Холінергічні засоби (Н-холіноміметики, Н-холіноблокатори). Адренергічні засоби

Холінергічні засоби (Н-холіноміметики, Н-холіноблокатори). Адренергічні засоби

 

ЗАСОБИ, ЯКІ ВПЛИВАЮТЬ НА Н-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ

Нікотиночутливі холінорецептори  мають різну локалізацію. Приймають участь в передачі імпульсів у вегетативних гангліях, мозковій речовині наднирників, нервово-м’язових синапсах, в хеморецепції та генерації аферентних імпульсів в каротидних клубочках.

Відео

Локалізація Н-холінорецепторів  :

1. У клітинах гангліїв симпатичної та парасимпатичної нервової системи.

2. У холінорецептори  омафінних клітинах мозкової речовини наднирників.

3. У рецепторних клітинах каротидних синусів.

4. У скелетних м’язах.

5. У ЦНС (кора головного мозку, пірамідна система, спинний мозок).

Н-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ   чутливі до медіатора ацетилхоліну, збуджуються малими дозами нікотину, а великими дозами нікотину блокуються.

Класифікація Н – холінергічних речовин.

1. Н-холіноміметики:

а) Н-холіноміметики центральної дії (нікотин у малих дозах);

б) Н-холіноміметики периферичної дії (цититон, лобеліну гідрохлорид).

2. Н-холіноблокатори :

а) Н-холіноблокатори  центральної дії (нікотин у великих дозах, циклодол);

б) Н-холіноблокатори  периферичної дії (гангліоблокатори, міорелаксанти).

Н- холіноміметики– речовини, які збуджують Н-холінорецептори   гангліїв (нікотин, лобеліну гідрохлорид, цититон).

Нікотин – головний алкалоїд тютюну (Nicotiana tabacum) являє собою сіль органічних кислот, які легко розчиняються у воді. Вільний алкалоїд (основа) являє собою маслянисту летку рідину, сильно лужного характеру, розчинний у воді і органічних розчинниках. Свіжоотриманий алкалоїд безкольору, і майже залишений запаху нікотин при стиканні з повітрям легко окислюється і приймає коричневий колір та характерний гострий тютюновий запах. В закритих ємностях може зберігатися тривалий час.

Тютюн махорочний

При нанесенні на слизові оболонки нікотин проявляє різке подразнення, слабку протимікробну дію та значну інсектицидну активність. Інсектицидна дія використовується в сільському господарстві для боротьби з шкідниками рослин.

Із слизових оболонок нікотин всмоктується швидко. В організмі піддається біотрансформації у печінці. Виділяється головним чином нирками, частково слинними залозами, потовими та залозами шлунку. Виділення тривале (протягом 3 – 4 днів). Чутливість до нікотину людей дуже різна; відмічено, що особливо отруйно він діє на дітей і підлітків. Для незвичного дорослого організму отруйної дози достатньо прийняти всередину 1 – 4 мг нікотину, смерть наступає уже від 1 – 3 капель протягом декількох хвилин; одна сигара містить нікотину у такій кількості, що при введенні у вену може викликати смерть у двох незвичних до нікотину людей.

Гостре отруєння нікотином – пекучість у роті і стравоході, відчуття тепла, царапання у горлі, посилене слиновиділення, головна біль, головокружіння, збудження ЦНС, розлади зору та слуху, світлобоязнь, похолодання кінцівок, блювота, понос, затруднене дихання, підвищення артеріального тиску, порушення координації рухів, судоми. Озерні жаби під впливом нікотину або тютюнового диму приймають характерну позу: передні лапки притиснуті до черева, задні зігнуті поверх спини під прямим кутом до позвоночника, гомілки судомно підігнуті до стегна (мал.). Якщо гомілки віддягнути вони знову приймуть попереднє положення. Цю дію можна використати як біологічну пробу на нікотин (відкриває наявність нікотину 0,1 мг алкалоїду).

Малюнок. Пози озерної жаби при отруєнні нікотином.
Характерні фігури А і Б зустрічаються часто, тоді як В спостерігається рідко.

Допомога при гострому отруєнні промивання шлунку, осадження нікотину таніном, активоване вугілля; при порушенні дихання камфору, кофеїн; при збудженні снодійні та заспокійливі засоби; для зниження артеріального тиску адреноблокатори та міотропні спазмолітики.

При повторному поступленні нікотину в організм швидко розвивається звикання і пристрасть, які виражаються в тому, що видима дія нікотину зменшується і організм починає без видимих признаків отруєння переносити все більші і більші дози.

Хронічне отруєння нікотином – (нікотінізм – соціальне зло, боротьба з яким нелегка) спостерігається у курильщиків тютюну та тютюнових фабрик (вдихування пилу табачного).

Місцеві прояви виражаються катаральним запаленням слизових оболонок, кашель. Резорбтивна дія отрути проявляється на всі органи, але головним чином на нервовій системі, серцево-судинній та травній системах. Розвиваються безсонниці, головні болі, тремор кінцівок і тіла, серцебиття, підвищення артеріального тиску, переміжаюча холінорецептори  омота (ендартеріїт), рухові розлади кінцівок, шлункоко-кишкового тракту, надмірне виділення у кров адреналіну.

Лікування симптоматичне.

Н-холінорецептори вибірково збуджуються малими дозами нікотину. Дія малих доз нікотину майже повністю співпадає з ефектами збудження симпатичних та парасимпатичних гангліїв. Парасимпатичні ефекти нікотину виражаються підсиленням слиновиділення, підвищенням тонусу гладкої мускулатури внутрішніх органів, блювотою, проносами, міозом, зменшенням ритму серцевої діяльності (брадикардія). За рахунок збудження симпатичних гангліїв збільшується викид катехоламінів – адреналіну та норадреналіну, внаслідок чого підвищується артеріальний тиск, розвивається задишка (внаслідок стимуляції хеморецепторів синокаротидної зони). При введенні малих доз нікотину спостерігається після фази збудження Н-холінорецепторів спостерігається стадія їх пригнічення. Проявами стадії пригнічення Н-холінорецепторів  є (тахікардія, підвищення артеріального тиску, пригнічення дихання, блокада нервово-м’язової провідності).

Застосування: нікотин як лікарська речовина у клініці не застосовується. Має лише токсикологічне значення і як інсектицидний препарат для знищення комах, мучниці. При викурюванні сигарети в організм людини потрапляє біля 2 мг нікотину. Цієї дози нікотину достатньо для отримання Н-холіномімтичної дії.

Хронічне куріння тютюну супроводжується розладами серцево-судинної системи, органів травлення та дихання.

До лікарських речовин, які збуджують Н-холінорецептори вегетативних гангліїв і мають практичне значення, відносяться: цититон, лобеліну гідрохлорид.

Цититон, лобеліну гідрохлорид збуджують Н-холінорецептори   синокаротидних зон і рефлекторно підвищують тонус дихального та судинорухового центрів. При збудженні Н-холінорецепторів   підвищується артеріальний тиск, прискорюється ритм серцевої діяльності за рахунок підсиленого викиду катехоламінів холінорецептори  омафінними клітинами тканини наднирників. Цитітон і лобеліну гідрохлорид проникають через гематоенцефалічний бар’єр і спочатку збуджують, а потім пригнічують дихальний та судиноруховий центри.

Застосування: Н-холіноміметики застосовують для стимуляції дихання при його рефлекторній зупинці (коли збережена рефлекторна діяльність), у випадку інтоксикації СО, барбітуратами. Ефект розвивається при введенні препаратів внутрішньовенно через 1 – 2 хвилини і триває 3 – 5 хвилин.

Протипоказання до призначення Н-холіноміметиків: гіпертонічна хвороба, набряки легенів, кровотечі, травми черепа, вроджені вади серця, атеросклероз.

Табекс, лобесил, нікоретте  – препарати, які застосовуються для боротьби з курінням. Табекс містить цитизин, а лобесил – лобелін, нікоретте –  нікотин проявляють збуджувальну дію на Н-холінорецептори, у зв’язку з чим після їх застосування зникають явища нікотинової абстиненції (фізичної залежності) і потреби в курінні.

Н-холіноблокатори – відповідно із здатністю блокувати переважно Н-холінорецептори невронів автономних вузлів, холінорецептори  омафінних клітин наднирників і каротидних зон, або волокон скелетних м’язів, поділяють на гангліоблокатори і міорелаксанти (курареподібні) речовини.

Гангліоблокатори – лікарські речовини, які вибірково блокують Н-холінорецептори   вегетативних гангліїв. Виділяють четвертинні амонійні сполуки (гігроній, пентамін, бензогексоній) і третинні аміни (пахікарпіну гідройодид, пірилен).

Швидкість розвитку ефекту і тривалість дії гангліоблокаторів

Механізм дії гангліоблокаторів полягає в тому, що вони зв’язують активний центр Н-холінорецептора   і запобігають взаємодії його з ацетилхоліном. Таким чином, гангліоблокатори ведуть себе як конкурентні антагоністи ацетилхоліну.

Парасимпатичні ганглії, як правило, блокуються гангліоблокаторами сильніше і триваліше. В результаті блокади Н-холінорецепторів  настає фармакологічна “денервація” органів. Контроль нервової системи над функцією органів значно послаблюється або втрачається.

Найбільші зміни спостерігаються з боку серцево-судинної системи. Внаслідок блокування судинозвужувальних імпульсів через симпатичні ганглії настає зниження артеріального тиску. Цьому сприяє також блокада Н холінорецептори  мозкової речовини наднирників, внаслідок чого зменшується секреція адреналіну і пряма (міотропна) судинорозширювальна дія гангліоблокаторів. Під дією гангліоблокаторів в більшій мірі розширюються артеріоли і малі артерії, менше – венули. Загальний периферичний опір під впливом гангліоблокаторів знижується. Ритм серцевих скорочень змінюється мало. Ударний і хвилинний об’єм серця здорової людини гангліоблокатори знижують в результаті зменшення венозного притоку крові. Але при холінорецептори  онічній серцевій недостатності, коли венозний тиск підвищений, гангліоблокатори збільшують ударний об’єм серця за рахунок зниження периферичного опору. Гангліоблокатори викликають регіонарний перерозподіл крові, підсилюють рух крові у кінцівках. Нирковий рух крові знижується, але фільтраційна властивість нирок при цьому не порушується. Зниження артеріального тиску супроводжується симптомами кисневої нестачі мозку і серця. Гангліоблокатори зменшують тонус і моторику шлунково-кишкового тракту, знижують секрецію травних залоз. Пахікарпіну гідройодиду властива здатність підвищувати тонус і скоротливу активність міометрію.

Розрізняють гангліоблокатори для тривалого (курсового) лікування. Вони повинні відповідати таким вимогам: а) висока ефективність при різних шляхах введення; б) велика тривалість дії; в) низька токсичність. Із вказаних гангліоблокаторів для тривалого застосування використовують пірилен, бензогексоній, вони добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті. На відміну від четвертинних амінів, третинні аміни (пірилен) проходять через гематоенцефалічний бар’єр, що може бути причиною зміни у функції ЦНС, а саме: психічні порушення, тремор.

