Хронічні гепатити

Цирози печінки: етіологія, патогенез, клініка, діагностика, диференційна діагностика, лікування та профілактика

Визначення. Цироз печінки – хронічне дифузне прогресуюче захворювання печінки, яке проявляється структурною перебудовою її паренхіми у вигляді вузликової трансформації і фіброзу, внаслідок некрозу гепатоцитів, появою шунтів між портальною і центральними венами в обхід гепатоцитів з розвитком портальної гіпертензії і наростаючої печінкової недостатності (Е.Я. Парнес, 1999).

 

Анатомія печінки та портальної венозної системи

 

 

VIDEO 1 VIDEO 2 (структура гепатоцитів)

 

Анатомія портальної венозної системи

 

 

 

Етіологія. Серед причин розвитку цирозу печінки ведуче місце займають інфекції, хронічний вплив вірусів (віруси гепатиту В, С, дельта), тривале вживання алкоголю.         Цироз печінки викликають токсичні речовини(зокрема, хлорвмістимі розчинники, інсектициди), деякі медикаменти (метотрексат, і інші). 

       Він також розвивається при аутоімунних гепатитах, спадково обумовлених порушеннях обміну речовин (міді – хворобі Коновалова-Вільсона, заліза – гемохроматозі, дефіциті б-1-антитрипсину, хворобах жовчевивідних шляхів – тривалий внутрішньо- і позапечінковий холестаз, хронічній недостатності кровообігу, порушенні венозного відтоку з печінки (синдром Бада-Кіарі, констриктивний перікардит). 

       Серед рідких причин розвитку цирозу печінки можуть бути аліментарна недостатність (дефіцит білків, вітамінів та ліпотропних факторів.

       Виділяють також цироз невиявленої етіології, тобто криптогенний, але як справедливо вказують Ш. Шернок та Дж.Дулі (1999) в зв’язку з виявленням НВ₉ Аg і антитіл до вірусу гепатиту С, мітохондрій, гладкої мускулатури його частота значно знижується.

Патогенез. Ведучим в патогенезі цирозу печінки є мостовидні некрози в її паренхімі. При мостовидному некрозі зникають гепатоцити печінкових пластинок,що з’єднують центральну вену і портальний тракт або дві сусідні центральні  вени печінкового ацинусу. Ці некрози порушують нормальну регенерацію печінки, оскільки замість померлих гепатоцитів розвивається сполучна тканина, яка розділяє дольку на декілька неправильних частин – несправжніх дольок. Заново розвинуті сполучнотканинні септи містять судини, що йдуть від воротньої до центральної вени. Внаслідок цього розвивається шунтування кровоплину в обхід гепатоцитів. При цьому порушується архітектоніка печінкових дольок, виникає дезінтеграція паренхіматозно-стромальної взаємодії. Новостворені балки не завжди орієнтовані від портального тракту до центральної вени. Кровопостачання гепатоцитів в новоутворених несправжніх дольках погіршується, розвивається гіпоксія, а в умовах дії етіологічного фактору запалення і гіпоксії вони гинуть.

       До розвитку цирозу призводять і ступенчаті некрози, що розвиваються по краю печінкової дольки, на межі паренхіми і сполучної тканини і викликають загибель гепатоцитів, які прилягають до портальних трактів.В подальшому ступінчаті некрози можуть наступати і всередині дольки вздовж існуючих сполучнотканинних септ. В результаті сполучна тканина розростається від одного портального тракту до іншого. Всередині утворених септ в них проростають судини, що також призводять до порушення кровопостачання дольок внаслідок шунтування.

 

Класифікація.

 

        В МКХ Х перегляду цироз печінки знаходиться в рубриці

К74 – фіброз і цироз печінки

К74.5 – первинний біліарний цироз печінки, не з’ясований

К76.6 – Портальна гіпертензія (з ускладненнями)

К72 – Хронічна печінкова недостатність

 

       Цирози печінки класифікуються в залежності від етіології, морфологічних змін, печінково-клітинної недостатності, стадії портальної гіпертензії, активності запального процесу, варіанту перебігу (В.Т. Івашкін, 1994).

В залежності від етіології виділяють:

а)                                   вірусні;

б)                                  аутоімунні;

в)                                   алкогольні;

г)                                   токсичні;

д)                                  генетично детерміновані;

е)                                   кардіальні;

ж)                                 внаслідок внутрішньо- і позапечінкового холестазу;

з)                                   криптогенний (невідомої етіології).

Морфологічно розрізняють:

а)                                   мікронодулярний (дрібновузликовий) – з вузлами до 3мм;

б)                                  макронодулярний (великовузликовий) – вузли розмірами від 3мм до 5мм.

в)                                   змішаний (мікромакронодулярний);

г)                                   септальний (між вузлами розміщена сполучна тканина у вигляді септ);

д)                                  біліарний.

Крім того виділяють:

1) Монолобулярні (розміщені на території однієї дольки, в них не визначаються портальні тракти і центральні вени, вони найбільш характерні для алкогольного цирозу.

2) Мультилобулярні (вузлики утворюються декількома дольками, в них збережені портальні тракти і центральні вени, вони оточені широкими тяжами колагенових волокон.

За даними морфологічних досліджень також розрізняють:

активний (характеризується некрозами гепатоцитів, лімфоїно-клітинною інфільтрацією, а при алкогольному цирозі – в поєднанні з нейтрофілами);

неактивний (характеризується чіткими межами між вузликами і септами, в портальних трактах є виражена пластинка);

 

В залежності від вираженості печінково-клітинної: недостатності виділяють:

 

Клас  А  по  Чайльд-Пью – 5-6  балів –  цироз  печінки  компенсований: загальний  білірубін – 30 мкмоль/л  і  менше,  альбуміни  більше  35 г/л, протромбіновий  індекс – 60-80 %,  відсутня  печінкова  енцефалопатія  і  асцит.

Клас  Б  по  Чайльд-Пью – 7-9  балів  цироз  печінки  субкомпенсований: загальний  білірубін 30-40  мкмоль/л ;  альбуміни –28-34 г/л , протромбіновий  індекс – 40-59%, печінкова  енцефалопатія –1-2 ст.  Невеликий  транзиторний  асцит.

Клас  С   по  Чальд-Пью – більше  9  балів цироз печінки декомпенсований: білірубін  більше  40 мкмоль/л, альбумін  27%  і  менше,  протромбіновий  індекс  39  і  менше, печінкова  енцефалопатія  3-4  ст. , великий  торпідний  асцит.

 

За характером перебігу розрізняють:

§                                      повільнопрогресуючий;

§                                      швидкопрогресуючий;

§                                      стабільний перебіг.

 

Приклади формування діагнозу:

 

·                                      ГепатитВ–цироз, фаза реплікації, середня ступінь активності, макронодулярний, стадія компенсації.

·                                      Криптогенний цироз печінки, макронодулярний, асцит, стан після кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу, постгеморагічний.

 

Клінічна  картина.

 

 

Одним  з  найбільш  раннніх  проявів  цирозу  печінки  є :

Астенічний  або  астеновегетативний  синдром  Він  включає  в  себе  слабість, зниження  працездатності, підвищену  стомлюваність, подразливість, пригнічення  настрою.

Мезенхімально-запальний синдром і синдроми  гепатолізу В  результаті  некрозу  гепатоцитів  наростають  диспепсичні  симптоми, болі  в  правому  підребір’ї, поява  або  посиленням  свербіння  шкіри , жовтяниця, посилення  позапечінкових  судинних  знаків (печінкові  долоні, судинні  “зірочки”), підвищенням  температури, активності  трансаміназ, г-глютамінтрансамінази, 5-фракції лактатдегідрагенази  в  сироватці  крові, показників  осадкових  проб  (тімолової  та  інші).

 

Мал. Гіперемія долонь у хворого цирозом печінки.

 

Диспептичний  синдром і  синдром  хронічної  мальабсорбції (зниження  апетиту, гіркота  в  роті, відчуття  переповнення  шлунку, нудота, блювота, метеоризм, проноси, закрепи, стеаторея, а  також  ознаки  недостатності  вітамінів) сухість  шкіри, ангулярні  стоматити, малиновий  язик, В₁₂-дефіцитна  анемія.

Синдром  ендотоксикозу  проявляється  артеріальною  гіпотензією, лейкоцитозом, поліклональною  гіпергамаглобулінемією.

Синдром  печінкової  енцефалопатії – порушення  знешкодження  аміаку  і  інших  токсинів, що  поступають  з  кишечника. Початкова  її  стадія  проявляється    лімфопенією, подразливістю,  головними  болями, порушенням  почерку, спецтранзиторною  депресією, сповільненням  мови. В  пізній  стадії  відмічається  сонливість, неадекватна  поведінка, тремор, ступор, кома.

Геморагічний  синдром  розвивається  в  результаті  зниження білково-синтетичної  функції  печінки, і  як  наслідок  зменшення  кількості  альбумінів, фібриногену, протромбіну, а  також  кількості  тромбоцитів. Він  проявляється  судинними  зірочками, геморагіями, носовими  кровотечами.

 

 

Мал. Судинні зірочки на шкірі.

 

 Синдром  гормонального  дисбалансу розвивається  в  результаті  порушення  метаболізму  гормонів  в  печінці  і  проявляється  судинними  зірочками,  яскравою  гіперемією  долонь,  гінекомастіями  у  чоловіків ( накопиченням  в  крові  прогестерону),  аменореєю,  гірсутизмом  у  жінок (накопиченням  естрогенів), випаданням  волосся  в  підпахових  впадинах, на  лобку, зниженням  лібідо.

 

Мал. Гінекомастія у хворого

 

Набряковий  синдром  виникає  в  результаті  затримки  іонів  натрію  та  рідини  за  рахунок  підвищення  концентрації  мінералокортикоїдів. Характерним  для  цирозу  печінки  є  і  асцит, що  виникає  внаслідок  підвищення  тиску  в  портальній  вені, гіперальдостеронізму, гіпоальбумінемії, підвищеного  лімфоутворення  в  печінці  в  зв’язку  з  порушенням  відтоку  крові  по  венах.

 

Мал. Асцит у хворої цирозом печінки.

 

.

 

 

 

        Синдром  портальної  гіпертензії  розвивається  в  наслідок  порушення  відтоку  крові  по  портальній  вені  і  вона  починає  відтікати  по  портокавальних  анастомозах.

 

 

 

       Клінічно  він  проявляється  появою  добре  видних  підшкірних  вен  на  поверхні черевної  стінки – “голови  медузи”, збільшенням  селезінки,  розширенням  вен  стравоходу  та  прямої  кишки.

 

Мал. Асцит, разширині шкірні вени на передній черевній стінці у хворого цирозом печінки.

 

 Гепатолієнальний  синдром,  що  супроводжується  тромбоцитопенією, лейкопенією, анемією поліетіологічного  генезу ( внаслідок  підвищеної  руйнуючої  здатності  селезінки,  та  кровотеч  з  варикозно  розширених  вен).

 

Мал. Ендоскопічна картина варикозно розширених вен стравоходу.

 

 

 

Мал. Ультразвукова картина цирозу печінки.

 

.

 

Мал. Рентгенограма. Варикозно розширені вени стравоходу.

 

       Анемічний  синдром  у  хворих  на  цироз  печінки  також  може  бути  зв’язаним  з  порушенням  смоктування  вітаміну  В₁₂, порушенням  обміну  його  та  фолієвої  кислоти  в  печінці, активності  запального  процесу, оскільки  фактор  некрозу  пухлини  гальмує  утворення  еритропоетину  і  знижує  чутливість  до  останнього  клітин  кісткового  мозку.

