмінні зв’язки.

         Загальним для більшості алкалоїдів є наявність гетероциклів (піролідин, піперидин, піридин) чи поєднання цих простих гетероциклів з карбо- або іншими гетероциклами з утворенням складніших поліциклічних структур. Таким чином, основу будови алкалоїдів складає відносно невелика кількість структурних елементів, що синтезуються із загальних первинних прекурсорів.

         Походження алкалоїдів має деякі універсальні риси, що експериментально доведено за допомогою специфічних мічених попередників, які вводили безпосередньо у рослину. Початковими реакціями біосинтезу у більшості випадків є декарбоксилювання, окислювальне дезамінування або переамінування амінокислот чи відповідних їм амінів. Далі звичайно йде пряме трансметилювання отриманих проміжних сполук, після чого відбувається циклізація аліфатичних ланцюгів попередників у різні гетеро- і карбоциклічні структури.

         Універсальне значення мають реакції, які ведуть до утворення N-гетероциклічних структур, вони пов’язані з утворенням С–N-зв’язку. До цього призводять різні реакції, серед яких найважливішими є реакція утворення азометинів (шифових основ) і реакція типу конденсації Манніха.

         Азометини можуть утворюватися спонтанно або ферментативно із сполук, що мають аміно- і карбонільні групи.

 

         Аміни, які беруть участь в утворенні шиффових основ (А), звичайно синтезуються при декарбоксилюванні амінокислот. Карбонільні сполуки в багатьох випадках синтезуються внаслідок переамінування та окислювального дезамінування. При конденсації Манніха утворення С—N-зв’язку з тих самих функціональних груп A. проходить крізь проміжне створення N-гідроксиметильного похідного або кислого аміну в залежності від того, що використовують як карбонільну сполуку: альдегід (В) чи ацетилКоА (С).

         Процеси циклізації аліфатичних ланцюгів у гетероцикли на наступних етапах доповнюються процесами конденсації: окремі кільця поєднуються й утворюють складніші, іноді поліциклічні, структури. Бувають випадки коли утворення нових алкалоїдів поєднується з розщепленням (або розмиканням) раніше сформованих циклічних структур внаслідок розриву С—С-, С—N- чи С—О-зв’язків. Ускладнення скелета досягається внутрішньомолекулярними перегрупуваннями з розривом старих і утворенням нових С—С- і С—N-зв’язків.

         Обмежені варіанти циклізації і перегрупувань при біосинтезі алкалоїдів у більшості випадків поєднуються з включенням функціональних груп і замісників на різних етапах метаболізму, що веде до виникнення у природі різноманітних структурних типів алкалоїдів.

 

Поширення та бiологiчнi функцiї у рослинах

         Відомо близько 6000 алкалоїдів, понад 50 з них виявлено у сировині тваринного походження. Алкалоїдоноси становлять понад 10 % усіх рослин. Алкалоїди рідко зустрічаються в нижчих рослинах (гриби Claviceps, Penicillium), серед голонасінних зустрічаються не часто (роди Ephedra та Taxus), серед покритонасінних розподіл нерівномірний. У порядках Salicales, Fagales, Cucurbitales та Oleales алкалоїди не знайдені. Більш за все вони поширені в родинах порядків: Caryophyllales (Chenopodiaceae), Magnoliales, Laurales, Ranunculales (Berberidaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae), Papaverales (Papaveraceae, Fumariaceae), Rosales, Fabales, Rutales, Gentianales (Apocynaceae, Loganiaceae, Rubiaceae, Gentianaceae, Menyanthaceae, Asclepiadaceae), Convolvulales, Solanales, Campanulales (Companulaceae, Lobeliaceae), Asterales.

         У ході еволюції вищі рослини виробили так звану метаболічну екстракцію, або можливість накопичення вторинних сполук поза метаболічними центрами — звичайно у вакуолях та клітинній стінці. Краще проілюструвати це на прикладі нікотину, який синтезується в коренях тютюнової рослини, а звідти надходить до листків, де й накопичується. Вторинні структурні модифікації часто відбуваються не там, де відбувається первинний синтез. Наприклад, циклічна система тропанових алкалоїдів формується в коренях дурману звичайного і звідти транспортується в листочки, де зазнає значних модифікацій.

         Алкалоїди накопичуються головним чином у тканинах чотирьох типів: 1) у тих, що активно ростуть; 2) в епідермальних та гіподермальних; 3) в обкладці судинних пучків; 4) у латексних судинах. Алкалоїди знаходяться у вакуолях й тому не визначаються в молодих клітинах до вакуолізації. Вони рідко містяться в змертвілих тканинах, навіть у корі хінного дерева знаходяться виключно в паренхімі. Алкалоїди локалізуються переважно в певних органах рослин, наприклад, у хінного дерева — головним чином у корі, в аконіту — в бульбах, у кокаїнового куща — в листках, у болиголова — в плодах, у фізостигми — у насінні.

         Алкалоїди, які знайдено у тварин, не завжди синтезуються самим організмом: іноді їх походження пов’язане з характером їжі. Так, бобри накопичують алкалоїд касторамін, який дуже близький до алкалоїду дезоксинуфарідину з кореневищ глечиків жовтих, і потрапляє він в організм тварин разом із їжею.

         Як правило, в рослині міститься суміш декількох алкалоїдів, іноді до 15–20, часто близьких за будовою (в маткових ріжках, траві катарантуса рожевого тощо), однак у деяких рослин знаходять усього один алкалоїд (наприклад, рицинін у рицині).

         Багато алкалоїдів, особливо складної будови, специфічні для певних родів і навіть родин, що використовуються в систематиці і класифікації. Вміст алкалоїдів у сировині звичайно складає десяті й соті долі відсотка й рідко досягає 10–15 % (кора хінного дерева).

         Коливання вмісту алкалоїдів можливі при сушінні та зберіганні сировини. При повільному сушінні нестійкі алкалоїди (особливо складні ефіри) розкладаються. Наприклад, при швидкому сушінні протягом 5–6 год при температурі 60 °С листя дурману містить 0,54 % алкалоїдів, а після тривалого сушіння (7 діб у затінку) — тільки 0,35 %. Вміст алкалоїдів знижується при зберіганні сировини у вологих приміщеннях. Тривалий час біологічні функції алкалоїдів у рослинному світі були неясні. Частіш за все їх вважали кінцевими продуктами обміну речовин. Динаміка накопичення алкалоїдів у різних органах рослини є доказом їх використання як запасного азотистого матеріалу.

         Пізніше було з’ясовано, що алкалоїди активно залучаються до обмінних процесів. Одна з теорій відводить їм роль рослинних гормонів та каталізаторів. Для доказу наводять факт існування N-оксидних форм алкалоїдів. При диханні рослин алкалоїд окислюється до пероксиду, який переходить до N-оксиду, а активний кисень використовується рослиною для подальшого фітохімічного процесу.

         У підземних органах алкалоїди регулюють обмін речовин та ріст кореневої системи. Виділяючись у μрунт, захищають рослину від μрунтових бактерій, а можливо, й від поїдання тваринами, тобто вони — антифіданти.

         Алкалоїди є сенсибілізаторами. Вони посилюють чутливість рослинних клітин до світла і прискорюють перебіг фази утворення й розвитку генеративних органів.

         Через високі полярні властивості та розчинність у воді N-оксиди не видобувають при екстракції алкалоїдів неводними розчинниками. Можливо, такі форми алкалоїдів є артефактами, які утворюються при екстракції третинних алкалоїдів. Відомі N-оксиди піридинового, хинолізидинового, ізохінолінового, індольного ряду. Останні мають велике значення як галюциногени (резерпін, стрихнін).

         Але яку б теорію не прийняли, все ж залишається невідомим, чому алкалоїди містяться тільки в деяких рослинах, а більшість може обходитися без них.

 

 

Фiзико-хiмiчнi властивостi

         У широкому розумінні алкалоїди є первинними (мескалін, тирамін), вторинними (ефедрин), третинними (атропін) амінами або похідними четвертинних амонієвих основ. Алкалоїди можна розглядати як складні похідні аміаку, в якому атоми водню заміщені радикалами:

         Таким чином, алкалоїди можуть існувати у вільному стані (у вигляді основ) та у вигляді солейі або алкалоїдів N-оксидів. Цей факт враховується при одержанні або виділенні алкалоїдів з рослинної сировини.

         У рослинах алкалоїди містяться у формі солей органічних кислот: лимонної, щавлевої, янтарної, малонової, оцтової та ін. У лікарських препаратах це переважно гідрохлориди, нітрати, фосфати, іноді тартрати.

         Розчинність, екстракція та розділення алкалоїдів залежать відформи знаходження їх у рослинній сировині. Алкалоїдні основи розчинні в органічних розчинниках (спирті, ефірі, хлороформі, бензолі та ін.) і, як правило, нерозчинні або мало розчинні у воді. Виняток становлять кофеїн, ефедрин, кодеїн, які розчинні у воді.

         Солі алкалоїдів — білі кристалічні речовини, розчинні у воді і нерозчинні в органічних розчинниках (крім спирту). Розчинність у воді різна; наприклад, хініна сульфат — у співвідношенні 1:1000, а хініна гідрохлорид — усього 1:1. Деякі солі алкалоїдів (наприклад, папаверину гідрохлорид) розчинні в хлороформі.

         Більшість алкалоїдів — тверді кристалічні сполуки, безбарвні або ледь забарвлені (наприклад, берберин жовтого кольору), гіркі на смак. До складу алкалоїдів входять атоми вуглецю, водню, кисню, азоту. Деякі алкалоїди не містять кисню (наприклад, коніїн з болиголова, нікотин, пахікарпін) і є рідинами, що переганяються з водяною парою, але солі цих алкалоїдів — тверді кристалічні сполуки.

         Алкалоїди оптично активні. Ті, що обертають площину поляризованого променя ліворуч, більш фармакологічно активні. Ряд алкалоїдів в УФ-світлі мають характерну флуоресценцію.

         Алкалоїди — досить слабкі основи. Константи дисоціації відомих алкалоїдів варіюються у значних межах, а їх солі мають різний ступінь стійкості. Алкалоїди з дуже малою величиною дисоціації не утворюють солей (кофеїн, колхіцин). До найсильніших основ відносять кодеїн (К = 9 · 10—7), до найслабкіших — кофеїн (К = = 4,1 · 10—14). Алкалоїди у водних або водно-спиртових розчинах виявляють лужну реакцію. Звичайно рН водно-спиртових розчинів алкалоїдів не перевищує 8–8,5.

         Алкалоїди з кислотами утворюють солі, причому один азот молекули приєднує один еквівалент одноосновної кислоти. По другому азоту приєднання йде важче, й такі алкалоїди, як правило, приєднують також один еквівалент одноосновної кислоти (стрихнін). Луги й розчин аміаку, а іноді карбонати й оксид манію, розкладають солі алкалоїдів, витискуючи вільні основи.

         Алкалоїди, які містять фенольний гідроксил, утворюють з лугами феноляти. Так, морфін випадає в осад під дією лугів, а потім розчиняється в їх надлишку, що дає можливість визначити його серед інших алкалоїдів. Алкалоїди, що є складними ефірами (атропін, кокаїн), під дією лугів омилюються.

 

Методи видiлення та дослiдження

         Виділення. У рослинах алкалоїди знаходяться, як правило, групами (до 20 та більше), багато з них є схожими за хімічною будовою. Найчастіше виділяють суму алкалоїдів у вигляді солей або основ.

         У рослинах головним чином знаходяться солі алкалоїдів. Для вилучення їх у вигляді основ рослинний матеріал спочатку обробляють слабким лугом — розчином аміаку або гідрокарбонатом натрію (сильні луги можуть зруйнувати деякі алкалоїди-ефіри). Далі екстрагують органічним розчинником, і алкалоїди-основи з супутніми речовинами переходять у розчин. Очищають, переводячи алкалоїди-основи в алкалоїди-солі і навпаки, доки органічний розчинник, що містить суму алкалоїдів-основ, не стане чистим. Для розділення й очищення алкалоїдів використовують хроматографічні методи.

