ХРОНІЧНІ ГЕПАТИТИ:
ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ, ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ
Хронічний гепатит —це поліетіологічне запальне захворювання печінки, триває понад шість місяців, nхарактеризується прогресуючим nперебігом, розвитком фіброзу і може призвести до цирозу.
Однією з найбільш частих причин ХГ є перенесений nгострий вірусний гепатит В, носієм вірусу якого в світі по даних ВООЗ є 300 млн чоловік. Хронізація процесу в nрезультаті перенесеного гострого вірусного гепатиту за даними багатьох nдослідників наступає у 3-10% випадків, при цьому найчастіше це відбувається при nлатентних і легких формах гострого вірусного гепатиту В. Серед інших факторів, що сприяють переходу гострого nвірусного гепатиту В в хронічній слід відмітити nнаявність супутніх захворювань органів травлення, сполучної тканини, алкогольне nураження печінки, наявність супутньої дельта-інфекції, зменшення кількості nТ-лімфоцитів, Т-супресорів, підвищений рівень ЦІК (>60од) nважкий перебіг гострого вірусного гепатиту В, тривалий і високий титер НВеAg (більше 2-х місяців), nносії НLA В7, В8, В18, В35 і деякі nінші фактори.
Інфікованість вірусом гепатиту С коливається від n0,2 до 10% населення, а хронізація викликаного ним nгепатиту має місце у 70-80%, причому у 20-30% з них відмічається перехід в nцироз печінки. Ще однією причиною ХГ є вірус гепатиту дельта, який переважно nперебігає у виді суперінфекції у хворих ХВГ-В і nпротікає в трьох клінічних формах одна – з синдромом цитолізу середньої nважкості і повільним перебігом, та дві – з постійним важким цитолізом і швидкою nеволюцією в цироз і гепатоцилюлярну карциному.
В хронічний гепатит також може nтрансформуватися гострий вірусний гепатит G, хоча частіше він є суперінфекцією при гепатитах В, С, у хворих на гемофілію та nалкогольну хворобу печінки.
Однією з найважливіших причин ХГ є nзловживанням алкоголем. Його також можуть викликати медикаменти, що діляться на nпрепарати прямої гепатотоксичної дії, до яких nвідносяться парацетамол, саліцилати, антиметаболіти, nантибіотики групи тетрацикліну і опосередкованої дії – анаболічні nстероїди, цитотоксичні препарати.
Причиною розвитку ХГ можуть бути аутоімунні реакції в організмі хворих, зокрема вроджений nдефіцит Т-лімфоцитів-сукресорів, утворення антитіл до nпечінково-специфічного ліпопротеїну, гладкої nмускулатури, ядер гепатоцитів, які частіше nспостерігаються у людей, носіїв антигенів гістосумісності n(НLA) – В8, ДР3, ДР4. З генетично детермінованих причин nХГ необхідно відмітити цого розвиток при гемохроматозі, хворобі Коновалова-Вільсона, недостатності a1 – антитринсину.
Класифікація
МКХ-10
Найбільш зручною є робоча класифікація хронічних гепатитів (А.С. Логінов, Ю.Ю. Блок (1987), Лос-Анджелес (1994) , С.Д. Подимової (1998) та уточненнями n(МКХ-10), яка поділяє хронічні гепатити:
I. За етіологією:
– nвірусний: – В (В 18.1);
– nВ з дсльта-антигеном n(В 18.0);
– nС (В 18.2);
– nС (В 18.8);
– неуточнений n(В 18.9);
– nавтоімунний ідіопатичний – типи 1, n2, З (К 75.8);
– nалкогольний (К 70.1);
– nтоксичний, в т.ч. медикаментозний n(К 71);
– nметаболічний:
– при гемохроматозі (Е 83.1);
– nпри хворобі nВільсона-Коновалова (Е 83.0);
– при недостатності а1 –антитрипсину n(Е 88.0);
– nхолестатичний* (К 74.3);
– nнеспецифічний реактивний**(К 75.2);
– nгрануломатозний** (К 75.3);
– nкриптогенний – невідомої або невстановленої етіології (К n73.9).
II. За активністю:
– nмінімальна (↑ АлАт менше 3 норм)
– nпомірно виражена (↑ АлАт nвід 3 до 10 норм);
– висока (↑ АлАт більше 10 норм).
III. Стадії:
0відсутність фіброзу;
1слабко виражений перипортальний nфіброз;
2помірний фіброз з порто-портальними септами;
3виражений фіброз nз порто-цетральними септами;
4Цироз печінки
IV. За функціональним станом nпечінки:
– nкомпенсований;
– nдекомпенсований.