        Цироз  печінки  також  проявляється  синдромами  гіпербілірубінемії  та  холестазу. Перші  з  них  зумовлені  порушенням  захоплення  непрямого  білірубіну  з  крові  внаслідок  внутрішньопечінкового  шунтування  крові  та  некрозу  генатоцитів  періпортальних  та  перінодулярних  некрозів, що  затруднюють  відтік  прямого  білітрубіну  по  жовчевих  протоках  і  поступленню  його  в  кров. Причиною  холестазу  теж  є  перідуктулярний  та  перінодулярний  фіброз, а  також  порушення  відтоку  жовчі  і  жовчевих  кислот  по  внутрішньопечінкових  жовчевих  протоках. Клінічно  ці  синдроми  проявляються  свербінням  шкіри, появою  ксантом  і  ксантелазм, формуванням  “ темних  окулярів ”  навколо  очей.

        Мал. Ксантилазми навколо очей у хворої

.

Діагностика.

 

Підозри  на  цироз  печінки  виникають  при  аналізі  всіх  перерахованих  симптомів  і  синдромів.Поява таких ознак хвороби як:

·  асцит

·  енцефалопатія

·  варикозне  розширення  вен  стравоходу  і  прямої  кишки

·  геморагічний  синдром  свідчить  про  пізню декомпенсовану стадію  цирозу печінки.

2.Визначення вірусних маркерів (HbsAg, HbeAg, антитіла до вірусів  гепатиту  В, С, D  дадають  можливість виявити фазу розвитку вірусної  нфекції (реплікації, інтеграції, реактивації  для  віруса  гепаиту  С), а  антитіл  до гладкої  мускулатури, антимітохондріальних і антинуклеарних встановити, що  причиною  розвитку  цирозу  печінки  є  аутоімуногепатит, а  також  формувати  підходи  до  терапії  даного  захворювання.

       3.Клінічний  аналіз  крові  з  визначенням  коцентрації  гемоглобіна, кількості  лейкоцитів, тромбоцитів, ретикулоцитів. При  цьому  виявляється  анемія  при,  синдромі  гіперсиленізму – панцитопенія, підвищення  ШОЕ, лейкоцитоз – в  період  загострення  і  лейкопенія  в  період  компенсації.

       4. Біохімічне  дослідження  крові  з  визначенням  рівня:

·  білірубіну  і  його  фракцій – при  цирозі  печінки  відмічається  гіпербілірубінемія  з  зібільшенням  як  кон’югованої  так  і  некон’югованої  фракції,

·  альбуміну, глобуліну, загального  білка  і  імуноглобулінів  в  сироватці  крові.   Для  цирозу  печінки характерні гіпоальбумінемія, гіпер л₂ і  гамма-глобулінемія, гіперіммуноглобулінемія.

·  активності  сироваткових  трансаміназ, 5  фракцій  ЛДГ,  лужної  фосфатази, ГГТП.          

        Висока  активніст  аланінової  транамінази, 5  фракцій  ЛДГ  ГГТП  спостерігається  при  цирозі  у  фазі  компенсації. В термінальній  стадії  цирозу  печінки  рівень  трансаміназ  низький, оскільки  немає  гепатоцитів.  

       Різке  підвищення  лужної  фосфатази  відмічається  при  первинному  та  вторинному  біліарному  цирозі. Церулоплазміну  сироваткового  заліза, міді  крові – (при  підозрінні  на  хворобу  Коновалова – Вальсона). Показників  коагулограми, рівень  яких  значно  змінений  при  геморагічному  синдромі. Проколагену – ІІІ-пептиду-попередника  колагену,  як  маркера  утворення  сполучної  тканини  в  печінці.

5. Ультразвукове  дослідження  печінки  на  ранній  стадії  цирозу  печінки  виявляє  гепатомегалію, гіперехогенність, виявляються  вузлики  регенерації  підвищеної  щільності.

Неоднорідність  паренхіми  печінки, виявлення  вузлів  регенерації  підвищеної  щільності  менше  2  см  в  діаметрі, неправильність  контурів  печінки  за  рахунок  вузлів  регенерації  характерні  для  макронодулярного  цирозу.

При  термінальній  стадії  цирозу  печінка  значно  зменшена  в  розмірах  а  також  виявляється  збільшення  селезінки.

 

Мал. Виражена спленомегалія з помірним підвищенням ехогенності паренхіми. Селезінкова вена звивиста с розширенням просвіту до 7 мм. Візуалізуються розширені внутрішньоселезінкові судини (вказані стрілкою).

 

Мал..Ехографічне зображення асциту при цирозі печінки. Косий переріз вздовж правої реберної дуги на рівні передньої аксілярної лінії. Симптом «плаваючої» печінки. Звукопоглинання паренхіми печінки значно підвищене. В навколопечінковому просторі визначається вільна рідина.

 

 6. Діагноз цирозу печінки може бути підтверджений при лапароскопії. При мікронодулярному  цирозі  печінка  має  яскраво-червоний. Рідше,  сірувато-рожевий  колір, незначно  деформована, визначаються  вузликом  не  більше  0,3 см  в  діаметрі.

При  макронодулярному  визначаються  рубцеві  сполучнотканинні  сіруваті  тяжі  між  вузлами. При  цьому  останні  великих  розмірів, (більше  3  мм  в  діаметрі)  неправильної  форми.

7.УЗД, комп’ютерна  томографія  дозволяє  оцінити  розміри  печінки, виявити  нерівність  її  поверхні, обумовлену  вузлами. На  цироз  печінки  також  вказує  підвищення  щільності  тканини  печінки, об’ємні  утворення, візуалізація  воротної  і  печінкової  вен, коллатеральних  судин  і  зібільшення  селезінки.

Мал. Цей же пацієнт. Виражена спленомегалія з помірним підвищенням ехогенності паренхіми. Селезінкова вена звивиста с розширенням просвіту до 7 мм. Візуалізуються розширені внутрішньоселезінкові судини (вказані стрілкою).

 

Мал. Цей же пацієнт. Кавернозна трансформація портальної вени (VP), яка представлена множинними, звивистими тубулярними структурами з гіперехогенними стінками, що утворюють загальний тяж.

 

8. Для  підтвердження  цирозу  печінки  в  ряді  випадків  повинна  бути  проведена  повноцінна  біопсія  печінки.  Протипоказами  для  проведення  біопсії  печінки  є  наявність  геморагічного  синдрому  та  виражені  зміни  показників  коагулограми( шведкості  згортання  крові, зниження  рівня  протромбіну), значна  активність  запального  процесу  в  печінці.Відносним  протипоказанням  для  проведення  біопсії  є  наявність  асциту.

9. При  радіоізотопному  дослідженні  печінки  для  цирозу  характерні  секреторно-екскреторної  функції  печінки,  дифузні  зміни  її  паренкіми,  сипеномегалія.

Для  оцінки  важкості  цирозу  печінки  розроблена  бальна  оцінка  клінічних  симптомів  за  Чайльдом-Пью.Згідно  цієї  системи  різним  рівням  сироваткового  білірубіну, альбуміну, протромбінового  часу, а  також  печінковій  енцефалопатії  і  асциту  надають  відповідні  числові  значення.

Диференціальний  діагноз проводять з :

Хронічними  гепатитами

Гепатоцелюлярною  аденопарценомою.

 

Лікування

 

Лікування  хворих  на  цироз  печінки  включає  терапію  основного  захворювання  на  фоні  якого  виник  цироз, а  потім  симптоматичного  лікування  ускладнень, пов’язаних  з  цирозом  печінки.

Базисна  терапія  включає:

·  раціональне  харчування

·  обмеження  прийому  гепатотоксичних  препаратів  та  алкоголю

·  ліквідація  симптомів  диспепсії  одним  з  перерахованих  препаратів (креон, ліареза, панцитрат, мезім-форте, панкреаль)  по 5  днів  кожні  2  місяці

·  етіотропне  лікування  в  залежності  від  етіології  цирозу  печінки

При  компенсованому  цирозі  печнки( клас  А  по  Чайльд-Пью)  показано  проведення  базисної  терапії  та  призначення:

·  панкреатину (креону, лікреазе, панцитрату, мезім-форте, панзінорму – одного з них) 3-4  рази  на  день, перед  їдою  по  одній  дозі,  два – три  тижні.

При  субкомпенсованому  цирозі  печінки( Клас  Б  по  ЧайльдПью, 7-9  балів)  показано  призначення:

·  дієта  з  обмеженням  кількості  білка  до  0,5 г/кг  маси  тіла  і  кухонної  соді  менше  2,0 г/добу

·  спіролактон (верошпірон)  в  середину  по  100  мг/день  постійно

·  при  появі  асциту  – фуросемід  по 1-2 мл щоденно

·  лактулоза( лактіол, нормазе)  по  60 мл  на  добу  постійно

·  неоміцину  сульфат  або  ампіцилін  по  0.5  г  4  рази  на  день  кожні  два  місяці

При  докомпенсованому  цирозі  печінки (клас С по Чайльд-Пью)  показаний  десятиденний  курс  терапії, що  включає:

·  терапевтичний  парацентез  з  виведенням  асцитичної  рідини  і  одночасним  введенням  довенно  10 г  альбуміну  на  один  літр  асцитичної  рідини,  а  також  100-150  мл  поліглюкіну

·  при  наявності  закрепів  або  стравохідно-шлункової  кровотечі  показані  клізми  з  сульфатом  магнію (15-20г/100мл  води)

·  неоміцину  сульфат  чи  ампіцилін  по  1.0 г  4  рази  на  добу  5  днів

·  лактулозу  по  60 мл  на  добу  10  днів

·  доведено  крапельно – гепастерія-А  по  500-1000 мл  на  добу  5-7  інфузій

·  гепа-мерц  по  20-40 г  на  фізрозчині  один  раз  на  добу, довенно

·  орніцетил  по  2-6 г  на  добу  внутрішньом’язево, чи  по  2 г, один- два  рази  на  добу, довенно

·  соматостатін по  250 мкг  на  год  внутрішньовенно, 6-8  г  на  добу  до  зупинки  кровотечі.

Всі  рекомендовані  заходи  проводяться  на  фоні  етіотропної  терапії  цирозу.

При  компенсованому  і  субкоменсованому  цирозах  на  фоні, вірусного  гепатиту  В,С,Dв  фазі  реплікації  вірусу  може  бути  призначено  інтерферонотерапія.

Вона  цим  хворим  проводиться  лише  тоді, коли  збережена  синтетична  функція  печінки, та  кількість  тромбоцитів  перевищує  100000/мл, лейкоцитів  3000/мл, а  в  анамнезі  відсутні  такі  ускладнення  цирозу, як  кровотечі  з  варікозно  розширених  вен  стравоходу, асцит, печінкова  енцефалопатія  і  не  виявляється  в  крові  б-фетопротеїну. Крім  того  показання  для  інтерферонотерапії  при  гепатиті – цирозі  С  є  виявлення  HCVRNA  в  крові  і  підвищення  рівня  АЛТ,  короткий  період  захворювання, молодий  вік, а  при  гепатиті  В – виявлення  маркерів  реплікації HBV  Hbe Ag, HBc Ab IgM HBVD – NA, наявність  гістоологічних  ознак  запалення.

Протипоказаннями  до  інтерферонотерапії  є  декомпенсованиї  цироз  печінки  і  гепатоцелюлярна  карцинома.

Схеми  інтерферонотерапії  визначаються  вірусною  етіологією  цирозу (3-6 МО  3  рази  на  тиждень – при  гепатиті  С  і  5-10  МО  3  рази  на  тиждень – при  гепатиті  В).

При  цирозі  печінки  на  фоні  автоімунного  гепатиту  показана  преднізолонотерапія  по  5-10  мг (підтримуюча  доза)  в  поєднанні  з  азотіорином (імураном) 25-50  мг . Може  бути  призначена  і  монотерапія  преднізолоном  по  10  мг.