         Рослинну сировину, яка містить алкалоїди-основи, обробляють водою та спиртом, до яких додають виннокам’яну кислоту для переведення усіх алкалоїдів у солі. Крім алкалоїдів, у розчин переходить велика кількість екстрактивних речовин: білків, смол, дубильних речовин тощо. Для очищення від супутніх домішок кислий витяг підлужують, алкалоїди-основи, що утворилися при цьому, вилучають відповідним органічним розчинником, до якого додають 1–5 % розчин кислоти. Алкалоїди-основи знов стають солями, які переходять у водно-кислий шар, а усі ліпофільні сполуки залишаються в органічному розчиннику.

         Рідкі й леткі алкалоїди (нікотин, коніїн) одержують шляхом перегонки з водяною парою.

         Зберігають сильнодіючу алкалоїдоносну сировину за списком Б. Виняток — бульбоцибулини пізньоцвіту і насіння чилібухи, які зберігають за списком А. Робота з цією токсичною сировиною потребує додержання певних правил безпеки.

         Якісні реакції. Виявляють наявність алкалоїдів у рослинній сировині загальноосадовими реакціями, внаслідок яких утворюються важкорозчинні у воді осади (комплекси). Найчастіше застосовують такі реактиви: Майєра (розчин дихлориду ртуті та йодиду калію) — кремовий осад; Вагнера й Бушарда (розчин йоду в калію йодиді) — червоно-брунатний осад; Хагера (насичений розчин пікринової кислоти) — жовтий осад; Драгендорфа (розчин нітрату вісмуту основного в калію йодиді) — червоно-брунатний осад, а також свіжозготовлений розчин таніну, розчини фосфорномолібденової і фосфорновольфрамової кислот.

         Слід враховувати, що ці реактиви дають осади з протеїнами, а кофеїн і деякі інші пуринові алкалоїди осадів не утворюють.

         Для виявлення алкалоїдів використовують також реакції забарвлення з концентрованими неорганічними кислотами — азотною, сірчаною або їх сумішами. В основу реакцій покладені особливості хімічної структури алкалоїдів, тому вони можуть виступати як специфічні для визначення груп алкалоїдів. Реакції забарвлення проводять як із чистими алкалоїдами, так і з їх сумішами в сухому вигляді.

         Специфічні реакції. Кофеїн та інші пуринові алкалоїди визначають за допомогою мурексидної проби — утворюється червонопурпурове забарвлення. Колхіцин з мінеральними кислотами дає жовте забарвлення. При взаємодії алкалоїдів групи індолу (наприклад, алкалоїдів маткових ріжок) з 60 % сірчаною кислотою та n-диметиламінобензальдегідом розчин набуває синьо-фіолетового або червоного кольору. Для тропанових алкалоїдів використовують реакцію Віталі — Морена. Її модифікація дозволяє визначити кокаїн по утворенню пурпурового забарвлення.

         Алкалоїди, які містять фенольну групу (морфін), дають синє забарвлення з хлоридом заліза. Ванілін є реактивом на індольний цикл. Характерні кольорові реакції дають нітропрусид натрію з пілокарпіном, теофіліном, пахікарпіном, сферофізином.

         Інколи для ідентифікації алкалоїдів використовують процес гідролізу з наступним виявленням артефактів. Так, фізостигмін при гідролізі у лужному середовищі утворює метиламін, сферофізин виділяє аміак. Кокаїн під дією концентрованої сірчаної кислоти розщеплюється на метиловий спирт та бензойну кислоту з подальшим утворенням метилового ефіру бензойної кислоти, який визначається за запахом.

         Для виявлення і визначення якісного складу та кількості алкалоїдів часто використовують паперову та тонкошарову хроматографію в сумішах різних розчинників, головним чином кислих. Звичайно алкалоїди в УФ-світлі флуоресціюють блакитним, зеленим або жовтим кольором. При обробці хромогенними реактивами флуоресценція плям, як правило, змінюється й часто з’являється забарвлення, яке можна бачити при денному світлі.

         Ідентифікацію алкалоїдів також проводять за допомогою фізико-хімічних методів: ультрафіолетової, інфрачервоної, ЯМР- і ПМР-спектроскопії.

         Кількісне визначення. Для кожної сировини розробляють індивідуальну методику визначення вмісту алкалоїдів. Усі вони багатоетапні внаслідок тривалого очищення.

         Довгий час кількісне визначення алкалоїдів проводили ваговим або об’ємним способом, тепер кількість алкалоїдів у сировині визначають фізичними, фізико-хімічними та об’ємними методами.

         Найбільш поширена титрометрія:

1) пряме титрування алкалоїдів розчином кислоти;

2) зворотне титрування надлишку кислоти розчином лугу;

3) пряме титрування алкалоїдів розчином йоду або іншого комплексоутворюючого реактиву, при взаємодії з яким алкалоїди утворюють нерозчинні сполуки.

         Більшість алкалоїдів визначають титруванням у неводних розчинниках (пахікарпін, тропанові алкалоїди, кокаїн, платифілін, сальсолін, морфін, резерпін, сферофізин, ефедрин та ін.). Титрантом є розчин хлорної кислоти в оцтовій кислоті. Солі алкалоїдів титрують хлористоводневою, йодистоводневою та бромистоводневою кислотами в присутності ацетату ртуті.

         Деякі алкалоїди (кофеїн та його солі) кількісно можна визначити за утворенням нерозчинних солей, наприклад, полійодидів. Надлишок йоду у фільтратах визначають титруванням тіосульфатом натрію. Алкалоїди пуринового ряду (теобромін, теофілін) утворюють солі з нітратами. Еквівалентну кількість азотної кислоти, що утворилася, визначають титруванням.

         Багато алкалоїдів визначають методами фотометрії, спектрофотометрії, фотонефелометрії, полярографії, поляриметрії та іншими фізико-хімічними способами.

 

Біологічна дія та застосування

         Стисло описати усі види фармакологічної активності алкалоїдів неможливо. Висвітлимо деякі з них. Механізми дії деяких алкалоїдів на організм людини добре вивчені. Ці речовини діють на специфічні рецептори або впливають на активність ферментів.

         Рецептори отримали свою назву завдяки чутливості до природних медіаторів та їхніх антагоністів. Наприклад, чутливі до ацетилхоліну рецептори називають холінергічними, чутливі до адреналіну — адренергічними. У свою чергу холінергічні рецептори поділяють на м-холінорецептори (ті, що чутливі до мускарину) та н-холінорецептори (чутливі до нікотину). Відомі різні підтипи адренергічних рецепторів, що позначаються літерами a1, a2, b1, b2. Виділяють Н1- і Н2-гістамінові, дофамінові, серотонінові, опіоїдні та ін. Стимуляція або блокада рецепторів (у тому числі природними алкалоїдами чи синтетичними аналогами і похідними) призводить до попередження, а також лікування патологічних станів.

         Алкалоїди досить сильно впливають на активність ферментів. Дія деяких з них пов’язана з індукцією або зниженням активності ензимів. Наприклад, фізостигмін, неостигмін та інші антихолінестеразні засоби знижують активність ацетилхоліну.

         Алкалоїди-аналептики безпосередньо або рефлекторно збуджують життєво важливі центри довгастого мозку. Їх застосовують при станах, що пов’язані з пригніченням ЦНС, при асфіксії, колапсі, серцевій недостатності тощо.

         Накопичений десятиріччями досвід медичного використання алкалоїдів перевіряється експериментально, що веде до створення нових лікарських засобів. Відомості про рослинну сировину та лікарські препарати, які містять алкалоїди, наведені в таблиці.

 

БIОГЕННI АМIНИ ТА ПРОТОАЛКАЛОЇДИ

         У рослинах при дисиміляції амінокислот (декарбоксилюванні) і при розкладанні білків або алкалоїдів утворюються так звані біогенні аміни. Відповідно амінокислоти, з яких починається біосинтез алкалоїдів, називають алкалоїдогенними.

         Назва «амін» походить від слова аміак. Це похідні NH3, у яких атоми водню заміщені на органічні радикали. Аміни мають основний характер, що обумовлено наявністю в атомі азоту неподіленої пари електронів. Приєднуючи протон, вони утворюють солі. У залежності від кількості радикалів (—R) аміни поділяють на первинні, вторинні і третинні. Похідними амінів є четвертинні амонієві солі, в яких атом азоту чотирьохвалентний. Основність залежить від природи і кількості радикалів, які бувають однаковими і різними. Первинні аміни мають менш лужний характер, аніж вторинні. У третинних амінів основність зменшена внаслідок просторових ускладнень.

 

         У залежності від будови аміни поділяють на аліфатичні (алкіламіни) ароматичні. До перших належать, наприклад, аміноспирти (аміноалкоголі, гідрооксиаміни), до других — амінофеноли. Відомі також циклічні аміни, наприклад, піперидин, хінуклідин. Більшість алкалоїдів є третинними амінами; незначна кількість відноситься до вторинних амінів і похідних четвертинних амонієвих основ.

         Аліфатичні аміни — це основи, що за силою наближаються до NH3 (властивості основ обумовлені вільною парою електронів поблизу атома N). З водою аліфатичні аміни дають гідроксиди алкіламонію, що мають сильно лужну реакцію. Ароматичні аміни — значно слабші за основу, внаслідок сполученості неподіленої пари електронів азоту з електронами ароматичного ядра. При взаємодії з мінеральними кислотами аміни утворюють солі (на-

приклад, R—N+H3 Cl—).

         За агрегатним станом аміни бувають кристалічні, рідкі і газоподібні. На відміну від алкалоїдів, аміни звичайно легко розчинні у воді і погано розчинні в органічних розчинниках. Деякі з них, наприклад, первинні аміни, переганяються з водяною парою. Подібно до алкалоїдів, третинні аміни і четвертинні солі дають забарвлення з реактивом Драгендорфа; первинні і вторинні реагують з розчином нінгідрину й утворюють характерні забарвлення. Ці реакції використовують для ідентифікації амінів на паперових та тонкошарових хроматограмах.

         Аліфатичні аміни у відповідних дозах вражають нервову систему, порушують проникність стінок кровоносних судин, клітинних мембран і функції печінки з розвитком дистрофії. Ароматичні аміни викликають утворення метгемоглобіну, який пригнічує нервову систему. Деякі ароматичні аміни — канцерогени, що викликають рак сечового міхура у людини.

         Аміни присутні у багатьох видах лікарської рослинної сировини, але їх не відносять до головних діючих речовин. Аміни містить трава ефедри — Herba Ephedrae, трава грициків — Herba Bursae pastoris, трава козлятника — Herba Galegae, трава буквиці — Herba Betonicae, трава собачої кропиви — Herba Leonuri тощо. Путресцин і кадаверин знайдені у маткових ріжках (Secale cornutum), грибах, беладонні (Atropa belladonna), блекоті (Hyoscyamus spp.), дурмані (Datura spp.). У паростках сої (Glycine hispida) міститься кадаверин, у маткових ріжках (Secale cornutum) і пагонах омели білої (Viscum album) — тирамін, у маткових ріжках, томатах (Solanum lycopersicum), шпинаті (Spinаcia spp.) й екстракті з дріжджів — гістамін. У багатьох квітках міститься ізоаміламін, що утворюється внаслідок декарбоксилювання лейцину, й ізобутиламін — з валіну. Треба мати на увазі токсичну і наркотичну дію певних амінів при фармакологічній характеристиці лікарської рослинної сировини.

 

 

Алкіламіни і четвертинні амонійні сполуки

 

         Диметиламін — летючий біогенний амін; міститься у грибах, квітках глоду Crataegus spp. (Rosaceae), є також продуктом розпаду холіну.

         Триметиламін — дуже поширений біогенний амін; виявлений у грибах і рослинах, утворюється також при розпаді холіну. Диметиламін і триметиламін є продуктами гниття риби і мають відповідний запах.

         Коламін — рідкий маслянистий біогенний амін, що утворюється при декарбоксилюванні серину. Дуже поширений у рослинному світі як складова частина деяких фосфоліпідів (кефалінів), входить до складу лецитину. У вільному стані міститься у глоді.

