Клінічна фармація в алергології

Клінічна фармація в алергології. Симптоми і синдроми при гострих алергозах. Клінічна фармакологія ЛП, які використовуються в імуноалергології.

Основні синдроми

Анафілактичний шок(від грец. anaphylaxis – зворотній захист) – це синдром, що виникає гостро і проявляється загальними тяжкими реакціями негайного типу, що в основному характеризуються початковим збудженням з наступним гальмуванням функції ЦНС, бронхоспазмом, артеріальною гіпотонією.

Причниною розвитку анафілактичного шоку може бути введення в організм лікарських і профілактичних препаратів, сироваток і вакцин, гормонів, переливання крові і кровозамінників, неправильне проведення гіпосенсибілізації, вжалення комахами та ін. Майже будь-який лікарський чи профілактичний засіб у сенсибілізованих осіб може викликати шокову реакцію, проте найчастіше вона розвивається при застосуванні антибіотиків, особливо пеніцилінового ряду. Частіше анафілаксія спостерігається при парентеральному введенні препарата, особливо внутрішньовенно; реакція розвивається на протязі години (іноді негайно, “на кінчику голки”).

Патогенез. Анафілактичний шок є реакцією негайного типу і найчастіше розвивається як І тип гіперчутливості. В результаті активації біологічно активних речовин і вивільнення значної кількості медіаторів підвищується проникність судинної стінки з розвитком набряків та гіперсекреції, виникає спазм гладких м¢язів, порушення вегетативної регуляції серцево-судинної системи.  В результаті розвивається цілий комплекс патологічних змін у внутрішніх органах.

Клініка. Анафілактичний шок виникає дуже швидко – через декілька секунд або хвилин з моменту надходження в організм алергена. Існує закономірність: чим менше часу пройшло з цього моменту до перших проявів шоку, тим важча клінічна його картина. Першими симптомами, на які вказує хворий, може бути відчуття жару з різким почервонінням шкіри обличчя, запаморочення, біль голови пульсуючого характеру, відчуття страху, неспокою, стиснення в грудях, холодний піт, шум у вухах. В деяких випадках одночасно з¢являється свербіння шкіри, кропив¢янка, алергічні набряки, серцебиття. Спазм гладких м¢язів дихальних шляхів проявляється приступами кашлю, експіраторною задишкою, шлунково-кишкового тракту – спастичними болями по всьому животу, нудотою, блювотою, проносами. При вираженому набряковому синдромі з локалізацією патологічного процесу на слизовій оболонці гортані може розвинутися асфіксія.

При огляді хворого може спостерігатись загальне збудження або, навпаки, в¢ялість, депресія, неспокій. В продромальному періоді шкіра і склери хворого гіперемовані, згодом риси обличчя загострюються, з¢являється різка блідість шкіри (а згодом –  ціаноз), холодний липкий піт, іноді – піна з рота.

Гемодинамічні розлади бувають від помірного зниження артеріального тиску до важкої гіпотензії (артеріальний тиск дуже низький або не визначається) з тривалою втратою свідомості. При обстеженні пульс частий, нитковидний, тони серця глухі, може виявлятись акцент ІІ тону над легеневою артерією. В легенях вислуховується шорстке дихання, розсіяні сухі хрипи. Порушення з боку ЦНС проявляються тонічними і клонічним корчами, парезами, паралічами. При миттєвому розвитку шоку продромальні прояви не виникають – у хворого раптово розвивається важкий колапс з втратою свідомості, корчами, який нерідко закінчується летально.

В перебігу анафілактичного шоку можуть спостерігатись 2-3 хвилі різкого падіння артеріального тиску, тому такі хворі повинні обов¢язково лікуватись у стаціонарі до повного зняття симптомів алергічної реакції.

Прогноз захворювання завжди серйозний – в найближчі хвилини може настати смерть хворого від асфіксії, серцево-судинної недостатності, незворотнього ураження внутрішніх органів.

Лікування. Наслідки анафілактичного шоку часто визначаються своєчасною, енергійною і адекватною терапією, направленою на виведення хворого з асфіксії, нормалізацію гемодинаміки, зняття спазмів, зменшення судинної проникності, попередження ускладнень.

Етіотропна терапія полягає в попередженні подальшого надходження алергена в кров. Потрібно припинити введення лікарського препарату або видалити жало, якщо вжалила комаха. Вище місця ін¢єкції (вжалення) накладають джгут, місце ураження обколюють адреналіном і накладають на нього лід. Якщо анафілактичний шок викликаний пеніциліном, вводять пеніциліназу – фермент, що його руйнує. Хворого кладуть в таке положення, що попереджає западіння язика і аспірацію блювотними масами (голова повернута набік), виймають зубні протези при їх наявності. Забезпечують доступ свіжого повітря, дають кисень.

Патогенетична терапія. Вводять глюкокортикоїди і їх аналоги (преднізолон та ін.), які сприяють зменшенню проявів алергічної реакції, антигістамінні засоби (дімедрол, супрастін).

В якості симптоматичної терапії для нормалізації артеріального тиску застосовують адреналін, норадреналін або мезатон. Ці препарати вводять малими дозами в різні ділянки тіла кожні 10-15 хв., при відсутності ефекту – внутрішньовенно крапельно. Застосовують серцеві засоби (кордіамін, кофеїн, серцеві глікозиди). Для зняття бронхоспазму призначають еуфілін внутрішньовенно. Поява стридорозного дихання при відсутності ефекту від лікування є показом до накладання трахеостоми.

Профілактика анафілактичного шоку багато в чому залежить від детально зібраного алергологічного анамнезу, направленого на виявлення у хворого ознак атопії та спадкової схильності до неї, алергічних реакцій на певні медикаменти в минулому. Слід пам¢ятати, що часто розвитку анафілактичного шоку у хворого передують прояви алергічної реакції, що виникали у нього раніше при контакті з даним алергеном. У схильних до алергічних реакцій хворих після введення будь-якого лікарського препарату потрібен контроль за загальним станом на протязі 30 хв. Не можна робити внутрішньошкірні проби хворим з підвищеною чутливістю до лікарських засобів.

Осіб, що перенесли анфілактичний шок, попереджають про смертельну небезпеку повторного введення алергена, що викликав цей стан. В амбулаторній карті, а при лікуванні в стаціонірі – в історії хвороби повинна бути відповідна відмітка про наявність гіперчутливості із зазначенням алергена. Для надання невідкладної медичної допомоги при анафілактичному шоку в кожнй медичній установі повинен бути набір необхідних препаратів та інструментарію.

Невідкладна допомога при анафілактичному шоку

Анафілактичний шок – один з найважчих проявів анафілаксії. Він характеризується збудженням із наступним пригніченням ЦНС, брон­хоспазмом, гострою судинною недостатністю. Це ускладнення потребує проведення реанімаційних заходів при перших його ознаках. Засобом вибору у такій ситуації є адреналіну гідрохлорид, який коригує зниження артеріального тиску і знімає бронхоспазм. Препарат у вигляді 0,1 % розчину вводять внутрішньом’язово по 0,3-0,5 мл кожні 5-10 хвилін до покращання стану хворого. В разі необхідності адреналіну гідрохлорид вводять повільно внутрішньовенно, попередньо розчинивши 0,5 мл 0,1 % розчину в 10 разів, при зупинці серця – внутрішньосерцево. В останніх двох випадках можливий розвиток шлуночкової фібриляції, що в даній небезпечній ситуації є менш грізним ускладненням, ніж сам анафілактичний шок. Високо ефективне негайне крапельне введення (40-50 крапель за хвиліну) такої суміші: 5 мл 0,1 % розчину адреналіну гідрохлориду, 500 мг гідрокортизону (або 60 мг преднізолону, або 12 мг дексаметазону) в 500 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Глюкокортикостероїди використовуються як протиалергічні та протишокові засоби. Але їх дія розвивається через 30-60 хв після введення. Добова доза ГКС у перерахунку на преднізолон може становити 200-1200 мг. Такі ін’єкції продовжують 1-3 дні. Для усунення бронхоспазму, крім адреналіну гідрохлориду, застосовують еуфілін (внутрішньовенно 10-20 мл 2,4 % розчину). На початку лікування можна використати аерозольні форми бронхолітиків: орципреналіну сульфату (алупенту), саль­бутамолу та ін. Проводиться інтенсивна оксигенотерапія. Для стимуляції дихального центру можна використовувати кордіамін (2-4 мл), кофеїн-бензоат натрію (1-2 мл 10 % розчину). При наявності гострого набряку легень як прояву гострої серцевої недостатності до складу коктейлю для внутрішньовенного крапельного введення додають 1 мл 1 % розчину фуросеміду. Протигістамінні засоби використовують лише в дошоковому періоді. За відсутності гострої серцевої недостатності проводять швидке внутрішньовенне введення сольових розчинів, плазми та ін. для корекції гемодинамічних розладів. Нормалізація кислотно-лужної рівноваги здійснюється внутрішньовенним введенням натрію гідрокарбонату. Судоми усуваються введенням сибазону (внутрішньовенно або внутрішньом’язово 2-4 мл 0,5 % розчину) та ін.

 

 

Кропив¢янка (алергічний дерматоз, urticaria). Кропив¢янка – швидка поява більш чи менш розповсюджених сверблячих пухирів на шкірі, що являють собою набряк обмеженої ділянки головним чином сосочкового шару шкіри. У здорових осіб такий вид висипань може виникати при опіку кропивою. Одним з видів кропив¢янки є набряк Квінке (гігантська кропив¢янка, ангіоневротичний набряк). В якості алергена частіше всього виступають лікарські препарати, харчові продукти, укуси різних комах, фізичні фактори. У патогенезі синдрому основне місце займають судинні реакції,  збільшення проникності судинної стінки. 

Рис. Кропив’янка

Часто кропив¢янка є провом псевдоалергічної реакції і виникає внаслідок звільнення гістаміну, активації комплемента й калікреїн-кінінової системи без втягення  в патологічний процес імунних механізмів. Причинними факторами в цьому випадку можуть бути лікарські препарати (антибіотики, рентгенконтрастні речовини тощо), сироватки, гама-глобуліни, бактерійні полісахариди, фізичні фактори, ксенобіотики, харчові продукти. Провідною патогенетичною ланкою цього виду кропив¢янки є захворювання органів травлення і в першу чергу гепатобіліарної системи. Внаслідок порушення детоксикуючої функції печінки, зниження кишкового бар¢єру ксенобіотики легко проникають в кров і спричинюють появу в шкірі медіаторів, які підвищують проникність судин. Кропив¢янка також може виникати при гельмінтозах, у хворих із злоякісними пухлинами (як паранеопластична реакція),  при розладах функції ендокринних залоз.

Клініка. Захворювання починається раптово з інтенсивного свербіння шкіри різних ділянок, інколи всієї поверхні тіла. Швидко в цих місцях з¢являються гіперемовані ділянки висипань, які виступають над шкірою. Пізніше виникають пухирці, які блідуть, може настати відшарування епідермісу. Атака гострої кропив¢янки може супроводжуватись загальною слабкістю, головним болем, нерідко підвищенням температури тіла до 38-39°С.

При огляді шкіри відмічаються мономорфні висипання у вигляді пухирів. Велична елементів різна (від просяного зерна до досить великих), вони можуть розміщуватись окремо або зливатися, утворюючи елементи з різними контурами і фестончастими краями. Пухирі можуть бути у формі вузликів, кілець та ін., після розрішення деяких з них залишаються пігментовані ділянки. Кропив¢янка може мати геморагічний характер за рахунок виходу з судинного русла формених елементів крові. Пухирі можуть виникати не спонтанно, а в місцях тертя шкіри одягом, при дотику до неї (субклінічна форма кропив¢янки).

При даному захворюванні можуть уражатись і внутрішні органи.  При локалізації висипань на слизовій оболонці дихальних шляхів виникають кашель, стридорозне дихання, при ураженні кишківника – проноси,  суглобів – артралгії. 