V. Ускладнення:
– nпечінкова енцефалопатія;
– nкровотеча;
– nасцит, nперикардит, плеврит;
– nгломерулонефрит;
– nінші позапечінкові ускладнення хронічного гепатиту з nвисокою активністю.
Примітки:
* – у класифікації, яка затверджена Всесвітнім конгресом гастроентерологів n(Лос-Анджелес, 1994) зазначені первинний nбіліарний цироз (початкові прояви) та первинний склерозуючий холангіт;
** – у класифікації, яка затверджена Всесвітнім конгресом гастроентерологів n(Лос-Анджелес, 1994) не виділені, оскільки nне є самостійними нозологічними nформами;
Етіологія
До етіологічних факторів розвитку ХГ nвідносять віруси гепатитів В,С,D,G, алкоголь, деякі медикаментозні засоби, токсичні і хімічні речовини, nспадкові фактори і метаболічні порушення (гемохроматоз, nхвороба Вільсона-Коновалова, дефіцит а1 -антитрипсину).
Патогенез хронічного гепатиту залежить від етіологічного фактора. У патогенезі захворювання мають значення вірусна реплікація (відтворення вірусу) та імунна відповідь хворого. Вірус гепатиту не має безпосередньої цитопатичної дії. На початковій стадії хронічного гепатиту вірус проникає в гепатоцит, після чого в ньому синтезуються nвірусні субкомпоненти з подальшою появою достатньої кількості вірусних антигенів, на які спрямовується агресивна дія Т-лімфоцитів. Це призводить до деструкції гепатоцита.
Алкогольний гепатит пов’язаний з прямою токсичною дією nалкоголю на органели nпечінкових клітин і виникненням гепатоцелюлярного nнекрозу.
При автоімунному гепатиті nвнаслідок дефекту імунорегуляції nв організмі продукуються антитіла до антигенів мембрани печінки, антиядерні антитіла, антитіла до печінково-специфічного nліпопротеїну, nщо призводить до цитолізу гепатоцитів власними лімфоцитами.
Персистенція вірусу гепатиту С (НСV) розтягується nна багато років по типу повільної “лінивої” інфекції.
Основний механізм хронізації НСV є мінливість віруса, nпозапечінкова його реплікація в моноцитах і пряма цитопатична дія при слабкій імуногенності nвіруса. При цьому мінливість віруса nгепатиту С стає перманентною, а найбільш лабільними є поверхневі антигени, nособливо короткий сегмент Е2/NS1, nякий служить основою мішенню імунної атаки. Оновлення антигенної структури в nцій зоні проходить неодноразово за одну хвилину. Гіперваріабельність nз особливо великою швидкістю мутацій присутня генотипу 1в. Цим пояснюється nпереважна рефрактерність ГС, викликаного даним nгенотипом до лікування інтерфероном.
Вірус гепатиту С володіє прямою цитопатичною дією і має nслабку імуногенність. Це сприяє до сповільненої nінтенсивності Т – клітинних реакцій і до появи антитіл в пізні терміни і в nзначно низчих титрах, а також без вірусонейтралізуючих nвластивостей. Вказані властивості даного віруса nсприяють переважно розвитку хронічного гепатитуС.
Оскільки імунітет при гепатиті С nможна охарактеризувати як напівоптимальний, це сприяє nможливості реінфекції як іншими так і тими самими генотипами. Останній факт nдозволяє оцінити імунітет при НСV як “ізолятспецефічний”.
Даний факт дає можливість пояснити nприсутню гепатиту С фазність перебігу інфекційного процесу в основі якої лежать nзміни, реплікативної активності НСV, що регулюється співідношенням антигенних варіантів з різною швидкістю nмутації.
Вірус гепатиту Д складається з nзовнішньої оболонки, яка включає ліпіди і HBs Ag і внутрішньої частини – РНК і білка , що кодує синтез nспецифічного анигену – НД Аg.
В патогенезі ураження печінки домінує nреплікація віруса, в якій важливу роль відіграють два nбілки р24 ір27. Перший звязаний безпосередньо з nреплікацією, другий пригнічує перший. Реплікація віруса nгепатиту Д проходить в присутності віруса гепатиту В. nНДV вбудовується в зовнішню оболонку НВV, що складається з НВs nAg і попадає в ядро гепатоцита nта володіє прямою цитопатичною дією на гепатоцит. Крім того під впливом віруса nД активуються розвиток сполучної тканини в печінці, процеси перекисного nокислення ліпідів. Оскільки вірус гепатиту Д присутній в печінці і організмі з nгепатитом В, то в патогенез включаються і механізми хронізації nгепатиту В.