         Холін (триметилетаноламін) — важлива біологічна сполука, відноситься до четвертинних амінів. Є складником лецитинів, що належать до фосфоліпідів. Міститься в тканинах рослин, тварин, людини (особливо багато в нервовій тканині і м’язах), переважно у складі клітинних мембран. Холін є в траві собачої кропиви (Leonurus cardiaca), оплоднях квасолі (Pericarpium Phaseoli), насінні олійних рослин, буряках, у яєчних жовтках тощо. Добова норма холіну для дорослої людини 500–1000 мг. Холін у їжі може бути частково замінений на метіонін. Як лікувальний засіб застосовують при захворюванні печінки. Похідне холіну — холін-хлорид належить до вітамінів групи В.

         Ацетилхолін — природна речовина, хімічний передавач нервового збудження у холінергічних синапсах. Синтезується в живих організмах з холіну й оцтової кислоти за участю ензиму холінацетилтрансферази і розкладається під впливом холінестерази. Міститься у грибах, рослинах, наприклад, у грициках (Capsella bursa pastoris, Brassicaceae), кропиві (Urtica dioica, Urticaceae) тощо.

         Мускарин — четвертинний амін. Відомий здавна як складник отруйного червоного мухомора Amanita muscaria. Ліки з гриба використовують у гомеопатії при атеросклерозі, невралгії та зниженні загального тонусу. Отруйний мускарин міститься також у деяких пластинчастих грибах видів іноцибе (рос. волоконница) (Inocybe patouillardii, I. fastigiata), сироїжці блювотній (Russula emetia) тощо.

 

Фенілалкіламіни

         β-Фенілетиламін — фізіологічно активна речовина, бактерицид, репелент проти гризунів; ідентифікований в омелі білій (Viscum album, Loranthaceae) і видах глоду (Crataegus spp., Rosaceae). Серед природних і синтетичних похідних фенілетиламіну є сполуки з дуже високою біологічною активністю (симпатоміметичні засоби, психостимулятори, анорексигени тощо).

         Дофамін (3,4-діоксифенілетиламін) — важлива фізіологічно активна речовина, відноситься до катехоламінів, є проміжним продуктом у біосинтезі норадреналіну з тирозину. Дофамін — це специфічний нейромедіатор для дофамінових рецепторів. Крім того, дофамін — попередник меланіну, норадреналіну й адреналіну. Зниження кількості дофаміну у нервовій тканині призводить до паркінсонізму. Дофамін міститься у саротамнусі віниковім — дерезі (Sarothamnus scoparius, Fabaceae), бананах (Musa sapientium, Musaceae). Біогенетичним прекурсором дофаміну є L-ДОФА (3,4-дигідроксифенілаланін).

 

         Адреналін [1-(3,4-дигідроксифеніл)-2-метиламіноетанол] —надзвичайно фізіологічно активний гормон мозкової тканини надниркових залоз, який видобувають із залоз великих тварин або синтезують хімічно. L-ізомер у 15 разів активніший за D-адреналін. При взаємодії з адренорецепторами викликає звуження дрібних кровоносних судин, підвищення артеріального тиску, посилення роботи серця, розслаблення мускулатури бронхів і кишечника. При емоційних навантаженнях, особливо у стресовій ситуації, м’язових перевантаженнях, зниженні рівня цукру кількість адреналіну у крові різко зростає, що забезпечує адаптацію організму до нових умов. Адреналіну гідрохлорид і гідротартрат застосовують у медицині при захворюваннях серцево-судинної системи, шоковому стані, отруєннях, алергічних захворюваннях, астматичних нападах тощо.

         Норадреналін [1-(3,4-диоксифеніл)-2-аміноетанол], утворюється з дофаміну, подібно до якого є медіатором нервового збудження у симпатичній нервовій системі. Активує аденілатциклазу, що запускає механізм розщеплення глікогену і ліполіз. За судинозвужуючою активністю сильніший за адреналін, але спазмолітична дія його слабша; менше впливає на обмін речовин (не підвищує рівень цукру в крові). У мікрокількості міститься у бананах, картоплі, померанці (Citrus aurantium, Rutaceae). Норадреналіну гідротартрат застосовується у медицині.

         L-ефедрин [1-феніл-2-метиламінопропанол-1] — субстанція, яку традиційно відносять до екзоциклічних алкалоїдів. Біогенетично походить від фенілацетилкарбінолу. Ефедрин був відкритий у 1887 р. японським хіміком Нагаті. У 1893 р. німецький хімік Мерк відкрив псевдоефедрин. Ізомери ефедрину знайдено в ефедрі (Ephedra spp., Ephedraceae), родині Celastraceae, тисі ягідному (Taxus baccata, Taxaceae) тощо. Ефедрин має два асиметричні атоми вуглецю, тому існують чотири оптично активних ізомери ефедрину та два рацемати. Найбільш важливе медичне значення має еритро-ізомер ефедрину та псевдоефедрин (правообертаючий трео-ізомер). Ефедрин збуджує адренореактивні системи та викликає звуження судин, прискорення роботи серця, підвищення артеріального тиску, розширення бронхів, зіниць, гальмування перистальтики кишок, підвищення обміну речовин тощо. На дихальний центр ефедрин діє збудливо. Препарати ефедрину застосовують як адреноміметичні засоби, що наближаються до впливу адреналіну, але викликають триваліший ефект.

         D-норпсевдоефедрин (катін) — головний алкалоїд листя східноафриканської рослини ката — арабський чай (Catha edulis, Celastraceae). Листя кати в арабських країнах і Африці використовують як збуджуючий засіб і допінг. Дія пов’язана з наявністю катіну, який є інгібітором МАО (моноамінооксидази) і має властивості збудливі й ейфоричні. Кетон катінон діє відповідно і навіть сильніше.

         Капсаїцин (ваніліламід 7-метилоктен-5-ової кислоти) вперше отриманий у 1875 р. з плодів перцю (Fructus Capsici), потім синтезований. Біохімічними попередниками капсаїцину є валін і лейцин. Традиційно капсаїциноїди відносять до протоалкалоїдів, незважаючи на те, що це аміди, які мають фізико-хімічні властивості фенольних сполук. Вони розчинні у лугах, утворюють феноляти, а не солі за амідним угрупуванням. При спалюванні порошку перцю виділяється їдкий дим, який індійці використовували як «задушливий газ» у бою.

         Капсаїциноїди подразнюють дихальні шляхи і викликають печію шкіри при концентрації меншій за 0,0004 мг/л, що обумовлено подразненням больових і термічних рецепторів. Гострий смак капсаїциноїдів відчувається навіть при розведенні 1:100 000; вони викликають апетит, виділення травних соків, посилюють перистальтику. В останніх публікаціях є довідки про імунотропну дію капсаїциноїдів.

         Мескалін — біогенний амін з галюциногенними властивостями; міститься у деяких кактусах, наприклад Anhalonium lewinii (пейотль) і Opuntia spp., Cactaceae. З лікувальною метою не використовують.

         Тирамін — біогенний амін, що виникає при декарбоксилюванні амінокислоти тирозину, має будову, що нагадує адреналін. Встановлена наявність тираміну у грициках (Capsella bursa pastoris, Brassicaceae), омелі білій (Viscum album, Loranthaceae).

 

Iндолакліламіни

         Триптамін — біогенний амін, що утворюється при декарбоксилюванні амінокислоти триптофану. Ця амінокислота відіграє важливу роль у біогенезі алкалоїдів як один із прекурсорів. Триптамін знайдений у кропиві дводомній (Urtica dioica, Urticaceae) і деяких грибах.

         Серотонін (5-гідрокситриптамін) походить з триптофану. Належить до гормоноподібних біогенних амінів. Серотонін взаємодіє з рецепторами пре- і постсинаптичних мембран, є медіатором збудження у центральній нервовій системі, впливає на тонус судин, збільшує кількість тромбоцитів крові, підвищує стійкість капілярів, бере участь у регулюванні функцій травної, видільної й ендокринної систем. Його антагоніст на рівні постсинаптичних мембран — диетиламід лізергінової кислоти (LSD). З порушенням обміну серотоніну пов’язують дію галюциногенів (наприклад, диетиламіду лізергінової кислоти). Адипінат серотоніну застосовується у медицині. У мікродозах серотонін вилучений з бананів і кропиви.

 

Похідні гістидину та гуанідину

         Гістамін — продукт декарбоксилювання гістидину. Це дуже сильний судинозвужуючий агент і медіатор алергічних реакцій, у значних кількостях звільнюється з депо при травматичному шоку і в зоні запалення.

         Гуанідин походить з гістидину і біогенетично пов’язаний з пуриновою основою гуаніном. Знайдений у деяких рослинах родини бобових — горошку посівному (Vicia sativa), сої (Glycine soja) тощо. Це структурний фрагмент нуклеїнових кислот, яєчного аргиніну, стрептоміцину, фолієвої кислоти тощо. Характер його дії на організм подібний до гістаміну. Деякі похідні гуанідину мають бактерицидні і фунгіцидні властивості.

         Галегін — похідний гуанідину, діє гіпоглікемічно, що обумовлює цукрознижуючу активність козлятника (Galega officinalis, Fabaceae).

         Сферофізин [1-гуанідино-4-(ізоамілен-1-іл-аміно)-бутан] —основна фармакологічно активна сполука сферофізи солонцевої (Spherophysa salsula, Fabaceae), що виділена у 1944 р. співробітниками О. П. Орєхова. Алкалоїд блокує н-холінореактивні системи вегетативних гангліїв. Вироблявся промисловістю як гіпотензивний і матковий засіб.

         У деяких рослинах амінокислоти в процесі біосинтезу повністю метилюються і перетворюються на бетаїни. Це внутрішньосольові форми сполук, які містять карбоксильну групу і четвертинний атом азоту. Загальну назву отримали від простішого представника, щоутворюється з гліцину — бетаїну (СН3)3N+CH2COO–. Бетаїн гліцину виділений з буряка (Beta vulgaris), триптофану (гіпофарин) —з південноамериканської рослини еритрину (Erythrinа hypaphorus), проліну (стахідрин) — із рослин родів каперці (Capparis), чистець (Stachys), лагохілус (Lagochilus) і буквиця (Betonica), з листків лимонових та апельсинових дерев тощо. Біогенетично стахідрин може утворюватися також з L-орнітину, тому лікарські рослини, що містять його, будуть розглянуті у розділі «Істинні алкалоїди — похідні піролідину».

         Таким чином, в окрему групу протоалкалоїдів виділяють фізіологічно активні аліфатичні, фенольні, циклічні, поліциклічні карболінові сполуки, що містять азот за межами кілець. Протоалкалоїди називають ще алкалоїдами без гетероциклу, або екзоциклічними алкалоїдами.

         Колхіцинові алкалоїди (трополонові алкалоїди) налічують близько 30 сполук, які утворюються головним чином, шляхом n,n´-сполучення похідних α-фенілаланіну та α-тирозину.

         Молекули колхіцинових алкалоїдів складаються з трьох конденсованих кілець, одне з яких (кільце С) є трополоном, а кільце В — гідрованим трополоном. З використанням мічених атомів було доведено, що трополонове кільце утворюється із залишку α-тирозину шляхом поширення циклу. Колхіцин не можна назвати типовим алкалоїдом, бо він є нейтральною сполукою.

         Похідні відрізняються гідрокси-, метокси-, метилендигідрооксигрупами у кільці А і метоксигрупами кільця С. Аміногрупа кільця В первинна, або містить замісники — метильну (колхамін), ацетильну (колхіцин) та інші групи. Трополонове кільце легко трансформується в ароматичне.

         Колхіцинові алкалоїди мають антимітотичну активність. Колхамін менш токсичний за колхіцин. Обидві сполуки є каріопластичними отрутами, блокують поділ клітин на стадії метафази і тому можуть затримувати розвиток злоякісної тканини. Вони також пригнічують лімфо- та лейкопоез. Раніше колхіцин і його саліцилат застосовували як болетамувальні засоби при подагрі і суглобовому ревматизмі. Колхіцин використовують у селекції для отримання поліплоїдних форм рослин.

 

ПIРОЛIДИНОВI, ТРОПАНОВI ТА ПIРОЛIЗИДИНОВI АЛКАЛОЇДИ

(ГРУПА ОРНIТИНУ)

 

         Прекурсором піролідинових, піролізидинових та тропанових алкалоїдів є амінокислота орнітин, яка на першій стадії біосинтезу декарбоксилюється з утворенням відповідного їй аміну — путресцину.