Гангліоблокатори тривалої дії (пахікарпіну гідройодид) застосовують при спазмах периферичних судин (ендартериїт, хвороба Рейно, початкові стадії гіпертонічної хвороби, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, спастичні кольки, стимуляції родів).

Для клінічної практики становлять інтерес гангліоблокатори короткочасної дії, а саме: арфонад, гігроній, які знижують артеріальний тиск. Застосовують для керованої гіпотензії. Вводять внутрішньовенно крапельно.

При застосуванні гангліоблокаторів можуть розвиватись побічні ефекти: ортостатичний колапс (для попередження якого необхідно полежати, або вводять мезатон), головокружіння, загальна слабість, тахікардія, сухість слизових оболонок, розширення зіниці ока, атонія сечового міхура і шлунково-кишкового тракту.

Гангліоблокатори протипоказано застосовувати при гіпотонії, коронарній недостатності, порушеннях функції нирок і печінки.

Підсилення тонусу і скоротливої активності міометрію під впливом гангліоблокаторів обумовлені блокадою нижнього мезентеріального ганглію, блокадою симпатичних гангліїв, безпосередньою дією на міометрій, стимуляцією задньої долі гіпофізу, сенсибілізацією матки до естрону і окситоцину. На відміну від класичних “маткових” засобів вони, стимулюючи міометрій, знижують артеріальний тиск, що може бути використано у породіль, з гіпертонічною хворобою; гіпертензією при токсикозах вагітності.

Гангліоблокатори використовуються також при загостреннях виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, при печінковій, нирковій, кишковій кольках.

Бензогексоній  – четвертинна амонієва сполука, яка не проникає через гематоенцефалічний бар’єр і проявляє значну гангліоблокуючу дію. Всмоктування препарату з шлунково-кишкового тракту погане, тому його переважно призначають під шкіру, внутрішньом’язово або внутрішньовенно крапельно. Тривалість дії препарату коливається від 3 до 6 годин.

Пентамін – четвертинна амонійна сплолука, яка за своїми гангліоблокуючими властивостями дещо поступається бензогексонію. Вводять препарат внутрішньом’язово, внутрішньовенно крапельно або повільно струминно. Тривалість дії становить 2-4 години.

Гігроній є гангліоблокатором короткої дії. Ефект при внутрішньовенному краплинному веденні препарату розвивається через 2-3 хв, триває після припинення інфузії 10-15 хвилин. Використовується в анестезіології для керованої гіпотонії, в акушерстві – для лікування нефропатії та еклампсії, зрідка – у комплексній терапії гіпертензивного кризу.

Пірилен – гангліоблокатор, який за хімічною будовою є третинним аміном, у зв’язку з чим ліпідорозчинний і, порівняно з попередніми препаратами, краще всмоктується у травному каналі. Проникає через гематоенцефалічний бар’єр і блокує центральні Н-холінергічні системи. Ефект при прийомі всередину  настає через 1-2 год. і триває 6-8 год.

Побічні ефекти і ускладнення, які розвиваються при застосуванні гангліоблокаторів, пов’язані з відсутністю в них вибірковості дії: вони одночасно блокують усі ганглії вегетативної нервової системи. Найбільш небезпечним ускладненням, яке спостерігається при введенні гангліоблокаторів, є ортостатичний колапс. Він проявляється різким падінням артеріального тиску і втратою свідомості хворого при зміні положення тіла з горизонтального на вертикальне. Це ускладнення виникає внаслідок блокування рефлекторних механізмів, які підтримують постійний рівень артеріального тиску. При цьому необхідно підняти ноги хворого догори, а голову опустити донизу. Якщо він не опритомніє, ввести мезатон, ефедрину гідрохлорид у невеликих дозах, кордіамін, кофеїн. Для профілактики ортостатичного колапсу протягом 2-2,5 годин після ін’єкції гангліоблокаторів хворий повинен лежати. Типовими побічними ефектами, які розвиваються при застосуванні препаратів цієї групи, є сухість слизових, порушення акомодації, загальна слабість, запаморочення, тахікардія. При тривалому введенні можуть виникати атонія сечового міхура, кишечника, навіть його паралітична непрохідність. В останньому випадку показане введення прозерину.

Може змінюватись сексуальна функція з порушенням ерекції та еякуляції. При аденомі простати гангліоблокатори можуть спричинити гостру затримку сечопуску.

Пірилен викликає, крім вищезазначеної негативної побічної дії, седативний ефект, тремор, психічні розлади.

Ганліоблокатори протипоказані у гострому періоді інфаркту міокарда, при значнгому зниженні артеріального тиску, при закритокутовій глаукомі, печінковій та нирковій недостатності, феохромоцитомі. З обережністю їх використовують у людей похилого і старого віку, при значних атеросклеротичних змінах, при схильності до тромбоутворення.

 

Міорелаксанти (курареподібні речовини)

Міорелаксанти (м’язові релаксанти, курареподібні сполуки, які викликають нервово-м’язовий блок) – фармакологічні речовини, які вибірково пригнічують Н-холінорецептори   скелетних м’язів, переривають передачу імпульсів з центрів до периферії, внаслідок чого тонус м’язів знижується, настає повне розслаблення їх (релаксація), тобто речовини, які знижують тонус скелетних м’язів.

За механізмом дії міорелаксанти поділяють на такі групи:

1. Міорелаксанти деполяризуючої дії(дитилін, декаметоній) , препарати короткочасної (до 10 хвилин) дії, зв’язуються з активним центром Н-холінорецептори скелетних м’язів і викликають їх збудження. На постсинаптичну мембрану генерується потенціал дії, м’язові волокна скорочуються, після чого настає їх розслаблення. Впливають на холінорецептори  нервово-м’язового синапсу, навпаки – викликають відкриття іонних каналів. Їх дія не усувається введенням антихолінестеразних засобів. За хімічною будовою вони подібні до ацетилхоліну, деполяризують постсинаптичну мембрану нервово-м’язових синапсів. На відміну від ацетилхоліну деполяризуючі міорелаксанти тривалий час залишаються зв’язаними з рецептором, тому не відбувається реполяризація постсинаптичної мембрани і неможлива генерація потенціалу дії, деполяризація стійка і призводить до втрати іонів калію клітинами, внаслідок чого скелетні м’язи втрачають тонус. Таким чином, деполяризуючі міорелаксанти не дають можливості генерації потенціалу дії і відповідно запобігають передачі збудження з рухових нервів на скелетні м’язи. Антихолінестеразні засоби (речовини, які сприяють накопиченню ацетилхоліну) ще більше посилюють деполяризацію мембрани уже через деполяризуючу дію самого ацетилхоліну. В нормі деполяризуючі міорелаксанти гідролізуються в плазмі крові псевдохолінестеразою. Через гематоенцефалічний бар’єр не проникають. Одним із побічних ефектів дитиліну є м’язові болі, які з’являються наступного дня після застосування препарату і пов’язані з пошкодженням м’язових волокон під час фібрилярних скорочень, а також з вивільненням іонів К + із клітин.

2.Міорелаксанти недеполяризуючої (антидеполяризуючої, конкурентної) дії (диплацин, тубокурарин, анатруксоній) . Названі препарати являються конкурентними антагоністами ацетилхоліну, вони блокують активний центр Н-холінорецептори скелетних м’язів, внаслідок чого стає неможливим приєднання до нього ацетилхоліну, у синаптичну щілину не генерується потенціал дії на постсинаптичній мембрані, перешкоджаючи ацетилхоліну деполяризувати постсинаптичну мембрану, гальмують передачу імпульсу із рухових нервів на скелетні м’язи (роблять неможливим передачу нервового імпульсу з нерва на скелетні м’язи – блокада нервово-м’язових синапсів). Після застосування антихолінестеразних засобів, ефект міорелаксантів конкурентної дії припиняється, тонус м’язів відновлюється.

 

За тривалістю дії міорелаксанти поділяються на :

а)міорелаксанти короткочасної дії (дитилін), тривалість дії 5–10 хвилин. Використовують для вправлення вивихів, полегшення інкубації;

б)міорелаксанти середньої тривалості дії (тубокурарин, панкуроній, піпекуроній, анатруксоній), тривалість дії 20–50 хвилин.

в)міорелаксанти тривалої дії (у великих дозах – анатруксоній, панкуроній, піпекуроній), тривалість дії понад 60 хвилин;

Послідовність розслаблення м’язів при дії міорелаксантів: м’язи шиї, обличчя, кінцівок, голосових зв’язок, тулуба, міжреберні м’язи. Останніми розслаблюються м’язи діафрагми та верхньої третини черевної порожнини. Застосовують при необхідності швидкого і повного виключення дихальних м’язів. Тривалість дії 20 – 50 хвилин.

Більшість міорелаксантів погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракті й ефективні тільки при внутрішньовенному введенні. Винятком є меліктин, який ефективний при прийомі всередину, застосовують при паркінсонізмі, залишкових явищах поліомієліту.

Тубокурарину хлорид є міорелаксантом антидеполяризуючого типу дії. Вводиться внутрішньовенно. М’язова релаксація починається через 1-1,5 хв після введення, триває 25-40 хв. Тубокарину хлорид застосовують, головним чином, анестезіологи для тривалого розслаблення посмугованих м’язів під час оперативних втручань. Введення препарату у повній дозі, що викликає генералізовану міорелаксацію (0,4-0,5 мг/кг) допус­кається лише після переведення хворого на штучне дихання. Він може бути також використаний для розслаблення м’язів при співставленні кісткових уламків при переломах, при вправленні складних вивихів. Іноді препарат застосовують для попередження травматичних ускладнень при судомній терапії шизофренії, при епілептичному статусі. При цьому міорелаксант усуває периферичний компонент судом, не впливаючи на центральні механізми його виникнення.

Для попередження зупинки дихання, викликаної передозуванням тубокурарину хлориду, або ж у випадку, коли треба припинити дію препарату, хворим вводять прозерин. При застосуванні у великих дозах тубокурарину хлорид може викликати блокаду вегетативних гангліїв, пригнічення мозкової речовини надниркових залоз, сприяє виділенню гістаміну. Це призводить до гіпотензії, бронхоспазму, гіперсалівації, підсиленій секреції трахеобронхіальних та шлункових залоз. Премедикація антигістамінними препаратами зменшує ці прояви.

Необхідно враховувати, що застосування прозерину для припинення дії тубокурарину хлориду може збільшити ризик бронхоспазму і гіпотензії. Тому іноді разом з прозерином вводять атропін. Разом з тим, така комбінація є досить небезпечною, тому що провокує зупинку серця. Тубокурарину хлорид не проникає через плацентарний бар’єр, тому його можна застосовувати при вагітності.