Обов’язкова  повна  відмова  від  прийому  алкоголю  є  необхідною  умовою  лікування  алкогольного  цирозу  печінки. Крім  того  таким  хворим  показана  детоксикаційна  терапія, що  включає  довенне  крапельне  введення  500  мл 10%  р-ну  глюкози  з  добавкою  10  мл  гептрану, 10  мл  хофітолу  і  4  мл  0,5 %  р-ну  ліпоєвої  кислоти ( на  протязі  10  днів) одночасно  вводяться  парентерально  вітаміни  В_1, В₆, В₁₂, фолієва  кислота, вітамін РР  чи  комбінований  полівітамінний  препарат – парентровіт   на  протязі  3-ох  днів.

У випадках розвитку  цирозу  печінки  на  фоні  гемохроматозу  необхідно  призначити  дефероксамін (десферал)  по  0,5 – 1г  на  добу  дом’язево, періодично – кровопускання. Постійно  необхідно  застосовувати  пеніциламін (купреніл)  по  1000 мг  на  добу  для  лікуванні  цирозу  печінки  при  хворобі  Коновалова – Вільсона.

Симптоматичне  лікування.

Лікування енцефалопатії. Порто-системна (печінкова) енцефалопатія – синдромокомплекс потенційно зворотніх психічних і неврологічних проявів на фоні захворювань печінки, коли порушення свідомості досягають тяжкого ступеня (Р.О. Конн, М.М. Ліберал, 1983), зустрічається  у 50-70% хворих на цироз печінки.

В її розвитку ведучу роль відіграють два основні механізми:

печінково-клітинна недостатність

порто-системне шунтування крові

Основна роль принципово належить токсинам, що являються азотистими сполуками, продукуються бактеріями шлунково-кишкового тракту, беруть участь в портальній циркуляції, повинні метабілізуватися в печінці і здатні проникати через гемато-енцефалічний бар’єр. Такими токсинами єаміак, меркаптани, феноли, коротко ланцюгові жирні кислоти, субстанції подібні гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і бензодіазепінам. Ці токсини викликають різні зміни, які приводять до набряку і функціональних порушень астроглії. Результатами цих порушень є підвищена проникливість гемато-енцефалічного бар’єру, зміни активності іонних каналів, порушення процесів трансмісії і забезпечення нейронів макроенергетичними сполуками.

 

Клініка:

·  розлади психіки (свідомості, інтелекту, особистості)  

·  нервово-мязеві симптоми (зокрема астериксіс)

·  відхилення психометричних жестів

·  зміни електроенцефалографії

·  підвищений рівень аміаку

·  печінковий запах                                                                               

·  гіпервентиляція

Однією з основних  причин  печінкової  енцефалопатії  є  поступлення  токсичних  продуктів  з  кишечника  в  кров  в  обхід гепатоцитів.

Всі  препарати  для  лікування  енцефалопатії  діляться  на  три  групи:

1 група – засоби, що  зменшують  утворення  аміаку  в  кишечнику:

·  лактулоза; лактіол;

·  Антибіотики.

2 група-засоби, що  зв’язують  аміак  в  крові:

·  Натрію  бензоат.

·  Натрію  фенілацетат.

3 група – препарати, що  викликають  знищення  аміаку  в  печінці:

·  Орнітин-аспартат (гепа-мерц).

·  Орнітін-б-кетоглюторат (орніцетил).

З метою  зменшення  утворення  токсинів  в  кишечнику хворим  з  енцефалопатією  обмежують  кількість  білка  в  їжі до 20-40 г на добу. Через кожні 10 днів кількість білка збільшують на 10 за добу. Таким хворим показані вершки, вершкове масло, маргарин, рослинна олія, майонез, джем, мід, фруктові соки, низькобілковий хліб, макарони, бісквіт, або  використовують  лише  рослинний  білок.

Призначення  лактульози, лактіолу  дуфалак, порталак, лактофальк по  10-30 мл  3  рази  на  день  призводить  до  пригнічення  росту    бактероїдів  в  кишківнику, прискорюють  рух  калових  мас  по  ньому  та  збільшують  їх  об’єм  і  швидке  випорожнення.

Клізми  з  ацетатом  натрію  призводять  до  закислення  кишкового  вмісту (15-20 г  на  100  мл  води)

Таким  хворим  показані  антибіотики  широкого  спектру  дії, зокрема, неоміцин  по  4-6 г  на  добу, матронідазол (метрожил)  по  800 мг на добу, ріфаксімін по 1200 мг на добу, ванкоміцин по 0,6-0,2 г на добу,.орніцетил  по  10  г  на  добу  довенно   орально  в  2-3  прийома, а  потім  дом’язево 4-6 г  на  добу  на  фізіологічному  розчині.

Гепа-мерц:

а)  при  печінковій  енцефалопатії І  і  ІІ ст.  за  наступною  схемою:

·  перший  етап (7  днів)  по  20 г  на  день  в\в   на  500  мл  фіз. розчину.

·  другий  етап (14  днів) по 6 г  3  рази  на  день  за  20  хв. до  їди  всередину.

б)  при  печінковій  енцефалопатії  ІІ-IV  супеня  на  протязі  14  днів  в\венно  крапельно  по  30  г  на  добу  на  200-400 мл  фіз.  розчину  і  потім  по  18  г  всередину (6 г x 3  рази  на  день  за 20 хв  до  їди)  на  протязі  7  днів,. гепастерил А  в  дозі  1 мл  на  добу  в\в  5 – 7  днів, інгібітор ГАМК бензодіазолінових рецепторів – анексат по 0,3 мг на 5% розчині глюкози або фіз. розчині, аміностеріл N-гепа 5 чи 8% розчин фалькамін по 0,25 г/кг маси тіла на добу

Асцит.

·  обмеження  об’єму  рідини  до  1  л  на  день.

·  обмеження  солі.

·  контроль  маси  тіла  і, якщо  через  тиждень  маса  тіла  зменшилась  на  2 кг  діуретики  не  показані.

При  неефективності  цих  заходів:

верошпірон (спірінолактон)  в  дозі  150-200 мг  на  добу  10-12  днів, знижуючи  потім  дозу  до  100-150  мг\добу  10  днів. Підтримуюча  доза – 75-100 мг\добу.

при  відсутності  ефекту  приєднують  салуретики : гіпотіазід, тріампур, фуросемід, урегіт, бринальдікс.

Невідкладну  діуретичну  терапію  необхідно  починати  з  найбільш  м’яких  сечогінних, наприклад  з  тріампура  по  1  т  2-3  рази  на  тиждень.

У  випадку  асциту  терапія  повинна  включати  щоденні  прийоми  верошпірону  по  150  мг  на  добу  і  чергування  щоденного  прийому  різних  діуретиків:

а) фуросемід  в  дозі  40-120 мг  один  день.

б) тріампур – 1-4 таблетки.

в)  третій  день – урегіт  по  50 – 100 мг.

г)  четвертий  день – знову  фуросемід.

При  ефективному  поєднанні  терапії  різними  діуретиками  проводять  абдомінальний  парацентез  з  видаленням  не  більше  2 л  рідини. Видалення  більшої  кількості  асцитичної  рідини  при  парацентезі  можливе  при  одночасному  введенні  довенно  6-8 г  альбуміну  з  розрахунку  на  1 л  видаленої  рідини.

У випадку гіпоальбумінемії хворим з асцитом показано довенне введення концентрованої  неактивної  плазми (250 – 500 мл).

Стійке  свербіння  шкіри:

·  Холестирамін  по  4 г х 2  рази  на  день.

·  Холестипол  по  5  г х 2 р  на  день.

·  Уродизоксихолеву  кислоту (урософальк, урсохол, урсосан)  в  дозі  10  мг\кг  маси  тіла  на  добу.

·  Фенобарбітал  по  0,02 г (0,005  вранці  і  0,015  на  ніч.

·  Гептрал  по  1  капсулі (400 мг) 2  рази  на  день.

 

Кровотечі  з  варикозно  розширених  вен   стравоходу:

 

1. Невідкладна  фіброезофагогастроскопія  для  встановлення  місця, величини  кровотечі.

2. Балонна  тампонада  зондом  Блекмора.

3. Поєднане  довенне  введення  вазопресину  та  нітрогліцерину.

4. Введення  свіжозамороженої  плазми  по  250-500 мл  2-4  рази  на  день.

5. Сандостатин  по  100  мкг  на  фізрозчині (200-250 мл).

Хірургічне  лікування  при  збереженій  функції  печінки, відсутності  енцефалопатії.

 

 

Лікування гепаторенального синдрому.

 

1)        обмеження в добовому раціоні білка до 30 г і рідини до 1 л;

2)        для збільшення об’єму плазми внутрішньовенно вводять декстрани (по 400 мл поліглюкіну, реополіглюкіну); при різкому зменшенні діурезу рекомендують внутрішньовенне введення через кожні 2 год по 150 мл 20 % розчину манітолу і 50 г альбуміну в поєднанні з фуросемідом;

3)        10 мл 2,4% розчину еуфіліну внутрішньовенно, допегіт по 0,25 г 3 рази на день, капотен по 0,025 г 2—3 рази на день — для усунення вазоконстрикції в кірковій зоні і посилення ниркового кровотоку;

4)        неробол або ретаболіл, 5% розчин глюкози з інсуліном — для зменшення білкового катаболізму.

 

Основним радикальним способом лікування первинного біліарного цирозу є пересадка печінки. Показаннями до пересадки печінки є неефективне консервативне лікування, печінкова недостатність, кровотеча з варикозно- розширених вен стравоходу, гіперспленізм зі стравохідною кровотечею в анамнезі або з критичною панцитопенією, що не піддається лікуванню консервативними методами.

 

Хірургічне лікування проводять з метою запобігти кровотечам із варикозно-розширених вен стравоходу і шлунка — прошивання вен, створення портокавальних анастомозів, спленекгомія; при резистентному асциті — лімфо-венозний анастомоз, клапанне шунтування між черевною порожниною і внутрішньою яремною веною. У термінальній стадії цирозу печінки, а також при первинному біліарному цирозі показана трансплантація печінки.

 

Профілактика. Профілактика цирозу печінки полягає в усуненні або обмеженні дії етіологічних чинників, запобіганні, своєчасному розпізнаванні й адекватному лікуванні гострого і хронічного гепатиту, хронічних інтокси- кацій та інфекцій, запальних захворювань жовчних шляхів. За наявності цирозу необхідно проводити заходи, спрямовані на припинення прогресування процесу і профілактику ускладнень.

 

Медико-соціальна експертиза хворих на цироз печінки проводиться з урахуванням особливостей клінічного перебігу хвороби, ступеня компенсації, порушення функції печінки, а також вираженості портальної гіпертензії, гіпер- спленізму, появи ускладнень та впливу соціальних чинників.

 

Інвалідами не визнаються хворі з компенсованим цирозом печінки зі стабільним, без помітного прогресування, перебігом хвороби, з рідкими (1-2 рази на рік) і нетривалими (2—3 тиж) загостреннями з мінімальним або помірним порушенням функції печінки, без клінічних ознак портальної гіпертензії і проявів гіперспленізму, які не потребують соціального захисту і допомоги.

 

Інвалідами III групи визнаються хворі на цироз печінки з повільним прогресуванням захворювання, з тривалими (4—6 тиж) загостреннями 2—3 рази на рік, які підлягають медикаментозній корекції, з мінімальним або помірним порушенням функції печінки, портальною гіпертензією I—II стадії, незначними клінічними ознаками гіперспленізму та обмеженням категорій життєдіяльності І ступеня.

 

Інвалідами II групи визнаються хворі на субкомпенсований, рідше декомпенсований цироз печінки прогресивного, рецидивного перебігу з частими (4—5 разів на рік) і тривалими (4—6 тиж) загостреннями, тяжким порушенням функції печінки, портальною гіпертензією II—III стадії, геморагічним синдромом різного ступеня вираженості, значним гіперспленізмом та обмеженням категорій життєдіяльності II ступеня.