         Далі йде метилювання однієї з аміногруп путресцину, а потім —окислювальне дезамінування метилпутресцину, у результаті якого утворюється N-метиламінобутаналь. Внаслідок циклізації цього альдегіду з’являється катіон N-метил-Δ-піролінію. Він і є безпосереднім попередником піролідинового кільця.

 

 

        

         Біосинтез біциклічного ядра тропанових алкалоїдів можна розглядати як продовження біосинтезу піролідинового ядра. Катіон N-метил-Δ-піролінію конденсується з ацетооцтовою кислотою, внаслідок чого утворюється гігрин-α-карбонова кислота. Продуктом декарбоксилювання цієї кислоти є гігрин, який через проміжні стадії перетворюється на тропін — біциклічну сполуку, яка є продуктом конденсації піролідинового і піперидинового ядер із спільним для обох кілець атомом азоту. З тропіну (тропан-3-олу) утворюються алкалоїди тропанового ряду.

 

Тропанові алкалоїди

         Похідні тропану можна поділити на дві групи: групу тропіну (гіосціамін, скополамін, апоатропін, беладонін) і групу екгоніну (кокаїн, α- і β-труксиліни).

         Для більшості алкалоїдів групи тропіну характерна наявність складноефірного зв’язку з кислотою по ОН-групі тропіну. Кислотним компонентом (зокрема в родині Solanaceae) виступає тропова кислота. Початковим продуктом її біосинтезу є амінокислота фенілаланін.

 

 

 

         Тропін і скопін, який має епоксидний місток, утворюють з троповою кислотою відповідно гіосціамін та скополамін. Тропова кислота легко рацемізується, внаслідок чого l-гіосціамін перетворюється на l,d-гіосціамін, який називають «атропіном».

         За біологічною активністю гіосціамін удвічі сильніший за атропін, але в медичній практиці частіше застосовується атропін, який блокує м-холінореактивні системи організму і холінестеразу. Активність проявляється в зниженні тонусу органів (око, бронхи, судини, органи черевної порожнини), у зменшенні секреції залоз (слинних, потових, шлункових, підшлункової). Атропін застосовують як спазмолітичний та противиразковий засіб; він розширює зіниці та збільшує внутрішньоочний тиск.

         Скополамін також проявляє м-холінолітичний ефект, але на відміну від атропіну не збуджує, а пригнічує ЦНС, що призводить до сонливості, тому його застосовують як седативний засіб, використовують для лікування паркінсонізму.

         Кокаїн — алкалоїд (Erythroxylum coca кокаїнового куща Erythroxylaceae). Рослина походить з Перу, Болівії, культивується.

         Листки містять 0,7–1,5 % алкалоїдів, серед яких кокаїн, циманоїл-кокаїн, труксилін. Співвідношення цих основних алкалоїдів варіюється в залежності від сорту куща. Серед інших алкалоїдів знайдені екгонін і рідкі алкалоїди — гігрин, гігролін, кускгігрин, дигідрокускгігрин, тропакокаїн.

         Листки справляють тонізуючу дію при стомленні, підтримують м’язову енергію і тамують почуття голоду. Кокаїн та його солі (кокаїну гідрохлорид) були першими анестетиками, але зараз застосовуються тільки як місцеві анестезуючі засоби в офтальмології, хірургії вуха, горла, носа і ротової порожнини.

         Постійне надмірне застосування кокаїну призводить до наркотичної залежності — у кокаїністів руйнується нервова система, що призводить до швидкої смерті.

 

Піролізидинові алкалоїди

 

         Піролізидинове ядро алкалоїдів є циклічною структурою з двох піролідинових кілець із загальним атомом азоту; утворюється з орнітину через стадію проміжного продукту — путресцину. Цей діамін спочатку зазнає окислювального дезамінування або переамінування з утворенням 4-амінобутаналя. Дві молекули сполуки з’єднуються і дають шифову основу.

         Деякі алкалоїди цього класу є ефірами нецинових основ з однією чи двома монокарбоновими, дикарбоновими кислотами (так званими нециновими кислотами). Вони утворюються, як правило, з розгалужених амінокислот (ізолейцину, валіну).

         З групи піролізидинових алкалоїдів у природі найчастіше зустрічаються похідні ретронецину, геліотридину, платинецину й отонецину. Вони присутні в рослинах родини Fabaceae, Orchidaceae, Santalaceae, Scrophulariaceae. За винятком платинецину всі вони містять подвійний зв’язок у піролідиновому кільці; є гепатотоксичними і канцерогенними сполуками. Наявність піролізидинових похідних скорочує можливості тривалого застосування коренів живокосту лікарського (Radices Symphyti), трави огірочника лікарського (Herba Boraginis), листя мати-й-мачухи (Folia Farfarae).

 

ПIРИДИНОВI АЛКАЛОЇДИ

 

         Піридинове кільце зустрічається у структурі алкалоїдів досить рідко (нікотин, анабазин), проте воно дуже поширене у природних сполуках, наприклад, входить до складу піридинових нуклеотидів (НАД, НАДФ), нікотинамідних коферментів тощо. Попередником піридину завжди є нікотинова кислота. Та у рослин, на відміну від людини, тварин і більшості мікроорганізмів, вона утворюється не з триптофану, а внаслідок перетворень аліфатичних сполук простішого складу (аспарагінова кислота і гліцерин або його фосфорильоване похідне — фосфогліцериновий альдегід).

         Після конденсації і ряду проміжних реакцій на рівні циклічного продукту з цих сполук утворюється хінолінова кислота. Далі вона проходить реакції так званого піридиннуклеотидного циклу, внаслідок чого відщеплюється СО2 й утворюється нікотинова кислота. Остання є безпосереднім прекурсором піридинових алкалоїдів. У випадку біосинтезу нікотину ця кислота конденсується з катіоном N-метил-Δ-піролінію, а у випадку біосинтезу анабазину — з Δ-піперидеїном.

 

 

 

 

         Нікотин — найвідоміший представник цієї групи. Міститься у листках і насінні тютюну і махорки (Nicotiana spp., Solanaceae), які використовують для паління. Батьківщина махорки — Мексика і Техас. Тютюн — давня культура індіанців, що поширилася по всій Америці до появи там європейців.

         Культивується в Криму, на Кавказі, в Середній Азії. Листки містять від 0,3 до 6 % нікотину, в залежності від сорту, клімату та інших факторів. Нікотин — безбарвна рідина, пекуча на смак, без запаху. На повітрі окислюється й набуває тютюнового запаху, переганяється з водяною парою. Сильна отрута, гальмує діяльність нервової системи; за ступенем дії наближається до синильної кислоти (токсична доза для людини 50–100 мг).

         Водний розчин сульфату нікотину використовують для боротьби зі шкідливими комахами. З нікотину можна отримувати нікотинову кислоту і нікотинамід (вітамін РР). У медицині тютюн безпосереднього використання не має. Нікотин входить до складу жувальної гумки, яку застосовують для відвикання від паління. За кордоном випускають препарат Nicorette.

         У гомеопатії використовуються сухі листки тютюну поточного року при розладах вегетативної нервової системи, в основному — парасимпатичної: запамороченні з холодним потом, блюванні, морській хворобі, судомах м’язів; невриті зорового нерва, ларингіті із сухим кашлем, гіпертонічній хворобі, колапсі, облітеруючому ендартеріїті, токсикозах вагітних.

         Анабазин (α-піперидил-β-піридин) — алкалоїд, що міститься в їжачнику безлистому (Anabasis aphylla, Chenopodiaceae) і тютюні разом з нікотином. Він є гангліонарною отрутою, за дією на організм наближається до нікотину. У терапевтичних дозах збуджує ЦНС, посилює дихання, підвищує артеріальний тиск. Раніше суміш алкалоїдів з їжачника безлистого під назвою анабазину сульфат використовувалася як інсектицид для лікування вошивості та стригучого лишаю у тварин, але тепер внаслідок високої токсичності не застосовується.

 

ПIПЕРИДИНОВI ТА ХIНОЛIЗИДИНОВI АЛКАЛОЇДИ

(ГРУПА ЛIЗИНУ)

 

Піперидинові алкалоїди

         Близько половини відомих алкалоїдів містять у своїй структурі піперидинове кільце. Біосинтез у рослинах може йти двома шляхами: з лізину та його метаболітів або з ацетату. «Лізиновий» і «ацетатний» шляхи не ізольовані і при біосинтезі деяких алкалоїдів функціонують паралельно. У природі переважає «лізиновий» шлях.

         Лізин перетворюється на піперидин трьома шляхами. При першому внаслідок окислювального дезамінування відщеплюється α-аміногрупа й утворюється ε-аміно-α-кетокапронова кислота. Вона спонтанно циклізується у Δ-піперидеїн-2-карбонову кислоту. З неї при декарбоксилюванні виникає Δ-піперидеїн — безпосередній прекурсор піперидинового кільця алкалоїдів.

         Другий шлях до утворення цього попередника починається з відщеплення від лізину кінцевої аміногрупи. У такому випадку проміжними продуктами є напівальдегід α-аміноадипінової кислоти і Δ-піперидеїн-6-карбонова кислота.

         Можливий шлях через декарбоксилювання лізину у симетричний амін кадаверин. Далі за цим механізмом йде дезамінування кадаверину у 5-амінопентаналь з подальшим замиканням аліфатичного ланцюга аміноальдегіду й утворенням Δ-піперидеїну.

         Серед лізинових алкалоїдів виділяють такі групи:

         піперидину (лобелін з Lobelia inflata, Lobeliaceae, піперин з Piper nіgrum, Piperaceae, седамін з Sedum spp., Crassulaceae); коніїну (коніїн з Conium maculatum, Apiaceae); ізопелет’єрину (ізопелет’єрин, пелет’єрин з Рunica granatum, Punicaceae); ареколіну (ареколін з Areca catechu, Arecaceae); рицину (рицинін з Ricinus communis, Euphorbiaceae); хінолізидину (цитизин, пахікарпін з Thermopsis lanceolata, Sophora pachycarpa, Fabaceae).

         Лобелін, нікотин, цитизин, анабазин відносяться до «дихальних» аналептиків, які рефлекторно впливають на дихальний центр. Вони стимулюють або відновлюють функції дихальних та судинорухових центрів довгастого мозку, збуджують ганглії вегетативного відділу нервової системи й мозкового шару надниркових залоз, що веде до значного підвищення артеріального тиску.

         Анабазин, лобелін, цитизин використовують для усунення нікотинового голоду та нікотинової абстиненції, що сприяє відвиканню від паління. Однотипність біологічної дії алкалоїдів при нікотиновому голоді можна пояснити спорідненістю їх хімічної будови з нікотином, особливо з просторовим розміщенням активних центрів — азоту й кисню, що мають неподілені пари електронів.

         Аналептичні властивості алкалоїдів використовують при отруєнні чадним газом, морфіном, снодійними засобами.

         Пелетьєрин, ізопелетьєрин, метилізопелетьєрин, а також псевдопелетьєрин — алкалоїди з кори коренів гранатника звичайного (Cortex Granati radicis, гранатник звичайний — Punica granatum L., род. Punicaceae). Рослина культивується в тропічних та субтропічних районах Ірану, Малої Азії, на Кавказі, в Америці.

         Кора коренів містить 0,5–0,9 % рідких летких алкалоїдів і близько 22 % дубильних речовин. Шкірка плодів багата на дубильні речовини й застосовується для лікування дизентерії. Плоди гранатника є джерелом лимонної кислоти.

         Піперин і піперитин — алкалоїди з плодів перцю чорного (Fructus Piperis nigri, перець чорний — Piper nigrum L., род. Piperaceae).

         Перець був найдорожчою спецією в середні віки. Культивується на Малайському архіпелазі, Цейлоні, в Індії, Індонезії, Південній Америці.

         Плоди містять 5–9 % алкалоїдів, 1–2,5 % ефірної олії, дитерпени, смолу.

         Перець чорний має велике значення в харчовій промисловості як спеція, що збуджує апетит та сприяє травленню. Раніше плоди застосовували для лікування гонореї та хронічних бронхітів.