Піпекуронію бромід (ардуан) – міорелаксант антидеполяризуючого типу дії. Ефект при внутрішньовенному введенні препарату розпочинається через 2-3 хв., триває близько 50 хв. Застосовують ардуан для розслаблення м’язів при оперативних втручаннях різного типу в комбінації із загальним знеболюванням (ефіром, фторотаном, азоту закисом, неінгаляційними наркозними засобами), на фоні ендотрахеальної інтубації хворого. Перевагою препарату є відсутність впливу на серцево-судинну систему. Припинити дію ардуану можна введенням прозерину.

 

Дитилін (суксаметоній, сукцинілхолін, лістенон) – міорелаксант деполяризуючого типу дії. Він викликає стійку деполяризацію постсинаптичної мембрани нервово-м’язового синапса. Вводиться внутрішньовенно. Міорелаксація, якій передує посмикування м’язових волокон, особливо у ділянці грудей і живота, розвивається через 40-60 с. Повне відновлення м’язового тонусу настає через 5-10 хв.

Дитилін використовується у випадках, коли необхідно викликати короткочасне розслаблення посмугованих м’язів, зокрема перед такими маніпуляціями як інтубація трахеї, бронхо- і езофагоскопія, цистоскопія, для репозиції кісткових уламків, вправлення вивихів тощо.

Оскільки дитилін руйнується бутирілхолінестеразою, його дія може подовжуватись при тяжких захворюваннях печінки, коли знижується рівень ферменту в плазмі крові. Застосування антихолінестеразних засобів (наприклад, при закапуванні в око для лікування глаукоми) може потенціювати нервово-м’язову блокаду, спричинену дитиліном. Дію препарату може також пролонгувати одночасне використання новокаїну, який також метаболізується бутирилхолінестеразою і може конкурувати із дитиліном за зв’язок з цим ферментом.

Великі дози дитиліну при його повторному  введенні можуть викликати подвійний блок, коли стійка  деполяризація перетворюється на недеполяризуючу блокаду. При цьому показаний прозерин. Найчастішою скаргою хворих у післяопераційному періоді при застосуванні дитиліну є м’язовий біль, який спостерігається у 20 % пацієнтів. Причиною цієї побічної дії є посмикування м’язових волокон, що спостерігається на початку дії дитиліну і передує розвитку їх паралічу. Для профілактики фібриляції м’язів перед дитиліном вводять тубокурарину хлорид у невеликій дозі. Це призводить до зменшення післяопераційного болю. Але дозу дитиліну після цього необхідно збільшувати у 1,5-2 рази.

Дитилін може провокувати розвиток серцевих аритмій. У деяких пацієнтів введення препарату спричиняє розвиток гіперкаліємії, що може супроводжуватись зупинкою серця.

Іноді при застосуванні дитиліну може розвиватися тривале апное (впродовж декількох годин). Це ускладнення пов’язане із спадковою недостатністю бутирилхолінестерази. У такому випадку на фоні штучного дихання з інгаляцією кисню хворому переливають свіжу кров, в якій міститься даний фермент.

При введенні невеликих доз міорелаксантів периферичної дії зберігається самостійне дихання. Разом із тим, в усіх випадках їх застосування необхідно мати напоготові апарат штучного дихання.

Меліктин – гідройодид алкалоїду метиллікаконітину з рослин сімейства живокосту (Delphinium). Є третинною амонійною сполукою, добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, проникає через гематоенцефалічний бір’єр. За механізмом дії є антидеполяризуючим міорелаксантом. Тому його антагоністами є антихолінестеразні засоби. Застосовується для зниження м’язового тонусу при екстрапірамідних розладах різного генезу: хворобі та синдромі Паркінсона, постенцефалітичному паркінсонізмі, хворобі Літля, спінальному арахноідиті, арахноенцефаліті та інших розладах, що супроводжуються руховими порушеннями і підвищенням м’язового тонусу. Всі міорелаксанти протипоказані у хворих на міастенію.

Побічні ефекти міорелаксантів – повторне розслаблення м’язів через декілька годин після операції, що пов’язано з дефіцитом іонів калію, м’язові болі.

При передозуванні міорелаксантами деполяризуючої дії призначають штучне дихання, переливання крові, яка містить псевдохолінестеразу. Антагоністами курареподібних речовин антидеполяризуючої дії є антихолінестеразні засоби.

Слід пам’ятати , що міорелаксанти пригнічують дихання, тому вони можуть застосовуватись тільки при наявності антагоністів і всіх необхідних умов для проведення штучного (апаратного) дихання

 

                                                           Препарати 

     Цититон (Cytitonum) – ампули по 1 мл.

     Лобеліну гідрохлорид (Lobelini hydrochloridum) – ампули 1 % по 1 мл.

     Бензогексоній (Benzohexonium) –  ампули 2,5 % по 1 мл; таблетки 0,1 г і 0,25 г.

     Пірилен (Pirilenum) – таблетки 0,005 г.

     Гігроній (Hygronium) – ампули 0,1 г порошку.

     Пентамін (Pentaminum) –  ампули  5 % по 1 і 2 мл.

     Тубокурарину хлорид (Tubocurarini chloridum) – ампули 1 % по 1,5 мл.

     Дитилін (Dithylinum) – ампули 2 % по 5 і 10 мл; ампули 0,1 і 0,2 г.

     Меліктин (Mellictinum) – таблетки  0,02 г

     Ардуан (Піпекуроній бромід) (Arduanum, Pipecuronii bromide) – ампули по 0,004 г, з додаванням розчинника (по 4 мл в ампулі).

 

 

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ

Передача збудження з постсинаптичних нервових закінчень симпатичної нервової системи на еферентні клітини відбувається за допомогою адреналіноподібних речовин (адреналін, норадреналін, дофамін).

Відео

Адренергічний синапс утворений адренергічним нервом і клітиною (гладка мускулатура, секреторні клітини). Аналогічні синапси розміщені в ЦНС. У ділянці пресинаптичної мембрани із сюди тирозину, що надходить через ряд проміжних етапів (ДОФА, дофамін) синтезується медіатор норадреналін. Більша частина такого медіатору зв’язується з АТФ, утворюючи так звані депо. У закінченнях нервів запаси медіатору знаходяться у спеціалізованих гранулах у зв’язаному і вільному (лабільному) стані. Під впливом імпульсу із нервового закінчення у синапс виділяється медіатор – норадреналін, який у постсинаптичній мембрані взаємодіє з адренорецепторами, викликаючи ефекти, характерні для збудження симпатичної нервової системи.

Інактивація норадреналіну здійснюється ферментами: моноаміноксидазою (МАО) і катехол-орто-метилтрансферазою (КОМТ). МАО – малоспецифічний фермент, який локалізується всередині клітини і забезпечує окисне дезамінування медіатору. КОМТ представлений у клітинних мембранах в проміжку синапса і здійснює о-метилювання.

Біосинтез катехоламінів відбувається у наднирниках, постгангліонарних симпатичних нервових закінченнях, ЦНС.

Депонування катехоламінів відбувається у гранулах. У наднирниках біля 90% їх перебуває у депонованому стані (неактивна форма). Механізм депонування катехоламінів полягає в тому, що вони зв’язуються з АТФ + спеціальний білок (холінорецептори  омогранін). Утворюється потрійний комплекс амін – АТФ – білок.

У постгангліонарних симпатичних нервових закінченнях існує три фракції норадреналіну – дві гранулярні (стабільна і лабільна) і одна – цитоплазматична.

Під впливом нервового імпульсу відбувається гідроліз комплексу норадреналіну – АТФ – білок і виштовху медіатору із гранул спочатку в цитоплазму, а потім у синаптичну щілину.

Взаємодія лігандів (норадреналіну, адреналіну та інших) із бета-адренорецепторами супроводжується активацією аденілатциклази, збільшенням внутрішньоклітинної концентрації циклічного аденозин монофосфату (цапф) і через систему цАМФ-залежних протеїнкіназ – стимуляцією відповідних метаболічних процесів та фізіологічних функцій клітин. На відміну від бета-адренорецепторів, стимуляція різних підтипів альфа-адренорецепторів включає принципово інші молекулярні механізми:

– стимуляція альфа 1 адренорецепторів підвищує цитозольну концентрацію іонів Са ++ за рахунок його транспорту всередину клітин і вивільнення з внутрішніх депо, що приводить до активації Са-залежних реакцій клітини;

– стимуляція альфа 2 адренорецепторів шляхом взаємодії ліганд-рецепторного комплексу з трансдукуючим інгібіторним білком мембрани супроводжується гальмуванням активності аденілатциклази і відповідною перебудовою цАМФ-залежних біохімічних процесів.

Адренорецептори адренергічних синапсів істотно відрізніються за своєю спорідненістю до різних речовин. Ще у 1948 р. Алквіст висунув гіпотезу про існування щонайменше двох типів адренорецепторів – a і b. Подальшими дослідженнями було доведено існування багатьох їх підтипів. Було знайдено також специфічні дофамінові рецептори. На сьогодні відомі a₁ і a_2-адренорецептори, які, в свою  чергу, поділяються на a_1А- , a_1В-, a_2А-, a_2В- і a_2С– адренорецептори. До підтипів b-адренорецепторів належать b₁, b₂ і b_3. Серед дофамінових Д₁ і Д₂ рецепторів методом молекулярного клонування ідентифіковано Д_1, Д₂, Д_{4   І  д5,}  або Д_1А, Д_2А, Д_2С і Д_1В рецептори.

Якщо розглядати зміни функції ефекторних органів при збудженні a– і b-адренорецепторів, то можна відмітити, що найбільш типовим результатом активації a-адренорецепторів є підсилення функції, b-рецепторів – її послаблення. З цього правила є деякі винятки. Зокрема, стимуляція a-рецепторів кишечника викликає його розслаблення.

Стимуляція b-адренорецепторів серця проявляється активацією його функцій. Типова локалізація адренорецепторів у різних органах і ефекти, які виникають при їх стимуляції, показані у таблиці.