 

Інвалідами І групи визнаються хворі на декомпенсований цироз печінки прогресивного, рецидивного перебігу з тяжкою портальною гіпертензією, значним порушенням функції печінки, значним гіперспленізмом, вираженим геморагічним синдромом, енцефалопатією, кровотечами з варикозно- розширених вен стравоходу і шлунка та спонтанним бактеріальним перитонітом в анамнезі, гепаторенальним синдромом, а також з формуванням ци- розу-раку печінки та обмеженням категорій життєдіяльності II—III ступеня.

 

Приклади формулювання діагнозу при направленні на МСЕК: хронічний HBeAg+ позитивний гепатит В (HBsAg+, HBcAg+, HBV ДНК+) з помірною активністю запального процесу (ІГА 9 балів), легкий перебіг (ІФ 0—1 бал) з порушенням функції печінки І ступеня.

 

Прогноз. Прогноз при цирозі печінки серйозний. У разі латентного перебігу цирозу печінки, коли клінічних і морфологічних ознак активності процесу в печінці виявити не вдається, за відсутності гепатотоксичного впливу (віруси, алкоголь, медикаменти) прогноз відносно сприятливий. Цироз, який сформувався, є невиліковною хворобою, проте може перебігати з ремісіями. Повної клініко-біохімічної ремісії вдається досягти в 15—20% хворих. У разі швидкого прогресування перебігу смерть настає внаслідок розвитку печінко- воклітинної недостатності, кровотеч та інших ускладнень хвороби. Так, у 15—20% випадків після з’яви асциту, стравохідної кровотечі або жовтяниці 5-річне виживання не перевищує 5%. У 3—4% хворих на цироз печінки щорічно формується печінковоклітинна карцинома. У 50% хворих на цироз печінки класу С (за класифікацією Чайлда-Пью) тривалість життя не перевищує 6 міс.

 

 

Клінічні особливості вірусного цирозу печінки

 Вірусний цироз є наслідком перенесеного гострого або хронічного вірусного гепатиту. Діагностується значно частіше в осіб молодого і середнього віку. Характерним є тривалий, протягом років, субклінічний перебіг. У період загострення цирозу печінки клінічна картина нагадує гостру фазу вірусного гепатиту з астеновегетативним, диспепсичним, лихоманковим і жовтяничним синдромами. Функціональна недостатність печінки розвивається рано і збігається з періодом загострення процесу. Портальна гіпертензія розвивається пізніше, ніж при алкогольній формі, але на пізніх етапах захворювання симптоми портальної гіпертензії, зокрема розширення вен стравоходу і асцит, виражені в усіх хворих. У більшості пацієнтів спостерігають спленомегалію з гіперспленізмом. У крові часом визначають маркери вірусної В, D, С, G-інфекції. Характерним для лабораторних досліджень є тривале збереження високого рівня загального білка плазми. Гіпопротеїнемія виникає лише в кінцевих стадіях. Проте відзначають виражену диспротеїнемію: гіпоальбумінемію і різко виражену гіпер- гаммаглобулінемію. Високі значення тимолової проби. Рівень активності амінотрансфераз (АлАТ і АсАТ) у розгорнутій стадії хвороби досягає високих цифр. Показники коагулограми і загальний холестерин сироватки крові частіше знижені.

 

Первинний Склерозуючий Холангіт

         Первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) (склерозуючий холангіт, сімейний великовогнищевий фібросклероз) — хронічне холестатичне захворювання, що характеризується негнійним деструктивним запаленням (автоімунне захворювання); склерозом внутрішньо- й позапечінкових жовчних проток із тенденцією до прогресування; у термінальній стадії — розвитком біліарного цирозу, портальної гіпертензії й передчасної смерті від печінкової недостатності.

Епідеміологія

Вірогідні дані про поширеність ПСХ відсутні. Частота ПСХ у хворих на неспецифічний виразковий коліт (НВК) складає 2,4–5,6 %. Поширеність ПСХ у Швеції — 6,3 на 100 тис. населення.

ПСХ у 50–70 % випадків пов’язаний із запальними захворюваннями кишечника (НВК, хворобою Крона). ПСХ також асоціюється з різноманітними автоімунними станами (тиреоїдит Риделя, тимома, cистемний червоний вовчак, вузликовий періартеріїт, ревматоїдний артрит, системна склеродермія), целіакією, бронхоектатичною хворобою, муковісцидозом. У 25–30 % випадків він перебігає ізольовано.

Етіологія і патогенез

Етіологія ПСХ невідома. Потенційні етіологічні фактори — бактеріальні й вірусні інфекції, генетична схильність.

1. Сімейна і генетична схильність. Установлений взаємозв’язок із гаплотипами HLA — В8 (60–80 %), DR3 (25–70 %), DRW52 (100 %). У HLA DR3-позитивних хворих на НВК імовірність ПСХ збільшується в 10 разів.

2. Імунні механізми: лімфоцитарна інфільтрація; автоантитіла; підвищення рівня IgМ, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК).

3. Клітинний механізм. При ПСХ біліарні епітеліальні клітини експресують HLA ІІ класу. Кількість СD4+-клітин у запальних інфільтратах портальних трактів знижена порівняно з ПБЦ і автоімунним гепатитом 1-го типу.

4. Гуморальний імунітет: гіпер-γ-глобулінемія з переважанням IgМ; підвищений титр автоантитіл (ANA, SMA, перинуклеарних антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл (p-ANСА) — патогномонічного маркера, антирибосомальних p-антитіл — ARP); підвищення концентрації ЦІК у сироватці крові та жовчі; активація системи комплементу.

Морфологічна картина

Фіброзуюче запалення в загальній жовчній протоці, печінковій та внутрішньопечінкових протоках призводить до стенозування, зменшення діаметра та потовщення стінок, появи тубулярного та мішкоподібного розширення внутрішньопечінкових проток, їх трансформації у фіброзні тяжі навіть до повного зникнення. На ранніх стадіях розвивається склерозуючий холангіт і перихолангіт дрібних внутрішньопечінкових проток.

 

Гістологічні стадії ПСХ

 

І — портальна. Портальний гепатит і/або перидуктальний фіброз, запальна інфільтрація жовчних проток у межах портальних трактів.

 

ІІ — перипортальна. Поширеність фіброзу й запальної інфільтрації в перипортальному напрямку, можливі ступінчасті некрози.

ІІІ — септальна. Проліферація жовчних проток, формування септального фіброзу в паренхімі печінки, виражені зміни жовчних проток, їх зникнення і/або мостоподібні некрози.

ІV — біліарний цироз печінки.

Клінічна картина

Хворіють на ПСХ переважно особи чоловічої статі (понад 60 % випадків), середній вік 41 ± 14 років. Початок захворювання безсимптомний, поступовий. Перші прояви у хворих на НВК характеризуються підвищенням активності гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП) та лужної фосфатази (ЛФ) сироватки крові. Іноді наявний слабо або помірно виражений цитолітичний синдром.

         При безсимптомному перебігу ПСХ можливе прогресування захворювання з розвитком цирозу печінки й портальної гіпертензії без ознак холестазу. Іноді захворювання дебютує ознаками холангіту (гарячка, епізоди вираженого больового абдомінального синдрому, втомлюваність, зменшення маси тіла, шкіряний свербіж). У розгорнутій стадії ПСХ розвивається інтермітуюча або прогресуюча холестатична жовтяниця.

         Об’єктивно визначаються жовтяниця, гепатомегалія (50–75 %), спленомегалія, менш характерні гіперпігментація і ксантоматоз. Ці симптоми на два роки випереджають встановлення заключного діагнозу. За умов поєднання ПСХ із захворюваннями кишечника симптоми останніх доповнюють клінічну картину: переважно тотальне ураження товстої кишки й відносно м’який перебіг. Відсутня кореляція між тяжкістю ураження печінки й кишечника [4, 6].

Лабораторна діагностика

1. Підвищення активності ферментів холестазу (ГГТП і ЛФ) — перший показник гепатобіліарних порушень, що найбільш часто зустрічається. Проте інколи за наявності клінічної симптоматики ПСХ активність ЛФ у межах норми.

2. За умов незначного підвищення активності ГГТП і нормальних значень ЛФ доцільно визначення активності лейцинамінопептидази (ЛАП).

3. Підвищення активності АлАТ і АсАТ (цитолітичний синдром) у 90 % випадків. Зокрема, активність АлАТ значно перевищує активність АсАТ.

4. Незначна гіпербілірубінемія і підвищення рівня IgМ.

5. Антимітохондріальні антитіла (АМА) визначаються у низьких титрах (до 5 % випадків), антитіла до гладкої мускулатури (11 % випадків).

6. Підвищення рівня ЦІК (70 % випадків).

7. Перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла виявляються у 65 % випадків. За умов ізольованого перебігу ПСХ (без НВК) p-АNСА виявляється у 40 % випадків. Діагностується p-АNСА при автоімунному гепатиті 1-го типу у 25 % здорових родичів пацієнтів із ПСХ (навіть за умов відсутності p-АNСА у хворого).

Субстратом p-АNСА у хворих на ПСХ є IgG1 і IgG3; а хворих на автоімунний гепатит — IgG1.

Інструментальні методи дослідження

1. Ультрасонографічно визначається потовщення стінок жовчних проток.

2. Методом комп’ютерної томографії визначаються мінімально розширені ділянки на протязі жовчних проток (схожість змін при дифузній холангіокарциномі).

3. Методом вибору серед інструментальних методів є ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ). Множинні структури, що поширюються на внутрішньо- й позапечінкові ходи, рівномірно розподілені, короткі й кільцеподібні, які чергуються з ділянками нормальних або злегка дилатованих проток — симптом намиста, або чоток. Контрастування лише центральних гілок і «збіднення» малюнка дрібних проток — ознака прогресування склерозу. У 20 % випадків уражуються лише позапечінкові або лише внутрішньопечінкові протоки. При ураженні дрібних проток відсутні зміни на холангіограмах.

4. Магнітно-резонансна холангіографія використовується на ІІ–ІІІ, ІІІ–ІV стадіях ПСХ. Полегшує вірогідну оцінку внутрішньо- й позапечінкових жовчних ходів і доповнює дані ЕРХПГ.

Для встановлення діагнозу ПСХ необхідно виключити спадкові аномалії, холедохолітіаз, первинну операційну травму й малігнізацію, що можуть бути причиною розвитку стриктур.

Диференціальну діагностику ПСХ необхідно проводити з холангіокарциномою, вторинним склерозуючим холангітом, первинним біліарним цирозом печінки (ПБЦ).

У хворих на холангіокарциному значно розширюються жовчні протоки, спостерігається прогресуюча облітерація на серії холангіограм (для уточнення діагнозу рекомендується біопсія печінки).

Вторинний склерозуючий холангіт як наслідок бактеріальної інфекції виникає на фоні механічного перешкоджання відтоку жовчі (камені, стриктури). Розширення жовчної протоки відзначається проксимальніше місця перешкоджання.

На ПБЦ хворіють переважно жінки середнього віку з клініко-біохімічним синдромом холестазу за наявності антимітохондріальних антитіл у високому титрі. У біоптатах печінки хворих на ПБЦ переважають зміни дрібних жовчних проток, а при ПСХ — фіброзно-облітеруючий холангіт більш великих проток.

Ускладнення

За умов типового перебігу ПСХ простежується розвиток специфічних ускладнень:

1. Бактеріальний холангіт (15–35 %) характеризується болем у правому підребер’ї, жовтяницею, гарячкою, які виникають після операцій накладання печінково-кишкових анастомозів або на фоні інших ускладнень (камені, пухлини жовчних проток), що нечасто спостерігається при звичайному перебігу ПСХ.