З діагностичних проб інформативними є елімінаційна проба за даними анамнезу, шкірні проби, ефективність антигістамінних препаратів (при існинній кропив¢янці). У хворих даною патологією значно зростає рівень гістаміну крові, знижуються показники проби з навантаженням гістаміном. Особливо це характерно для псевдоалергічної кропив¢янки.

Перебіг. Тривалість гострого періоду – від кількох годин до кількох діб. Захворювання може рецидивувати, перейти в хронічну форму. Хронічна рецидивуюча кропив¢янка має хвилеподібний перебіг, іноді триває дуже довго (навіть до 20-30 років) з різними періодами ремісій.

Лікування. Етіотропне лікування направлене на швидке виведення алергенів з організму шляхом повторних очисних клізм, ентеросорбції. Хороший ефект дає елімінаційна дієта в умовах госпіталізації, відміни медикаментозного лікування, голодування. При підозрі на медикаментозний генез кропив¢янки призначають голодування, сольове проносне (одноразово), прийом води до 2 літрів на день, очисні клізми. В подальшому на короткий період призначають молочно-рослинну безсольову дієту. При алергії до пір¢я протипоказані харчові продукти з курячого м¢яса і яєць. При алергії до пилку дерев виключають продукти, які мають загальні з цим пилком антигенні властивості (горіхи, березовий, вишневий, яблучний соки та інші), при алергії до злакових трав – –хліб та інші продукти з борошна. При псевдоалергічній кропив¢янці терапія направлена на лікування основного захворювання.

Патогенетична терапія включає застосування антигістамінних препаратів (супрастін, дімедрол, піпольфен). Працюючим рекомендується призначати діазолін, фенкарол. Антигістамінні препарати призначають до отримання терапевтичного ефекту (на 14 днів). При харчовій кропив¢яниці ефективне лікування аутосироваткою, гістаглобуліном. Кортикостероїди застосовують при тяжкому перебігу, розвитку набряку гортані.

Симптоматична терапія направлена на зняття окремих симптомів хвороби – свербіння, набряку. У разі розвитку колапсу вводять адреналін, мезатон, серцеві засоби. Для зменшення свербіння застосовують гарячий душ, обтирання оцтом, напівспиртовим розчином.

Набряк Квінке(ангіоневротичний набряк, гігантська кропив¢янка) – це приступи перехідного обмеженого набряку шкіри, що розповсюджується на всі її шари, деколи і на підшкірну основу, слизові оболонки. Описаний QuinckeH. I. у 1882 р. Набряк Квінке може бути алергічним і псевдоалергічним (див. патогенез кропив¢янки). Він розвивається внаслідок накопичення в шкірі значних концентрацій медіаторів запалення і збільшення під їх впливом проникності судинної стінки.

  Клініка. Набряк Квінке розвивається гостро, без передвісників, через декілька хвилин після впливу алергену, має вигляд великого блідого щільного несверблячого інфільтрату, при натискуванні на який не залишається ямки, розміри його рідко перевищують розміри долоні. Локальні ураження часто спостерігаються в місцях з пухкою підшкірною клітковиною, можуть виникати і на слизових оболонках. Найчастіша локалізація їх – губи, щоки, повіки, калитка, слизова оболонка порожнини рота (язик, м¢яке піднебіння, мигдалики). Тривалість набряку – від кількох хвилин до кількох годин.

Рис. Набряк Квінке

Найбільш небезпечним є набряк в ділянці горла, який зустрічається в 25% випадків. Він проявляється охриплістю голосу, “гавкаючим” кашлем, затрудненням дихання аж до асфіксії, набуханням шийних вен.

При локалізації набряку на слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту хворих турбує нудота, блювота спочатку їжею, а потім – жовчю. Виникає гострий біль, спочатку локалізований, а потім розлитй по всьому животі, здуття живота, пронос. Може бути позитивним симптом Щоткіна-Блюмберга. При локалізації патологічного процесу в сечовивідних шляхах розвивається затримка сечі. При появі набряку на обличчі в процес можуть втягуватись мозкові оболонки і виникати менінгеальні симптоми (ригідність м¢язів потилиці, різкий головний біль, корчі).

Лікування: аналогічно до кропив¢янки. В якості патогенетичної терапії застосовують антигістамінні засоби, глюконат кальцію, глюкокортикоїди. Проводять дегідратуючу терапію сечогінними засобами з введенням 40% розчину глюкози внутрішньовенно.

При набряку гортані хворі потребують невідкладної медичної допомоги, при необхідності – накладання трахеостоми.

Сінна лихоманка (алергічний риніт, поліноз, від лат. pollеn – пилок).

 Це алергічне захворювання, що виклакається пилком рослин і характеризується гострими запальними змінами слизових оболонок, головним чином дихальних шляхів та очей. Захворювання має чітко повторювану сезонність, що співпадає з періодом цвітіння деяких рослин, наприклад, весною – вільхи, горішника, клена, ясена, берези, влітку – лукових злакових трав (тимофіївки, пирію, жостеру та ін.), пізнього літа і восени – полину, лободи. Крім того, симптоми полінозу можуть виникнути при вживанні в їжу продуктів, спільних за антигенними властивостями з цими рослинами. Розвитку сінної лихоманки сприяє спадкова схильність до гіперпродукції імуноглобуліну Е. Симптоми, подібні до полінозу, можуть виникати внаслідок алергії на гербіциди, дефоліанти, які в сільському господарстві застосовують в певну пору року, в цьому випадку алергічні прояви мають сезонний характер, але не пов¢язані з гіперчутливістю до пилку рослин.

Клініка. При розпитуванні хворих можна вияснити, що симптоми хвороби виникають періодично в одну і ту ж пору року, причому в дощову погоду наступає полегшення, а в суху сонячну – погіршення самопочуття. Позитивний синдром кліматичної елімінації – при переїзді в іншу місцевість, де немає рослин, до яких сенсибілізований організм хворого, симптоми захворювання не виникають.

Хворі скаржаться на свербіння і почервоніння повік, відчуття “піску в очах”, світлобоязнь, сльозотечу, у тяжких випадках – блефароспазм. Може виникати свербіння шкіри, слизової оболонки глотки, носа, вушних проходів. Хворих турбує профузний нежить, невпинні приступи пчихання, затрудення носового дихання. Ці явища супроводжуються підвищенням температури тіла, загальною втомлюваністю, зниженням апетиту, пітливістю, подразливістю, плаксивістю, порушенням сну (так звана “пилкова інтоксикація”). При потраплянні алергена з їжею виникають нудота, блювота, діарея, різкі болі в животі в поєднанні з кропив¢янкою і набряком Квінке.

Об¢єктивно у хворого спостерігається припухлість навколо очей, набряк і гіперемія кон¢юнктив, склер, повік, ін¢єкція судин очного яблука, сльозотеча, гнусавий голос. Дихання через ніс утруднене.

При ріноскопії можна виявити набряк слизової оболонки носа, нижніх раковин, блідість слизової, водянисті виділення.

При тяжкому прогресуючому перебігу полінозу через 2-4 роки від початку захворювання може розвинутися бронхіальна астма.

Точній верефікації діагнозу допомагає проведення шкірних проб з алергенами різних рослин.

Лікування. Етіотропна терапія полягає в елімінації алергена (найчастіше – виїзд з місцевості, де виникають симптоми полінозу, на період цвітіння рослин, що обумовлюють його розвиток). В період загострення захворювання застосовують антигістамінні препарати (дімедрол, супрастін, діазолін та ін.) у вигляді ін¢єкцій, крапель, мазей, електрофорезу, при неефективності – всередину. При тяжкому перебігу призначають глюкокортикоїдні гормони зовнішньо в очних краплях, інтраназальні та інтратрахеальні інгаляції або всередину. В лікуванні пилкової бронхіальної астми для попередження загострень застосовують кромолін-натрій (інтал). Для корекції зрушень імунітету призначають препарат вілозен (екстракт вилочкової залози).

Засобом патогенетичної терапії є специфічна гіпосенсибілізація, яку проводять в стадії ремісії. До методів профілактичної неспецифічної терапії належить введення гістаглобуліну, гама-глобуліну.

Синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз, necrolysis epidermalis toxica) – описаний англійським лікарем Лайєллом (Lyell) у 1956 р. Синдром являє собою ураження шкіри токсико-алергічної природи, що характеризуєтья некрозом поверхневих шарів епідермісу. Найчастішою причиною виникнення синдрому Лайєлла є розвиток гіперчутливості сповільненого типу у відповідь на вживання ряду медикаментозних засобів (антибіотики, сульфаніламіди, бабітурати, сироватки та ін.). Рідше, переважно в дітей, етіологічним чинником є стафілококовий екзотоксин.

Клініка. Захворювання розвивається гостро. На шкірі голови, тулуба, кінцівок, на видимих слизових оболонках з¢являється еритема, а згодом – великі “в¢ялі” пухирі, які лускають, епідерміс відшаровується, залишаючи ерозивні ділянки. Спостерігається відшаровування епідермісу поблизу від пухирів (симптом Нікольського). Ураження шкіри нагадує опік І-ІІ ступеня і може охопити значні її ділянки. Висипання супроводжуються значним погіршенням загального стану, слабкістю, гарячкою з ознобом, головними та м¢язово-суглобовими болями, втратою апетиту. Загальний стан хворого прогресивно погіршується, температура тіла підвищується до 39-40°С, розвиваються порушення діяльності серцево-судинної системи, функцій нирок, печінки. Може наступити кома.

Рис. Синдром Лайєлла.

Прогноз. Нерідко є неблагоприємним; смерть хворого може наступити внаслідок розвитку шоку, важких уражень внутрішніх органів або сепсису. Близько 30% хворих швидко гинуть.

Лікування. Провідна роль належить лікуванню кортикостероїдними гормонами, які вводять парентерально у великих дозах. З метою дезінтоксикації проводять внутрішньовенні інфузії бікарбонату натрію, гемодезу, сухої плазми. Якщо перебіг захворювання не тяжкий, зстосовують також антигістамінні засоби, препарати кальцію, калію, вітаміни. Ерозивні місця змащують розчином бриліантового зеленого.

Рис. Спрямованість дії лікарських засобів, що використовуються при алергійних реакціях

клінічна фармакологія ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТься в імуноалергології.

 

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Імунна система є багатокомпонентною, і при захворюваннях, пов’язаних з ураженням імунної системи, спостерігаються специфічні для кожного захворювання порушення окремих ланок імунної системи. При деяких захворюваннях домінує патологія гуморального імунітету (ревматоїдний артрит, склеродермія), при інших – клітинного імунітету (первинний біліарний цироз), можливі порушення одночасно і клітинного і гуморального імунітету в різних співвідношеннях (хвороба Крону, міастенія).

  Наявні в даний час імунодепресивні засоби володіють певною специфічністю дії або на лимфоидную тканину в цілому, або на окремі імунокомпетентні клони клітин. Однією з фундаментальних властивостей імунодепресивних засобів є їх антипролиферативная активність, т. е. все імунодепресанти є цитостатиками.

 У зв’язку з високою динамічністю імунної системи і наявністю сильних регуляторних механізмів ефекти імунодепресантів в значній мірі залежать від стану самої системи у момент введення препаратів, а також від схеми їхнього застосування. Тому поділ імунотропних засобів на імуностимулятори і імунодепресанти умовний: всі класичні імунодепресанти можуть викликати не тільки пригнічення імунної системи, але і імуностимулюючий ефект.

Циклоспорин А

Фармакодинаміка циклоспорину А полягає в спотворенні клітинної опосередкованій імунній реакції. Зі всіх популяцій імунокомпетентних клітин циклоспорин селективно впливає на Т-лімфоцити.