                                                                             Т а б л и ц я 

Типова локалізація адренорецепторів і зміни функції органів, які спостерігаються при їх стимуляції

Органи	Тип рецептора	Зміна функцій при  стимуляції рецептора
Гладенька мускулатура судин: –         шкіри –         слизових –         брижі, –         органів черевної порожнини –         скелетних м’язів –         коронарних   –         легеневих   –         ниркових     –         вен	a1      a1      a1        a1      b2      a1        b2      a1        b2      a1         Д1         a1	Звуження судин      – ’’ –      – ’’  –      – ’’ –  – ’’ – Розширення судин   Звуження судин Розширення судин Звуження судин Розширення судин Звуження судин Розширення судин Звуження судин
М’яз, що розширює зіницю     Циліарний м’яз       Серце	a1          b2            b1	Мідріаз (розширення зіниці)   Розслаблення (дальнє бачення)   Збільшення сили і частоти скорочень, провідності, автоматизму
Бронхіальні м’язи Бронхіальні залози	b2          a1, b2	Розслаблення бронхів Зниження секреції, підвищення секреції
Гладенька мускулатура шлунково-кишкового тракту: –         стінки         –  сфінктерів	a2, b2        a1	Зниження тонусу, перистальтики Підвищення тонусу
Гладенька мускулатура сечового міхура: –         стінки –         сфінктера	b2        a1	Розслаблення Скорочення
Печінка	b2	Розкладання глікогену
Матка	a1          b2	Скорочення Розслаблення (невагітна>вагітна)
Слинні залози	a1            b	Збільшення секреції К+ і Н2О Збільшення секреції амілази
Потові залози	a1	Збільшення секреції
Жирові клітини	b3	Ліполіз
Секреція реніну	b1          a2	Збільшення Пригнічення
Секреція інсуліну	a2          b	Зниження Підвищення
Пресинаптичні утвори адренергічних нейронів	a2           b1	Зменшення вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину Стимуляція вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину
Пресинаптичні утвори холінергічних нейронів	b2	Стимуляція вивільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину

 

Дофамінові рецептори розміщені у мозковій тканині, гладеньких м’язах судин нирок, інших внутрішніх органів,  у серцево-судинній системі. Стимуляція цих структур у гладеньких м’язах призводить до розширення ниркових, вінцевих та церебральних судин із покращанням кровопостачання відповідних органів. У ЦНС адренорецептори локалізовані як на постсинаптичних мембранах (альфа 1 адренорецептори), забезпечують передачу нервового сигналу на нейрон або ефекторний орган, так і на пресинаптичних мембранах (переважно альфа 2 адренорецептори), гальмуючи за негативним зворотним зв’язком вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину.

Альфа 2 адренорецептори локалізуються пресинаптично, постсинаптично і позасинапсом. Пресинаптичні альфа 2 адренорецептори локалізуються по ходу холінергічних нервів в шлунково-кишковому тракті, тобто в пресинаптичних мембранах холінергічних синапсів. Їх збудження приводить до затримки (зменшення) викиду ацетилхоліну, що призводить до розслаблення мускулатури шлунково-кишкового тракту і зменшення секреції.

Постсинаптичні альфа 2 адренорецептори локалізуються в понто-медулярній ділянці центральної нервової системи, особливо в ділянці судинозвужувального центру, солітарного тракту і центра вагуса. Їх збудження клофеліном викликає зниження артеріального тиску і брадикардію.

Бета 1 адренорецептори локалізовані постсинаптично в серці (при їх збудженні посилюється сила та частота скорочень міокарда, підвищується збудливість, провідність, автоматизм), в шлунково-кишковому тракті і матки (збудження супроводжується розслабленням органів), в нирках (збудження супроводжується збільшенням секреції реніну).

Бета 2 адренорецептори розміщені в основному постсинаптично та поза синапсом. Збудження їх призводить до розширення бронхів, розслаблення мускулатури матки, мускулатури шлунково-кишкового тракту, до посилення роботи серця, збільшення секреції реніну, інсуліну, посилюється працездатність скелетних м’язів.

Пресинаптичні бета 2 адренорецептори розміщені в закінченнях симпатичних нервів. При їх збудженні збільшується викид медіатора у синаптичну щілину.

Інактивація вільного норадреналіну має свої особливості. Вона складається із руйнування і зворотного захоплення норадреналіну. Руйнування норадреналіну в організмі може проходити у двох напрямках: а) окисного дезамінування при участі ферменту МАО; б) метилювання гідроксильної групи з участю ензиму КОМТ.

МАО локалізується у мітохондріях нейронів і ефекторних клітинах. Бере участь у інактивації внутрішньоклітинних моноамінів.

КОМТ локалізується у плазмі, інтерстиціальній рідині і синаптичній щілині. З допомогою даного ферменту відбувається інактивація вивільненого під впливом нервового імпульсу норадреналіну.

Є кілька типів адренорецепторів (АР)

Альфа 1 адренорецептори – збудження яких викликає скорочення м’язів і адренергічну чутливість нервових клітин.

Альфа 2 адренорецептори –  іннервують гладкі м’язи органів шлунково-кишкового тракту і деяких нервових клітин.

Бета 1 адренорецептори –  зумовлюють вплив катехоламінів на серце, гладкі м’язи шлунково-кишкового тракту.

Бета 2 адренорецептори –  через які здійснюється вазобронходилатація, зниження тонусу гладких м’язів бронхів, матки і глікогеноліз у скелетних м’язах.

Варіабільність альфа адренорецепторів  обумовлена розділенням на пре- і постсинаптичні альфа 2 адренорецепторів, що опосередковують блокування функції і постсинаптичні альфа 1 адренорецеторів, що опосередковують збудження функції.

Пресинаптичні альфа 2 адренорецептори, локалізуються у норадренергічних нервових закінченнях, опосередковують блокування вивільнення норадреналіну як на периферії, так і в ЦНС шляхом пригнічення аденілатциклази і зменшення притоку іонів Ca ++ в період генерації потенціалу дії. Крім того, пресинаптичні альфа 2 адренорецептори виявлені у холінергічних, серотонінергічних нервових закінченнях і на тілах адренергічних нейронів. Основна роль пресинаптичних альфа 2 – адренорецепторів заключається у їх участі в системі зворотного від’ємного зв’язку, що регулює вивільнення норадреналіну. Збудження пресинаптичних альфа 2 адренорецепторів норадреналіном або іншими речовинами які наділені альфа 2 – адреноміметичною дією, гальмує вивільнення норадреналіну із варикозних потовщень.

Альфа 2 адренорецептори  у ЦНС беруть участь у регуляції артеріального тиску, опосередковують седативний і проти судомний ефекти, вивільнення передньою долею гіпофізу адренокортикотропного гормону (АКТГ). У ЦНС альфа 2 адренорецептори розміщені пре- і постсинаптично. Постсинаптичні альфа 2 адренорецептори локалізовані поза синапсом. Водночас альфа 1 адренорецептори локалізовані повсюди в організмі на постсинаптичній мембрані у безпосередній близькості до норадренергічного нервового закінчення.

Альфа 1-А-адренорецептори локалізовані в гладкій мускулатурі простати, шийці сечового міхура та простатичної частини уретри. При їх збудженні тонус гладкої мускулатури простатичної частини уретри підвищується.

Альфа 1-В-адернорецептори розташовані в гладкій мускулатурі стінок судин. Збудження їх призводить до підвищення тонусу судин.

З активацією альфа 1-адренорецепторів зв ’язані збуджуючі ефекти катехоламінів, тоді як з активацією бета-адренорецепторів – гальмівні (за виключенням серця).

 

Малюнок 1. Вплив адреноміметичних речовин на артеріальний тиск. А–норадреналіну гідротартрат; Б–адреналіну гідрохлорид; В–ефедрину гідрохлорид.

 

Фізіологічна роль пресинаптичних альфа 2-адренорецепторів заключається в їх участі в системі зворотного від’ємного зв’язку, регулюючого вивільнення норадреналіну.

На пресинаптичній мембрані знаходяться альфа 2 – та бета 1- адренорецептори. При збудженні альфа 2- адренорецептори зменшується виділення норадреналіну у синаптичну щілину, а при збудженні бета 2- адренорецепторів – збільшується.

Серце – бета 1- адренорецептори – підвищення автоматизму і частоти скорочень (позитивна холінорецептори  онотропна дія); збільшення сили скорочень (позитивна інотропна дія); збільшення швидкості проведення імпульсів (позитивна дромотропна дія); збільшення збудливості (позитивна батмотропна дія); збільшення споживання кисню.

М’язи судинної стінки: альфа 1- та альфа 2- адренорецептори скорочення (звуження судин; бета 1- адренорецептори у судинах серця, бета 2- адренорецептори у периферичних судинах – розслаблення тонусу (розширення судин (мал. 1).

М’язи дихальних шляхів: бета 2- адренорецептори розслаблення, альфа 1- адренорецептори скорочення. Міометрій: бета 2- адренорецептори розслаблення, зменшення скорочення; альфа 1-підвищення тонусу і гальмування перистальтики, скорочення сфінктерів.

М’язи шлунково-кишкового тракту: бета- адренорецептори зниження тонусу і гальмування перистальтики; альфа 1- адренорецептори зниження тонусу і перистальтики, скорочення сфінктерів.

Сечовий міхур: альфа 1- адренорецептори скорочення сфінктерів, розслаблення тіла.

ЦНС: альфа 1- адренорецептори збудження, альфа 2- адренорецептори гальмування, бета-збудження.

Речовини, які збуджують адренорецептори, називаються адреноміметиками. Вони поділяються на:

а) адреноміметики прямої дії – ті, які, подібно до норадреналіну, активують адренорецептори шляхом безпосередньої взаємодії з ними;

б) адреноміметики непрямої дії, або симпатоміметики, – ті, які сприяють вивільненню норадреналіну з пресинаптичних закінчень.

Речовини, які блокують адренорецептори, називаються адреноблокаторами, або адренолітиками.

Речовини, які зменшують ефекти адренергічної іннервації шляхом зменшення кількості медіатора в синаптичній щілині, називаються симпатолітиками.

Залежно від впливу на певні адренорецептори і спрямованості ефек­тів, що виникають, адренергічні засоби поділяються на такі групи:

І. Адреноміметики

1. a– і b-адреноміметики (адреналіну гідрохлорид, норадреналіну гідротартрат)

2. дофаміно-, a-, b-адреноміметики (дофамін)

3. a-адреноміметики (мезатон, нафтизин, галазолін)

4. b-адреноміметики (ізадрин, сальбутамол, фенотерол, тербуталін, добутамін)

ІІ. Симпатоміметики (ефедрину гідрохлорид)

ІІІ. Адреноблокатори

1. a-адреноблокатори (фентоламін, тропафен, празозин, піроксан)

2. b-адреноблокатори (анаприлін, атенолол,талінолол, ацебутолол)

3. a– і b-адреноблокатори (лабеталол)

ІІІ. Симпатолітики (резерпін, октадин).

Залежно від хімічної будови, адреноміметичні речовини можна поділити на дві групи. Перша – речовини, які мають гідроксильну групу в положенні 3 і 4 бензольного кільця. Вони називаються катехоламінами. До них належать норадреналін, адреналін, дофамін, ізадрин. Друга група – некатехоламінові речовини (мезатон, ефедрин).

Адреноміметичні речовини

Адреналін (епінефрин) є гормоном мозкового шару надниркових залоз, який використовується у вигляді препарату адреналіну гідрохлориду. Він є адреноміметиком, який стимулює a₁,- a₂– і b₁,- b₂-адренорецептори. Вплив на відповідні рецептори залежить від дози препарату. У невеликій дозі він збуджує тільки b-адренорецептори, у середній і великих дозах – і a-, і b-адренорецептори.

При стимуляції b1-адренорецепторів серця зростають сила, частота серцевих скорочень, автоматизм, швидкість проведення імпульсів. Одночасно підвищуються метаболічні процеси в міокарді та його потреба в кисні. Іноді ця властивість адреналіну застосовується при раптовій зупинці серця, наприклад, під час хірургічного наркозу, при елек­тротравмі та ін. У таких випадках препарат вводять внутрішньо­серцево по 0,2-0,5 мл 0,1 % розчину, попередньо пересвідчив­шись, що голка знаходиться у порожнині серця. Введення адреналіну у міокард може спричинити небезпечні шлуночкові фібриляції.