2. Холедохолітіаз (22–56 %) за відсутності каменів у жовчному міхурі, що є наслідком вторинного стазу жовчі, зумовленого склеротичним процесом.

3. Хронічний панкреатит (20–23 %) розвивається на фоні склерозу панкреатичної протоки на фоні виражених стриктур.

4. Холангіокарцинома (6–18 %). Позитивні онкомаркери СА 19-9 і РЕА (у 86 % випадків). Протипоказана трансплантація печінки, виживаність — 12 міс.

Перебіг

Середня тривалість життя від часу встановлення діагнозу складає 5–17 років. У 60–70 % хворих із безсимптомним перебігом захворювання симптоми з’являються впродовж 7 років. У 1/3 хворих розвивається печінково-клітинна недостатність.

Прогноз гірший за умов ураження позапечінкових жовчних проток, ніж при ураженні лише внутрішньопечінкових. При НВК наявність ПСХ збільшує ризик дисплазії і розвитку колоректального раку.

При гаплотипі НLA DR4 — швидке прогресування захворювання з розвитком термінальної стадії у молодому віці.

Лікування

1. Дієта. За наявності стеатореї обмежують приймання нейтральних жирів до 40 г/добу. Додатковим джерелом жирів можуть служити тригліцериди із середньою довжиною ланцюга до 40 г/добу у вигляді емульсії (молочного коктейлю), які добре перетравлюються і всмоктуються у вигляді вільних жирних кислот навіть за відсутності жовчних кислот у кишечнику.

Доцільно вживати знежирене молоко як джерело кальцію.

Введення жиророзчинних вітамінів:

— перорально: К (10 мг/добу), А (25 000 МО/добу), D (400–4000 МО/добу);

— парентерально (внутрішньом’язoво): К (10 мг 1 раз на місяць), А (100 000 МО 3 рази на місяць), D (100 000 МО 1 раз на місяць).

2. Холестирамін — іонообмінна смола, зв’язує солі жовчних кислот у просвіті кишечника і видаляє їх із калом, зменшуючи свербіж шкіри. Приймають по 4 г (1 пакетик) 3 рази на добу перед прийманням їжі. Підтримуюча доза 12 г/добу. Доцільно призначати препарат у мінімальних ефективних дозах, оскільки він погіршує всмоктування кальцію, жиророзчинних вітамінів і ліків, які беруть участь в ентерогепатичній циркуляції [9].

3. Урсодезоксіхолева кислота в дозі 15–20 мг/кг на добу зменшує свербіж шкіри внаслідок холеретичної дії або зменшення утворення токсичних жовчних кислот [2, 7].

4. Антигістамінні засоби, фенобарбітал з метою досягнення седативної дії.

5. Рифампіцин (300–450 мг/добу) призначають упродовж 5–7 днів задля інгібіції захоплення жовчних кислот.

6. При рефрактерному свербежі, що поєднується з гіперхолестеролемією і ксантоматозною невропатією, призначають плазмаферез та ультрафіолетове опромінення по 9–12 хвилин щодня.

7. Хірургічне втручання — бужування гепатохоледоха із накладанням Т-подібного дренажу за умов значної стриктури жовчних проток. Застосовують білатеральну гепатикоєюностомію [8].

8. Трансплантація печінки — єдиний ефективний метод лікування ПСХ. За даними центрів трансплантації, у хворих на ПСХ річна виживаність після пересадки печінки складає 71–89 %, 2-річна — 83 %, 5-річна — 66–72 % .

Показання для трансплантації у хворих на ПСХ:

— персистуюча жовтяниця (з підвищенням рівня білірубіну більше ніж у 5 разів порівняно з нормою);

— цироз печінки;

— рецидивуючий бактеріальний холангіт, не контрольований антибіотиками.

Рання післятрансплантаційна виживаність залежить від термінів виконання операції й у 2 рази вища у хворих, які не потребують інтенсивного нагляду перед втручанням. Важливою проблемою, пов’язаною з пересадкою печінки у хворих на ПСХ, є розвиток стриктур жовчних проток у пересадженому органі (16 %), що зумовлено ішемією проток внаслідок хронічного відторгнення або рецидивом захворювання.

 

Первинний біліарний цироз печінки

         Первинний біліарний цироз печінки – це аутоімунне захворювання печінки, що виявляється у вигляді малосимптомного хронічного деструктивного негнійного холангіту, що проходить стадію холестазу, яка завершується формуванням цирозу.

         Первинний біліарний цироз – холестатичної захворювання печінки невідомої етіології, яким частіше страждають жінки у віці 40-60 років.

         Первинний біліарнийцироз привертає велику увагу в зв’язку з ростом захворюваності і відсутністю істотних зрушень у з’ясуванні етіології, патогенезу та можливостей терапії хвороби. В даний час достовірно встановлено неінфекційних природа первинного біліарного цирозу іпровідне значення в його патогенезі аутоімунних клітинних реакцій по типу «трансплантат проти господаря». Роль трансплантата грає власна печінка хворого. Ураження печінки при первинного біліарного цирозу може бути результатом аномальної імунної реакції,спрямованої проти антигенів гістосумісності (HLA) клітин дуктулярного епітелію. При реакції відторгнення печінкового трансплантата, обумовленої несумісністю HLA-антигенів пересадженою печінки і господаря, у донора розвивається хронічний негнійний деструктивнийхолангіт, відрізнити від спостережуваного при первинному біліарному цирозі. У хворих на первинний біліарний цироз відзначено переважання генотипів HLA-DR3 DR4 або DR2. Білки серії DR визначають тип імунної відповіді.

         При первинному біліарному цирозі виявляєтьсянедостатність імунної супрессорной системи, яка може служити маркером генетичної схильності.

         Антигени, абсорбіруемие з жовчі або епітелію жовчних канальців, зустрічаючись з циркулюючими антитілами, викликають утворенняперідуктулярних гранульом при первинному біліарному цирозі. Таким чином, за явища холестазу при холестатичному гепатиті і первинному біліарному цирозі печінки відповідальні аутоімунні процеси.

 

         Незважаючи на імунний генез, лікування імунодепресантами (Преднізолон, азатіоприн) в протилежність аутоімунному ХАГ викликає помірний симптоматичний, в основному «відбілюючий» ефект, тобто знижується інтенсивність жовтяниці та свербіж шкірних покривів. Імунодепресанти не припиняють прогресування первинногобіліарного цирозу і сприяють розвитку одного із серйозних ускладнень – остеопорозу.

         Первинний біліарний цироз хворіють переважно жінки (співвідношення жінок і чоловіків становить 10:1), частіше у віці 35 років і старше. Первинний біліарний цирозстановить 6-12% серед всіх цирозів печінки.

         При первинному біліарному цирозі дрібні внутрішньопечінкові жовчні протоки залучаються до гранульоматозним реакції з поступовою їх облітерацією і виходом в цироз. При первинному біліарному цирозі запальнааутоімунна деструкція найдрібнішихвнутрішньопечінкових жовчних ходів супроводжується блокадою виділення жовчі і надходженням її складових частин у кров, поєднується з перипортальній гепатитом, ступінчастим некрозом гепатоцитів і розвитком фіброзних септ,поширених від портальних трактів до центру часточки. Ці процеси визначають прогресування початковій стадії захворювання – хронічного холестатичного гепатиту в цироз печінки спочатку септального, а потім макронодулярного типу.

 

 

 

Мал. Макропрепарат – первинний біліарний цироз печінки

 

         Спочатку були описані 4 послідовні морфологічні стадії еволюції первинного біліарного цирозу:

 Стадія негнійного деструктивного холангіту.

 Стадія дуктулярной проліферації з новоутворенням жовчних канальців і подальшої їхдеструкцією, що супроводжується руйнуванням прикордонної пластинки портальних трактів запальними інфільтратами, ступінчастими некрозами перипортальній гепатоцитів і холестазом (жовчні тромби в перипортальній канальцях).

 Стадія рубцювання зі значнимзменшенням запальної реакції і числа внутрідолькових і междолькових жовчних канальців і розвитком виходять з портальних трактів в часточку фіброзних септ в поєднанні з вираженим холестазом.

 Термінальна стадія – розвиток вузлового або змішаного типу цирозу печінки з холестазом на тлі різкого збіднення паренхіми печінки жовчними канальцями. Симптоми захворювання наростають поступово, проявляючись шкірним свербінням з жовтяницею і без неї.

         Найбільш типовим початковим симптомом первинного біліарного цирозу,спостерігаються у 50-64% хворих, є свербіж шкіри, спочатку інтермітуючий, а потім постійний, посилюється після ванни і в нічний час. Нерідко свербіж, що триває від півроку до 5-10 років (до появи холестатичної жовтяниці), буває єдиним симптомом хвороби і можене супроводжуватися гепатомегалією, жовтяницею або астеновегетативним синдромом. У зв’язку з цим хворі часто лікуються з приводу почесухи, нейродерміту, алергічних захворювань шкіри, корости.

         Між тим стійкий свербіж шкіри повинен в першу чергу наводити на думкупро можливість захворювання внутрішніх органів, а не шкіри. Сверблячка спостерігається не тільки при холестазі, а й у 50% хворих при лімфогранулематозі, поліцитемії та інших мієлопроліферативних захворюваннях. Ураження печінки вже на даній стадії підтверджується у більшостіхворих підвищеної більш ніж в 2-3 рази активністю лужної фосфатази і лейцінамінопептідази сироватки крові, часто має місце гіперхолестеринемія і гіперамінотрансфераземіей. Свербіж шкіри при первинному біліарному цирозі обумовлений роздратуванням шкірних рецепторів неекскретіруемих печінкою жовчними кислотами, які надходять в кров з уражених внутрішньопечінкових жовчних шляхів. Порушення секреції жовчі веде до зниження всмоктування в кишечнику абсорбції вітаміну D і розвитку остеопорозу, остеомаляції і стеатореї.

         Початковими симптомами можуть бути підвищення ШОЕ, біль в області правого підребер’я, іноді з лихоманкою, поява шкірних ксантелазм в області століття, долонь, ліктів і сідниць, біль в суглобах і м’язах. Темно-коричнева пігментація шкіри (меланодермія), спочатку в областілопаток, а потім дифузна, має місце у 53% хворих вже на початкових стадіях хвороби. Помірно виражена гепатомегалія на початковій стадії захворювання відзначається у 50% хворих, спленомегалія зазвичай розвивається на пізніх стадіях. Повільно наростаюча холестатичнажовтяниця з помірною на початковій стадії кон’югованій гіпербілірубінемією може бути одним з перших симптомів у 50-60% хворих. Тривалість хвороби досягає 20-25 років і більше.

 

Мал. Клінічні симтоми біліарного цирозу печінки

 

         Для розгорнутих стадій первинного біліарного цирозу характерні швидке погіршення стану хворого, інтенсивна жовтяниця з болісним шкірним свербінням і слідами расчесов на шкірі, шкірні ксантоми і ксантелазми (у 50% хворих), гепатомегалія, часто зі спленомегалією, гіперспленізмом та іншими симптомами портальної гіпертензії; ахолічний стілець,містить сліди стеркобіліна і темнокоричневе сеча (з позитивною реакцією на білірубін). Часто спостерігаються різноманітні ураження шкіри: подібні з вітіліго вогнища депігментації на сірувато-коричневому тлі, папулезная і везикулезная висип. «Шкірні» симптоми цирозупечінки – телеангіектазії і долонна еритема при первинному біліарному цирозі, як правило, відсутні. На пізніх стадіях первинного біліарного цирозу часто розвиваються остеомаляція, остеопороз і періостальних новоутворення кістки (збільшення кінцевих фалангпальців – барабанні палички). Остеопороз виражений в хребті, ребрах та кістках тазу і нерідко супроводжується компресійними переломами нижньогрудних і поперекових хребців, ребер і трубчастих кісток. Інтенсивний біль у хребті є симптомом пізніх стадійпервинного біліарного цирозу.