  Клітками-мішенями  для циклоспорину є СД 4+Т-лимфоцити, які беруть участь в розвитку аутоіммунних хвороб. Зв’язуючись із специфічними внутріклітинними рецепторами (циклофилінами), циклоспорин селективно ингибирует експресію генів, що беруть участь в ранніх етапах активації Т-лімфоцитов. До ефектів циклоспорину відносять придушення транскрипції тРНК Т-клеточних цитокінів (інтерлейкина-2 [ИЛ], інтерлейкина-3, інтерлейкина-4, інтерферона-(), експресії мембран ИЛ-2 рецепторів на Т-лімфоцитах, хемотаксиса мононуклеарних фагоцитів, синтезу чинника некрозу пухліни і у меншій мірі ИЛ-1 і експресии антигенів класу II головного комплексу гистосовместимости на мембранах антиген-презентирующих клітин. В даний час вивчається ефективність циклоспорину при широкому крузі аутоіммунних і хронічних запальних захворювань, включаючи идиопатічний нефротічний синдром, псоріаз, увеит, инсулінзависимий цукровий діабет, неспецифічний коліт язви, хвороба Крону, первинний біліарний цироз, і ін. В ревматології самі переконливі докази ефективності циклоспорину отримані при ревматоїдному артриті, а результати відкритих випробувань і окремі клінічні спостереження свідчать про перспективність застосування препарату при дерматомиозите/полимиозите, волчанке, системній склеродермії, хворобі Бехчета і системних васкулитах.

 Особливо ефективний циклоспорин А, коли антигеном є клітки аллотрансплантанта. Відомо, що гостре раннє відторгнення трансплантанта відбувається в результаті активації Т-клеточного імунітету. Після пересадки органу ложе трансплантанта инфильтруется мононуклеарними клітками (моноцитами, Т-лімфоцитамі), активованими антигенами трансплантацій. В результаті реакції антиген – антитіло відбувається загибель клітин трансплантанта і у результаті некроз і відторгнення пересадженого органу або тканини. Блокуючи Т-клеточноє ланку, циклоспорин А запобігає цій реакції. Виходячи з механізму дії, циклоспорин ингибирует Т-лімфоцити, які з’являються тільки в ході розвитку імунної реакції. Тому він ефективний після введення антигена, тобто застосовуватися в клініці повинен після початку реакції організму супроти антигенів трансплантацій і якомога раніше.

 Фармакокинетіка. Біодоступність циклоспорину А коливається від 5 до 60% (в середньому 26,6%) і залежить від їди, вироблення жовчі, захворювань кишечника, діареї. Їда збільшує біодоступність за рахунок підвищення ступеня всмоктування і зменшення ефекту першого проходження через печінку. Відразу після трансплантації печінки абсорбція складає усього 5% і протягом 3 місяців після операції біодоступність препарату підвищується в 3-5 раз, що обумовлено відновленням її функції і жовчовиділення. Для зменшення впливу чинників, що змінюють біодоступність, препарат поміщають в желатініву капсулу. Терапевтична концентрація препарату знаходиться в межах 100-1000 нг/мл і корелює з функцією бруньк і печінки. Основні фармакокинетічние параметри циклоспорину: Vd – 4,54 л/кг, клиренс – 5,73 мл/мин/кг, Т1/2 – 10,7 ч.

Циклоспорін має високу спорідненість до еритроцитів і білок плазми. При концентрації 500 нг/мл з еритроцитами зв’язано 50%, з гранулоцитами – 4%, з лімфоцитами – 5% і 32% знаходиться в незв’язаному вигляді.

  З альбумінами пов’язане 10% і з липопротеидами 84% циклоспорину. У хворих з пересадженою печінкою і брунькою рівень вільної фракції в 2 разу нижче, ніж у здорових осіб, і у міру відновлення функції пересаджених органів збільшується.

 Завдяки добрій розчинності в жирах циклоспорин широко розподіляється в організмі і в таких органах і тканинах, як печінка, легені, бруньки, підшлункова залоза, селезінка, жирова клітковина, лимфоузли, де концентрація препарату перевищує плазмову. Препарат погано проникає через ГЕБ і в молоко матір, хоча долає плацентарний бар’єр і виявляється в амниотічной рідині.

 Препарат елиминирует шляхом печінкового метаболізму, в результаті якого утворюється велика кількість метаболитов, у тому числі і володіючих імунодепресивними властивостями (M-17). На елімінацію препарату впливають зниження печінкової функції і вік хворих. Показана кореляція між рівнем трансаминаз в сироватці крові і клиренсом препарату. У дітей відзначено прискорення елімінації: клиренс циклоспорину у дітей збільшений удвічі, тому його призначають в більш високих дозах в перерахунку на масу тіла. Дітям до 1 року призначає 8±3 мг/кг.сут, а з 3 років – 6,2±2,8 мг/кг.сут. Дози для дорослих: 5 мг/кг.сут у/в або 15 мг/кг всередину.

 При проведенні лікування циклоспорином повинна обов’язково визначатися концентрація препарату в крові, яка дуже вариабельна і залежить від особливостей всмоктування і метаболізму. Крім того, це необхідно для профілактики токсичних побічних ефектів і для виключення можливих лікарських взаємодій.

 Застосовують препарат при пересадці бруньки, печінки, підшлункової залози, серця. Завдяки циклоспорину ступінь приживається серцевих і печінкових трансплантантів протягом року досягає 80 і 70% відповідно.

 Побічні ефекти: нефротоксичность, гепатоксичность. Токсичні реакції спостерігаються при концентраціях циклоспорину більше 1000 нг/мл (а за деякими даними вже при 800 нг/мл).

 Механізм викликається циклоспорином нефротоксичности в даний час пояснюється двома причинами: прямою токсичною дією на тубулярний апарат бруньк або місцевими гемодинамічними порушеннями. Передбачають, що цей є результатом порушення простацикліновой стимуляції, проте ниркоподібний кровообіг не відновлюється після застосування блокаторов ангиотензинпревращающего ферменту. З іншого боку, викликану циклоспорином ниркоподібну вазоконструкцию запобігають а-адреноблокатори. Нефротоксичность може виявлятися розвитком гострої ниркоподібної недостатності в перші 6 тижнів після трансплантації або оборотної хронічної ниркоподібної недостатності, гіпертензією (можливе, пов’язаною з пошкодженням бруньк і функціональною ниркоподібною недостатністю); електролітними порушеннями (гиперкалиемией, гипомагниемией). Розвиток ниркоподібної недостатності дозозависимо і оборотно при зниженні концентрації препарату в плазмі крові нижче 200 нг/мл. Для профілактики нефротоксичного дії циклоспорину при тривалому використанні пропонується тривала терапія низькими дозами. Початкова доза складає 15 мг/кг, ця доза створює концентрацію 150-200 нг/мл. З 2-го місяця щомісячно знижують дозу препарату, доводячи до концентрації в плазмі крові 50-75 нг/мл, при яких також спостерігається імунодепресивний ефект. Якщо небажана реакція збоку бруньк почалася, рекомендується використовувати циклоспорин з преднізолоном або замінити його на комбінацію азатіоприна з преднізолоном. За даними літератури, такі комбінації приводять до чотирирічного виживання ниркоподібного трапнсплантанта в 90% і 70% відповідно. Нефротоксичность циклоспорину посилюється при комбінації з іншими нефротоксичними препаратами: мелфаланом, аминогликозидами, амфотерицином В, котримоксазолом, цефокситином, цефалоридином, ванкомицином.

 Гепатотоксичность циклоспорину залежить від ступеня печінкової дисфункції і корелює з рівнем білірубина в сироватці крові.

Взаємодія. Цілий ряд лікарських засобів приводить до зміни концентрації циклоспорину А, причому основний механізм цих взаємодій доводиться на рівень його метаболізму в печінці. Так, еритроміцин, кортикостероиди, деякі антагоністи кальція (верапамил, дилтиазем), доксициклін, кетоконазол здатні пригноблювати метаболізм циклоспорину А і приводити до підвищення концентрації його в плазмі крові. Оральні контрацептиви пригноблюють печінковий метаболізм, усилюють гепатотоксичность циклоспорину А. Циклоспорін А сам здатний змінювати метаболізм інших лікарських засобів, зокрема дигидропиридина. Метоклопамід збільшує всмоктування циклоспорину А. Концентрація циклоспорину А знижується при сумісному застосуванні з барбитуратами, карбамазепином, нафцилліном, рифампицином, сульфаниламидами, сульфинпиразоном.

  Разом з циклоспорином існують ще декілька препаратів, володіючих близькими механізмами дії. До них відноситься FK-506-макролидний антибіотик, що має схожу з циклоспорином активність, але виявляючий її в більш низьких концентраціях. Ефективність FK-506 продемонстрована на експериментальних моделях аутоіммунних захворювань (колагеновий артрит, увеит і алергічний енцефаліт) і в окремих клінічних спостереженнях (нефротічний синдром, резистентний до стероидам, увеит, хвороба Бехчета, инсулінзависимий цукровий діабет, дерматомиозит/полимиозит).

 Іншим препаратом цієї групи є рапамицин – макролид, виділений з Stephomyces higroscopicus. Рапаміцин пригнічує розвиток аутоіммунного процесу при експериментальному алергічному енцефаломієлите у крис (модель розсіяного склерозу) і значно знижує інтенсивність волчаночноподобних виявів у мишей (модель ВКВ), що робить доцільним випробування препарату при аутоіммунних захворюваннях.

Азатіопрін і інші цитостатики

Азатіопрін (имуран) – синтетичне имидозольное похідне 6-меркаптопурина. Введення имидозольного кільця в структуру меркаптопурина навело до посилення специфічності імуносупресорного дії препарату. Азатіопрін володіє великою імунодепресивним дією і меншим цитоксичним ефектом.

Фармакоинаміка. Азатіопрін є антиметаболитом, для якого мішенню служать клітки, що активно діляться. При пероральному введенні селективно в стіні кишечника і лимфоидной тканини молекула азатіоприна руйнується з утворенням 6-меркаптопурина. Велика специфічність азатіоприна як імунодепресанта, ніж меркаптопурина, якраз і пояснюється тим, що в лимфоидной тканині процес розщеплювання азатіоприна йде активніше, ніж в інших тканинах. 6-меркаптопурин метаболизируется в 6-тиоинозінівую кислоту, що є структурним аналогом однієї з ключових речовин синтезу інозінівої кислоти; 6-тиоинозінівая кислота конкурує з інозінівою кислотою за ферменти, що беруть участь в синтезі гуаниловой і адениловой кислот, попередників утворення аденина і тимина. Крім того, 6-тиоинозінівая кислота за принципом зворотного зв’язку ингибирует синтез 5-фосфорибозиламина. В обох випадках відбувається порушення синтезу ДНК, що приводить до блоку редуплікації генома клітки в S-фазу клітинного циклу. Азатіопрін, так само як метотраксат і циклофосфан, надає свою ушкоджувальну дію на клітки під час митоза, тому він найбільш ефективний як до, так і після введення антигена, в той час, коли діляться активовані їм Т- і В-клетки.

  Іммунодпрессивний ефект азатіоприна направлений на клітинну і гуморальное ланку імунітету, хоча препарат надає більшу дію на Т-клеточноопосредованниє реакції: порушується активність Т-супресорних лімфоцитів, т.к. вони більш чутливі до препарату, ніж Т-хелпери, і відбуваються порушення розподілу Т-клеточних субпопуляций. До азатіоприну, на відміну від меркаптопурина, чутливі довгоживучі Т-лімфоцити селезінки і тимуса, які рідко рециркулируют і залежні від тимічних гормонів, тоді як довгоживучі Т-лімфоцити лимфоузлов і периферичній крові до дії азатіоприна толерантні, але чутливі до дії меркаптопурина.

  Дія азатіоприна на гуморальний імунітет була опосередкованою. Зниження пролиферации В-лімфоцитов відбувається унаслідок пригноблення вироблення медіауторованих чинників Т-хелпернимі клітками. Тому в основному редукуються Т-клеточнозавісимиє відповіді антитіл. Характерною особливістю азатіоприна є та, що він не змінює співвідношення В- і Т-клеток в крові і лімфатичних судинах.