         Коніїн — головний леткий алкалоїд, який виділено з трави і насіння болиголова плямистого (Herba et fructus Conii maculati, болиголов плямистий — Conium maculatum, род. Apiaceae). Дія коніїну подібна до нікотину. Доза 0,5–1 г викликає смерть, яка настає внаслідок рефлекторної зупинки дихання. Трава і насіння містять 0,1 % алкалоїдів (коніїн, конгідрин, метилконіїн, коніцеїн тощо), ефірну олію, кавову кислоту, флавоноїди.

         У терапевтичних дозах препарати болиголову мають болетамувальні, протисудорожні і кровоспинні властивості. У гомеопатії використовують як засіб, що розсмоктує доброякісні пухлини.

         Рицинін виділений з насіння рицини звичайної (Ricinus communis, род. Euphorbiaceae). Він є сильною отрутою.

 

Хінолізидинові алкаоїди

 

         На віддалених стадіях біосинтезу піперидинових алкалоїдів D-піперидеїн може вступати у реакції конденсації, циклізації, окислення тощо. Внаслідок цього утворюються різноманітні бі-, три- і тетрациклічні похідні піперидину. Серед них найхарактернішими є молекули з одно- або двоконденсованим хінолізидиновим ядром.

         «Лізиновий» шлях веде до утворення піперидинового кільця без проміжної стадії синтезу Δ-піперидеїну. Так, біциклічне ядро простіших хінолізидинових алкалоїдів типу лупініну синтезується через проміжну стадію 5-амінопентаналю.

         «Ацетатний» шлях утворення піперидинового кільця характерний для біосинтезу алкалоїдів типу коніїну.

         Алкалоїди хінолізидинової групи синтезуються з лізину або відповідного аміну кадаверину. Вони належать до групи нор-лупінану (хінолізидину) або лупінових алкалоїдів, які утворюють численні похідні. Кільце хінолізидину міститься у структурі алкалоїдів інших типів (протоберберину, деяких індольних, алкалоїдах блювотного кореня Ipecacuanha). Зустрічаються у багатьох видах лікарських рослин. Вперше лупанін виділено з люпину (Lupinus spp., abaceae).

         Спартеїн — алкалоїд, що має високу фармакологічну активність через вплив на передачу нервових імпульсів у синапсах.

         Застосовується за кордоном як антиаритмічний засіб. Знайдений у багатьох родинах: Berberidaceae (Leontice), Chenopodiaceae (Anabasis), Papaveraceae (Chelidonium), Ranunculaceae (Aconitum), Monimeaceae (Peumus boldus). Сировиною для отримання спартеїну сульфату є саротамнус віниковий (дереза) — Sarothamnus scoparius, Fabaceae. Поряд з поширеним L (–)-спартеїном іноді зустрічається D (+)-спартеїн (пахікарпін), що отримують з рослин роду Sophora spp., Fabaceae.

         Пахікарпін впливає на симпатичні ганглії, що веде до зниження чутливості хромафінної тканини надниркових залоз до хімічних подразників. Пахікарпін підвищує тонус та посилює скорочення м’язів при міопатії, має властивість блокувати Н-холінореактивні системи. Використовують при спазмах периферійних судин.

         Цитизин — аналептичний засіб, що за фармакологічною активністю наближається до нікотину. Міститься у рослинах родини Fabaceae: у родах ракитник (Cytisus spp.), термопсис (Thermopsisspp.), золотий дощ (Laburnum spp.), дрік (Genista spp.). Застосовують як засіб проти паління (препарат tabex).

         Секуринін має аналептичну дію. Його застосовують при астенічному стані, неврастенії зі швидким стомленням, судинною недостатністю та гіпотензією, хронічному алкоголізмі, послабленні серцевої діяльності, при парезах та в’ялих паралічах після інфекційних захворювань.

Ізохінолін та його похідні лежать в основі великої кількості природних сполук, у тому числі і рослинних алкалоїдів. Алкалоїди містять у молекулі залишок тетрагідроізохіноліну, значно рідше — 3,4-дигідроізохіноліну. Найбільш багаті на них рослини з порядків Papaverales, Rutales, Ranunculales, Geraniales, Plumbaginales, Myrtiflorae i Rosales. Відомо понад 1000 ізохінолінових алкалоїдів з 27 родин, які згруповані у 12 типів. Типи ізохінолінових алкалоїдів, що застосовуються у медицині, наведені в таблиці.

         Біогенетично ізохінолінові алкалоїди походять з ароматичної амінокислоти фенілаланіну або її гідроксипохідного — тирозину. Тирозин є попередником важливих опійних алкалоїдів.

         У процесі біосинтезу тирозин спочатку окислюється до 3,4-дигідроксифенілаланіну (ДОФА), а потім іде декарбоксилювання з утворенням дофаміну. Далі дофамін взаємодіє з карбонільною сполукою, замикаючи гетероциклічне кільце ізохіноліну. У простішому випадку карбонільною сполукою виступає піровиноградна кислота, конденсуючись з якою дофамін утворює тетрагідроізохінолін. У більшості випадків дофамін реагує з карбонільним похідним тирозину — 3,4-дигідроксифенілпіровиноградною кислотою, внаслідок чого утворюються трикільцеві ізохінолінові алкалоїди типу бензилізохіноліну. З них шляхом різноманітних біохімічних перетворень виникають нові модифікації структур складної будови.

 

         Подальше ускладнення бензилізохінолінів іде через конденсацію і внутрішньомолекулярні перебудови. В окремих випадках в бензилізохінолінах конденсуються ароматичні кільця і утворюються чотирикільцеві ізохінолінові алкалоїди типу апорфінів. Коли додаткова циклізація іде по атому азоту, то утворюються алкалоїди типу протоберберинів, які у чотирикільцевих структурах містять ізохінолінове та хінолізидинове ядра. Після подальших перегрупувань і модифікацій молекули з протоберберину утворюються ізохінолінові алкалоїди типу протопіну, бензофенантредину тощо.

         Тип бензилізохіноліну. Алкалоїди, що належать до цієї групи, можуть мати ядро тетрагідроізохіноліну (норлауданозин) або ізохіноліну (папаверин).

         Папаверин — сильний спазмолітик, виділений вперше з опію, де він міститься в кількості близько 1 %. Біогенетично походить з дофаміну, минаючи стадію утворення норлауданозоліну.

         Папаверин є слабкою основою внаслідок відсутності метильного радикалу при С-1 і метилювання усіх чотирьох гідроксилів. Для медичного застосування папаверин отримують синтезом. Широко використовують як спазмолітичні засоби синтетичні аналоги папаверину: но-шпу, дібазол, тифен тощо.

         Тип апорфіну має скелет, у будові якого присутні ізохінолін і фенантрен. Усі алкалоїди цього типу оптично активні. Вони поширені в родинах Berberidaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Mеnispermaceae, Nymphaeaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae i Rutaceae. Фармакологічна активність виявлена у глауцину (протикашлева, спазмолітична), магнофлорину (гіпотензивна та курареподібна), болдину (протикашлева).

         Тип протоберберину. Похідні цієї групи мають скелет протоберберину або тетрагідропротоберберину. Біосинтетичними попередниками виступають дві молекули тирозину.

         Алкалоїди переважно локалізуються в рослинах з родин Berberidaceae, Convolvulaceae, Menispermaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae i Rutaceae. Фармакологічне значення мають берберин, наркотин, гідрастин, пальматин, бікукулін, який належить до похідних фталідізохіноліну.

         Берберин — типова четвертинна амонієва основа, що існує тільки в розчинах. Солі мають жовте забарвлення. Застосовується в медицині як холеретичний засіб. Берберин виявляє спазмолітичну дію, сприяє зменшенню больового синдрому, посилює жовчовідділення, діє заспокійливо, знижує артеріальний тиск, уповільнює серцеву діяльність, викликає скорочення матки.

         Наркотин становить значну частину алкалоїдів опію (близько 10 %). Він збуджує дихальний центр, потенціює анальгетичну дію морфіну і не має наркотичних властивостей.

         Гідрастин — сполука, що вилучена з жовтокореня канадського Hydrastis canadensis, Ranunculaceae; діє як гемостатичний засіб.

         Пальматин міститься у рослинах родин Berberidaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae, Lauraceae тощо; має декілька видів фармакологічної активності: антиаритмічну, інотропну, анальгетичну і протибактеріальну.

         Бікукулін — фталідізохіноліновий алкалоїд, що локалізується у рослинах роду Dicentra (Papaveraceae). Підвищує тиск крові, змінює амплітуду серцевих скорочень, гальмує дію ацетилхолінестерази у мозку.

         Тип протопіну. Алкалоїди цього типу звичайно зустрічаються в рослинах родини Papaveraceae і спорадично в родинах Rutaceae та Berberidaceae.

         Тип еметину. Алкалоїди цього типу відомі як алкалоїди блювотного кореня (Radix Ipecacuanhae) і становлять окрему біогенетичну групу. Їх синтез наближається до утворення тетрагідроберберину з приєднанням до С-9 іридоїдної структури. Останнім продуктом біосинтезу, з якого утворюються інші похідні, є ізохінолініридоїдний глікозид — іпекозид.

         Еметин і цефаелін — головні алкалоїди іпекакуани (Cephaёlis ipecacu ґanha, Rubiaceae). Вони виділені Пеллет’є і Магенді у 1817 р., структура досліджена у 40-і рр.; еметин синтезований в лабораторії О. П. Орєхова у 1950 р.

         Різні підвиди сировини блювотного кореня містять різну кількість алкалоїдів. У бразильському корінні його 2–2,4 %; на долю еметину припадає 60–75 %. Сировина Cephaёlis acuminata дає врожай кореневищ з 2–3,5 % алкалоїдів, де частка еметину становить 30–50 %.

         Завдяки наявності цих алкалоїдів сировина і препарати іпекакуани рефлекторно викликають кашель, а у великих дозах —блювоту. За кордоном випускають з іпекакуани відхаркувальні препарати. Крім того, корені іпекакуани мають сильну антипротозойну дію, виявляють протипухлинну активність.

         Тип морфінану. Морфінанові алкалоїди налічують більш як 40 представників з родин Papaveraceae, Menispermaceae, Euphorbiaceae, Liliaceae, Melanthiaceae.

         Морфін — головний алкалоїд опію, має фенольний характер. Продуктами біохімічних перетворень морфіну є тебаїн і кодеїн.

         Молекула морфіну має метильований третинний азот, що обумовлює його основні властивості. Алкалоїд утворює солі з кислотами, з лугами по фенольному гідроксилу — феноляти. При метилюванні морфіну отримують кодеїн, при етилюванні — етилморфін, при ацилюванні — героїн, при відщепленні двох молекул води — апоморфін. Аналогічно з кодеїну напівсинтезом утворюють похідні дигідрокодеїнону –текодин і гідрокодон.

         Морфін — це наркотичний анальгетик, який призначають хворим у випадках, коли не діють інші знеболюючі ліки. Зловживання морфіном призводить до наркотичної залежності — морфінізму, що супроводжується глибокими психічними розладами і поразкою всіх внутрішніх органів.

         При дослідженні опіатних рецепторів відкриті ендорфіни й енкефаліни — ендогенні субстанції з морфіноподібною дією. Вони є пентапептидами, які мають просторову будову подібну до будови морфіну. Ендорфіни викликають ейфорію. Їх досліджують з метою створення нетоксичних знеболюючих засобів.

         Кодеїн — метиловий ефір морфіну. Міститься в опії у малих дозах (близько 0,5 %). Алкалоїд отримують напівсинтезом. У порівнянні з морфіном замість фенольного гідроксилу має метоксильну групу, що веде до послаблення пригнічуючого впливу на ЦНС. Як анальгетик самостійно не використовується. Застосовують при кашлі. У терапевтичних дозах викликає  слабку ейфорію, при тривалому прийманні можлива пристрасть до препарату.

         Алкалоїди біс-бензилізохіноліну. Біс-бензилізохінолінові основи — це димери, побудовані з двох молекул бензилізохіноліну, які пов’язані між собою одним, двома або трьома кисневими (ефірними) містками. Різноманіття алкалоїдів цієї групи обумовлене різним положенням кисневих містків у молекулі. У бімолекулярних алкалоїдах залишок бензилізохіноліну може бути генетично з’язаний з ізохіноліновими структурами інших типів (наприклад, апорфінів, бензазепінів, павінів тощо). Найбільш поширені вони в рослинах родин Menispermaceae, Berberidaceae, Magnoliaceae, Annonaceae, Rаnunculaceae i Combretaceae.