 

 

Мал. Жовтушність склер та шкіри у хворого з первинним біліарним цирозом печінки

        

Свербіж шкіри в термінальній стадії часто слабшає або зникає при прогресуючій печінково-клітинної недостатності. Пігментація шкіри посилюється, визначається щільний набряк шкіри як при склеродермії. Гістологічновиявляється гіперкератоз. Порушення секреції жовчі веде до атрофії ворсинок тонкої кишки та розвитку синдрому мальабсорбції жиророзчинних вітамінів A, D, Е, К. У міру наростання холестазу прогресує креаторея, остеопороз з подальшою остеомаляцією іпатологічними переломами, ксерофтальмія і геморагічний синдром. Руйнування твердої пластинки зубів призводить до їх розхитування і випадання. Печінка стає величезною і часто займає праве і ліве підребер’я, збільшується селезінка, з’являється варикознерозширення вен стравоходу і шлунку (портальна гіпертензія), але асцит спостерігається рідко і тільки в термінальній стадії. Хворі помирають при явищах печінково-клітинної недостатності, яку можуть ініціювати ускладнення первинного біліарного цирозу: портальнагіпертензія, виразкові кровотечі, переломи кісток. До пізніх ускладнень первинного біліарного цирозу відносять рідкісне розвиток карциноми печінки, нерідко первічноий біліарний цироз супроводжує жовчнокам’яна хвороба.

         Для біліарного цирозу закономірнасистемність ураження, що виявляється переважним зміною екзокринних залоз: слізних, слинних, підшлункової залози, нирок (гломерулонефрит – тубулоінтерстіціальний нефрит) і судин (васкуліти) різних органів.

         Синдром Шьегрена виявляється у 70-100%хворих первинним біліарним цирозом за наявності вираженого холестазу. Сухий кератокон’юнктивіт характеризується сухістю і відчуттям піску в очах, відсутністю сльозотечі, потім розвивається ксеростомія (сухість у роті). Полігландулярна синдром проявляєтьсяатрофічним гастритом, дуоденітом, зовнішньосекреторної недостатністю підшлункової залози, мальдигестии, мальабсорбцією і подальшої стеатореей. У виникненні цього синдрому відіграють роль циркулюючі імунні комплекси, що містять IgM, і перехресні імунніреакції, обумовлені спільністю антигенів жовчних проток, слинних залоз, нирок. Характерні також для полігландулярна синдрому дуоденостаз, папіліт, гіпотонія тонкої кишки.

         Зміни кісток виявляються резорбцією кісткової тканини і системнимостеопорозом і остеомаляцією. Легеневий синдром при первинному біліарному цирозі проявляється картиною пневмосклерозу і фіброзіруюшего альвеоліту. Екзокринні порушення можуть виявлятися гіпер-і гіпотиреозом, аменореєю, дисменорея, недостатністю гіпоталамуса,гіпофункцією кори надниркових залоз.

 

         Супутні захворювання при первинному біліарному цирозі переважно аутоімунної природи: ревматоїдний артрит, тиреоїдит Хашимото, міастенія, целіакія у дорослих. Імунодефіцит у хворих з первинним біліарнимцирозом на тлі тривалої імунодепресивної терапії пов’язують з високою частотою виникнення новоутворень внепеченочной локалізації (рак молочної залози, шийки матки, сечового міхура, бронхокарцінома, альвеолярний рак, рак товстої кишки, лімфома Ходжкіна).

         При лабораторних дослідженнях часто знаходять виражену гіпохромною або нормохромная анемію, підвищену ШОЕ, значну кон’югованих білірубінемія (> 170 мкмоль /л), гіперфосфатаземію (нерідко> 1000 мкмоль /л), гіперхолестеринемію до 12-17 ммоль /л і більше (вкінцевій стадії захворювання рівень холестерину крові знижується до норми або нижче її), гіперпротеїнемії, виражену диспротеінемія зі збільшенням концентрації ß-і у-глобулінів крові, помірну гіперамінотрансфераземіей.

         Концентрація жовчнихкислот і часто міді сироватки крові підвищена, а заліза – знижена. Характерна виражена гіперліпідемія зі збільшенням концентрації загальних ліпідів, ß-ліпопротеїдів, тригліцеридів, фосфоліпідів і неестеріфіцірованних жирних кислот плазми. При вторинному біліарному цирозіце спостерігається вкрай рідко.

         Для первинного біліарного цирозу типові численні зміни імунного статусу: аутоантитіла до компонентів мітохондрій в титрі понад: 40 знаходять у 85-95% хворих на первинний біліарний цироз. При інших формах внутрішньо-івнепеченочного холестазу вони відсутні. Щодо специфічно підвищення концентрації IgM. Аутоантитіла до антигенів ядер виявляють у 1/3 хворих, антитіла до гомологічною у-глобуліну (ревматоїдний фактор) – у 33%, антитіла до тиреоглобуліну – у 17%. Характерно зниження загальногочисла Т-лімфоцитів та активованих Т-лімфоцитів крові. Зниження кількості та активності Т-лімфоцитів-супресорів, що спостерігається при первинному біліарному цирозі, може мати патогенетичне значення, оскільки Т-супресори пригнічують імунні реакції, спрямованіпроти власних антигенів. На підставі цих даних розроблено рекомендації з лікування первинного біліарного цирозу циклоспорином А, стимулюючим функцію Т-супресорів.

         Антимітохондріальні антитіла виявляються у 90% хворих первинним біліарнимцирозом і у 25% хворих хронічним активним гепатитом і лікарсько індукованим ураженням печінки. Тому титр антимітохондріальні антитіл більш ніж 1:40 навіть при відсутності підвищення лужної фосфатази та інших характерних симптомів, підтверджує діагнозпервинний біліарний цироз. Диспропорційний збільшення IgM додатково дає можливість диференціювати первинний біліарний цироз від інших захворювань печінки, що протікають зі значною гіпергаммаглобулінеміей, особливо від аутоімунного хронічногоактивного гепатиту.

         Ефективних методів лікування первинного біліарного цирозу на сьогоднішній день не існує. Дієта при первинному біліарному цирозі редукована по жиру (40-50 г /сут.), Переважно містить рослинне масло.

         Тривалезастосування глюкокортикостероїдів небезпечно через потенціювання ними остеопорозу та остеомаляції, і малоефективно, так як вони, так само як і азатіоприн, не подовжують, а швидше вкорочують життя хворих, незважаючи на зменшення клінічних симптомів хвороби. Преднізолон призначається як симптоматичний засіб при резистентном свербінні, не полегшує від прийому холестираміну і урсодезоксихолевої кислоти. У таких випадках застосовуються малі добові дози гормону (10-15 мг) через день, або по 5-75 мг щодня.

         Результати лікування первинного біліарного цирозу D-пеніциліном суперечливі. Препарат сприяє виведенню надлишку міді, що накопичується в печінці при первинному біліарному цирозі внаслідок холестазу та порушення екскреції міді в жовч. D-пеніциламін гальмує також синтезколагену і володіє імунодепресивними властивостями: нормалізує рівень IgM та циркулюючих імунних комплексів сироватки крові. При первинному біліарному цирозі його застосовують, підвищуючи дози від 150 до 300-600 мг /сут., В поєднанні з вітаміном В6. Можливі серйозні ускладненняпри лікуванні первинного біліарного цирозу D-пеніциліном: пригнічення кістковомозкового кровотворення з цитопенії і розвитком сепсису, нефротичний синдром з протеїнурією більше 3 г /сут., синдром Гудпасчера, туastenia gravis, виразки шкіри і слизових оболонок, лихоманка,артралгії, міалгії.

         Симптоматична терапія при первинному біліарному цирозі спрямована на зменшення свербежу. Іонообмінна смола холестирамін зменшує свербіж допомогою виведення з фекаліями надлишку жовчних кислот, з якими препарат утворюєнеабсорбіруемие комплекси. Препарат призначають в дозі 12-16 г /сут. (По 1 ч. л. На склянку води або соку 3 рази на день) за 40 хв до сніданку, через 40 хв після сніданку і за 40 хв до обіду, тобто в години, коли в кишечник надходить найбільша кількість жовчних кислот. На тлі лікуванняхолестираміном часто спостерігається помірне зниження холестерінеміі і билирубинемии. Тривале застосування холестираміну може сприяти розвитку остеопорозу, так як цей препарат підвищує виведення кальцію з сечею. Аналогічним, іноді навіть більш вираженимпротисвербіжну дію має препарат з активованого вугілля білігнін, а також урсофальк, урсосан (урсодезоксихолевая кислота), пектини. Урсодезоксихолева кислота відноситься до засобів патогенетичної терапії, оскільки зменшує холестаз, підвищуєхолесекреторную функцію печінки. При прийомі урсофалька спостерігається позитивна динаміка імунологічних та біохімічних порушень, специфічних для первинного біліарного цирозу. Урсофальк призначають з розрахунку 7 мг /кг маси тіла протягом двох і більше місяців. Всюдозу препарату приймають одноразово на ніч. Зазвичай доза урсодезоксихолевої кислоти становить 500 мг /сут., Призначають препарат 1-2 роки.

         В результаті мультицентрових досліджень, проведених в Канаді, Франції, Північній Америці, показано, що тривала терапія(2-4 року) за допомогою урсодезоксихолевої кислоти поліпшує рівень виживання без трансплантації печінки у пацієнтів первинним біліарним цирозом зі середньої тяжкості і важким перебігом захворювання. Ефект у пацієнтів зі слабо вираженим процесом не був виявлений,можливо тому, що хвороба не прогресує до кінцевої стадії за 4 роки.

         В результаті застосування лікувальної комбінації урсодезоксихолевої кислоти (500 мг на день) і метотрексату (10 мг /день) протягом 1 року у хворих первинним біліарним ціррозомне показаноперевагу в порівнянні з застосуванням тільки урсодезоксихолевої кислоти, тому урсодезоксихолевая кислота в поєднанні з метотрексатом не повинні використовуватися як доведена, надійна і загальноприйнята терапія.

         З метою зменшення резорбції кісткової тканини(Остеомаляції й остеопорозу) призначають вітамін D2 (ергокальциферол, синтетичний аналог вітаміну D3) перорально в дозі 3 тис. МО /добу. (6 крапель масляного розчину при вмісті в 1 мл 25 тис. ME). При остеомаляції ергокальциферол вводять в /м по 100-120nsc. МЕ /міс. При первинномубіліарному цирозі застосовується дезінтоксикаційна інфузійна терапія 5% розчином глюкози з вітамінами або Гікс. При первинному біліарному цирозі недоцільно застосовувати препарати фосфоліпідів (есенціале Н) і сілімарінсодержащіе препарати (карсил, легалон), так як вониможуть підсилювати холестаз.

         Застосування протівофіброзное препаратів – хлорбуціла і колхіцину призводить до поліпшення біохімічних показників. Гемосорбція при первинному біліарному цирозі малоефективна.

         Таким чином, первинний біліарний цироз, також як і первинний склерозуючий холангіт (фіброзне запалення біліарного тракту, часто поєднується з неспецифічним виразковим колітом), являють собою класичні холестатичні порушення, що характеризуються прогресуючим запальним руйнуванням жовчних проток. В обох випадках характерними симптомами є порушення жовчної секреції і затримка виділення жовчі. І в тому і в іншому випадку підвищення активності лужної фосфатази і у-глютамілтранспептидази часто є першими ознаками захворювання. Рівень сироваткового білірубіну підвищується тільки в далеко зайшли стадіях захворювання, проте він є найбільш точним лабораторним показником. Типовими симптомами є жовтяниця, свербіж і стомлюваність. У термінальних стадіях у хворих розвивається цироз печінки з усіма відповідними ускладненнями.