Азатіопрін не тільки діє на пролиферацию, але і ингибирует дозрівання і бластогенез клітин-попередників  в кістковому мозку. При застосуванні азатіоприна особливо страждають клітки-попередники  для Т-клеточно опосередкованою цитотоксичности.

  Окрім сказаного, азатіоприн порушує процеси розпізнавання антигена за рахунок гальмування розвитку клітинних рецепторів на лимфоидних клітках.

  Первинну імунологічну відповідь препарат блокує сильніше, ніж повторний. Він особливо ефективний на ранніх етапах імуногенезу.

Фармакокінетика. Всмоктування погане і дуже вариабельное. Біодоступність 20%, що пов’язано з високим пресистемним метаболізмом і швидким перетворенням в 6-меркаптопурин. Біодоступність 6-меркаптопурина після орального призначення азатіоприна складає 60%. Пік концентрації через 2 ч. В тканині печінки, кишечника, містяться високі концентрації, а в бруньках, легенях, селезінці, м’язах концентрація рівна плазмовій. Препарат швидко метаболизируется і має дуже вариабельний Т1/2 (в середньому близько 5 ч). Зниження метаболічної функції печінки приводить до зниження ефективності препарату, оскільки зменшується утворення метаболитов, зокрема 6-меркаптопурина.

  Застосовується препарат в клініці при трасплантации органів і тканин при всіх формах ревматичних і аутоіммунних захворювань.

 При трасплантации бруньки азатіоприн є препаратом вибору. При трансплантації бруньки препарат призначають за тиждень щодня 4 мг/кг.сут, а потім протягом 1-2 місяців або в тій же дозі або в перші 5 днів по 5 мг/кг.сут, а потім по 2-3 мг/кг.сут протягом 10 днів. Преднізолон при цьому призначають таким чином: в перший тиждень після пересадки 2 мг/кг.сут, потім до 40 мг/сут протягом 1 місяця і до 25 мг/сут протягом 1-2 місяців.

 Ударні дози (двох кратні дози азатіоприна і преднізолона) використовують при лікуванні гострого відторгнення. Для запобігання хронічного відторгнення можна застосовувати азатіоприн протягом 6-12 місяців по 2-2,5 мг/кг.сут в поєднанні з преднізолоном 15-20 мг/сут.

 При пересадці серця і печінки комбінація азатіоприна з преднізолоном використовується услід за терапією циклоспорином А.

 Висока ефективність азатіоприна доведена при трансплантації обширних ділянок шкіри у дітей.

Азатіопрін використовують також для запобігання реакції “трансплантант супроти господаря” при пересадці кісткового мозку і призначають в дозі 1,5 мг/кг.сут з преднізолоном 1,0 мг/кг.сут через 3 місяця лікування метотрексатом. Застосування азатіоприна ефективне приблизно у 90% пацієнтів протягом від 6 місяців до 2 років.

  Застосування препарату при особливо важких формах хвороби Крону приводить до повного одужання 2/3 хворих протягом року.

 При біліарном цирозі азатіоприн приводить до зменшення інфільтрації печінки плазматичними клітками і відкладенню імуноглобулінов класу М в жовчних протоках, знижується сироватковий рівень імуноглобулінов (особливо IgM), нормалізується катаболізм комплементу, в сироватці повністю зникають антимітохондриальні антитіла до печінкових клітин. Призначають препарат в дозі 2 мг/кг.сут аж до року від початку лікування. При необхідності проводять підтримуючу терапію дозами 2-2,5 мг/кг.сут. При вірусному хронічному активному гепатиті імунні порушення пригнічуються приблизно тими ж дозами азатіоприна в поєднанні з низькими дозами преднізолона (10-20 мг/сут).

 При деяких формах ревматоїдного артриту показана висока ефективність азатіоприна в дозі 2,5 мг/кг.сут в комбінації з нестероїдними протизаптальними засобами з подальшим переходом на підтримуючу терапію препаратом (1,5 мг/кг), яку проводять до 1 року. При гострій системній червоній волчанке, що характеризується підвищеним синтезом аутоантитіл (IgG і IgM), специфічних для Fc-фрагмента IgG азатіоприн використовують по 1,5-2 мг/кг.сут з 60 мг/сут преднізолона, а у разі ремісії в тих же дозах разом з 20 мг в день преднізолона. Є позитивний досвід застосування азатіоприна при системних васкулитах, у тому числі і при грануломатозі Вегенера.

 Добра ефективність азатіоприна показана при гостропоточному розсіяному склерозі і міастенії, а також при важкому псоріазі.

 Застосуються препарат всередину, тому випускається в таблетированной лікарській формі.

 Побічні реакції при застосуванні азатіоприна типові для більшості цитостатічних препаратів. У великих дозах препарат пригноблює гемопоез, особливо мієлоцити. В крові спостерігається лейкопенія, тромбоцитопенія і анемія. Лікування азатіоприном повинне проводитися під ретільним контролем картини крові. При зменшенні кількості лейкоцитів до 4000 в 1 мкл кров дозу зменшують, а при 3000 в 1 мкл препарат відміняє і призначають заместитільную терапію і стимулятори лейкопоеза. Крім того, препарат викликає нудоту, блювоту, понос, втрату апетиту. За рахунок пригноблення імунітету і лейкопеніи при лікуванні азатіоприном знижується опірність до бактерійних і вірусних інфекцій. При тривалому застосуванні може розвинутися токсичний гепатит. Щонайбільша токсичність спостерігається при тривалому застосуванні азатіоприна в середніх дозах при “агресивній” імуносупресії в поєднанні з великими дозами кортикостероїдів.

 Препарат протипоказаний при виразимому пригнобленні гемопоеза і лейкопеніи, важких захворюваннях печінки.

 Препарат взаємодіє з аллопуринолом: останній зменшує пресистемний метаболізм.

6-меркаптопурин. Застосування меркаптопурина (леупурин, меркалейкин, микаптин) різко знизилося після введення в клінічну практику азатіоприна.

  Первинна фармакологічна реакція меркаптопурина майже ідентична азатіоприну. Існують дві теорії, що пояснюють механізм його дії.

 Згідно першої, 6-меркаптопурин метаболизируется в 6-тиоинозин-5-фосфат, який блокує перетворення инозин-5-фосфата в аденозин-5-фосфат. Внаслідок цього обривається ланцюжок реакцій утворення пурінів, необхідних для побудови нуклеінівих кислот. Згідно другої, до 6-меркаптопурину в цитоплазмі приєднується рибоназа і таким чином утворюється у великих концентраціях нуклеозид-6-меркаптопуринрибозид. Клітка розпізнає 6-меркаптопуринрибозид як надлишок аденозина, схожого з ним по хімічній будові. За принципом зворотного зв’язку в клітці повністю припиняється ендогенний синтез аденина і аденозина, тобто їх антиметаболит постійно утворюється в цитоплазмі з поступлення 6-меркаптопурина. Проте 6-меркаптопуринрибозид не може виконувати функції аденозина. У результаті порушується синтез ДНК і РНК.

 Препарат ефективний як імуносупресор при введенні на 1-2-й день після імунізації. Проте повторна імунна відповідь азатіоприном не пригнічується, тобто В-клетки пам’яті до його дії резистентні.

 Застосовують меркаптопурин тільки при лікуванні аутоіммунних захворювань: гемолитічной анемії, ревматоїдного артриту, хронічного гепатиту, идиопатічной тромбоцитопеніческой пурпури, волчаночного нефриту. Використовують також меркаптопурин для лікування псоріазу. У принципі, препарат може попереджати відторгнення донорських трансплантантів, проте з’єднання дуже швидко виводиться з організму і тому не може забезпечити стійкий ефект. В трансплантологии його застосовують тільки при пересадці шкіри.

 Як імунодепресант меркаптопурин застосовується в дозах 2,5 мг/кг в день (50-150 мг в день), при псоріазі – дорослим по 0,05 г 2-3 разу на день 1-денними циклами з інтервалом в 3 дня. Всього проводять 3-4 циклу.

 Побічні реакції препарату схожі з такими у азатіоприна. При застосуванні меркаптопурина можуть спостерігатися загальна слабість, поразка слизової оболонки порожнини рота, диспептічние явища, з блювотою і поносом можуть розвинутися лейкопенія і тромбопенія.

 З обережністю потрібно застосовувати препарат при різкій лімфопенії, важких захворюваннях печінки і бруньк.

Циклофосфан (циклофосфамід, мітоксан, цитоксан, ендоксан) відноситься до синтетичних хлоретиламінів.

Фармакодинаміка. Циклофосфан є імунодепресантом, виявляючим супресорную активність як відносно профілюючих, так і імунокомпетентних клітин, що “покояться”. Клітками-мішенями  для нього є бета-лімфоцити, Т-хелперниє лімфоцити, попередники Т-супресорних лімфоцитів, зрілі Т-супресорниє лімфоцити, попередники еффекторних клітин, хоча всі вони розрізняються по чутливості.

  В дозах 2-5 мг/кг.сут препарат є цитотоксичним для В-лімфоцитов і пригноблює їхню стимулюючу пролиферацию, виснажуються В-клеточно-

  залежні пули в селезінці і лимфоузлах без порушення Т-клеточнозавісимих регіонів. Нормалізація функції В-клеток в ході імунної відповіді після відміни циклофосфана відбувається більш поволі, ніж відновлення Т-клеточних функцій.

Циклофосфамід надає супресивне дію на Т-хелперниє лімфоцити в дозах 7-12 мг/кг.сут, тобто хелперні лімфоцити набагато менш чутливі до препарату, ніж В-клетки. Таким чином, циклофосфан, як і циклоспорин А, ингибирует вироблення Т-клеткамі інтерлейкина-2. Проте на відміну від циклофосфана ефект циклоспорину на хелперні клітки специфічний. Виходячи з цього, циклофосфан побічно через лімфоцити викликає супресию зрілих форм цитотоксичних Т-киллеров, т.к. для утворення останніх необхідне нормальне функціонування Т-хелперов. Тому для виразимого ефекту циклофосфана на зрілі форми цитотоксичних Т-клеток і їхніх попередників потрібні набагато більші дози, ніж для супресії Т-хелперних клітин. Загальноприйнятим є факт, що в середніх і високих дозах циклофосфан відщеплює іон хлора з утворенням електрофильного карбониевого іона, що взаємодіє з нуклеофильними структурами ДНК. В результаті утворення ковалентной зв’язку (алкилирование) имидазольное кільце розкривається і по зв’язку, що звільнилася, утворюється з’єднання гуанина з тимином ДНК. В місці утворення такого зв’язку не функціонує ДНК-завісимая-ДНК-полімераза, відбувається порушення правильної редуплікації і зупинка розподілу клітки. Згідно цього механізму циклофосфан буде зупиняти пролиферацию любих швидко клітин, що діляться, у тому числі і імунокомпетентних.

  Як імунодепресант циклофосфан в основному застосовується при різних аутоіммунних і ревматичних захворюваннях і в трансплантологии. Високі терапевтичні дози циклофосфана викликають зниження числа і ослабіння функції макрофагів і моноцитов. Причому різні субпопуляции макрофагів мають різну чутливість до циклофосфану. Інгибірованіє еффекторних функцій клітинного імунітету є результатом прямого пошкодження циклофосфаном незрілих компонентів кістковомозкової тканини, що приводить до зменшення числа і активності зрілих еффекторних клітин.