         Алкалоїди кураре побудовані за біс-бензилізохіноліноловим типом. Кураре, або південно-американську стрільну отруту, одержували із суміші екстрактів кори або стебел чилібухи Strychnos spp., Loganiaceae та з хондодендрону Chondrodendron tomentosum, Menispermaceae. Термін кураре походить від індіанських слів «woorari» або «urari», що означає «отрута».

         У вигляді необробленого сухого екстракту кураре імпортується для виділення d-тубокурарину.

 

         Наприкінці XIX ст. кураре знайшло застосування у медицині. Отримують міорелаксанти тубокурарину хлорид і курарину хлорид, які використовують під час хірургічних операцій та при деяких нервових захворюваннях, що супроводжуються судомами. Близьким за структурою до тубокурарину є алкалоїд стефанії голої циклеанін.

         Багато димерних ізохінолінових алкалоїдів виявляють протипухлинну активність (метилдаурицин, тетрандрин, тальмін, талідазин тощо). З трави Thalictrum dasycarpum, Ranunculaceae виділено талікарпин, який вивчають як засіб лікування новоутворень. Фетидин з Thalictrum foetidum в експерименті виявив високу гіпотензивну дію. Він краще від алкалоїдів раувольфії переноситься хворими, має менше побічних дій.

         Даурицин з кореневищ менісперму даурського (Rhizomata Menispermi) діє спазмолітично, знижує артеріальний тиск, рівень холестерину у крові, у зв’язку з чим сировина широко застосовується у тибетській та китайській медицині.

 

IНДОЛЬНI АЛКАЛОЇДИ (ГРУПА ТРИПТОФАНУ)

 

         Індольні алкалоїди містять у молекулі ядро індолу або його похідних — дигідроіндолу, гідрооксиіндолу, псевдоіндолу та N-ациліндолу. Вони широко розповсюджені в рослинному світі і налічують понад 1400 представників з 40 родин. Найбільш багаті на них рослини з родин Apocynaceae (близько 600 речовин), Rubiaceae, Loganiaceae.

         Біогенетично індольні алкалоїди походять від триптофану, який на першій стадії біосинтезу декарбоксилюється з утворенням триптаміну. Далі можливі різні типи реакцій конденсації триптаміну (або його N-метильного похідного) з різноманітними метаболітами. Цей процес, як правило, супроводжується циклізацією з утворенням шести- або п’ятичленного N-гетероциклу, а часто й інших циклічних структур. Так, при конденсації триптаміну з активованим ацетатом утворюються індольні алкалоїди типу гарману.

         Триптофан дає початок індольним алкалоїдам іноді без попереднього декарбоксилювання. Наприклад, біосинтез ергоалкалоїдів (алкалоїдів споринні) починається з конденсації триптофану з «активованим ізопреном» — ізопентенілдифосфатом. Далі з цих двох компонентів внаслідок ряду складних реакцій утворюються поліциклічні сполуки з двома N-гетероциклами — лізергінова та ізолізергінова кислоти (стереоізомери), які дають початок усім ергоалкалоїдам.

         Під впливом ферменту стриктозидин-синтетази триптофан конденсується з секоіридоїдом секологаніном, внаслідок чого утворюється стриктозидин, що є загальним прекурсором численних іридоїдних індольних алкадоїдів різноманітної структури.

         Розрізняють два основні класи індольних алкалоїдів. До першого, порівняно малочисельного, відносять алкалоїди, що мають одиничні індольні угрупування. Вони об’єднані в групу, що отримала назву «тип гарману» (b-карболіну). Але чим складніша структура таких речовин, тим рідше вони зустрічаються у природі. Наприклад, гарман виділений з рослин 19 родин, коєнегін знайдено тільки у родині Rutaceae, нітрарин — тільки у роді Nitraria, Zygophyllaceae.

         Другий клас налічує понад 1200 алкалоїдів і характеризується наявністю двох структурних одиниць: індольної і монотерпенової, що утворюється, як сказано вище, із секологаніну. В алкалоїдах цього класу можна виділити основні структурні типи: йохімбану (йохімбін, аймаліцин, серпентин, коринантеїн), резерпіну (резерпін, дезерпідин, ресцинамін), аспідосперматану (віндолін, дихотин), стрихнану (стрихнін, бруцин, α- і β-колубрин, воміцин). Алкалоїди з перегрупованою секологаніновою частиною розділяють на типи: ебурнану (алкалоїди Vinca minor) та ібогаїну (катарантин, аймалін, еліптицин). Окрему групу складають бімолекулярні алкалоїди, що мають два індольних або два дигідроіндольних ядра (С-дигідротоксиферин), або змішані — із двома різними ядрами (індольним та дигідроіндольним, або псевдоіндольним і дигідроіндольним — вінкатицин, катарин, вінбластин, вінкристин тощо).

         Деякі індольні алкалоїди широко застосовуються у медицині як транквілізатори (резерпін), стимулятори ЦНС (стрихнін), маткові (бревіколін), антиаритмічні (аймалін) та гіпотензивні (вінкамін) засоби, або препарати, що знижують внутрішньоочний тиск (фізостигмін). Багато алкалоїдів цієї групи отруйні (бруцин, С-токсиферин тощо).

         Тип гарману (β-карболіну). Нор-гарман, або β-карболін — основа алкалоїдів цього типу.

        

         Гарман, гармін, гармол — індольні алкалоїди з роду Passiflora, Passifloraceae. Гарман дуже розповсюджена сполука, але накопичу ється в рослинах у невеликій кількості. Гармін, крім пасифлори, накопичується у виді Peganum garmala, Zygophyllaceae та в родині Eleagnаceae. Має галюциногенні властивості. Продукт дегідратації гарміну — гармалін є сильним інгібітором моноамінооксидази (МАО).

         Тип йохімбану (Corynanthe). Складні за будовою алкалоїди, які розповсюджені в родинах Apocynaceae, Logаnіaceae, Rubiaceae, Euphorbiaceae. В основі мають скелет йохімбану з різними радикалами у С-16, а також при 10, 11, 17 і 18 атомах вуглецю. Три асиметричні атоми дають можливість існування оптичних ізомерів.

         Йохімбін — головний алкалоїд кори Pausinystalia yohimbe, син. Corynanthe yohimbe, Rubiaceae може існувати у формі 32 оптичних ізомерів.

         Йохімбін є симпатолітиком, знижує тиск крові. Застосовується у вигляді йохімбіну гідрохлориду (препарат йохімбін) як тонізуючий засіб при імпотенції і клімактерії.

         Аймаліцин — похідне йохімбіну, що накопичується в рослинах родини Apocynaceae. Дуже слабка основа. Має симпатолітичну активність, блокує α-рецептори, посилює мозковий кровообіг. Входить до складу гіпотензивних препаратів.

         Серпентин — дуже сильна четвертинна основа. Синтезується в кількох видах з родів Rauwolfia i Vinca. Подібно до аймаліцину біогенетично пов’язаний з алкалоїдами типу йохімбіну.

         Тип резерпіну. Резерпін — найважливіша фармакологічно активна

речовина коренів раувольфії (Radices Rauwolfiae). На відміну від попередньої групи мають кільце, сполучене з триметоксибензойною кислотою. Є слабкою основою. Внаслідок гідролізу утворює резерпінову кислоту, 3,4,5-триметоксибензойну кислоту і метанол.

         Резерпін є симпатолітиком із психоседативною та антипсихотичною активністю. Заспокійлива дія зумовлена впливом на кору головного мозку, гіпоталамічну область і ретикулярну формацію спинного мозку. Знижуючи тонус симпатичної нервової системи, резерпін, навпаки, підвищує тонус парасимпатичної системи. Це призводить до уповільнення серцевих скорочень, посилення перистальтики кишок, посилення секреції хлористоводневої кислоти у шлунку тощо. Резерпін викликає гіпотермію і знижує обмін речовин.

         Седативна та гіпотензивна дія резерпіну пов’язана із зменшенням кількості серотоніну і катехоламінів у ЦНС, що послаблю є адренергічний вплив на периферійні органи, у тому числі адренорецепторів кровоносних судин. У дозі 0,25 мг резерпін викликає значне і тривале зниження тиску крові. Передозування веде до психопатичного стану, депресії тощо. Резерпін має сильну ульцерогенну дію, тому його використовують в експериментальній фармакології для створення моделі язви шлунка у тварин.

         Резерпін є складовою частиною комплексних препаратів заспокійливої дії (анксиолітиків).

         Ресцинамін замість триметоксибензоїльного радикала в кільці Е містить триметоксицінамоїльний радикал.

         Тип аспідосперміну. Алкалоїди, що відносять до цього типу, належать до похідних дигідроіндолу і розповсюджені в родині Apocynaceae, в родах Aspidosperma, Vinca, Catharanthus тощо.

         Віндолін є головним алкалоїдом листя виду Catharanthus roseus. Має димерну структуру, лежить в основі вінбластину і вінкристину.

         Тип ебурнану. Вінкамін — алкалоїд барвінку малого Vinca minor, Arocynaceae, подібно до резерпіну, знижує артеріальний тиск, виявляє слабкий седативний ефект, справляє також кровоспинну і протизапальну дію.

         Тип ібогаїну. Алкалоїди мають ізохінолінову структуру, що скон’югована з індольним фрагментом.

         Катарантин — один із важливіших алкалоїдів листя Catharanthus roseus (Apocynaceae) та інших видів цього роду.

         Аймалін — алкалоїд коренів раувольфії, що біогенетично пов’язаний із серпентином. Не має нейролептичних властивостей, помірно підвищує артеріальний тиск, посилює коронарний кровообіг. Застосовується як антиаритмічний засіб.

         Алкалоїди Strychni. Виділені в окрему групу алкалоїди чилібухи. Мають складну конденсовану багатоядерну структуру, що складається із семи кілець і містить терпеноїдний фрагмент. Кільце А — ароматичне, з двох атомів азоту тільки один — третинний (N-19), який має основний характер і здатність утворювати солі. Другий атом азоту міститься в лактамному кільці, яке може розмикатися під дією спиртового лугу з утворенням карбоксилу й аміногрупи.

         Стрихнін — головний алкалоїд насіння чилібухи Semina Strychni, Strychnos nux–vomica L. (Loganiaceae). Ізольований у 1819 р. Пелетьє і Кавенту, але структура була розшифрована лише у 60-ті роки. Стрихнін належить до сильних рослинних отрут. У терапевтичних дозах збуджує ЦНС, підвищує, у першу чергу, рефлекторну збудливість спинного мозку.

         Під впливом стрихніну підвищується виділення адреналіну наднирковими залозами. Тривале застосування препаратів стрихніну подовжує позитивні рефлекси (тривають близько двох місяців після припинення вживання препарату).

         Бруцин — диметоксипохідне стрихніну, що у 50 разів поступається йому у фізіологічній активності. Практичного значення не має. Застосовується в аналітичній хімії як реактив на нітрат-йон.

         Димерні індольні алкалоїди. Алкалоїди побудовані з двох простих індольних або дигідроіндольних алкалоїдів. Звичайно мають дуже складну хімічну будову. Можуть бути симетричними і складатися з однакових фрагментів або несиметричними. Деякі димерні індольні алкалоїди застосовуються в медицині, наприклад вінбластин, вінкристин, токсиферин С тощо.

         Вінбластин — один з найважливіших алкалоїдів катарантуса рожевого, є несиметричним димером, що утворюється з віндоліну і велбанаміну; виділений у 1958 р. Виявляє цитостатичну дію, блокує мітоз клітин у метафазі.

         Вінкристин містить формільну групу при азоті віндалінового ядра, діє подібно до вінбластину, застосовується при лейкемії у дітей. Накопичується в листках катарантуса в надзвичайно малій кількості. Розроблено методику переводу вінбластину у вінкристин, також повний синтез цих сполук.