         Характерні ознаки первинного біліарного цирозу: у 95% хворих визначаються позитивні антимітохондріальні антитіла, у більшості – підвищений рівень IgM. У 5% хворих мають місце протиядерних антитіла. Захворювання вражає в основному жінок середнього віку. Ретроградна холангіографія виявляє нормальні жовчні протоки.

         Характерні ознаки первинного склерозуючого холангіту: наявність множинних стенозів і престенотіческіх розширень (за результатами ретроградної холангиографии), в результаті чого у хворих періодично виникає бактеріальний холангіт. Це захворювання розвивається в основному у чоловіків, які страждають неспецифічним виразковим колітом. Антимітохондріальні антитіла негативні і рівень IgM часто нормальний.

         На останніх стадіях обох захворювань єдиним ефективним методом лікування є трансплантація печінки. Ефективним методом медикаментозної корекції є лікування урсодезоксихолевою кислотою. Монотерапія первинного біліарного цирозу кортикостероїдами, азатіоприном або метатрексат недостатньо ефективна, проте, можливо, ці препарати збільшують ефект урсодезоксихолевої кислоти при одночасному їх застосуванні. У разі первинного склерозирующего холангіту значення імуносупресивної лікування дискутується, в той час як ендоскопічне розширення стенозів основних проток призводить до зменшення холестазу.

 

Алкогольний цироз печінки

 

 Цироз печiнки — термiнальна стадія ураження печінки, характеризується гепато- i спленомегалiєю, ГЦН i портальною гiпертензiєю.

 

 Алкогольний цироз розвивається приблизно у 15–20 % осіб, які зловживають алкогольними напоями впродовж 5–20 рокiв, частіше у чоловiкiв. ЦП розвивається швидше i має злоякісний характер при сполученнi алкоголiзму i вiрусного гепатиту в минулому.

 

 На користь алкогольної етіології цирозу печінки вказують такі дані:

 

 1) довготривале вживання алкоголю;

 

 2) вік пацієнтів понад 40 років;

 

 3) псевдокушингоїдний і псевдогіпертиреоїдний статус хворих, своєрідна ейфорична манера поведінки, збільшення навколовушних залоз, телеангіектазії, особливо в зоні декольте;

 

 4) позапечінкові прояви алкоголізму (периферичні неврити, міопатії, атрофія м’язів, енцефалопатія, кардіоміопатія, панкреатит, ерозивний гастрит, рецидивуюча пневмонія);

 

 5) нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, зростання ШОЕ, рівня IgA, значна активність ГГТП;

 

 6) морфологічні критерії: центролобулярне скупчення гіаліну (тільця Меллорі), нейтрофільна реакція навколо гепатоцитів, великокраплинне ожиріння гепатоцитів, відносне збереження портальних трактів, перицелюлярний фіброз (гістологічний малюнок відповідає мікронодулярному цирозу).

 

 Відмова від алкоголю і медикаментозна терапія дозволяють досягти ремісії та навіть стабілізації патологічного процесу.

 

 Перебіг алкогольного цирозу важко прогнозувати, але потрібно відзначити, що жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими симптомами, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Слід враховувати загальний вигляд алкоголіка: обличчя одутловате, з почервонілою шкірою, дрібними телеангiектазiями, багровим носом п’яниці, маленькими крапельками поту, тремор повік, губ, язика, набряклiсть повiк з ціанотичним вiдтiнком i потовщеним краєм. Судини склер розширенi та ціанотичнi. Часто спостерігаються слiди побутових травм.

 

 Початкова стадiя алкогольного ЦП частiше безсимптомна, хоча при об’єктивному обстеженнi виявляється збiльшення печiнки, часто значне. У розгорнутiй стадiї переважають диспептичнi скарги — втрата апетиту, блювота, поноси, що зумовлені портальною гіпертензивною гастропатією i алкогольним панкреатитом. Недостатнiсть екскреторної функцiї пiдшлункової залози та порушення всмоктування в кишечнику в рядi випадкiв пояснюють різке схуднення. Порушення iнкреторної функцiї залози призводить до розвитку цукрового дiабету.

 

 Системна дiя хронiчної алкогольної iнтоксикацiї призводить до полiневритiв, мiопатiї, атрофiї м’язiв, випадіння волосся, атрофiї яєчок. При алкогольному цирозі печінки більш часто, ніж при ЦП іншої етіології, зустрічаються телеангіектазії та контрактура Дюпюїтрена. Довготривале вживання алкоголю виявляє безпосередній токсичний вплив на гонади, призводячи до їх атрофії та розвитку імпотенції. Саме цей процес разом з порушенням метаболізму естрогенів, наслідком якого є зростання їх рівня у крові, викликає утворення судинних «зірочок», долоневої (пальмарної) еритеми, сприяє розвитку гінекомастії. Крiм того, алкоголiзм викликає ураження нирок, серця, помiрну артерiальну гiпертензiю.

 

 Клінічна картина загострень алкогольних цирозів проявляється ГАГ, що приєднується на тлі тривалого пияцтва. Залежно від переважання тих або інших симптомів видiляють декiлька варiантiв алкогольних цирозiв (А.И. Хазанов, 1988):

 

 1. Больовий варіант характеризується переймистим болем у верхнiх вiддiлах живота, особливо в правому підребер’ї, iнодi оперізуючим. Об’єктивно: позапечiнковi ознаки гострого гепатиту i ЦП, гепатоспленомегалiя, лейкоцитоз з паличкоядерним зсувом, гiпертрансфераземiя, диспротеїнемiя.

 

 2. Жовтяничний або гепатоподiбний варіант характеризується приєднанням ГАГ. Жовтяниця помiрна, нестiйка, одночасно спостерiгається пiдвищення температури тiла, диспептичнi явища. Жовтяниця може бути зумовлена холестазом i поєднуватися зі свербежем шкiри, підвищенням холестерину i лужної фосфатази. Дiагностичнi труднощi виникають при швидкому розвитку iнтенсивної механiчної жовтяницi, зумовленої супутнім панкреатитом.

 

 3. Гепатомегалiчний варіант. Гепатомегалія спостерiгається в 85 % хворих на алкогольний ЦП. Розмiри та консистенцiя печінки залежать вiд стадiї цирозу. Вона може бути збiльшена навіть тодi, коли у хворих ще відсутні скарги. Поступово печiнка стає щiльною, а в термiнальнiй стадiї розміри її зменшуються. У частини хворих гепатомегалія переважає в клiнiчнiй картинi захворювання або є головною його ознакою. Селезiнка збiльшується значно пiзнiше, нiж при вiрусному цирозi, i в бiльшостi хворих спленомегалія вiдсутня навiть у розгорнутiй стадiї.

 

 4. Асцитичний варіант. Асцит у розгорнутiй стадiї хвороби буває значно частiше, ніж при вiрусному цирозi. У стадiї сформованого цирозу вiн зустрiчається у 77 % хворих. У частини хворих асцит є причиною першого звернення до лiкаря. Асцит, який швидко розвивається на тлі алкогольного цирозу, викликає значнi труднощi й потребує розмежування з пухлинами черевної порожнини i печiнки. Він iнодi може спостерігатися на тлі незмінних функціональних проб печiнки. При алкогольному цирозi асцит розвивається ранiше, нiж при вiрусному.

 

 У термiнальнiй стадiї хвороби найбiльш часто приєднуються печiнкова кома, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу або рiдше шлунка (гепатогенна виразка), тромбоз ворітної вени, формується рак печiнки. Смерть настає вiд кровотечi й коми, що часто розвивається вслід за кровотечею.

 

 Енцефалопатiя частiше є безпосередньою причиною смерті. В окремих хворих смерть настає через кілька мiсяцiв або рік після появи енцефалопатiї. Асцит виявляється у 84 % хворих у термінальній стадії цирозу печінки, при цьому у 22 % хворих не раніше нiж за мiсяць до смертi. В останніх випадках тривалість життя з моменту виявлення асциту становить вiд 5 мiс. до 3 рокiв. Трансформація ЦП у цироз-рак досягає 15 %.

 

 Тривалість життя хворих після встановлення ЦП залежить вiд тривалості пияцтва. Серед тих, хто продовжує зловживати алкоголем, 5-рiчна виживаність становить менше 50 %, а серед тих, хто припинив вживати алкоголь, близько 70–75 %.

 

 Алкоголізм супроводжується не лише ураженням печінки, але і психічними розладами, змінами особистості, поліорганною недостатністю. При вживанні досить невеликих доз алкоголю спостерігаються зменшення психічного напруження, підвищується настрій, з’являється відчуття розкутості, надмірної веселості. Але ці відчуття є тимчасовими, і при подальшому збільшенні дози алкоголю відбувається їх зміна на стан збудження зі значним зменшенням здатності до самоконтролю, критичної оцінки ситуації, часто з агресивним або пригніченим настроєм. Переконливо доведено, що після разового прийому алкоголю у здорової людини слідові концентрації етанолу зберігаються в організмі до 2 тижнів, особливо цей факт стосується тканин ЦНС, насамперед кори головного мозку, де довше за все виявляється алкоголь.

 

 Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований перебіг нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий вплив на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі.

 

 Базисна терапія АХП (алкогольної хвороби печінки) на стадії ЦП включає:

 

 — профілактику кровотеч з варикозно розширених вен стравоходу шляхом застосування неселективних β-адреноблокаторів або пролонгованих нітратів, а також їх комбінації;

 

 — лікування набряково-асцитичного синдрому (низькосольова дієта, антагоністи альдостерону (100–400 мг/добу) у комбінації з петльовими діуретиками — фуросемідом (40–160 мг/добу), інфузії альбуміну;

 

 — нормалізація трофологічного статусу: збалансована дієта, спеціальні амінокислотні суміші для ентерального та парентерального харчування;

 

 — вплив на патогенетичні ланки прогресування АХП (гепатопротектори, інгібітори прозапальних цитокінів, дезінтоксикаційна терапія).

 

 Принципи лікування хворих на алкогольний ЦП включають перш за все дезінтоксикаційну терапію: внутрішньовенне введення 5–10% розчину глюкози (крапельно), есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ) 250–500 мг, адеметіоніну (400–800 мг/добу), L-аргініну L-глутамату 40% розчину — 5 мл та інших препаратів аналогічно до терапії хронічного алкогольного гепатиту. У подальшому на тлі базисної терапії проводиться симптоматичне лікування, у тому числі з приводу ускладнень ЦП (енцефалопатія, портальна гіпертензія, асцит тощо).

 

 Після закінчення основного курсу лікування рекомендовано приймати ЕФЛ по 1,8 г/добу або адеметіонін по 800–1200 мг/добу впродовж 3–6 місяців. Терапія ефективна лише при відмові від алкоголю, інакше безумовна подальша трансформація ХАГ у ЦП.

 

 Результати численних досліджень підтверджують високу клінічну ефективність гепатопротекторів на основі ЕФЛ при АХП. Головним активним компонентом ЕФЛ — екстрактів соєвих бобів високого ступеня очищення — є фосфатидилхолін з високим вмістом поліненасичених жирних кислот (лінолевої, ліноленової, олеїнової). У випадку екзогенного застосування ЕФЛ виступають як структурні й функціональні елементи усіх біологічних мембран клітин, ліпопротеїнів, споріднених до ендогенних і саме тому нетоксичних для організму.