 Як указано вище, всі імунокомпетентні клітки супресируются циклофосфаном. Це відноситься і до Т-супресорним лімфоцитів. Ураховуючи функціональну роль супресорних клітин в імунній реакції, зрозуміло, що, ингибируя пролиферацию Т-супресоров, циклофосфамид виявляє імуностимулюючі властивості. Різними дослідниками висуваються три можливі варіанти ингибирования Т-супресоров. 1. При активній пролиферации попередників і проміжних клонів вони є клітками-мішенями  для препарату, що відноситься до цитостатикам. 2. Придушення циклофосфаном секреції специфічними клітками інтерлейкин-2-ингибитора. 3. Інгибірованіє супресорной активності, опосередкованої макрофагами. При цьому макрофаги не тільки втрачають супресорні властивості, але і фактично зростає їх хелперная активність. Різні субклони Т-супресорних клітин мають різну чутливість до циклофосфану. Найбільш чутливі попередники і амплифайери супресорних Т-клеток, реакція яких виявляється при низьких дозах препарату. Для придушення активності зрілих Т-супресорних лімфоцитів потрібні дози більше, ніж для ингибирования В-клеток, але менше, ніж для ингибирования Т-хелперних лімфоцитів.

 При введенні циклофосфана в організм в печінці він метаболизируется з освітою 7 основних метаболитов, з яких функціонально активне 4 з’єднання. Цитостатічеськім ефектом володіють 4-гидроксициклофосфамид, альдофосфамид, азотний іприт, фосфамид іприту. Активні метаболити циклофосфана містять два хлоретильні бічні ланцюги.

 Середня доза циклофосфана як імунодепресанта складає 1-1,5 мг/кг.сут, а при добрій переносимості хворих до 8 мг/кг. Лікування великими дозами препарату (400-500 мг/кг внутрівенно) не повинні перевищувати 1-2 тижнів. Для індивідуалізації доз необхідно ураховувати фармакокинетику препарату. В середніх дозах при первинному введенні Т1/2 складає 6,5 ч і при повторному введенні після 3-5 днів застосування знижуються в середньому на 30%. Елімінація препарату здійснюється селезінкою і бруньками, хоча розподіляється циклофосфан рівномірно і його метаболити можна знайти в більшості рідин організму, включаючи піт, молоко, сінівиальную рідину.

 Побічні ефекти циклофосфана такі ж, як і для інших цитостатиков: панцитопенія, часткова або повна аллопеция, пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту за рахунок ингибирования регенеративних процесів, оссалгии. Не можна починати лікування циклофосфаном при кількості лейкоцитів менше 3500 і тромбоцитов 100 000 в 1 мкл. При лікуванні циклофосфаном, як і у разі цитостатічной терапії, потрібно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитов. Протипоказаний циклофосфан при анеміях, важких захворюваннях серця, печінці, бруньк, в термінальних стадіях захворювань.

Вінбластиін цікавий тим, що на відміну від вищеперелічених акилирующих речовин і антиметаболитов по механізму дії є метафазним “ядом”, т.к. електронномикроскопічни показано, що сконденсовані і розташовані по екватору клітки хромосоми не можуть розходитися до полюсів. Причина цього явища – відсутність мікротрубочок веретена тиску. Вінбластін, попадав в цитоплазму імунокомпететной клітки, порушує збірку веретена розподілу. В нормі розчинна фракція білка тубуліна цитоплазми переходить в димери, які шляхом самозбірки утворюють стіни мікротрубочок веретена розподілу. Вінбластін викликає агрегацію тубуліна в кристаллоподобні структури, унаслідок чого цей білок не може полимеризоваться і утворювати субъединици для збірки мікротрубочок. Є інша точка зору, де винбластин вибирають як алкилирующий агент. Він вбудовується в ДНК, порушуючи ті ділянки її структури, які відповідальні за освіту і РНК, кодуючою цитоплазматічний синтез на рибосомах тубуліна. В змінених ділянках ДНК гальмується активність ДНК-завісимой РНК-полімерази і відбувається блок транскрипції. В результаті в цитоплазмі буде бути відсутнім тубулін, необхідний для побудови мікротрубочок. Згідно обох механізмів, митоз клітки припиняється на стадії метафази.

  Як імунодепресант препарат застосовується в клініці при лікуванні идиопатічной тромбоцитопеніческой пурпури і аутоіммунній гемолитічной анемії. Призначають його по 0,025-0,1 мг/кг.сут внутрівенно. Вінбластін добре розподіляється і швидко зв’язується тканинами і має високу токсичність. Його вводять в організм не частіше 1 разу на тиждень з курсовою дозою, що не перевищує 100 мг.

 Побічні реакції винбластина характерні для інших цитостатиков.

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) явялется синтетичним антагоністом фолиевой кислоти.

  За принципом дії, як і азатіоприн і 6-меркаптопурин, метотрексат відноситься до групи цитостатічних антиметаболитов, порушуючих пролиферацию швидкодійних клітин.

 Препарат необоротно конкурентно блокує фермент дигидрофолатредуктазу, унаслідок чого не утворюється достатньої кількості фолиевой кислоти, що є універсальним внутріклітинним переносником метильних груп. В результаті відбувається блок ключової реакції синтезу ДНК на етапі метилирования уридина в тимидин. Вважається також, що метотрексат може оборотно конкурентно ингибировать тимидинсинтетазу.

 Препарат впливає на гуморальний і клітинний імунітет, але більш виразимий перший з ефектів. Для нього характерна велика активність супроти тимусзависимого, ніж тимуснезависимих антигенів.

 Застосовується метотрексат як імунодепресант для профілактики відторгнення кістковомозкового трансплантата при хронічній реакції “трансплантант супроти господаря”. Звичайно використовують його у вигляді курсів протягом 100 днів після инфузии кісткового мозку, з подальшим перекладом на комбінацію азатіоприна з преднилозоном.

 Показана висока ефективність метотрексата при важких формах псоріазу. Використовує курс “трьох доз” метотрексата 2,5-5 мг всередину, хоча застосовують і інші схеми.

Метотрексат застосовується при псориатічном і ревматоїдному артритах в дозах 7,5-50 мг в тиждень як всередину, так і внутрішньом’язовий і внутрівенно, а також для лікування аутоіммунних захворювань сполучної тканини, що включають обмежені форми гранулематоза Вегенера, синдром Рейтера, полимиозита, дерматомиозита. З цих захворювань метотрексат найбільш ефективний при полимиозите і дерматомиозите. У 77% хворих препарат викликає клінічне поліпшення в ударних дозах 30-50 мг з тижневим інтервалом.

  Вибір колії введення метотрексата залежить від дози: при дозах менш ніж 20 мг/м2 метотрексат повністю вбирається з шлунково-кишкового тракту. Тому оральна колія потенційно еквівалентна парентеральному колії введення, що має значення в педіатрії. Проте при більш високих дозах гастроентеральная абсорбція украй вариабельна.

 При введенні в середніх і високих терапевтичних дозах (особливо при внутрівенному введенні) фармакокинетика метотрексата описується трьома фазами: швидкий період полураспределения; період, протягом якого велика частина препарату елиминируется, і повільна термінальна фаза, яка, як вважається, опосередкуватиме більшість токсичних ефектів.

 Побічні ефекти: пригноблення кровотворення (особливо нейтрофилов і тромбоцитов), шлунково-кишкові розлади, гепатонефротоксичность. Наголошуються і інші побічні ефекти: випадання волосся, шкірні реакції (сверблячка, кропив’янка), головні болі, сонливість, отити, кон’юнктивіти. Метотрексат також протипоказаний при вагітності, захворюваннях печінки і кісткового мозку, при хворобі язви.

 Препарати, вживані при імуносупресивной терапії, не надають виборчої дії на імунокомпетентную систему клітки. Виключенням є антилимфоцитарная сироватка (АЛС), одержувана з крові імунізованих людськими лімфоцитами тварин (коні, вівці, собаки), або її обчищена фракція – антилимфоцитарний глобулін, що володіє специфічною активністю супроти В- і Т-лімфоцитов крові.

 Головне призначення АЛС – придушення переважно клітинних імунних реакцій шляхом виборчого впливу на лимфоидні клітки. Практичне значення даної терапії полягає в тому, що для досягнення імунною супресії не вимагається зменшення всього лимфоцитарного пулу організму. Основне значення має гальмування функціональної активності лімфоцитів, а не зменшення їхньої загальної кількості.

 Найбільш широко АЛС застосовується в трансплантологии для запобігання реакції відторгнення. В ревматолгиии АЛС з певним успіхом використовується для лікування хворих РА і системною червоною волчанкой (ВКВ), резистентних до інших методів лікування.

 Першу ін’єкцію АЛС рекомендується проводити по методу А.М. Безредко. Слід зазначити, що можливості застосування АЛС при лікуванні ревматичних хвороб дуже обмежені через побічні реакції, що неминуче розвиваються. У всіх випадках введення сироватки супроводиться лихоманкою, виникненням помірно хворобливих нестійких инфильтратов в місцях ін’єкцій. Порівняно часто ці явища завершуються розвитком типової сироваткової хвороби.

Імуностимулятори

Першими імуностимуляторами були вакцини, застосування яких дозволило різко понизити захворюваність багатьма інфекціями (віспа, поліомієліт, туберкульоз, кашлюк і др.). Спочатку з метою вакцинації використовували вбиті або ослаблені живі штампи мікроорганізмів, тоді як сьогодні деякі вакцини одержують рекомбинатним методом, наприклад, вакцину супроти кору, кашлюку, краснухи і т.п. Вакцини стимулюють специфічну імунну відповідь і застосовуються для профілактики певних інфекційних захворювань. Наступним кроком стало створення препаратів, що роблять стимулюючий вплив на різні показники клітинного і гуморального імунітету, які були використані для лікування імунодефицитов, пухлін, вірусних і бактерійних інфекцій, аутоіммунних захворювань. Потрібно відразу підкреслити, що результати застосування імуностимуляторів при захворюваннях імунної природи (наприклад, системній червоній волчанке, ревматоїдному артриті і т.п.) виявилися незадовільними. Хоча й є окремі повідомлення про ефективність імуностимулюючих засобів при аутоіммунних хворобах, але в цілому вони все ж таки не роблять сприятливого впливу на перебіг подібних захворювань. Це пов’язано з тим, що аутоіммунні хвороби супроводяться стимуляцією і збоченням імунної відповіді і вимагають застосування не імуностимуляторів, а імунодепресантів.

  Імуностимулюючі засоби можна розділити на такі групи:

	Продукти мікроорганізмів і грибків (бронховаксом, бронхомунал, нуклеїнат натрію, продигіозан, пірогенал, імудон, ІРС-19  хрестин, лентинан, биостим, рибомунил); Головною мішенню їхньої дії є клітини моноцитарно-макрофагальної системи.
	Імуностимулятори тваринного походження: а)екстракти пептидів тимусу (тимостимулін, тактивін, тимоптин, тимактид, тимомодулін); б) препарати кістково-мозкового генезу (мієлопід=В-активін і ін.). Вони використовуються при захворюваннях з ураженням В-системи імунітету.
	Рекомбінантні імуностимулятори (філграстим=нейпоген, молграмостин=лейкомас, реаферон, ранколейкін, беталейкін і ін. Регулюють клітинний і гуморальний імунітет.
	Імуноглобуліни.
	Синтетичні імуностимулятори (левамізол, диуцифон, тимоген інозин пранобекс, імпрег, броміпірин і ін.), а аткож метил урацил та дібазол.

Прикладом імуностимуляторів мікробного походження можуть служити бронховаксом, містить екстракти 8 видів бактерій, і біостим, є екстрактом Klebsiella pneumoniae. Не так давно в Росії з’явився рибомуніл, до складу якого входять рибосоми основних збудників респіраторних інфекцій (K.pneumoniae, S.pneumoniae, S.pyogenes, Н.influenzae ) і глікопротеїди клітинних оболонок K.pneumoniae. Рібомуніл має подвійну дію на імунну систему людини, викликаючи вироблення специфічних антитіл і підвищуючи активність клітинного і гуморального імунітету (активація фагоцитарной функції нейтрофилов і макрофагів, природних кілерів, продукції інтерлейкінів, імуноглобулінов). Препарат використовують для профілактики рецидивирующих інфекцій верхніх і нижніх дихальних колій. За даними контрольованих досліджень, які проводилися у Франції і Німеччині, тривала терапія рибомунілом приводила до достовірного зниження частоти і тривалості респіраторних інфекцій і потреби в антибіотиках у дорослих і дітей.