         Основну масу токсичних алкалоїдів кураре складають димерні ізохінолінові сполуки. Калебасове кураре, що виготовляється з чилібухи отруйної Strychnos toxifera, Loganiaceae, містить димерні індольні алкалоїди, у складі яких два четвертинні атоми азоту, наприклад токсиферин С з дуже сильною курареподібною дією.

         Алкалоїди споринні (ерголінові алкалоїди). Спориння — отруйний гриб, що паразитує на зернівках злакових. Захворювання на клавіцептоксикоз, або ерготизм, який обумовлений здатністю алкалоїдів маткових ріжок викликати скорочення гладенької мускулатури і судин, тепер у людей буває рідко. Ерготизм у Західній та Центральній Європі був настільки поширений, що у 1095 р. Папа Римський заснував орден Св. Антонія, завданням якого було лікувати людей, хворих на ерготизм. Звідси й виникла давня назва хвороби — «вогонь св. Антонія», або «антонів вогонь».

 

         В основі хімічної будови алкалоїдів споринні лежить скелет ерголіну, з якого походять D-лізергінова або D-ізолізергінова кислота.

         Фармакологічну активність мають тільки лівообертаючі похідні D-лізергінової кислоти. Назви ліво- та правообертаючих алкалоїдів відрізняються суфіксом — «-нін». Основні алкалоїди можна поділити

на три групи, як це зроблено в таблиці.

         Серед ергоалкалоїдів виділяють: прості аміди лізергінової кислоти та пептидні алкалоїди. До першої групи належить ергометрин, який є амінопропанолом лізергінової кислоти. Пептидні алкалоїди (ергопептидини) мають ядро D-лізергінової кислоти, що поєднане з кількома амінокислотами, що з’єднані пептидними зв’язками в циклічні структури. Однією з амінокислот завжди є пролін.

         Ерготамін має пептидний фрагмент, що складається з α-гідроксиаланіну, фенілаланіну і проліну. До групи ерготаміну належить ергозин, у якого пептидна частина складається з α-гідроксиаланіну, лейцину і проліну.

         Група ерготоксину об’єднує ергокристин, ергокриптин і ергокорнін. Пептидна частина ергокристину складається з α-гідроксиваліну, фенілаланіну і проліну; ергокриптин — з α-гідроксиваліну, лейцину і проліну, а ергокорнін — з α-гідроксиваліну, валіну і проліну.

         Крім похідних лізергінової кислоти, спориння містить так звані клавінові алкалоїди, які утворюються на основі скелета ерголену.

         Найважливіші сполуки з цієї групи — агроклавін, елімоклавін, лізергін, сетоклавін, пеніклавін. Ханоклавін має відкрите кільце D і є одним з попередників усіх ергоалкалоїдів. Наведені сполуки не мають самостійного фармакологічного значення.

         Алкалоїди маткових ріжок чинять складну дію на організм. Розрізняють такі головні види фармакологічної активності: маткова; периферійна α-адренолітична; дія на ЦНС.

         Характерним є підвищення тонусу та специфічна ритмічна діяльність матки під впливом терапевтичних доз алкалоїдів. Особливо чутлива мускулатура матки під час вагітності та після пологів. Найсильніший вплив на міометрій має ергометрин, але він не діє адренолітично. Застосовується як утеротонічний засіб, що посилює скорочення матки.

         Ергокристин і ергокриптин гальмують виділення гормону пролактину, завдяки чому впливають на ріст новоутворень. Вчені досліджують різні напівсинтетичні продукти як самостійні лікувальні засоби, так і в комбінаціях з іншими субстанціями. Напівсинтетичне похідне 2-бром-α-ергокриптин стимулює дофамінові рецептори і застосовується при хворобі Паркінсона (препарат парлодел). Діетиловий ефір лізергінової кислоти (LSD) — дуже сильна наркотична субстанція із психотропною дією.

         Iнші індольні алкалоїди. Фізостигмін — основний алкалоїд калабарських бобів Physostigma venenosum, Fabaceae — ліани, що росте в тропічних лісах Західної Африки. Алкалоїди такої будови не знайдені у рослинах інших родів. Це ефір кармамінової кислоти. Біогенетично фізостигмін походить з 5-ОН-триптофану. Алкалоїд дуже чутливий до світла й швидко руйнується. За фармакологічними властивостями близький до галантаміну з цибулин проліски Воронова; має антихолінестеразну дію. Фізостигмін посилює секрецію слинних, потових залоз, бронхів, шлункову і кишкову секрецію, звужує зрачок і знижує внутрішньоочний тиск.

         Бетаніни, або беталаїни, також належать до похідних дигідроіндолу. Це забарвлені сполуки, що містять азот. Вперше виділені з роду Centrosperma, род. Caryophyllaceae. Характерні для буряка червоного Beta vulgaris spp. esculenta, род. Сhenopodiaceae.

         Відомо, що у 10 % людей при вживанні в їжу буряку ці природні барвники не перетворюються на безбарвні сполуки, а виводяться з сечею у незмінному вигляді. Ця генетична схильність може бути використана у діагностичній медицині.

 

ХIНОЛIНОВI АЛКАЛОЇДИ (ГРУПА ТРИПТОФАНУ)

 

         Алкалоїди містять у молекулі скелет хіноліну або його похідних. Група налічує понад 300 представників, які поділяють на підгрупи:

·        прості хіноліни (алкіл і арил хіноліни, 2- і 4-хінолони, їх алкіл- і алкенілпохідні);

·        гемітерпенові й терпеноїдні трициклічні похідні;

·        фуранохіноліни;

·        димерні сполуки, які, крім хіноліну, іноді містять залишки β-карболіну, хінуклідіну (наприклад, хінін) та ін. Часто їх виділяють в окремі групи алкалоїдів, специфічних для певних родів, наприклад алкалоїди хінного дерева.

         Різні хінолінові алкалоїди мають різних біогенетичних попередників. Біосинтез хінолінових алкалоїдів родини Rutaceae відбувається з антранілової кислоти. Хінні алкалоїди містяться в більшості випадків разом з індольними алкалоїдами типу Corynanthe. Таким чином, віддаленим їх попередником є L-триптофан.

         Хінолінові алкалоїди мають широкий спектр фармакологічної дії. Більшість з них заспокоює ЦНС, деякі, наприклад фліндерсин, виявляють антифідантні властивості. У медицині застосовують ехінопсин і хінін.

         Ехінопсин (N-метил-4-хінолон) міститься в насінні рослин роду головатень (Echinoрs spp., Asteraceae), діє як стимулятор центральної й периферичної нервової системи.

         Хінін — найважливіший з хінних алкалоїдів, які є специфічними для видів хінного дерева (Cinchona) і реміджії (Remija), род. маренових — Rubiaceae. Відомі чотири діастереоізомери хініну; всі вони синтезовані.

         Хінін виробляють з кори хінного дерева — Cortex Chinae, seuCortex Cinchonae. Сировиною є кора різних видів, рас і гібридів дикорослих та культивованих хінних дерев: Cinchona succirubra, C. calisaya, C. ledgeriana, C. officinalis, C. robusta. Вирощують в Колумбії, Еквадорі, Перу, Болівії.

         У суміші алкалоїдів основними є хінін, хінідин, їх диметоксипохідні — цинхонідин і цинхонін. Вміст суми алкалоїдів у сировині більш як 6,5 %, з яких третину або дві третини становлять хінолінові алкалоїди. Вони накопичуються в паренхімі кори, де з’єднані з хінною та цинхотаніновою кислотами. Вміст хінної кислоти сягає 5–8 %. Антрахінони, які характерні для родини Rubiaceae, представлені в корі рослин тетрагідроксиантрахінонами.

         Хініну гідрохлорид, хініну дигідрохлорид і хініну сульфат застосовують як антипротозойні засоби, які діють на всі види малярійних плазмодіїв. Хінідину сульфат застосовують як антиаритмічний засіб; настойка і відвар кори хінного дерева збуджують апетит і покращують травлення.

         У гомеопатії використовується кора різних видів хінного дерева. При різкому послабленні серцевої діяльності, падінні кров’яного тиску, гемолізі крові, гематурії, дерматиті, ураженні слухового нерва до глухоти і зорового — до сліпоти. Основне показання до застосування — сильна слабкість від втрати рідин: крові, слини, поту, шлункового соку та ін.

 

ПУРИНОВI АЛКАЛОЇДИ

 

         Пуринові основи, або просто пурини,— органічні гетероциклічні природні речовини, похідні пурину. Відіграють значну біологічну роль, насамперед як структурні фрагменти нуклеотидів і нуклеїнових кислот усіх живих організмів. До найпоширеніших пуринових основ належать аденін і гуанін, які входять до складу нуклеїнових кислот і багатьох коферментів.

 

         Ксантин (2,6-діоксипурин) є важливою ланкою в процесі обміну пуринових сполук, утворюється при дезамінуванні гуаніну і окислюванні гіпоксантину. В організмі тварин окислюється до сечової кислоти. Він знайдений у сечі, сечових каменях, крові, у деяких рослинах (листки чаю) і мікроорганізмах. У водних розчинах існує дві таутомерні форми ксантину: оксо- (лактамна) і енольна (лактимна). Рівновага залежить від рН: лактамна форма переважає у нейтральних та слабкокислих середовищах рослинних тканин. Ксантин діє як сильний діуретик.

         У медицині використовують N-метильовані похідні ксантину — кофеїн, теофілін, теобромін. За класифікацією Хігнауера, їх відносять до псевдоалкалоїдів, оскільки вони не походять від амінокислот і не мають характерних фізико-хімічних властивостей алкалоїдів.

         Біогенетично пуринові алкалоїди утворюються шляхом, властивим

усім пуринам, які являють собою конденсовану систему з двох гетероциклів — пиримідину та імідазолу. Біосинтез починається з α-D-рибозо-5-фосфату. Сполуками, що залучаються до процесу, є гліцин (глікокол), аспарагінова кислота, глютамінова кислота або глютамін, дві формільні групи С1 (з активованої мурашиної кислоти). Біосинтетичний процес є високоенергетичним при залученні АТФ. Кінцевою субстанцією, що формується, є інозин5-монофосфат, з якого постає ксантин, аденозинмонофосфат (АМФ) або гуанозинмонофосфат (ГМФ).

 

         Пуринові алкалоїди відносяться до психостимулюючих лікарських засобів (аналептичні засоби).

         Кофеїн — 1,3,7-триметилксантин, головний алкалоїд насіння кофе Coffea spp., Rubiaceae. Поширений в родинах Theaceae (Camellia, Thea), Sapindaceae (Paulinia), Aquifoliaceae (Ilex), Sterculiaceae (роди Theobroma, Cola), а в малих кількостях — в інших рослинах, наприклад журавельнику цикутовому (Erodium cicularium, Geraniaceae).

         Кофеїн впливає на кору головного мозку, зменшує стомленість, покращує зір, слух, розумову діяльність, здатність сприймати зовнішні подразники навколишнє середовище. Він стимулює послаблену діяльність серця, посилює систолу при серцевій недостатності, розширює судини мозку, серця, скелетної мускулатури, легень, нирок, шкіри. Навпаки, судини черевної порожнини звужуються під дією кофеїну. Кофеїн є антагоністом алкоголю і наркотичних речовин. Встановлено, що добова доза кофеїну може становити 1,5 г.

         Насіння коли Semina Colae, Nuxes Colae (кола блискуча — Cola nitida, кола загострена — Cola acuminata, род. стеркулієві —Sterculiaceae) містить кофеїн (2,5–3 %) і теобромін у вільному стані й у вигляді танатів. У свіжому насінні кофеїн міститься у вигляді глікозиду коланіну (колакатехін), який гідролізується на глюкозу, кофеїн і кола-дубильні речовини. Під час сушіння цей комплекс руйнується, утворюються вільні алкалоїди і насіння забарвлюється в червоний колір.

         Порошок кґоли в інших країнах додають у деякі сорти шоколаду для посилення його тонізуючої дії, використовують для приготування напоїв кока-кола, пепсі-кола. Міжнародний комітет з харчових стандартів вимагає, щоб у напоях цього типу вміст кофеїну був у межах 50–200 мг/л. Напої, які містять меншу кількість кофеїну, вважаються декофеїнізованими. Таблетки кола і шоколадкола вживають льотчики, альпіністи, спортсмени.