В патогенезі автоімунного гепатиту nведуча роль належить вродженому дефіциту Т- супрсорів, nособливо у носіїв антигену гістосумісності (НLА) – В8, nДR3. В результаті такого дефіциту утворюються антитіла проти nповерхневих антигенів гепатоцита n(печінково-специфічному ліпопротеїну), антитіл до їх nядер глаткої мускулатури та ДНК, виявляються антитіла nдо цитохрому Р-450 та печінково-ниркові мікросомальні, nа також до розчинного печінкового антигену.
Основними патогеннетичними механізмами, що лежать в основі розвитку nалкогольного гепатиту є пряма токсична дія етанолу через активізацію процесів перекисного nокислення літидів, в результаті чого nутворюються вільні радикали. Оночасно наступає пероксидація nмембранних фосфоліпідів з пошкодженням гепатоцитів. З nіншого боку в зв’язку з зменшенням рівня алкогольдегідрогенази nнакопичуються проміжні продукти метаболізму етанолу, зокрема ацетальдегід, що nдіє на гепатоцит.
В розвитку хронічного алкогольного nгепатиту певну роль відіграють і імунні механізми, як відкладання Ig A на синусоїдальних клітинах, зниження кількості nциркулюючих Т-лімфоцитів, підвищення рівня тумор-некротизуючого nфактора цитотоксичних інтерлейкінів.
Медикаментозні і токсичні nураження печінки .
Гепатотоксини прямої дії (парацетамол, nсаліцилати, метотрексат, 6-меркаптопурин, тетрациклін nу високих дозах) призводять до розвитку фокального некрозу гепатоцитів. nШляхом інтерференції цитотоксичного та холестетичного nвпливу зумовлена дія на печінку анаболічних nстероїдних гормонів, аміназіну, хлорпромазину).
За рахунок алергічних реакцій по типу nгіперчутливості сповільненого типу викликають nмедикаментозний гепатит протидіабетичні препарати (хлорпропамід, букарбан), nтранквілізатори, фторотан, оксацилін. nВ процесі біотрансформації лікарських середників в nпечінці можуть утворюватись токсичні метаболіти, здатні пошкоджувати гепатоцити і викликати хронічний гепатит.
Клініка.
Основні клінічні nсиндроми:
– nастено-вегетативний ( nзагальна слабкість, швидка втома, зниження працездатності, нервозність, порушення nсну)
– nдиспептичний n( погіршення апетиту, відчуття гіркоти та сухості у роті, нудота, важкість у правому підребер’ї, здуття живота, розлади nвипорожнень);
– больовий n(тупий, nниючий біль у правому підребер’ї);
– гепатомегалічний, nспленомегалічний;
– nжовтяничний (жовтушність nшкіри і слизових оболонок)
– nхолестатичний (жовтяниця, шкірний nсвербіж, ксантоми, ксантелазми);
– nспленомегалічний (збільшення селезінки);
– nгеморагічний n(васкуліти, геморагії на шкірі, кровоточивість ясен, носові nкровотечі);
– позапечінкові ознаки (судинні зірочки, пальмарна еритема, артралгії, лімфаденопатії тощо)
Лабораторно-інструментальні дослідження:
Основні лабораторні синдроми:
Цитолітичний – ↑АлАт, ↑АсАт, ↑ГГТ, n↑ЛДГ 4.5, ↑сироваткове залізо.
Холестатичний – ↑зв’язаного nбілірубіну крові, ↑ГГТ, n↑ЛФ, ↑холестерину.
Мезенхімально- запальний – ↑ тимолової, ↓ сулемової nпроб, гіпергамаглобулінемія, ↑ ШОЕ, поява СРП.
Синдром nпечінково-клітинної недостатності – гіпоальбумінемія, гіпопротромбінемія, n↓проконвертину, ↓трансферину, n↓холестерину, ↓фібриногену.
Синдром nгіперспленізму – анемія, тромбоцитопенія, nлейкопенія.
Інструментальна nдіагностика:
– nУЗД ОЧП (гепатоспленомегалія, nакустична неоднорідність паренхіми печінки);
– nРадіоізотопне сканування (збільшення печінки nв розмірах, нерівномірний розподіл ізотопу, дифузний характер уражень);
– nПункційна nбіопсія печінки (різко виражена лімфогістіоцитарна і плазмоклітинна інфільтрація; дистрофія і некроз гепатоцитів, фіброз різного ступеня вираженості).