  Вельми популярним в деяких країнах, у тому числі Росії, є екстракти вилочкової залози, які іноді називют тимічними гормонами (хоча вони такими не є). Препарати цієї групи (тактивін, тималін) підвищують активність Т-клеток і опірність до інфекцій.

  Існує також велике число засобів відомої хімічної структури, які володіють імуностимулюючими властивостями, надаючи дію на різні фази імунної відповіді (активацію і проліферацию Т-лімфоцитов і макрофагів, продукцію інтерферонів і т.д.). Багато хто з них є аналогами тимічних пептидів або надають схожу з ними дію (тимоміметічні засоби).

  Найпоширенішим препаратом з імуностимулюючими властивостями довго залишався левамізол, який застосовується в ревматології з 1974 р.

Левамізол (декаріс) – похідне имидотиазола, застосоване вперше як противоглистний препарат. Пізніше у нього були виявлені імуностимулюючі властивості. Механізм дії його полягає в тому, що левамізол відновлює еффекторні функції периферичних Т-клеток і фагоцитів (макрофагів, гранулоцитов) і стимулює перетворення Т-лімфоцитов-предшественников-попередників  у функціонуючі Т-клетки.

Левамізол підвищує внутріклітинний рівень цГМФ, зменшує зміст внутріклітинного цАМФ лімфоцитів і гранулоцитов, а також попереджає блокування синтезу Т-клеток, викликане цАМФ-индукуючими речовинами – гістаміном і аденозином, сприяє підвищенню реактивності рецепторів на Т-клетках.

  Можлива дія левамізола на незрілі клітки через стимулювання цАМФ. Такий механізм передбачається при дії липосахарїдів: це приводить до дифференцировке В-клеток-предшественников через індукцію цАМФ і до пролиферации зрілих В-клеток через індукцію цАМФ. Подібний механізм може фігурувати і відносно тимопоетина і Т-лімфоцитов.

  Ефект левамізола наступає швидко і зберігається нетривалий час. Препарат швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Після разової пероральної дози 150 мг концентрація препарату в плазмі крові досягає максимума опісля 1-2 години. Т1/2 складає 4 ч. Препарат метаболизируеться в печінці і за 2 дня повністю виділяється з організму.

  Перші клінічні ознаки поліпшення потрібно чекати через 8-12 тижнів від початку лікування, а остаточну думку про ефективність левамізола можна зробити через 4-6 місяців.

Левамізол призначають в добовій дозі 150 мг на один прийом. Відомі різні схеми використання препарату – щоденна і переривиста (прийом левамізола 1-3 разу на тиждень).

  При лікуванні левамізолом досягнуте поліпшення вельми часто виявляється нестійким і зміняється загостренням хвороби, що невигідно відрізняє цей засіб від препаратів золота. Істинні ремісії розвиваються лише в одиничних випадках. Додатковими свідченнями до застосування левамізола можуть вважатися супутні інфекції, пухліни (оскільки він дещо підвищує також противопухлиний імунітет), глистові інвазії і амилоидоз.

  В процесі лікування у 25-30% хворих розвиваються різноманітні, у тому числі небезпечні, ускладнення: нудота, блювота, шкірна сверблячка, висипи, стоматит, гриппоподобний синдром з лихоманкою. Найважчими потрібно вважати нерідко спостережуваний агранулоцитоз, приводить іноді до летального виходу, і енцефалопатию з різкими головними болями і деякими порушеннями орієнтації хворого (до коматозного стану). Виникнення навіть незначних симптомів цих ускладнень (окрім нудоти) вимагає термінової відміни ліків.

 Після прийому першої дози (150 мг) левамізола рекомендується контрольне дослідження кількості лейкоцитів в крові через 10 ч. У разі зниження останнього нижче 3х106 л (або зниження кількості нейтрофильних гранулоцитов до 1х106 л) необхідно припинити використання препарату до нормалізації аналізів крові, після цього можна знову призначати левамізол. Якщо повторно наголошується пониження кількості лейкоцитів, продовжувати лікування не можна. Кожні 3 тижнів, а при лихоманці негайно потрібно проводити аналіз крові.

 під час лікування левамізолом не можна призначати великі дози кортикостероїдів або цитостатиков, а також одночасно використовувати декілька противоревматічних препаратів.

 Порівняно недавно виявлена стимуляція левамізолом всіх субпопуляцій Т-лімфоцитов. Це вимагає обережності при застосуванні препарату, оскільки при підвищенні активності деяких субпопуляцій (наприклад Т-хелперов) у ряді випадків спостерігається клінічне погіршення.

 Роль імуностимулюючих засобів в терапії внутрішніх хвороб не потрібно переоцінювати. Очевидно, що вони не замінюють антибіотики, противірусні і протипухлинні засоби і можуть використовуватися тільки як доповнення до активної терапії. Більшого ефекту, ймовірно, потрібно чекати при профілактичному застосуванні імуностимуляторів, наприклад, у хворих з рецидивуючими вірусними або бактерійними інфекціями. Перспективним представляється застосування деяких імуностимулюючих препаратів при інфікуванні вірусом імунодефіциту людини. Зокрема, проводяться випробування тимопентина, тимічного гуморального чинника, азимексона і інших засобів, результати яких виявилися обнадійливими. Необхідно ураховувати, що імуностимулюючі засоби роблять неспецифічний вплив на різні фази імунної відповіді, тому позитивна динаміка одного-двох  показників клітинного або гуморального імунітету не може служити критерієм їхньої ефективності, яку достовірно можна оцінити лише шляхом плацебоконтрольованих досліджень.

 Нові горизонти в імунофармокології відкриває використання медіаторів імунної відповіді (інтерлейкінів, інтерферонів, гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого чинника і ін.). Подібні препарати не можна назвати імуностимуляторами, оскільки вони роблять різноспрямований вплив на різні компоненти імунної системи. Більш правильним представляється термін “імуномодулятори” (хоча по суті справи до таких можна віднести будь-які засоби, що надають дію на імунну відповідь). В даний час існують декілька препаратів інтерлейкина 2, які одержують рекомбинатним методом. Ефективність їх вивчалася при атопічному дерматиті, деяких вірусних інфекціях, злоякісних новоутвореннях і ін. При монотерапії інтерлейкіном позитивна динаміка була відзначена у 20% хворих метастатичним раком бруньки і 13% хворих злоякісною меланомой. Приблизно у 5% хворих раком бруньки виявлений повний регрес пухліни. Протівоопухльовий ефект інтерлейкина 2 пов’язує з посиленою проліферацией цитотоксичних клітин (природних кілерів, кілерів, активованих лимфокинами і др.). Хоча отримані результати виглядають скромними, проте вони є вельми обнадійливими, ураховуючи крайню несприятливість прогнозу у обстежуваних хворих. Сприятливі ефекти інтерферону на імунну систему включають: I) активацію моноцитов і макрофагів; 2) індукцію експресии антигенів на поверхні клітин, у тому числі пухлінних антигенів; 3) підвищення активності природних кілерів; 4) збільшення активності цитотоксичних Т-лімфоцитов. Інтерферон розглядається як можливий компонент комбінованих схем терапії ревматоїдного артриту, хоча сприятливий ефект препарату при цьому захворюванні залишається спірним. Інтерферони, без сумніву, знайдуть застосування при вірусних інфекціях (зокрема гепатитах В і З ) і пухлінних захворюваннях.

 Таким чином, імуностимулюючі засоби застосовують для лікування рецидивируючих бактерійних і вірусних інфекцій, деяких пухлін, тоді як при аутоіммунних захворюваннях вони, як правило, не дають істотного ефекту і не можуть замінити імунодепресивні препарати. В клінічній практиці представляється перспективним використання медіаторів імунної відповіді (інтерферонів, інтерлейкінів), які володіють противірусними і протипухлинною активністю.

Протигістамінні засоби

Протигістамінні препарати – це група лікарських речовин, які зв’язуються з гістамінорецепторами, розміщеними в усіх тканинах організму.

Ендогенним лігандом цих рецепторів є гістамін – одни з найважливіших біологічних амінів, який відіграє суттєву роль як у регуляції багатьох фізіологічних функцій, так і у розвитку серйозних патологічних станів. Гіпотеза  про існування специфічних рецепторів гістаміну була підтверджена у 1937 році, коли вдалося синтезувати речовини – антагоністи гістаміну, які зараз  ми називаємо блокаторами Н₁-гістамінових рецепторів. На сьогодні відомо три підтипи гістамінових рецепторів (Н₁, Н₂ та Н₃), які відрізняються за будовою, локалізацією в організмі та ефектами, які з’являються при їх стимуляції.

На сьогоднішній день відома велика кількість сполук, які мають антигістамінну активність і вибірково блокують кожний з підтипів гістамінових рецепторів (табл. …). Блокатори Н₂-гістамінорецепторів розглядалися вище у розділі ’’Засоби, що впливають на функцію органів травлення’’ .

 

Блокатори Н₁-гістамінорецепторів

Антагоністи Н₁-гістамінових рецепторів усувають більшість ефектів гістаміну, зокрема, пов’язаних із стимуляцією гладеньких м’язів шлунково-кишкового тракту, кровоносних судин, бронхів (табл. …).

 

Класифікація антигістамінних засобів і основні сфери їх застосування

Підтип гістамі-норецептора	Препарати		Сфера  застосування
	Поко- ління	Назва
Н1	І    ІІ   ІІІ	Н1-гістаміноблокатори Димедрол (дифенгідрамін) Супрастин (хлорпірамін) Дипразин (піпольфен, прометазин) Фенкарол (квіфенадин) Діазолін Ципрогептадин (перитол) Терфенадин (трилудан) Астемізол (гісманал) Лоратадин (кларитин) Цетиризин (зіртек) Акривастин (семпрекс) Левокабастин (ливостин) Азеластин (алергодил) Ебастин (кестин) Тексофенадин (Белфаст)	Полінози, алергічні риніти і кон’юнктивіти, кропивниця, набряк квінке, сироваткова хвороба, свербляч дерматози, профілактика ускладнень при специфічній гіпосенсибілізації

Спорідненість рецепторів до гістаміну є значно вищою, ніж до препаратів Н₁-гістаміноблокаторів. Тому ці засоби найбільш ефективні для попередження алергічних реакцій. За хімічною будовою блокатори Н1-гістамінорецепторів поділяють на такі похідні: 1) етилендиаміну (супрастин); 2) етаноламіну (димедрол, клемастин); 3) піперазину (цетиризин); 4) алкіламінів (фенірамін); 5) фегнотіазинів (дипразин, терален); 6) піперидину (терфенадин, астемізол, Лоратадин); 7) різної будови (діазолін, перитол, фенкарол).

У наш час блокатори Н₁-гістамінових рецепторів прийнято ділити на препарати першого і другого поколінь (табл. …).

Протиалергічна дія найбільша в дипразину, потім – у тавегілу, димедролу, супрастину, фенкаролу та діазоліну.

Усі протигістамінні засоби добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, але мають значну пресистемну елімінацію. Тому для отримання сильного та швидкого ефекту їх краще вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Основними показаннями до застосування протигістамінних препаратів є попередження і лікування алергічних реакцій негайного типу: кропивниці, сінної лихоманки, вазомоторних ринітів, контактних дерматитів. Вони значною мірою зменшують болючість і свер­біння після укусів ос та бджіл. Можуть усувати висипання та ангіо­невротичний набряк при сироватковій хворобі. (табл. ….).