При струминному внутрішньовенному введенні адреналіну спостерігається різке зростання артеріального тиску. Це відбувається за рахунок стимуляції a-адренорецепторів судин шкіри, слизових оболонок, брижі, органів черевної порожнини (a₁-адренорецептори) і підсилення серцевої діяльності (b₁-адренорецептори). Одночасно стимулюються b₂-рецептори судин скелетних м’язів із їх розширенням. Але цей компонент дії адреналіну не помітний, тому що нівелюється ефектами збудження a-адренорецепторів судин відповідних ділянок. Через 5 хвилин артеріальний тиск знижується, оскільки препарат швидко руйнується КОМТ і МАО, що призводить до значного зменшення його концентрації в організмі. У невеликій кількості, як вже зазначалося, адреналін збуджує лише b-адренорецептори. При цьому залишаються розширеними  судини скелетних м’язів і стимулюються b-адренорецептори серця. Але діяльність серця сповільнюється, тому що в результаті підвищення ударного об’єму, яке спостерігалось у першій фазі дії адреналіну, рефлекторно (через блукаючий нерв) розвивається брадикардія. Сумарним результатом цих впливів на артеріальний тиск може бути деяке його зменшення нижче вихідного рівня. Для пролонгування гіпертензивної дії адреналіну гідрохлорид необхідно вводити внутрішньовенно крапельно, розчинивши 1-2 мл в 500-1000 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду. Ця процедура застосовується при шокових і колаптоїдних станах. Разом з тим, введення адреналіну гідрохлориду при геморагічному та кардіогенному шоках може підсилити ішемію внутрішніх органів, зокрема, нирок.

Крім того, при введенні адреналіну серце опиняється між двома впливами: прямим стимулювальним на b₁-адренорецептори і гальмівним рефлекторним. На фоні зростання автоматизму і провідності це може спричинити небезпечні серцеві аритмії. Їх виникненню також сприяє підвищення потреби міокарда в кисні.  Даний факт обмежує застосування адреналіну в якості пресорного агента.

Адреналін ефективно знімає спазм бронхів будь-якого походження шляхом стимуляції b2-адренорецепторів бронхіальних м’язів. Для цього препарат достатньо вводити підшкірно – 0,2-0,5 мл 0,1 % розчину, оскільки, як зазначалось вище, він стимулює b-адренорецептори вже в невеликих дозах. У наш час адреналін втратив своє значення як засіб для зняття нападу бронхіальної астми. Це пов’язано з тим, що він проявляє значну побічну дію на серцево-судинну систему, та з появою бронхолітиків вибіркової дії. Повторне введення адреналіну для зняття бронхоспазму іноді призводить до пародоксального погіршання бронхообструкції. Подібний ефект пов’язаний з десенситизацією (втратою чутливості) b-адренорецепторів бронхіальних м’язів до препарату та одночасним збереженням його впливу на a-адренорецептори гладеньких м’язів передальвеолярного жому.  Крім того, введення адреналіну невдовзі після інгаляції ізадрину може призвести до розвитку небезпечних шлуночкових серцевих аритмій і до смерті хворого. Якщо бронхіальна астма у хворого поєднується з ішемічною хворобою серця, гіпертонічною хворобою, захворюваннями міокарда, введення йому адреналіну протипоказане.

Адреналін  є засобом вибору при анафілак­тичному шоку. Висока лікувальна активність адреналіну гідрохлориду при цьому невідкладному стані зумовлена одночасним впливом на декілька ланок його патогенезу. Препарат усуває бронхоспазм, стимулює діяльність серця і підвищує артеріальний тиск. Крім того, він має здатність гальмувати вивільнення біологічно активних речовин з тучних клітин шляхом стабілізації оболонки останніх. При анафілак­тичному шоку адреналін вводять внутрішньом’язово по 0,5-1 мл 0,1 % розчину, при необхідності ін’єкцію повторюють через 15-20 хв. Адреналін є також життєво необхідним засобом при ангіоневротичному набряку гортані.

Здатність адреналіну гідрохлориду збільшувати рівень глюкози в крові шляхом стимуляції глікогенолізу в печінці (b₂– адренорецептори) використовується при гіпоглікемічній комі. У цій ситуації корисною є і стимуляція адреналіном a₂-адренорецепторів підшлункової залози, що супроводжується гальмуванням секреції інсуліну.

Адреналін сприяє збільшенню рівня лактату в крові за рахунок активуючого впливу на b-адренорецептори у скелетних м’язах і стимуляції розкладання глікогену до молочної кислоти.

Адреналін й інші засоби, що стимулюють b₂-адренорецептори, здатні спричинити гіпо-К⁺-ємію за рахунок збільшення поступлення іонів калію в клітини тканин. Це може мати практичне значення при введенні b₂-адреноміметичних препаратів у хворих на інфаркт міокарда, при лікуванні деякими сечогінними засобами, серцевими глікозидами.

Адреналін й інші катехоламіни сприяють збільшенню скорочення скелетних м’язів. Це відбувається шляхом збудження пресинаптичних a₂-адренорецепторів у холінергічних синапсах, що супроводжується активацією виділення ацетилхоліну і покращанням нервово-м’язової провідності. Іноді це проявляється тремором, який може розвиватися при застосуванні цих препаратів.

При закапуванні в око 1-2 % розчину адреналіну гідрохлориду за рахунок стимуляції a₁-адренорецепторів m.dilatator pullae райдужної оболонки виникає розширення зіниці і знижується внутрішньоочний тиск. Вплив адреналіну на b₂-адренорецептори циліарного м’яза може спричинити його розслаблення і викликати незначне зниження акомодації. Останній ефект пов’язаний із зменшенням під впливом препарату продукції внутрішньоочної рідини і застосовується при лікуванні відкритокутової глаукоми.

Адреналін та інші катехоламіни погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Але при введенні адреналіну у великих дозах можуть спостерігатися неспокій, збудження, ступор, блювота. Іноді адреналін додають до розчинів місцевих анестетиків  з метою гальмування їх всмоктування, пролонгування дії та попередження токсичних ефектів.

Норадреналіну гідротартрат (норепінефрин) є адреноміметиком прямої дії, який стимулює a₁-, a₂– і b₁-адренорецептори. Активуючий вплив на b1-адренорецептори в нього виражений значно менше, ніж в адреналіну гідрохлориду.  Вводиться виключно внутрішньовенно крапельно. При струминному введенні тривалість його дії не перевищує декількох хвилин. Впливаючи на a-адренорецептори судин, викликає значне зростання артеріального тиску, рівень якого регулюється швидкістю крапельної інфузії препарату. 1-2 мл 0,2 % розчину норадреналіну перед введенням розчиняють в 1 л 5 % розчину глюкози.

Для стабілізації у цей розчин додають 500-1000 мг кислоти аскорбінової. Застосовують норадреналіну гідротартрат у випадках гострого зниження артеріального тиску – при шокових, колаптоїдних станах, при хірургічних втручаннях, травмах. Як зазначалося вище, при кардіогенному і геморагічному шоках з вираженою гіпотензією норадреналін може погіршити кровопостачання внутрішніх органів. За рахунок стимуляції b₁-адренорецепторів під впливом препарату зростає ударний об’єм серця. При цьому рефлекторно виникає брадикардія і хвилинний об’єм не змінюється або навіть дещо зменшується. Препарат абсолютно протипоказаний для підшкірного і внутрішньом’язового введення. Якщо розчин норадреналіну потрапляє у тканини навколо судин, розвивається локальний судинний спазм, некроз, відшарування клітковини і гангрена. У разі випадкового потрапляння препарату під шкіру, необхідно в це місце негайно ввести розчин a-адреноблокатора фентоламіну для попередження спазму судин.

Дофамін є попередником норадреналіну при його синтезі в адренергічних синапсах та мозковій речовині надниркових залоз. Препарат отримують синтетичним шляхом. Проявляє дозозалежний вплив на дофамінові, b– і a-адренорецептори. Як і всі катехоламіни, дофамін швидко руйнується в організмі КОМТ і МАО. Тому він не призначається всередину. Погано проникає через ГЕБ. При одноразовому введенні у вену ефект препарату розвивається одразу, але триває 5-10 хвилин. Призначається винятково внутрішньовенно крапельно. У малих дозах 0,5-2 мкг/(кг^.хв) стимулює дофамінові рецептори судин нирок, мозку, брижі, серця, що спричиняє їх розширення і покращання кровопостачання відповідних ділянок.

При збільшенні швидкості інфузії препарату до 2-5 мкг/(кг^.хв) він, крім того, стимулює b₁-адренорецептори серця і призводить до зростання ударного і хвилинного об’ємів. При цьому загальний периферичний судинний опір практично не змінюється,  артеріальний тиск може дещо зростати.  При введенні дофаміну зі швидкістю 7-10 і більше мкг/(кг^.хв) проявляється його стимулююча дія на b– і a-адренорецептори. Це призводить до зростання периферичного опору судин, в тому числі до звуження ниркових судин, збільшення артеріального тиску, ударного та хвилинного об’ємів серця, можуть виникати серцеві аритмії.

Враховуючи, що при  лікуванні шокових та колаптоїдних станів основною метою є забезпечення адекватного кровопостачання життєвоважливих органів, вказані властивості дофаміну роблять його засобом вибору при лікуванні шоку і колапсу різної етіології, в тому числі кардіогенного та геморагічного. Найбільш вигідним для оптимізації параметрів гемодинаміки є застосування середніх доз препарату.

Тривалість крапельної інфузії дофаміну визначається клінічною необхідністю, але не повинна перевищувати 3-4 доби внаслідок розвитку толерантності і зникнення ефекту. Раптове припинення введення препарату може ускладнюватись гіпотензією.

При попаданні дофаміну під шкіру або в м’яз можливий розвиток ішемічного некрозу. Для його попередження місцево вводять фентоламін.

Мезатон  (фенілефрин) є синтетичним a₁-адреноміметичним засобом прямої дії. Для підвищення артеріального тиску мезатон можна вводити внутрішньовенно струменем або крапельно, внутрішньом’язово і під шкіру. Тривалість гіпертензивного ефекту коливається, залежно від шляху введення, від 20 до 40-60 хв. У зв’язку з цим мезатон можна використовувати не лише у випадках гострих гіпотензивних станів, але й для профілактики зниження артеріального тиску при інфекційних захворюваннях, отруєннях тощо. Препарат може призвести до погіршання мікроциркуляції при кардіогенному і геморагічному шоках. На відміну від катехоламінів, мезатон може бути використаний при зниженні артеріального тиску під час наркозу фторотаном та циклопропаном. Адреналін, норадреналін і дофамін у такій ситуації викликають небезпечні серцеві аритмії, тому що вказані наркозні засоби підвищують чутливість міокарда до катехоламінів. Іноді мезатон використовують у 0,25-2 % розчинах для закапування в ніс при ринітах.