         Паста гуарана — Pasta Guarana (гуарана, паулінія, бразильський шоколад — Paulinia cupana, род. сапіндові — Sapindaceae) містить кофеїн (4–6 %), смоли, дубильні речовини. Її вживають при мігрені і як тонізуючий засіб. Із кори готують стимулюючі напої, які знімають втому й відчуття голоду. Застосовують кору як засіб від малярії й жовтухи. Види паулінії ростуть у тропічних лісах Латинської Америки, в Західній Африці.

         Четверте місце серед рослин світу, які містять кофеїн і з яких виготовляють напої (після чаю, кави та какао), є листя мате —Foliа Mate, парагвайський чай, падуб парагвайський — Ilex paraguayensis, syn. Ilex mate, род. падубові — Aquifoliaceae.

         Листки падубу широко застосовували індіанці Північної Америки, а також мешканці Південного Китаю для приготування лікарського напою. Добре висушену сировину розтирають в порошок, який називається йерба (yerba mate) і заварюють як чай. У листках цієї рослини знайдено до 2 % кофеїну, 10–16 % хлоро535 генової кислоти, невелику кількість ефірної олії, багато вітамінів. Напій справляє тонізуючу, діуретичну дію, а у великих дозах —послаблює.

         Теобромін є головним алкалоїдом насіння какао Theobroma cacao, Sterculiaceae. Часто супроводить кофеїн, наприклад у листках чаю,горішках кола. Дія теоброміну спазмолітична й діуретична.

         Теофілін — 1,3-диметилксантин, часто зустрічається разом з теоброміном. Діє як психоаналептик, але слабший за кофеїн.

         Теобромін і теофілін — стимулятори серцевої діяльності. Вони розширюють судини серця та нирок, розслаблюють мускулатуру бронхів, посилюють сечовиділення. Алкалоїди застосовуються при недостатності кровозабезпечення міокарда, як сечогінні засоби, входять до складу гіпотензивних і антиаритмічних засобів.

 

ПСЕВДОАЛКАЛОЇДИ (IЗОПРЕНОЇДНI АЛКАЛОЇДИ)

 

         Псевдоалкалоїди, на відміну від істинних алкалоїдів, не синтезуються з амінокислот. Вони характеризуються тим, що азот вводиться у залишок ізопреноїдного походження. Напевне відомо, що алкалоїди цієї групи синтезуються з мевалонової кислоти, і надходження О—СН3 і N—СН3 груп у їхні молекули пов’язане з участю S-аденозинметіоніну. У біосинтезі псевдоалкалоїдів досі нез’ясоване джерело азоту гетероциклу.

         У залежності від кількості ізопреноїдних залишків псевдоалкалоїди поділяють на монотерпенові, сесквітерпенові, дитерпенові, тритерпенові та стероїдні алкалоїди.

 

Монотерпенові алкалоїди

         Монотерпенові алкалоїди за характером структури наближаються до іридоїдів. Вони мають атом азоту, що вбудований у терпеноїдну основу. Актинідин має піридинове ядро; алкалоїд ізольований з виду Actinidia рolygama, Actinidiaceae. Він знайдений у коренях валеріани як один із складників, що обумовлює заспокійливу дію. Скитанін — монотерпеновий алкалоїд з ядром піперидину; має гіпотензивну активність. Ізольований з виду Skitanthus acutus, Apocynaceae.

 

Сесквітерпенові алкалоїди

         Ці алкалоїди вивчені недостатньо. Сучасна їх класифікація базується не на хімічній будові сполук, а на ботанічній основі. На цей час відомі: група нуфаридинів з глечиків жовтих і латаття білого (Nuphar luteum i Nymphaea alba, Nymphaeaceae); група орхідеї (Dendrobium, Orchidaceae) — алкалоїд дендробін; група пачулі (Pogоstemon patchouli, Lamiaceae) — алкалоїд пачуліпіридин; група фабіани (Fabiana imbricata, Solanaceae), наприклад фабіанін тощо. На цей час вже відомі сесквітерпенові алкалоїди грибів.

         Деякі з виділених алкалоїдів справляють заспокійливу, спазмолітичну й гіпотензивну дію. Медичне застосування мають тільки алкалоїди глечиків жовтих.

 

Дитерпенові алкалоїди

 

         Перші дитерпенові алкалоїди були виділені в лабораторії О. П. Орєхова ще у 30-ті роки, але внаслідок складної структури будова їх довго була нез’ясованою. Вони відомі серед рослин з родин Ranunculaceae (Aconitum, Delphinium), Cornaceae (Garria) i Asteraceae (Inula).

         Зараз дитерпенові алкалоїди поділяють на дві групи — аконітини та атизини.

         Аконітини — складні ефіри рослинних кислот з різними багатоатомними аміноспиртами (аконінами). Аконітин, родоначаль ник підгрупи — сполука нестійка, легко гідролізується з утворенням аконіну, бензойної та оцтової кислот. Вуглецевий скелет аконіну складається з 19 атомів вуглецю. При утворенні аконітину один атом вуглецю його попередника втрачається. Аконітин отруйний для людини, проте продукт його гідролізу відносно нетоксичний.

         Алкалоїд аконітин спочатку збуджує, а потім паралізує моторні центри головного й спинного мозку. Потрапляючи на шкіру, він викликає свербіння і далі — анестезію. При отруєнні малими дозами аконітину (0,2–0,4 мг) у людини з’являється печія у роті, слинотеча, нудота, анестезія шкіри у вигляді «панчох та рукавичок», порушення серцевого ритму. Отруєння аконітином при зовнішньому й внутрішньому вживанні може викликати смерть від зупинки дихання.

         Лікоктонінове ядро, на зразок аконіну, містять рослини роду дельфінію. Це алкалоїди з курареподібною дією: кондельфін, метиллікаконітин, елатин і дельсемін.

         Атизини — це вільні аміноспирти, вуглецевий скелет яких містить 20 вуглецевих атомів у структурі типу пергідрофенантрену.

         В окрему підгрупу виділені дитерпенові псевдоалкалоїди —таксоїди. Їхнє відкриття відбулося у рамках широкомасштабної програми пошуку протипухлинних засобів рослинного походження. На початку 60-х років дослідники Національного інституту раку США виявили цитотоксичну дію неочищеного спиртового екстракту з кори тису тихоокеанського (Taxus brevifolia, Taxaceae), що росте на атлантичному узбережжі Північної Америки. У 1971 р. з екстракту був виділений паклітаксел — засіб лікування новоутворень. Його дослідження і впровадження у медицину вважають досягненням фітохімічної науки кінця другого тисячоліття.

         Вміст паклітакселу в корі тису надзвичайно малий — близько 0,005 %. Природна сировина не може задовольнити потребу в ліках, тому що на курс лікування одного хворого потрібна кора з 3–6 сторічних дерев. Були спроби отримання цієї речовини напівсинтетичним і біотехнологічним шляхом. Синтез паклітакселу проведений у США у 1994 р. Сполука має унікальну структуру, не характерну для типового алкалоїду (загальна формула С47Н51NO14). Вона має велику для алкалоїдів кількість атомів кисню, містить азот у боковому ланцюгу й виявляє основні властивості.

         Обмежена сировинна база тису тихоокеанського стимулювала пошук альтернативних джерел сировини. У 1986 р. у Франції була синтезована з хвої тису ягідного (Taxus baccata) нова сполука —доцетаксел (таксотер). Тепер таксотер напівсинтетично отримують з біомаси голок тису.

         Механізм дії таксоїдів і цитотоксичний ефект виявляються у зміненні структури й функції тубуліну. Тубулін — це білок, що утворює мікротрубочку шляхом полімеризації. Димери тубуліну й мікротрубочки кількісно знаходяться у динамічній рівновазі, внаслідок збалансованих процесів полімеризації та деполімеризації. Одна з функцій мікротрубочок — формування веретена поділу у М-фазі клітинного циклу. Таксотер посилює полімеризацію тубуліну в мікротрубочки, внаслідок чого вони стають неповноцінними й клітина «застигає» на М-фазі клітинного циклу. Веретено поділу не формується, що порушує фазу мітозу й міжфазні процеси у пухлинних клітинах.

 

Стероїднi алкалоїди (глiкоалкалоїди)

 

         Стероїдні алкалоїди налічують близько 350 представників, що знайдені у рослинах з родин Solanaceae, Liliaceae, Apocynaceae, Buxaceae, Convolvulaceae. Стероїдні алкалоїди об’єднують у собі властивості алкалоїдів і стероїдних сапонінів. Їх поділяють на три групи: похідні холестану (С27), С-нор-D-гомостероїдні алкалоїди, похідні прегнану (С21).

         Похідні холестану. Основу сполук цієї групи складає ядро циклопентанперг ідрофенантрену, що пов’язане з гетероциклічною системою. Ці поверхнево-активні сполуки містять азот у складі аглікону, проявляють високу фармакологічну активність, гемолітичну дію та зв’язують холестерин. Біосинтез йде шляхом стероїдних сапонінів, тому вони звичайно утворюються разом, наприклад у рослинах з роду Solanum.

         Так само як сапоніни, вони мають сахарні компоненти, що з’єднані з агліконом глікозидним зв’язком у положенні С-3. Вуглеводна частина монозидна або олігозидна, містить D-глюкозу, D-галактозу, L-рамнозу, L-арабінозу, D-ксилозу, L-фруктозу або кислоти: D-глюкуронову та D-галактуронову. У рослинах алкалоїди існують у вигляді як агліконів, так і глікозидів. Заміщення метильними групами йде за положеннями С-10, С-13 і С-18. У залежності від цис- і транс-розташування кілець їх поділяють на дві групи: спіросолану та спіростану. Прикладом першої групи є соласодин, другої — томатидин.

         Найважливіші похідні соласодину — це глікоалкалоїди соласонін і соламаргін, які виділені з видів Solanum laciniatum i Solanum aviculare. Знаходять практичне застосування як субстанції для отримання стероїдних гормонів. У соласоніну по С-3 приєднаний олігосахарид, що складається з глюкози, галактози та рамнози, а у соламаргіну — це вуглеводний ланцюг глюкози й двох залишків рамнози.

         У рослинах з родів Solanum i Veratrum містяться алкалоїди, в яких кільця Е й F сконденсовані (група соланідану). До цієї групи належить соланідин і його глікозиди α, β і γ-соланіни. α-Соланін містить по С-3 трисахарид солатріозу, β-соланін — біозид солабіозу й γ-соланідин — це моноглікозид, у якому аглікон соланідин поєднаний з галактозою.

         Незначна кількість алкалоїдів чемериці має холестанове походження (рубійєрвін, ізорубійєрвін, вералкамін).

         С-нор-D-гомостероїдні алкалоїди. Ці псевдоалкалоїди мало поширені в природі; вони не мають ангулярної метильної групи в С-кільці, а кільце D поширене на один атом вуглецю. До похідних С-нор-D-гомостероїду належать основні алкалоїди чемериці, які поділяють на йєрвератрові й цевератрові. Йєрвератрові алкалоїди містять 1–4 атоми кисню, а цевератрові — 7–8 атомів кисню в молекулі.

         До йєрвератрової групи належать йєрвін, вератрамін, вератрозин тощо.

         Важливішими у сировині чемериці є похідні цевану (гермін, протоверин, верацевін, цигаденін).

         Перелічені алкалоїди мають високу фармакологічну активність. Вони утворюють ефірні зв’язки з органічними кислотами. Наприклад, відомі ефіри верацевіну з оцтовою кислотою (алкалоїд цеванін), з ангеліковою кислотою (цевадин), з ваніліновою кислотою

(ванілоїлверацетин) тощо.

         Гермін, як і верацетин, утворює полукеталь, а також ефіри з кислотами, що мають розгалужені ланцюги. Наприклад, внаслідок етерифікації з α-метилмасляною кислотою виникає алкалоїд протовератридин.

         Цевератрові алкалоїди містяться також у насінні американської рослини сабаділа (Schoenocаulon officinale, або Sabadilla officinarum, Melantiaceae).

         Алкалоїди групи прегнану поширені в африканських рослинах з родів Funtumia й Holarrhena (Apocynaceae). Представляють інтерес як субстанції для напівсинтезу стероїдних гормонів типу прогестерону.