Для більшості  препаратів 1 покоління характерний вплив на центральну нервову систему – седативний ефект, порушення координації рухів, підвищена втомлюваність запаморочення, затьмарення зору, диплопія, тремор, рідше – ейфорія, нервозність, безсоння. Він відсутній у фенкаролу  та діазоліну, тому що ці засоби практичне но проникають  через ГЕБ. Препарати 1 покоління підсилюють дію транквілізаторів нейролептиків, анальгетиків, наркозних засобів та інших речовин, які мають пригнічувальний впли вна центральну нервову систему.

Цей вплив використову­ється для потенціювання дії снодійних, анальгезуючих, наркозних засобів. Вони можуть підсилювати активність жарознижувальних препаратів, особливо дипразин. Іноді використовуються для лікування безсоння, зокрема димедрол. Димедрол та дипразин мають протиблювотну дію, що іноді використовується при морскій та повітряній хворобі, вестибулярних розладах.

Протигістамінні засоби недостатньо ефективні при нападах бронхіальної астми, коли вже відбулося виділення гістаміну і його взаємодія з Н₁-гістамінорецепторами бронхів. Із тих самих міркувань Н₁-гістаміноблокатори не мають практичного значення в лікуванні анафілактичного шоку.

З побічних ефектів блокаторів Н1-гістамінових рецепторів найчастіше спотерігається їх пригнічувальний вплив на ЦНС (для препаратів 2 покоління він не характерний).

На другому місці за частотою виникнення стоїть група побічних ефектів, які зв’язані з порушеннями функції шлунково-кишкового тракту: зниження апетиту, нудота, блювання, біль в епігастрії, закреп або діарея. Деякі препарати як першого, та і другого покоління стимулюють апетит і викликають збільшення маси тіла.

Антигістамінні засоби мають М-холіноблокуючу активність. Це проявляється сухістю слизових оболонок, розладами зору, затримкою сечопуску, тахікардією. Можуть виникати імпотенція, головний біль, психози. Ці ефекти не характерні  для препаратів другого покоління, особливо при  застосуванні їх у середньотерапевтичних дозах.

Деякі засоби (димедрол. Дипразин) мають місцевоанестезуючі властивості. При прийомі їх усередину може спостерігатися короткочасне оніміння слизової оболонки ротової порожнини. Не дивлячись на те, що  місцевоанестезуюча дія димедролу переважає дію новокаїну, його не можна використовувати для локальної інфільтрації тканин (можуть розвинутись некрози).

При застосуванні таких препаратів 2 покоління як терфенадин і астемізол можуть спостерігатися серйозні порушення з боку серцево-судинної системи.

Антигістамінні засоби можуть виконувати роль гаптенів, провокуючи виникнення реакцій гіперчутливості І типу.  При їх застосуванні може виникати фотосенсибілізація.

 

Блокатори Н₁-гістамінових рецепторів першого покоління

 

Димедрол (дифенгідрамін) – один із основних препаратів з групи Н₁-гістаміноблокаторів. При застосуванні всередину ефект розвивається через 15-30 хв, максимальна дія – через 1-2 год, тримається ефект 4-6 год. Ампульований розчин вводять внутрішньом’язово, внутрішньовенно крапельно. Підшкірне введення не проводять внаслідок подразнювальної дії димедролу.

Використовують за показаннями, перерахованими вище. У дітей димедрол часто застосовують у вигляді свічок. При вазомоторних ринітах його призначають у вигляді паличок, які закладаються в ніс.

Супрастин (хлорпірамін) – Н₁– гістаміноблокатор із значною атропіноподібною дією. Ця властивість застосовується при деяких неалергічних ринітах. Часто призводить до затримки сечопуску і порушень зору. Пригнічувальний вплив на ЦНС менший, ніж у димедролу.

Дипразин (прометазин, піпольфен) – протигістамінний препарат, похідне фенотіазину, тому за фармакологічними властивостями він близький до аміназину. Блокує a-адренорецептори, що може проявлятися ортостатичною гіпотензією. Місцевоагнестезуюча дія препарату вища, ніж у  новокаїну.

Призначають дипразин всередину після їди. Вводять його також внутрішньом’язово та внутрішньовенно. В останньому випадку можливе різке зниження артеріального тиску. Під шкіру не вводять внаслідок подразнювальної дії. При введенні в м’язи можливе утворення болючих інфільтратів.

Діазолін – Н₁-гістаміноблокатор, який не має седативної та снодійної дії.Тривалість дії препарату до 2 діб. Особливо показаний при алергічних реакціях в контингенту хворих, в яких небажаний пригнічуючий вплив на ЦНС: у водіїв, операторів тощо. Призначають всередину після їди. Звичайно добре переноситься хворими. Може викликати явища подразнення слизової оболонки шлунка.Протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та 12-палої кишки, при деяких інших запальних процесах травного каналу.

Фенкарол (квіфенадин) – Н₁-гістаміноблокатор. Який крім того, підвищує швидкість ферментативної інактивації гістаміну шляхом стимуляції диаміноксидази. Має незначну протиаритмічну активність. М-холіноблокуюча дія слабка. Практично не впливає на ЦНС.

Тавегіл, або клемастин, – Н₁-гістаміноблокатор тривалої дії. При застосуванні всередину латентний період становить 15-30 хв, продовжується ефект 8-12 год. Призначають по 1 таблетці зранку і ввечері.

Усі протигістамінні засоби, описані вище (за винятком фенкаролу і діазоліну), можуть викликати сонливість, загальмованість реакції, порушення координації. Це необхідно враховувати в людей, робота яких потребує напруженої психічної та фізичної діяльності. Таким паці-єнтам антигістамінні препарати амбулаторно не призначають.

Вони можуть викликати слабкість, запаморочення, дзвін у вухах, двоїння в очах, ейфорію. Ось чому вони відпускаються з аптеки тільки за рецептом, який завірений печаткою “Для рецептів”. Препарати протипоказані в періоди вагітності і лактації. Під час лікування ними забороняється вживати алкогольні напої.

При їх передозуванні може розвиватися гостре отруєння антигістамінними засобами, що проявляється збудженням (марення, судоми), якому передує сонливість. У дітей картина інтоксикації нагадує отруєння красавкою. Спостерігається гіперемія шкіри, підвищення температури тіла, збудження. Смерть настає внаслідок розвитку коми з явищами дихальної та серцево-судинної недостатності. У таких випадках здійснюють реанімацію, симптоматичне лікування. Аналептики не показані.

У наш час антагоністи Н₁-гістамінових рецепторів 1 покаління стали використовуватись рідше, ніж раніше, у зв’язку з великою кількістю побічних ефектів, насамперед із впливом на ЦНС.

Блокатори Н₁-гістамінових рецепторів другого покоління

Антигістамінні засоби 2 покоління, крім прямого впливу на Н₁-рецептори, впливають й на інші стадії алергічних реакцій. Вони здатні стабілізувати тучні клітини, мають произапальну активність, знижують виділення гістаміну.

До блокаторів Н₁-гістамінових рецепторів другого покоління належать астемізол, лоратадин, цетиризин та ін.

 Астемізол (гісманал), крім здатності блокувати Н₁-гістамінорецептори, пригнічує IgE-індуковане вивільнення лейкотрієну С4 та гістаміну, має слабку антисеротонінову активність. Ефект астемізолу зберігається протягом декількох тижнів, що пояснюють незворотним його зв’язуванням з Н₁-рецепторами.У печінці препарат метаболізується до норастемізолу, який має значну антигістамінну дію.

     Препарат не проникає через ГЕБ, не має М-холіноблокуючих властивостей. Може провокувати розвиток аритмій (шлуночкової тахікардії і фібриляції, зупинки серця). Викликає підвищення апетиту із збільшенням маси тіла.

Лоратадин (кларитин) – Н₁-гістаміноблокатор, який також гальмує вивільнення гістаміну із базофілів. Тривалість дії препарату до 48 год. у середньотерапевтичних дозах не проникає через ГЕБ і не має седативного впливу.

Цетиризин (зіртек) – високоселективний антагоніст периферичних Н₁-гістамінових рецепторів. Дія препарату розвивається через 40-60 хв., триває ефект близько 42 год. З побічних ефектів найчастіше відмічаються головний біль, запаморочення, слабкі М-холіноблокуючі властивості.

ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЗАСОБИ, ПРОТИАЛЕРГІЧНІ І ІМУНОМОДУЛЯТОРИ

(гідрокортизону ацетат, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон, дексаметазон, кромолін-натрий, димедрол, діазолін, супрастин, фенкарол, тавегіл, амізон, лоратадин, левамізол, тималін, екстракт ехінацеї, мієлосан, меркаптопурин, тактивін, кислота ацетилсаліцилова, індометацин (метиндол), ортофен (вольтарен), ібупрофен, натрію мефеменамат, мелоксикам.

Протизапальні засоби

Протизапальні агенти поділяються на дві основні групи: нестероїдні протизапальні засоби і глюкокортикостероїди (ГКС). Протизапальна дія глюкокортикостероїдів у значній мірі зв’язана з їх здатністю пригнічувати утворення арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідв за рахунок гальмівного впливу на фосфоліпазу А₂. Це призводить до зменшення утворення таких агентів з протизапальною активнстю, як простагландини та лейкотрієни. ГКС також пригнічують утворення цитокінів прозапальної дії: інтерлейкінів-1,-2,-6,-8, фактору некрозу пухлин. Проявляючи універсальну мембраностабілізуючу дію, ГКС зменшують пошкодження тканин гідролітичними ферментами лізосом, сприяють зниженню проникності судинної стінки. Крім того, вони гальмують систему комплементу, фагоцитарну активність нейрофілів та їх міграцію у вогнище запалення, пригнічують активність фібробластів і розвиток сполучної тканини.

Як підкреслювалось вище, не дивлячись на інтенсивну протизапальну дію, що супроводжується імунодепресантною та протиалергічною активністю, глюкокортикостероїди призначають лише при тяжкому перебігу неспецифічних запальних процесів, особливо у випадку наявності алергічного та автоімунного компонентів, за умови, що всі інші можливості терапії вичерпані. Це пов’язано насамперед з великою кількістю побічних ефектів, які викликають глюкокортикостероїди, а також з тим, що після гормонотерапії інші засоби стають неефективними. Виникають, так звані, гормонально залежні форми захворювання.

Частіше при запальних процесах з боку м’язів, суглобів, кісткової тканини, або ревматоїдних захворюваннях, використовують нестероїдні протизапальні засоби – НПЗ.

У механізмі їх протизапальної дії головну роль відіграє здатність інгібувати активність циклооксигенази (ЦОГ) – ферменту, що бере участь у перетворенні арахідонової кислоти на ендопероксиди, з яких синтезуються простаноїди (простагландини та тромбоксан) Доведено існування двох ізоформ ЦОГ: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Перша бере участь у важливих фізіологічних процесах, зокрема у синтезі простацикліну й інших простагландинів, які мають захисний вплив на слизову оболонку шлунка. Рівень ЦОГ-2 в нормі в організмі низький і зростає під впливом цитокінів та інших прозапальних агентів. ЦОГ-2 стимулює синтез простаноїдів, необхідних для підтримання і розвитку процесу запалення. Крім гальмівного впливу на ЦОГ, НПЗ знижують активність вільнорадикальних процесів у вогнищі запалення, пригнічують гіалуронідазу, що веде до зменшення проникності судинної стінки, стабілізації клітинних та субклітинних мембран. Деякі НПЗ пригнічують функцію Т-лімфоцитів і вивільнення лімфокінів. Гальмування синтезу АТФ супроводжується зменшенням енергозабезпечення запальної реакції. Таким чином, активна протизапальна дія НПЗ, як зазначено, завдячує гальмуванню активності ЦОГ-2, одночасне ж пригнічення функції ЦОГ-1 призводить до розвитку негативної побічної дії цих препаратів. Першим засобом цієї групи, впровадженим у клініку, був синтезований у 1899 р. аспірин.