 

Нафтизин  є a₂-адреноміметиком прямої дії. При нанесенні на слизові оболонки викликає тривале звуження судин, що супроводжується зменшенням набряку і протизапальним ефектом. Використовується при ринітах для закапування в ніс по 1-2 краплі 2-3 рази на день. Якщо його застосовувати частіше, швидко розвивається тахіфілаксія і судинозвужувальна дія зникає. У зв’язку з цим, нафтизин не рекомендують використовувати при хронічному нежиті. Для пролонгування дії місцевих анестетиків можна додати 2-4 краплі 0,1% розчину препарату до 1 мл розчину місцевоанестезуючого засобу.

 

  

Галазолін, або ксилометазолін, є a₂-адреноміметиком, який за фармакодинамікою близький до нафтизину. Використовується для зменшення набряку слизових оболонок при ринітах, синуситах, ларингітах запального та алергічного походження. Має незначну подразнювальну дію. Не показаний при хронічному нежиті.

Ізадрин (ізопреналін, новодрин, еуспіран) – синтетичний катехоламін, який є сильним стимулятором b₁– і b₂-адренорецепторів.

Під впливом ізадрину, за рахунок стимулюючої дії на b₁-адренорецептори, підсилюється і частішає серцева діяльність, прискорю­ється проведення імпульсів по провідній системі серця. Тому ізадрин використовують при атріовентрикулярних блокадах – 1/2-1 таблетку тримають під язиком до повного розсмоктування 3-4 рази на день. За рахунок стимулюючого впливу на b2-адренорецептори проявляє сильну бронхолітичну дію, в зв’язку з чим використовується інгаляційно при бронхоспазмах.

При внутрішньовенному введенні ізадрину відбувається зменшення опору судин нирок, брижі, скелетних м’язів, що супроводжується зниженням діастолічного і системного артеріального тиску і покращанням кровопостачання внутрішніх органів. Ця властивість  іноді використовується у комплексній терапії деяких видів кардіогенного шоку (за відсутності в хворого тахікардії та гіповолемії).

Вплив ізадрину на вуглеводний обмін і вивільнення жирних кислот аналогічний дії адреналіну, хоча його здатність викликати гіперглікемію є меншою.

Препарат може спровокувати виникнення нудоти, тремору рук, сухості в роті, у хворих на ішемічну хворобу серця – напад стенокардії.

Ізадрин збільшує активність ектопічних вогнищ у серці і може викликати тяжкі серцеві тахіаритмії, аж до фібриляції шлуночків. Стимулюючий вплив ізадрину на b₂-адренорецептори матки призводить до гальмування її скорочень, що може бути важливим під час пологів.

Сальбутамол (вентолін) є селективним b₂-адреноміметиком прямої дії.

Стимуляція препаратом b₂-адренорецепторів бронхів призводить до усунення бронхоспазму. На b₁-адренорецептори серця препарат не впливає, тому не змінює його діяльність. Широко використовується для інгаляцій при нападах бронхіальної астми і бронхоспазмах іншої етіо­логії, особливо у тих випадках, коли хворі мають супровідні захворювання (ішемічну хворобу серця, гіпертонічну хворобу, тиреотоксикоз). Тривалість дії препарату – 4 і більше годин.

За рахунок стимуляції b₂-адренорецепторів матки сальбутамол знижує її тонус і скоротливу діяльність. Ця властивість препарату (токолітична дія) застосовується при передчасних пологах, при бурхливій пологовій діяльності.

Вибірковість дії сальбутамолу на b₂-адренорецептори проявляється при його застосуванні у середньотерапевтичних дозах. При збільшенні дози може викликати ті ж побічні ефекти що й ізадрин.

Такий b_1,2-адреноміметик, як орципреналіну сульфат (алупент, астмопент), характеризується більш вибірковою дією на b₂-адренорецептори бронхів. Використовується для попередження і зняття спазму бронхів (інгаляційно, всередину, внутрішньовенно), зрідка – для лікування атріовентрикулярної блокади. Після інгаляції препарату бронхолітична дія розвивається  через 10-15 хв, триває 4-5 год. Орципреналіну сульфат переноситься хворими краще, ніж ізадрин.

Тербуталін (бриканіл) та фенотерол (беротек, партусистен) є стимуляторами переважно b₂-адренорецепторів. Проявляють бронхолітичну та токолітичну дію.

Добутамін  – синтетичний b₁-адреноміметик. Кардіотонічний ефект добутаміну в 5 разів перевищує дію дофаміну і супроводжується зниженням кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку.

Менше, ніж дофамін, впливає на системний артеріальний тиск, автоматизм шлуночків серця, майже не спричиняє тахікардію. Застосовується при деяких формах гострої та хронічної серцевої недостатності шляхом внутрішньовенної крапельної інфузії зі швидкістю 2,5-10 мкг/(кг.хв). При безперервному введенні до кінця 3-4 доби розвивається толерантність. При перевищенні дози може провокувати серцеві аритмії.

 

 

Симпатоміметики

Ефедрину гідрохлорид (Ephedrini hydrochloridum) є алкалоїдом рослин роду Ephedra, який має непряму a-, b-адреноміметичну (симпатоміметичну) активність. Він стимулює вихід норадреналіну з пресинаптичних закінчень у синаптичну щілину, гальмує зворотне захвачування медіатора, підвищує чутливість адренорецепторів до ендогенних катехоламінів, проявляє незначний стимулюючий вплив на адренорецептори.

Ефедрин стійкий у кислому середовищі, не інактивується МАО і КОМТ, добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту.

Препарати ефедрину гідрохлориду призначають всередину, підшкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно та інгаляційно. Незалежно від шляху введення, тривалість його дії становить 3-4 год.

Ефедрину гідрохлорид вводять внутрішньовенно (струменем або крапельно – у 250-500 мл 5 % розчину глюкози) при колаптоїдних станах. Він використовується підшкірно та внутрішньом’язово для профілактики зниження артеріального тиску перед спинномозковою анестезією, при інфекційних захворюваннях. Судинотонізуюча дія препарату застосовується при лікуванні ринітів (2 %, 3 % розчини для закапування в ніс).

Ефедрину гідрохлорид показаний для профілактики і зняття брон­хоспазму. Найшвидше ефект у такому випадку досягається інгаляцією 0,5 %-1 % розчинів препарату. Але можливе підшкірне і внутрішньом’язове введення, для профілактики – у таблетках. У наш час як бронхолітик препарат використовується рідко, оскільки з’явились засоби більш вибіркової дії.

Ефедрин стимулює центральну нервову систему. Вже в терапевтичних дозах він може викликати неспокій, збудження, тремор, незначну ейфорію, безсоння, у великих дозах – судоми. Іноді цей збуджувальний вплив препарату використовується  при нарколепсії, нічному нетриманні сечі. Для профілактики безсоння його краще не призначати у другій половині дня. Препарат може викликати лікарську залежність, тому будь-яку його форму видають з аптеки лише за рецептом, що має печатку “для рецептів”.

Для ефедрину гідрохлориду та деяких інших адреноміметичних речовин при частому повторному застосуванні характерний розвиток тахіфілаксії. При цьому ефект препарату різко зменшу-ється або зовсім зникає, причому, відновити дію лікарського засобу шляхом підвищення його дози не вдається. Якщо зробити перерву у призначенні препарату, тахіфілаксія зникає.

Порівняння розвитку бронходилатації окремих препаратів:

 

Антиадренергічні речовини

Для адреноблокуючих, або антиадренергічних, засобів є характер­ним блокування адренорецепторів з порушенням взаємодії їх з норадреналіном. Синтез медіатора при цьому не змінюється. До речовин цієї групи, як вже зазначалося, належать a– і b-адреноблокатори.

До a-адреноблокаторів належать алкалоїди маткових ріжок (ерготамін), їх дигідровані похідні (дигідроерготамін), а також синтетичні препарати (фентоламін, тропафен, празозин).

Основна властивість a-адреноблокаторів, яка використовується у клініці, – це здатність розширювати периферичні судини при їх спазмі, спричиненому підвищеним тонусом симпатичної нервової системи або катехоламінами, що циркулюють в крові. У результаті розширення периферичних судин знижується артеріальний тиск, особливо діастолічний. Разом з тим, ця властивість a-адреноблокаторів ніколи не використовується для лікування хворих на гіпертонічну хворобу, що пояснюється декількома причинами. З одного боку, при повторному призначенні препаратів до них досить швидко розвивається толерантність, їм властива також мінливість всмоктування з  травного каналу. З іншого – неселективні a-адреноблокатори спричиняють тахікардію за рахунок блокади пресинаптичних a₂-адренорецепторів, які мають гальмівний вплив на виділення норадреналіну у синаптичну щілину, можуть спричинити розвиток ортостатичного колапсу.

У фізіологічних умовах у відповідь на фізичне навантаження або при переміні положення тіла з горизонтального на вертикальне, що супроводжується зниженням артеріального тиску, підвищується вивільнення норадреналіну у синаптичну щілину адренергічних нейронів, у яких на постсинаптичній мембрані розташовані a_{1 і} b_1- адренорецептори.У  результаті відбувається корекція артеріального тиску і виникає тахікардія. Процес виділення норадреналіну гальмується за принципом зворотного зв’язку при подразненні медіатором пресинаптичних a₂-адренорецепторів.

На тлі дії неселективних a-адреноблокаторів вивільнення норадреналіну у синаптичну щілину не гальмується (блокада a₂-адренорецепторів). При цьому він не впливає на заблоковані постсинаптичні a₁-адренорецептори (гіпотензія не коригується), але діє на b₁-адренорецептори серця (виникає тахікардія).

Природні сполуки – алкалоїди маткових ріжок ерготамін та його гідровані сполуки (дигідроерготамін) яким властива альфа-адреноблокуюча активність, із яких найбільше значення має фентоламін, і синтетичні речовини – празозин, доксазозин та інші. Альфа-адреноблокуюча дія властива також деяким препаратам, що належать до інших фармакологічних груп (напр. нейролептики).

Празозин (мініпрес) – альфа 1В -АБ впливає на постсинаптичні альфа 1 -АР. За блокуючою активністю перевищує тропафен. Основний ефект празозину – зниження артеріального тиску за рахунок зниження тонусу артеріальних, і в меншій мірі – венозних судин. Зменшення венозного повернення крові і роботи серця. Ефект розвивається через 30 – 60 хвилин після прийому всередину і триває 6 – 8 годин. Призначають для курсового лікування гіпертонічної хвороби.

Фармакологічна дія: Альфа-адреноблокуючий препарат, дія якого спрямована вибірково на альфа-адренорецептори. Крім того, препарат пригнічує фермент фосфодіестеразу, що сприяє розслабленню гладкої мускулатури судин. Блокада альфа-адренорецепторів і безпосередній вплив на тонус судинної мускулатури призводять до зниження артеріального тиску і зменшення периферичного опору судин (опору судин току крові). Гіпотензивна (знижує артеріальний тиск) дія празозину зберігається кілька днів після відміни препарату, воно посилюється діуретиками та антигіпертензивними (знижують артеріальний тиск) засобами. Празозин зменшує постнавантаження на серце.