 

 Механізми лікувальної дії ЕФЛ при АХП пов’язані:

 

 1) прямою неферментною інгібіцією ПОЛ, нейтралізацією АФК і вільних радикалів екзогенним фосфатидилхоліном, оскільки останній має антиоксидантні властивості;

 

 2) замісною функцією — відбудова фосфоліпідами ушкоджених ланок ліпідних структур цитоплазматичних і субклітинних мембран;

 

 3) забезпеченням необхідних для нормального функціонування фізико-хімічних характеристик мембран;

 

 4) зниженням фіброгенного ефекту етанолу та запобіганням розвитку септального фіброзу шляхом зниження синтезу колагену та пригнічення окисного стресу.

 

 Гепатопротектори на основі ЕФЛ розрізняються за ступенем очищення: з 72–76 % і 92–96 % фосфатидилхоліну; і за стандартизацією 3-sn-фосфатидилхоліну, якого існує сім видів залежно від вмісту жирних кислот. Найоптимальнішими вважають препарати з переважною кількістю 1,2-дилінолеоїлфосфатидилхоліну (вміст близько 52 %).

 

 ЕФЛ призначають по 2 капсули 3 рази на день (1,8 г/добу) упродовж 3 місяців. Доцільне комбіноване застосування препарату: по 5–10 мл (250–500 мг) внутрішньовенно й одночасно по 1,8 г/добу перорально — 10–15 днів з подальшим прийомом препарату до 3 місяців.

 

 Результати подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень свідчать про чіткий позитивний ефект 8-тижневого прийому препарату ЕФЛ у хворих на АСГ, який виявлявся у вірогідному зниженні показників цитолізу (АлАТ, АсАТ) та холестазу (лужна фосфатаза, ГГТП). Отримані надзвичайно важливі результати щодо збільшення тривалості життя хворих на ГАГ на тлі лікування ЕФЛ.

 

 Найпоширенішою за призначенням для лікування АХП і найрізноманітнішою за кількістю препаратів є група гепатопротекторних засобів на основі біофлавоноїдів — поліфенольних сполук, що мають рослинне походження і широкий спектр фармакодинамічної дії. Найбільш вивченими є антиоксидантні властивості цих препаратів, наявністю яких і пояснюється гепатопротекторний ефект біофлавоноїдів. Існують дані щодо антиоксидантної активності препаратів на основі трави гороху посівного, суплідь вільхи клейкої, рутки лікарської, кореневища куркуми довгої, екстракту листя артишоку і фітокомпозицій.

 

 Механізм дії силімарину та його головного ізомеру силібініну базується на трьох біологічних ефектах: мембраностабілізуючому, антиоксидантному та метаболічному. Провідним у фармакодинаміці силібініну є мембраностабілізуючий вплив, що реалізується завдяки прямій біохімічній взаємодії силібініну з мембранами гепатоцитів і його здатності інгібувати активність циклічного аденозинмонофосфату, а також опосередковано — через наявність протиокисних та метаболічних властивостей. Силімариновмісні препарати відрізняються за якістю силімаринового продукту, а саме за кількістю в загальній суміші силібініну і його біодоступністю. Порівняльні дослідження виявили різний кількісний вміст активного компонента — силімарину в препаратах.

 

 Тенденції до підвищення ефективності силімариновмісних гепатопротекторів реалізувались у створенні комбінованих препаратів на основі флавоноїдів декількох рослин — розторопші плямистої, рутки лікарської; розторопші плямистої, куркуми, чистотіла великого; а також у комплексі з вітамінами групи В. Вищезазначені препарати призначають по 1–2 капсули 3 рази на день за 30 хв до прийому їжі; термін призначення — до 3 міс.

 

 Тривале застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) при ХДЗП сприяє покращенню функціональних показників, гістологічної структури печінкової паренхіми, особливо за наявності синдрому холестазу. Терапевтичний ефект УДХК зумовлений підвищенням її концентрації у жовчі та гепатоцитах (до 96 % від основного пулу), що усуває негативний вплив токсичних жовчних кислот. УДХК призначають в дозі 10 мг/кг маси, розподіляючи добову дозу на 3 прийоми; термін лікування до 3–4 міс.

 

 Перспективним напрямком вважається створення і використання в терапії АХП гепатопротекторних засобів на основі біологічно-активних сполук, що безпосередньо беруть участь у метаболічних процесах печінки в організмі людини. Так, широко застосовуються препарати адеметіоніну — 5-аденозил-L-метіоніну, що входить до складу тканин людини, ендогенно синтезується з метіоніну та аденозину і є унікальним фізіологічним субстратом багатьох фізіологічних реакцій (трансметилювання, транссульфатування, амінопропілювання), які обумовлюють синтез ліпідів, нормальне функціонування білкових транспортних систем, покращення стану біомембран, нормалізацію обміну глутатіону і підвищення детоксикуючої функції печінки, позитивно впливають на обмін жовчних кислот, процеси білкового рибосомального синтезу і регенерації гепатоцитів. Важливим фармакологічним ефектом адеметіоніну є антидепресивна дія, що має велике значення в терапії хворих на АХП та токсичний гепатит внаслідок дії наркотичних речовин.

 

 Препарат також має антихолестатичний ефект. Застосування адеметіоніну у хворих на алкогольний ЦП класів А і В (за класифікацією Чайльда — Пью) призводить до зниження летальності з 29 до 12 %. Призначення хворим на ЦП алкогольної етіології адеметіоніну зумовило зниження випадків смертності та необхідності у трансплантації печінки порівняно з плацебо з 30 до 16 %. Проте ці зміни виявились невірогідними.

 

 Адеметіонін спочатку призначають в дозі 5–10 мл (400–800 мг) внутрішньовенно 10–14 днів, потім по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 рази на день упродовж 2–3 міс.

 

 Відносно новою групою гепатопротекторів є препарати на основі аміно- і кетокислот (аргінін, орнітин, глутамат, аспартат, a -кетоглутарат тощо), активне вивчення впливу і клінічної ефективності яких у хворих з ХДЗП триває. Дані щодо порушення в печінці обміну холіну, бетаїну, метіоніну при хронічній етаноловій інтоксикації обгрунтовують доцільність їх додаткового екзогенного введення як сполук, необхідних для синтезу фосфоліпідів і здатних попереджати стеатогепатит.

 

 На моделі токсичного гепатиту L-аргініну L-глутамат реалізує виражений мембраностабілізуючий ефект, зменшуючи інтенсивність ПОЛ, стимулює репаративні процеси в клітинах печінки, відновлює активність системи цитохром Р450. Під впливом препарату зменшуються прояви цитолітичного синдрому, рівень білірубіну крові, підвищується білоксинтезуюча функція печінки, нормалізуються метаболічні процеси у гепатоцитах. L-аргініну L-глутамат сприяє відновленню процесів етерифікації холестерину в печінці, активує ключовий фермент біосинтезу холестерину — оксиметилглутарил-КоА-редуктази, активність якої за принципом зворотного зв’язку регулює концентрацію холестерину в крові. При застосуванні L-аргініну L-глутамату у хворих на ХДЗП різного генезу в мінімальній дозі (0,25 г 2–3 рази на день) при тривалих курсах терапії (1,5–2 міс.) виявляється нормалізуючий вплив на прояви астенічного, астеноневротичного синдромів. Отримано дані щодо позитивного впливу L-аргініну L-глутамату на обмін сполучної тканини, що зумовлено гальмуванням синтезу глікогену та глікозаміногліканів, підсиленням продукції протеогліканів з антиоксидантними властивостями, активацією колагенолітичної активності плазми крові у хворих на цироз печінки та гальмуванням неконтрольованого протеолізу у хворих на ХГ.

 

 Одним із механізмів дії лактулози є антиендотоксемічний ефект, зменшення продукції ендотоксину, який є прооксидантом. Ендотоксин, що продукується грамнегативною протеолітичною флорою (ешерихії, бактероїди) товстої кишки, стимулює через систему TNF–α— інтерлейкіни функцію клітин Купфера та Іто, викликаючи підвищене колагеноутворення та імунне запалення в печінці.

 

 Включення до лікувальних комплексів лактулози сприяє зниженню активності зірчастих ретикулоендотеліоцитів та ліпоцитів, що супроводжується гальмуванням фібротизації печінки та зниженням імунного запалення в печінковій тканині. Крім того, лактулоза знижує токсичний ефект ендотоксину на організм і підвищує детоксикуючу функцію печінки. Призначення лактулози хворим на ХАГ на тлі лікування ЕФЛ сприяє підвищенню детоксикуючої функції печінки, резистентності гепатоцитів, значному покращенню та нормалізації усіх функціональних проб печінки, які більш виражені, ніж при монотерапії ЕФЛ.

 

 З метою корекції диспептичних явищ застосовують панкреатин 10 000 ОД по 1 капсулі 3–4 рази на день під час прийому їжі.

 

 У всіх випадках алкогольного ЦП має місце дефіцит вітамінів А, С, групи В, фолієвої кислоти, що зумовлює доцільність призначення вітаміновмісних препаратів. Можливе призначення комплексу вітамінів групи В по 1 таблетці 2 рази на день до 1–1,5 міс. Призначення вітаміну В12 (200–500 мкг) та фолієвої кислоти 5 мг/добу особливо доцільно у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів. В усіх випадках доцільне призначення фолієвої кислоти (5 мг/добу) та аскорбінової кислоти (300 мг/добу) упродовж 3 тижнів.

 

 У 25–30 % випадків АХП поєднується з хронічним вірусним гепатитом С. Алкоголь і НСV-інфекція являють собою незалежні фактори ризику ЦП, кожен із яких сам по собі здатний викликати ушкодження печінки. НСV підвищує ризик розвитку ЦП. У великій кількості досліджень показано негативний вплив небезпечних доз алкоголю на перебіг хронічного вірусного гепатиту С, прискорюючи процеси фібротизації та ЦП, погіршуючи прогноз життя пацієнтів [9]. Доведено, що відмова хворих на ХГ сполученої етіології (алкоголь + НСV) від вживання алкоголю призводить через 6 міс. до зниження рівня вірусного навантаження в 7,1 раза порівняно з особами, які не дотримувались алкогольної абстиненції .

 

Прогноз. Летальність при ГАГ складає 5–10 %, що в 10–20 разів перевищує цей показник при гострому вірусному гепатиті. Повторні захворювання ГАГ супроводжуються високою летальністю (15–25 %). У 30 % хворих хронiчне алкогольне ураження печiнки закiнчується первинним раком печiнки.

 

 Перебіг алкогольного ЦП важко прогнозувати. Жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими чинниками, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований плин нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий перебіг на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі.

 

 

 Хворі на АХП повинні знаходитись на диспансерному обліку в поліклініці (сімейній амбулаторії) та консультуватись з гастроентерологом та наркологом. Вони підлягають огляду не рідше 1 разу на 6 міс. з метою контролю за дотриманням режиму абстиненції, проведення співбесід із хворим та його родичами.

 

 Хворі на ЦП алкогольної етіології — потенційні кандидати на трансплантацію печінки.

 

 Трансплантація печінки — метод вибору при термінальних стадіях ураження органа. 20 % випадків трансплантації печінки проводиться у хворих на алкогольний ЦП. Для проведення трансплантації необхідні повна відмова від вживання алкоголю (не менше ніж 6 місяців), відсутність клінічних ознаком алкогольного гепатиту (група С за Чайльдом — Пью), стабільне соціально-економічне становище, наявність місця роботи, куди хворий повернеться після операції, відсутність алкогольного ураження інших органів.

 

 За даними Європейського реєстру трансплантації печінки з приводу АХП (1997), річна виживаність склала 81 %, 5-річна — 61 %. Рецидиви АХП після трансплантації виникають у 10–30 % випадків у зв’язку зі зловживанням алкоголем.

 

 Подальше вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку та перебігу АХП дозволить створити нові ефективні гепатопротекторні засоби з вираженим антифібротичним та протизапальним механізмом дії. Необхідне проведення багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень з метою переконливого доведення ефективності відомих та нових гепатопротекторів при ХДП.