Особливості діагностики різних варіантів хронічних гепатитів:
Діагностичні критерії вірусних nгепатитів:
1. nНавність сприяючих факторів (гемотрансфузії, ін’єкційна наркоманія, оперативні nвтручання, виконання татуажу, манікюру, педікюру, випадкові статеві контакти) в анамнезі.
2. nКлінічно: nпровідний астено-вегетативний і частий геморагічний синдроми.
3. nЛабораторні nознаки: виражений синдром цитолізу і холестазу.
4. nСпецифічна nдіагностика:
Хронічний nвірусний гепатит В
Реплікативнивна фаза – НBsАg, НBеАg, анти-HBc Ig M, ДНК nHBV.
Інтегративна фаза – nНЬsАg, анти-HBc Ig G, nанти НЬеАg.
Хронічний nвірусний гепатит С
Фаза реактивації – анти- HCV Ig nM, РНК HCV.
Латентна фаза – анти- HCV Ig nG.
ІФА є скринінговим методом для nдіагностики вірусних гепатитів. При наявності антитіл (антигенів) до вірусних nгепатитів для визначення фази використовують ПЛР (кількісну та якісну). У nвипадку виявлення маркерів вірусного гепатиту С доцільним є визначення генотипу n(1а, 1в, 2а, 2в, 3а, 4а) для прогнозування перебігу та ефективності nпротивірусної терапії.
Алгоритм nдіагностики вірусного гепатиту С
ІФА → Якісна ПЛР → nКількісна ПЛР → Генотипування
Діагностичні критерії аутоімунного гепатиту:
1. nХворіють nжінки 10-30 років (жінки/чоловіки 8:1)
2. nВідсутність nв анамнезі гемотрансфузій.
3. nВідсутність nвживання гепатотоксичних речовин, алкоголю.
4. nВідсутність nмаркерів активної вірусної реплікації.
5. nГіпергаммаглобулінемія (більше, ніж у 1,5 рази), збільшення Ig G у 1,5 рази.
6. nПідвищення nАлАт, АсАт, ГГТ (більше, nніж 5 норм), тимолової проби, ШОЕ.
7. nНаявність nв крові антитіл (титр більший, ніж 1:40):
Тип nІ – наявність антиядерних (ANA) або антигладком’язових (SMA) антитіл;
Тип nІІ – наявність антитіл до мікросом печінки та нирок (LKM-1)
Тип ІІІ – наявність nантитіл до розчинного nпечінкового антигену (SLA)
8. nГістологічні nзміни: мононуклеарна інфільтрація портальної та перипортальної зон, локальні ділянки некрозу та фіброзу.
9. nЕфективність nтерапії кортикостероїдами.
Діагностичні критерії алкогольного nгепатиту:
1. nТривалий nзловживання алкоголю в анамнезі.
2. nСтигми nхронічної алкогольної інтоксикації: зміни психіки і поведінки, гіперемія шкіри обличчя та зони декольте, телеангіоектазії, контрактура Дюпюітрена, n«хлопаючий» тремор тощо.
3. nЛабораторна nдіагностика: ↑ГГТ, ↑ nАсАт > ↑ АлАт.↓
4. nГістологічні зміни: наявність тілець Маллорі в біоптаті.
5. nУтримання від прийому алкоголю сприяє покращенню nстану хворих та нормалізації функціональних біохімічних проб печінки.
Приклад формулювання діагнозу
Хронічний nгепатит, асоційований з вірусом гепатиту В, активна фаза, мінімальна nактивність, реплікація. з помірно вираженим фіброзом.
Хронічний nгепатит, асоційований з вірусом гепатиту С, активна фаза, висока активність, nфаза ре активації (1а генотип) з nвираженим фіброзом.
Хронічний nавтоімунний гепатит, тип І, Активна фаза, висока активність.
Хронічний nкриптогенний гепатит, неактивна фаза.
Основні принципи nлікування
1. nДієта №5 (обмеження nжирної, виключення смаженої іжі).
2. nВиключення, токсичних впливів медикаментів, алкоголю, професійних шкідливостей n(пари бензину, лаків, фарб).
3. nЕтіотропне лікування (противірусна терапія при гепатитах вірусного генезу).
4. nПатогенетичне nлікування (використання глюкокортикостероїдів, цитостатиків )
5. nЛікування nгепатопротекторами
6. nСимптоматичне nлікування (дезінтоксикаційна, загальнозміцнююча, nвітамінотерапія)
Противірусна терапія
Покази:
1. nНаявність nмаркерів реплікації віруса.