Показання до застосування: Артеріальна гіпертензія (підвищення артеріального тиску) будь-якого походження, застійна серцева недостатність.

Спосіб застосування: Призначають внутрішньо незалежно від прийому їжі. У перші дні приймають по 0,5 мг перед сном. Далі призначають по 1 мг 3-4 рази на день. Поступово дози збільшують, добиваючись гіпотензивного ефекту. Стійке зниження артеріального тиску може розвинутися через 4-8 тижнів. Підтримуюча доза підбирається індивідуально і може становити від 3 до 20 мг /сут., Частіше вона дорівнює 6-15 мг /сут. Добову дозу приймають у 3-4 прийоми. При призначенні монотерапії (лікування одним празозином) слід враховувати можливість розвитку ранньої (на 3-5-й день) або пізньої (через кілька місяців) толерантності (стійкості) до препарату. Це вимагає збільшення разової дози празозину на 1 мг або більше, або призначення діуретиків. При недостатньому або повільно розвивається гіпотензивний ефект празозин комбінують з діуретиками або іншими антигіпертензивними засобами. У цьому випадку дозу празозину зменшують до 1-2 мг 3 рази на день при одночасному додаванні препарату, який вводять в схему ліку, а потім знову поступово підвищують, підбираючи необхідний режим лікування. Тривалість лікування празозином не обмежується. При застійної серцевої недостатності празозин призначають в дозі 3-20 мг на день за 3-4 прийоми.

Побічні дії: Протягом 1-2 годин після прийому першої дози празозину можлива колаптоїдний реакція з втратою свідомості (непритомність). Щоб уникнути цього ускладнення першу дозу приймають перед сном. Колаптоїдний стан (різке зниження артеріального тиску) може розвинутися при швидкому підвищенні дози празозину або при введенні в лікувальну схему інших антигіпертензивних засобів, у тому числі діуретиків. Можливі також головний біль, запаморочення, сонливість, дратівливість, депресія (пригнічений стан), серцебиття, слабкість, нудота, сухість у роті та ін Зазвичай побічні явища зникають самостійно без пониження дози, якщо цього не відбувається, то слід зменшити дозу або відмінити препарат .

Протипоказання: Індивідуальна непереносимість препарату. Не призначають вагітним і дітям.

Тамсулозин – вибірково і конкурентно блокує постинаптичні альфа 1В -рецептори, які знаходяться в простаті, уретрі, шийці сечового міхура, сприяє зниженню їх тонусу і покращенню відходження сечі. прискорюють частоту серцевих скорочень, зменшують загальний периферичний опір, (застосовують всередину при доброякісній гіперплазії простати).

Доксазозин (кардура), по будові близький до празозину. Застосовують для лікування гіпертонічної хвороби, при аденомі простати.

Йохімбіну гідрохлорид – селективно блокує центральні та периферичні альфа 2 – адренорецептори, покращує кровопостачання органів малого тазу, застосовують при порушеннях ерекції, для підвищення потенції.

Тропафен – альфа 1+2 –адреноблокатор  проявляє деяку атропіноподібну дію. Вводять внутрішньовенно. Ефект розвивається через 1–2 хвилини і триває 1–2 години.

Альфа 1+2 -АБ характеризуються вираженою, але короткочасною дією. Ефект розвивається при парентеральному введенні через 15 – 20 секунд і триває до 1 години. Викликають прискорення ритму серцевих скорочень за рахунок блокади пресинаптичних альфа 2 -АР, знижують артеріальний тиск у результаті блокади альфа-АР судин, крім того, проявляють і міотропну судинорозширювальну дію, підвищують моторику шлунково-кишкового тракту.

Фентоламін – еталонний альфа 1- та альфа 2 – адреноблокатор з короткочасним гіпотензивним ефектом. Використовують при феохолінорецептори  омоцитомі, ендартеріїті (спазм периферичних судин), для лікування гіпертонічної хвороби.

Лікарські речовини, які блокують бета – адренорецептори, характеризуються антиангінальною, протиаритмічною та гіпотензивною дією.. Препарати даної групи блокують бета 1+2 – адренорецептори серця, судин, бронхів.

β-адреноблокатори – це група лікарських засобів, які блокують -адренорецептори, попереджуючи вплив на них норадреналіну. До цих препаратів належать анаприлін (пропранолол, обзидан), окспренолол (тразикор), талінолол (корданум), атенолол, ацебутолол, тимолол.

Класифікація блокаторів бета-адренорецепторів

Перший b-адреноблокатор пропранолол було синтезовано у 1964 р. англійським фармакологом Дж. Блеком. Через 24 роки автор цього відкриття, яке зробило справжній переворот у лікуванні серцево-судинних захворювань, отримав Нобелівську премію. На сьогоднішній день у клініці внутрішніх хвороб використовуються більше 50 препаратів цієї групи. Вони відрізняються один від одного наявністю або відсутністю кардіоселективної дії (впливу лише на b₁-адренорецептори серця), внутрішньої симпатоміметичної активності, за ступенем розчинності у ліпідах, швидкістю метаболізму в організмі, тривалістю дії тощо.

Ліпофільні (жиророзчинні) b-адреноблокатори (пропранолол) добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, добре проникають через гематоенцефалічний бор’єр, метаболізуються у печінці, мають короткий період напіввиведення (1-5 годин) і повинні призначатися хворим 2-3 (іноді 4-6) рази на добу. Гідрофільні (водорозчинні) сполуки (атенолол) неповно і нерівномірно всмоктуються у травному каналі, незначно метаболізуються у печінці, виділяються з організму переважно із сечею у незміненому вигляді або у вигляді метаболітів, не проникають через гематоенцефалічний бар’єр, мають тривалий період напіввиведення (до 24 год.), в зв’язку з чим можуть призначатись 1-2 рази на добу.

Згідно ролі бета-адренорецепторів у міокарді, бета-адренблокатори викликають такі зміни діяльності серця.

1. Зменшення частоти серцевих скорочень. Зниження збудливості й автоматизму провідної системи серця і запобігання серцевих аритмій, викликаних катехоламінами. Блокуючи бета-АР синусного вузла, адреноблокатори усувають активуючий вплив на нього симпатичної іннервації і адреналіну.

2. Зниження сили скорочень і роботи серця. Зменшуються тонус, ударний і хвилинний об’єм серця.

3. Знижується потреба кисню міокардом і блокування метаболічних ефектів катехоламінів. Ці властивості бета-АБ сприяють усуванню “конфлікту” між постачанням кисню і потребою в ньому міокарда, що використовується для лікування стенокардії (антиангінальнальна дія). Тривале введення анаприліну приводить до стійкого зниження артеріального тиску, що має значення для лікування гіпертонічної хвороби. Гіпотензивний ефект анаприліну обумовлений також зниженням продукції реніну.

4. Протиаритмічна дія пов’язана із зниження збудливості і автоматизму провідної системи серця, внаслідок блокади бета-адренорецепторів синусного вузла.

Застосовують бета-адреноблокатори для курсового лікування стенокардії, гіпертонічної хвороби, аритмій, тиреотоксикозу, хвороби Паркінсона.

Побічні ефекти – нудота, блювота, брадикардія, діарея (пронос), бронхоспазм

Анаприлін  є неселективним β₁– і β₂-адреноблокатором. Він майже не впливає на серце людини, яка знаходиться у стані спокою. Але при підвищенні симпатичного тонусу анаприлін змен­шує частоту, силу серцевих скорочень, пригнічує автоматизм, атріовентрикулярну провідність, знижує потребу міокарда в кисні. Всі ці ефекти пов’язані з блокадою 1-адренорецепторів серця. Анаприлін знижує артеріальний тиск у хворих з будь-якою формою гіпертонічної хвороби. Цей ефект зумовлений зменшенням роботи серця, продукції реніну, ангіотензину ІІ і альдостерону. З іншого боку, під впливом препарату підвищується утворення судинорозширювальних агентів – простациклінів у судинній стінці.

У наш час анаприлін широко використовується для лікування хворих на ішемічну хворобу серця, на гіпертонічну хворобу, серцеві аритмії. У першому випадку препарат покращує перебіг захворювання, зменшуючи кількість нападів стенокардії і підвищуючи толерантність хворих до фізичного навантаження. При гострому інфаркті міокарда він здатен зменшити зону ураження, сприяє розвитку колатерального кровообігу в серці, попереджує й усуває аритмії. Як протиаритмічний засіб анаприлін також застосовують при синусовій і пароксизмальній тахікардії, екстрасистолії, мигтінні та тріпотінні передсердь, при шлуночковій екстрасистолії. Препарат знижує частоту серцевих скорочень і покращує стан хворих на тиреотоксичний зоб.

Поширена точка зору, що анаприлін найкращу гіпотензивну дію проявляє при гіпертонічній хворобі з гіпердинамічним типом крово­обігу – при посиленій серцевій діяльності. Дослідження останніх десятиліть доводять його високу лікувальну активність при різних формах гіпертонічної хвороби, при будь-якій тяжкості її перебігу. Засіб широко використовується як для тривалого призначення при цьому захворюванні, так і в комплексній терапії гіпертензивних криз.

При призначенні анаприліну необхідно враховувати, що його біодоступність залежить від ступеня інактивації при першому проходженні через печінку. Швидкість біотрансформації препарату у різ­них пацієнтів може відрізнятися в 7-20 разів. Тому дози анаприліну повинні підбиратися індивідуально.

При тривалому застосуванні препарату перед його відміною треба поступово знижувати дозу. Раптове припинення прийому може призвести до розвитку синдрому відміни: гіпертензивної кризи, гострого інфаркту міокарда тощо.

Анаприлін також застосовують в очних краплях для лікування відкритокутової глаукоми. Зниження внутрішнььочного тиску зв’язане із зменшенням продукції внутрішньоочної рідини циліарним тілом (цей процес активується цАМФ).

Побічна дія анаприліну різноманітна. Можуть розвиватися бра­дикардія і серцева слабкість, атріовентрикулярна блокада, бронхоспазм, погіршання перебігу цукрового діабету (розвиток стійкої гіпоглікемії за рахунок блокади механізмів, що регулюють рівень цукру в крові), хвороби Рейно, диспепсичні явища, депресія, м’язова слабкість.

Препарат протипоказаний при схильності до бронхоспазму, синусовій брадикардії, атріовентрикулярній блокаді, серцевій недостатності, цукровому діабеті, вагітності, порушеннях периферичного кровообігу.