2. nНаявність nмаркерів наявності процеса
Протипокази:
1. nНаявність nавтоімунного процесу.
2. nСупутні nважкі соматичні захворювання.
3. nНекомпенсований nцироз печінки.
4. nВиражена nтромбоцитопенія, лейкопенія.
5. nВагітність.
6. nПсихіатричні nзахворювання, в тому числі депресія
7. nНиркова nнедостатність
Етіотропне лікування ХВГ В включає nвикористання:
1. nІФН-альфа (інтрон-А, реаферон, nлаферон ): в середньо терапевтичних дозах 5-10 млн. nМО 3 рази на тиждень протягом 4-6 місяців; пегільований nІФН (пегіінтерферон альфа-2а в дозі 180 мкг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців)
2. nАналогів nнуклеозидів n– ламівудину n(зефіксу) перорально 100 мг nна добу протягом року
Етіотропне лікування ХВГ С (згідно Паризького консенсусу, 2002) включає nвикористання комбінованої терапії препаратами стандартного або пегільованого інтерферону та рибавірину nза наступними схемами:
3. nІФН-альфа (інтрон-А, реаферон, nлаферон ): в середньо терапевтичних дозах 5-6 млн. МО n3 рази на тиждень протягом 3 місяців, потім по 3 млн. МО ще 9 місяців n(загальний курс 12 місяців); пегільований ІФН (пегіінтерферон альфа-2а в дозі 180 мкг n1 раз на тиждень )
4. nРибавірин – перорально 800, 1000 та n1200 мг на добу при масі тіла 65, 65-85 nта більше
Тривалість лікування 6-24 місяців.
Побічні ефекти інтерферонотерапії:
1. nГрипоподібний nсиндром.
2. nЗагальна nслабість, випадіння волосся.
3. nДепресія.
4. nАутоімунні ураження щитоподібної залози.
5. nЛейкопенія, nтромбоцитопенія
Патогенетичне nлікування хронічного автоімунного гепатиту
Активна терапія хронічного nаутоімунного гепатиту проводиться при:
– nпідвищенні активності трансфераз nу 1,5 рази;
– nпідвищення концентрації а-глобулінів nу 2 рази; гістологічній картині помірного або високого nступеня активності.
Індукції ремісії досягають монотерапією преднізолоном або комбінованою терапією преднізолоном і азатіоприном. nІндукційна терапія азатіоприном у вигляді монотерапії неефективна.
Лікування гепатопротекторами nвключає застосування наступних препаратів:
– nПрепарати біофлавоноїдної nприроди (на основі росторопші плямистої , куркуми довгої, артишока польового, гороху nпосівного, вільхи клейкої) – Карсіл, легалон, гепабене, хофітол, дарсіл по 1-2 таб. 3 рази/добу.
– nЕссенціальні nфосфоліпіди – Ессенціале-Н, енерлів 2 капс n3 рази/добу.
– nАмінокислоти – Глутаргін 40 % 5 мл. nв/в крап.на фіз..розчині, 1 таб. 3 рази/добу; nцитраргінін 1амп х3р\д, гспа-мерц n5г\д, орніпетил 2-6г в\в, в\м; адеметионін 400 мг на nфіз. розчині в/в nкрап.; гепасол А 500 мл в/в крап.
– nα– ліпоєва кислота – Берлітіон, діаліпон n300- МО на фіз. розчині в/в крап. 2 рази/добу, таб. 300 мг. n2 рази/добу.
– nПрепарати урсодезоксихолевої кислоти – Урсофальк, урсосан капс. 250 мг (10-15 nмг/кг/добу).
– nСинтетичні – Антраль 0.2х 3р/д, тіотриазолін 2,5 % 2,0 в/м.
– nТваринні – nСирепар, Вітогепат.
Показанням nдля госпіталізації в стаціонар є nрецидив або загострення хронічного процесу. Для установлення nдіагнозу хворих госпіталізують у спеціалізовані гепатологічні або інфекційні відділення.
Критерії виходу на інвалідність:
ІІІ група – повязана з nпереходом гострого вірусного гепатиту в хронічний,
ІІ група– встановлюється хворим з тяжкими порушеннями функціональної діяльності печінки, прогресуючим перебігом захворювання з переходом в постнекротичну nформу цирозу. n
Прогноз
За nумови вірусної етіології процесу прогноз щодо одужання несприятливий в зв’язку nз високою вірогідністю трансформації ХГ у ЦП або розвитку гепатоцелюлярної nкарциноми.