Кардіоселективні b-адреноблокатори – це група засобів, які у середньотерапевтичних дозах вибірково блокують лише b₁-адренорецептори серця і не впливають на b₂-адренорецептори, зокрема бронхів, судин скелетних м’язів, матки, печінки, підшлункової залози. Тому ці препарати можуть бути використані при наявності у хворих на ішемічну хворобу серця, гіпертонічну хворобу, серцеві аритмії такої супутньої патології, як хронічний обструктивний бронхіт, цукровий діабет, захворювання периферичних судин. Вказана селективність дії може зникати при застосуванні цих засобів у великих дозах. При бронхіальній астмі, особливо у період загострення, ці препарати протипоказані.

b-адреноблокатори із внутрішньою симпатоміметичною активністю, зв’язуючись з b-адренорецепторами, не тільки їх блокують (роблять нечутливими до катехоламінів), але й одночасно дещо активують. При низькій активності симпатичної нервової системи ефект внутрішньої симпатоміметичної активності цих засобів може переважати їх b-адреноблокуючі властивості. І навпаки,  при високому симпатичному тонусі переважає b-адреноблокуюча дія. Порівняно з анаприліном, препарати цієї групи не викликають значну кардіодепресію (брадикардію, зниження скоротливої функції міокарда). Рідше провокують бронхоспазм, порушення ліпідного та вуглеводного обмінів. При їх застосуванні майже не розвивається синдром відміни.

Талінолол, або корданум, є кардіоселективним β-адреноблокатором. Має помірно виражену негативну іно- та хронотропну дію на серце, гіпотензивну дію, протиаритмічну активність при супревентрикулярних та шлуночкових порушеннях серцевого ритму (екстрасистолії, пароксизмальній тахікардії, тріпотінні та мигтінні передсердь), ефективно усуває синусову тахікардію, зокрема при тиреотоксикозі. Вибірковий вплив на β1-адренорецептори серця проявляється при його застосуванні у малих дозах. Призначають при стенокардії, артеріальній гіпертензії, порушеннях серцевого ритму. Селективність дії талінололу зникає при підвищенні його дози. Тому можливі побічні ефекти. Протипоказання до застосування препарату такі ж, що й для інших -адреноблокаторів.

 

Атенолол (тенормін) – кардіоселективний ­b-адреноблокатор тривалої дії. Період напіввиведення препарату становить 6-9 годин. Застосовується всередину 1-2 рази на добу. Показання до застосування атенололу такі ж, як і до інших b-адреноблокаторів. Йому віддають перевагу, якщо лікування b-адреноблокаторами необхідне хворим на цукровий діабет або з патологією периферичних судин. Рідше, ніж неселективні препарати, викликає бронхоспазм та інші негативні побічні ефекти. Разом з тим, для нього характерна значна брадикардія. При підвищенні дози кардіоселективність зникає.

Ацебутолол (сектраль) – b₁-адреноблокатор із внутрішньою симпатоміметичною активністю. При застосуванні всередину всмоктується на 70 %. Інтенсивно метаболізується у печінці. При цьому утворюється активний метаболіт диацетолол, який має антиаритмічну активність. Призначається двічі на добу. Показаний хворим із порушеннями серцевого ртму, при гіпертензії та ішемічній хворобі серця.

Тимолол – b-адреноблокатор неселективної дії. Фармакодинаміка і застосування препарату  такі ж, як в анаприліну. Найбільш широко використовується у вигляді крапель (0,25 % і 0,5 % розчини тимололу малеату) для лікування глаукоми.

Після закапування в око ефект розвивається через 20-30 хвилин, триває 8-24 год. При відкритокутовій глаукомі його ефективність не поступається дії адреналіну та пілокарпіну. При тривалому застосуванні можливий розвиток тахіфілаксії.З обережністю талінолол слід використовувати у хворих на бронхіальну астму і серцеву недостатність (всмоктується з слизової оболонки ока і проявляє резорбтивну дію).

Лабетолол – a-, b-адреноблокатор. Препарат блокує a₁, a₂, b₁та b_2-адренорецептори. Має, крім того, внутрішню симпатоміметичну активність відносно b₂-адренорецепторів. Проявляє сильну вазодилатуючу дію. Використовується для лікування хворих на гіпертонічну хворобу, при гіпертензивних кризах. В останньому випадку призначається внутрішньовенно струминно повільно або крапельно. Максимальний ефект розвивається через 5 хвилин, тривалість дії – 5-8 годин. Лікування проводять у лежачому положенні хворого у зв’язку з небезпечністю розвитку ортостатичної гіпотензії. Лабетолол, як правило, не викликає бронхоспазму. Разом з тим, у хворих на бронхіальну астму його необхідно застосовувати з обережністю. Протипоказаний при  атріо-вентрикулярній блокаді, серцевій недостатності.

Бісопролол (“конкор”) – високоефективний бета 1-АБ, характеризується найбільшою селективністю і силою дії. Зменшує провідність у атріо-вентрикулярному вузлі, зменшує загальний периферичний опір та споживання кисню міокардом, що використовується при аритміях Біодоступність до 90%, зв’язування з білками плазми крові 30%. При прийомі всередину ефект розвивається через 1 – 2 години і триває до 12 годин. Через гематоенцефалічний бар’єр не проникає.

Застосовують для лікування хронічної серцевої недостатності, для курсового лікування гіпертонії, тахікардії.

Симпатолітики

До симпатолітиків належать резерпін і октадин. Ці засоби діють пресинаптично, на рівні варикозних потовщень адренергічних нервів, сприяють виснаженню запасів норадреналіну, що призводить до блокади проведення нервового імпульсу. На адренорецептори вони не впливають.

Резерпін  є сумою алкалоїдів рослини раувольфії. Під впливом препарату знижується артеріальний тиск. Це відбувається за рахунок розширення судин і зменшення частоти і сили серцевих скорочень. Максимальна гіпотензивна дія розвивається через 5-7 днів регулярного прийому препарату. Після проведеного курсу лікування ефект може зберігатися протягом двох тижнів.

Резерпін показаний для лікування різних форм гіпертонічної хвороби. Він має значну кількість побічних ефектів. Оскільки належить до групи нейролептичних засобів, то при тривалому його застосуванні можуть розвиватися явища паркінсонізму. Характерні також в’ялість, сонливість, депресія, брадикардія. Підвищується моторна і секреторна активність шлунково-кишкового тракту, що може спричинити загострення виразкової хвороби, проноси. Характерним є набухання слизової носа з утрудненням носового дихання.

У зв’язку з побічними ефектами і створенням нових ефективних антигіпертензивних засобів резерпін для лікування гіпертонічної хвороби використовується рідко. Але він входить до складу ряду комбінованих препаратів, які призначаються хворим на гіпертонічну хворобу. Це такі засоби, як адельфан, бринердин, кристепін, трирезид.

Октадин є симпатолітиком із сильним гіпотензивним ефектом. Зниження артеріального тиску при його застосуванні розвивається поступово, через 2-3 дні. Після припинення прийому препарату ефект зберігається протягом 2 тижнів. До появи сучасних засобів октадин був одним з основ­них препаратів для лікування гіпертонічної хвороби. Зараз його призначають при тяжких формах артеріальної гіпертензії. Дози необхідно підбирати індивідуально, краще в умовах стаціонару. Добову дозу октадину можна приймати один раз на день, зранку. Препарат має значну кількість побічних ефектів: загальна слабість, нудота, блювання, набухання слизової оболонки носа, пронос, затримка рідини в організмі. При його застосуванні можливий розвиток ортостатичного колапсу. Для профілактики цього ускладнення хворий повинен 2 години лежати і повільно переходити з горизонтального у вертикальне положення. Для октадину не характерні побічні ефекти з боку ЦНС, тому що він не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

На малюнку 2 наведена схема локалізація дії адрено- та симпатолітиків.

Малюнок 2. Локалізація дії адрено- та симпатолітичних засобів (по В.В.Закусову):
1 – клітина ефекторного органу; 2 – адреноблокуюча речовина; 3 – симпатолітичний засіб;
4 – постгангліонарне волокно; 5 – симпатичний вузол; 6 – адренорецептори.

Препарати

     Адреналіну гідрохлорид (Adrenalini hydrochloridum) – ампули 0,1 % по 1 мл; флакони 0,1 % по 10 мл.

    Норадреналіну гідротартрат (Noradrenalini hydrotartras) – ампули 0,2 % по 1 мл.

    Ефедрину гідрохлорид (Ephedrini hydrochloridum) – таблетки 0,002 г, 0,003 г, 0,01 г, 0,025 г; ампули 5 % по 1 мл; флакони 2 % і 3 % по 10 мл.

    Мезатон (Mesatonum) – ампули 1 % по 1 мл.

    Дофамін (Dophaminim, Dofaminum) –  ампули 0,5 % і 4 % по 5 мл.

    Нафтизин (Naphthyzinum) –  флакони 0,05 % і 0,1 % по 10 мл.

    Галазолін (Halazolinum) – флакони 0,05 % і 0,1 % по 10 мл.

    Ізадрин (Isadrinum) – т. 0,005 г; флакони 0,5 % і 1 % по 25 мл і 100 мл.

    Сальбутамол (Salbutamolum) – таблетки 0,002 г, 0,004 г; флакони по 10 мл, 12 мл.

    Фенотерол (Беротек, Партусистен) (Fenoterolum, Berotec, Partusisten) – флакони по        15 мл.

    Фентоламін (Phentolamini hydrochloridum) – таблетки 0,025 г.

    Празозин (Prazosinum) – таблетки 0,001 г, 0,005 г.

    Доксазозин  (Doxazosinum) – таблетки 0,002 г, 0,004 г.

    Анаприлін (Пропранолол) (Anaprilinum, Propranolol) – таблетки 0,01 г, 0,04 г; ампули 0,1 % по 1 мл і 5 мл.

    Атенолол (Atenololum) – таблетки 0,05 г і 0,1 г.

    Ацебутолол (Acebutololum) – таблетки 0,02 г, 0,04 г; ампули 0,5 % по 1 мл.

    Талінолол (Корданум) (Talinololum, Cordanum) – драже 0,05 г і 0,1 г; ампули 1 % і 5 % по 5 мл.

    Метопролол (Metoprololum) – таблетки 0,05 г і 0,1 г.

    Лабеталол (Labetalolum) – таблетки 0,1 г і 0,2 г; ампули 1 %  по 5 мл.

    Резерпін (Reserpinum) – таблетки 0,0001 г і 0,00025 г.

    Метилдофа (Methyldopha) – таблетки 0,25 г.

Список рекомендованої літератури

1.        Скакун М.П., Посохова К.А. Фармакологія. Підручник. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – 740 с.

2.        Чекман І.С., Горчакова Н.О., Казак Л.І. Фармакологія. Підручник для студентів медичних факультетів. Видання 2-ге – Вінниця: Нова книга, 2011. – 784 с.

3.        Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений. – Москва, 2006 – 670 с.

 

1.     http://med–edu.ru/therapy/kardio/1477

2.     http://tv–medic.com/preview/971/bronhialnaja_astma

3.     http://www.youtube.com/watch?v=cnhWKdXLrRI

4.     http://www.youtube.com/watch?v=ejq99wLEMTw&playnext=1&list=PL4DE83C6B1D56C4E4&index=5

5.     http://www.apchute.com/moa.htm