Розвиток запалення

Після виділення у 90-х роках 20 століття двох ізоформ ЦОГ проводиться синтез НПЗ селективної дії, які вибірково пригнічують активність ЦОГ-2 і практично не діють на ЦОГ-1. Істотною перевагою цих засобів є менша кількість побічних ефектів. На сьогоднішній день нестероїдні протизапальні засоби за механізмом дії поділяють на такі групи:

І. Селективні інгібітори ЦОГ-1 (кислота ацетилсаліцилова у малих дозах).

ІІ. Неселективні інгібітори ЦОГ-1 І ЦОГ-2 (більшість НПЗ).

ІІІ. Препарати з переважаючим впливом на ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід).

ІУ. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).

За хімічною будовою НПЗ поділяють на такі групи:

1.      Похідні саліцилової кислоти (кислота ацетилсаліцилова).

2.      Похідні фенамової кислоти – фенамати (флуфенамова та мефенамова кислоти).

3.      Похідні пропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, кетопрофен, сургам).

4.      Похідні піразолону (бутадіон).

5.      Похідні оцтової кислоти (диклофенак, індометацин, суліндак, набуметон).

6.      Похідні оксикаму (піроксикам).

За вираженістю протизапального ефекту в середніх дозах найуживаніші нестероїдні протизапальні засоби можна розмістити у такій послідовності: індометацин > флурбіпрофен > диклофенак > мелоксикам > німесулід > піроксикам > кетопрофен > напроксен > бутадіон > ібупрофен > кислота ацетилсаліцилова.

Крім протизапальної дії, всі НПЗ мають анальгезуючу та жарознижувальну активність, яка залежить від ступеню інгібування ЦОГ на периферії та у різних структурах центральної нервової системи. Висловлюється точка зору, що ненаркотичний анальгетик парацетамол, у якого висока анальгезивна та антипіретична активність, але відсутній протизапальний ефект, вже у невеликих дозах гальмує ізоформу ЦОГ-3 у структурах центральної нервової системи і не впливає на цей фермент у периферичних тканинах.

Дози, в яких НПЗ використовують як протизапальні агенти

Препарат	Добова доза (г)	Кількість прийомів на добу
Кислота ацетилсаліцилова	3,0-5,0	3-4
Ібупрофен	1,2-3,2	3-4
Індометацин	0,075-0,15	3-4
Диклофенак	0,075-0,15	2-3
Напроксен	0,5-1,0	2
Піроксикам	0,02	1

У наш час нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі інгібітори ЦОГ неселективної дії, є одним з найчастіше застосовуваних у світі класів медикаментів. Щорічний продаж цих препаратів, як за ренцептами лікарів, так і (у декілька разів більше) з метою прийому для самолікування, перевищує суму 6 млрд. доларів.

Не втратили свого значення найстаріші з цих препаратів, зокрема кислота ацетилсаліцилова.

Кислота ацетилсаліцилова, або аспірин – нестероїдний протизапальний засіб, який використовується в клініці більше 100 років. В наш час у всьому світі щорічно вироб­ляється близько 50 тисяч тонн аспірину. Кислота ацетилсаліцилова (АСК) всмоктується в шлунку і верхніх відділах тонкого кишечника. Латентний період становить 30 хв. максимальний вміст у плазмі крові спостерігається через 2 год., тривалість дії – 4-6 год. Як протизапальний агент кислота ацетилсаліцилова призначається у добовій дозі 3-4 г (до 6 г). Кінетика АСК залежить від дози. При застосуванні у низькій дозі (300-600 мг) її рівень у плазмі підвищується пропорційно. При збільшенні разової дози препарату до 1-2 г його концентрація у плазмі крові наростає непропорційно швидко, що може призвести до розвитку інтоксикації. Тому разова доза препарату не повинна перевищувати 1 г. Застосовується при ревматизмі, інфекційно-алергічному міокардиті, ревматоїдному поліартриті, системному червоному вовчаку тощо.

При ревматизмі АСК вже протягом 24-48 год зменшує ознаки запалення: біль, почервоніння, набряк, обмеження рухів, локальне підвищення температури в ділянці уражених суглобів. Але АСК не попереджує формування вад серця, не скорочує тривалість захворювання. При системному червоному вовчаку АСК може усунути прояви артриту та серозиту, але практично не впливає на васкуліт, який викликається відкладанням імунних комплексів.

Після зникнення симптомів запалення препарат продовжують використовувати щонайменше протягом 2 тижнів, а потім поступово, протягом 7-10 днів, відміняють. Раптова відміна АСК може призвести до загострення захворювання. Як антиагрегант АСК достатньо використовувати у добовій дозі 80-100 мг. У добовій дозі більше 5 г АСК загальмовує синтез протромбіну в печінці, проявляючи антагонізм відносно вітаміну К.

АСК та інші НПЗ, при призначенні в кінці вагітності можуть сприяти передчасному зарощенню Боталової протоки, що призведе до народження дитини із відповідною серцевою патологією. Тому в кінці вагітності НПЗ краще не призначати. З іншого боку, якщо в новонародженого встановлено діагноз незарощення цієї протоки, то вчасне призначення АСК може сприяти ліквідуванню даної серцевої вади.

Необхідно також зазначити, що тривале використання аспірину у великих дозах може призвести до розвитку хронічної інтоксикації – саліцилізму. Вона проявляється головним болем, запамороченням, порушенням рівноваги, зниженням гостроти слуху, загальмованістю, сонливістю, сплутаністю свідомості, нудотою, блюванням, діареєю, задишкою, респіраторним алкалозом. Ці негативні прояви зникають після відміни АСК.

Гостре отруєння аспірином може розвиватися, якщо разова доза перевищує 2 г (у дітей – 1 г). До симптоматики, що описана вище, приєднуються підвищення температури тіла, тривога, галюцинації, маніакальний стан, судоми, кома. Синдром Рейо. Спостерігаються значна дегідратація і кетоз, метаболічний ацидоз, розвиваються геморагії. Таких хворих необхідно терміново госпіталізувати. У стаціонарі проводиться ліквідація дегідратації, порушень кислотно-лужної рівноваги. Здійснюються заходи щодо виведення АСК із шлунково-кишкового тракту, з організму. Для цього промивають шлунок розчином натрію гідрокарбонату, призначають адсорбенти. Здійснюють форсований діурез, перитонеальний або гемодіаліз. Внутрішньовенно вводять вікасол, розчин натрію гідрокарбонату, глюкози, калію хлориду. Переливають кров, обкладають хворого компресами з льодом.

Бутадіон тепер як протизапальний агент при анкілозуючому спондиліті, ревматоїдному артриті, подагрі використовується рідко внаслідок наявності в нього великої кількості небезпечних побічних ефектів.

Запалення. В- клітини за допомогою цитокінів передають інформацію до Т – клітин, макрофагів і підримують запальний процес.

Індометацин, або метиндол, – нестероїдний протизапальний засіб, який є похідним індолоцтової кислоти.

Препарат застосовують всередину по 25-50 мг 2-3 рази на день. Швидко і майже повністю абсорбується з кишечника. Максимальна дія розвивається через 2 год. Період напіввиведення становить 7 год. Індометацин є одним із найсильніших протизапальних засобів. Ефективний при ревматоїдному артриті, периартритах, анкілозуючому спондиліті (хворобі Бехтерева), остеоартрозах, подагрі, запальних захворюваннях сполучної тканини, кістково-м’язової системи, тромбофлебіті. Призначають звичайно довго. При раптовій відміні препарату патологічний процес може знову загостритися. Індометацин проявляє також значну анальгезуючу та інтепіретичну дію.

Побічна дія спостерігається у 25-50 % хворих, яким призначають препарат. Характерні диспепсичні розлади. Проявляє ульцерогенну дію, що може закінчитися кровотечами, перфорацією. Для профілактики негативного впливу на шлунково-кишковий тракт препарат необхідно приймати після їди, запивати молоком, розчином натрію гідрокарбонату, застосовувати антацидні засоби.

Індометацин може викликати мігренеподібний головний біль, запаморочення, сплутаність свідомості, розпливчастість зорового сприйняття, депресію. Ці явища можуть бути небезпечними в осіб, професія яких потребує швидкої психічної і фізичної реакції. Іноді препарат викликає алергічні реакції, гранулоцитопенію, ураження печінки та нирок. Може маскувати симптоми й ознаки інфекції.

Індометацин протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, при бронхіальній астмі. Його не слід призначати вагітним жінкам і в період лактації.

Ібупрофен, або бруфен, – похідне пропіонової кислоти. За силою протизапальної дії він поступається перед індометацином. Проявляє анальгезуючу та жарознижувальну дію Як протизапальний агент застосовують у добовій дозі 0,6-1,2 г. Призначають усередину 3-4 рази на добу при ревматоїдному артриті, деформуючому остеоартрозі, анкілозуючому спондиліті, особливо в тих випадках, коли хворі не переносять аспірин. В ібупрофену невелика побічна дія. Іноді викликає диспепсичні розлади, алергічні реакції. Можлива перехресна алергія з пеніциліном. Описані випадки гранулоцитопенії.

Кропивниця на ортофен

Гостра токсико – алергічна реакція на анальгін

Ібупрофен протипоказаний при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, при захворюваннях зорового нерва.

Диклофенак-натрій, або вольтарен, або ортофен, – похідне фенілоцтової кислоти. Середня добова доза вольтарену як протизапального агенту становить 150 мг. При застосуванні всередину максимальний ефект розвивається через 2 год, продовжується 6-7 год. Має знач­ну анальгезуючу і жарознижувальну активність. За силою протизапальної і анальгезуючої дії переважає ацетилсаліцилову кислоту, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі і хворобі Бехтерева не поступається перед індометацином і преднізолоном. Застосовують препарат при ревматизмі, анкілозуючому спондило­артриті, артрозах, спондилоартрозах. Препарат добре переноситься. Іноді спостерігаються диспепсичні розлади, алергічні реакції. При тривалому застосуванні можлива ульцерогенна дія. Вольтарен не можна призначати при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, у першому триместрі вагітності. При тривалому застосуванні необхідно контролювати картину крові.

Амізон – препарат, синтезований науковцями України, проявляє анальгезуючу, жарознижувальну і протизапальну активність. Індукує синтез ендогенного інтерферону. Антипіретична та протизапальна дія препарату перевищує активність саліцилатів, бутадіону та ібупрофену. Використовується всередину при больових синдромах при остеохондрозі, артритах, невралгіях, менінгоенцефаліті, при хронічному бронхіті, при вірусному гепатиті. Засіб малотоксичний, добре переноситься хворими.

Піроксикам – похідне оксикаму. Проявляє високу протизапальну активність. Добре всмоктується при призначенні всередину. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 3-5 год, період напіввиведення – 48-50 год. Добова доза – 20-40 мг (при збільшенні її до 60 мг дія зростає, але збільшується кількість побічних ефектів). Препарат призначають 1-2 рази на добу. Недоліком засобу є досить високий ризик шлунково-кишкових кровотеч, що зв’язують з його великим периодом напіввиведення. Відповідно, тривала затримка піроксикаму в організмі істотно збільшує його гальмівний вплив на агрегацію тромбоцитів.

Набуметон(релафен) – похідне нафтилоцтової кислоти. Має високу протизапальну активність при порівняно незначній побічній дії. Цей препарат є попередником активного метаболіту 6-метокси-2-нафтилоцтової кислоти. Донедавна вважалося, що набуметон є селективним інгібітором ЦОГ-2. Останні дослідження свідчать, що його безпечність зумовлена іншими факторами. Препарат не має прямого пошкоджуючого впливу на слизову шлунково-кишкового каналу. У кислому середовищі шлунка він залишається в іонізованій формі, що попереджує його дифузію і накопичення в епітеліальних клітинах слизової оболонки та їх пошкодження.

Основні побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні НПЗ-неселективних інгібіторів ЦОГ представлено у табл.

Таблиця.Побічні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів

 

 

 

 

 

 

 

ПРОТИАЛЕРГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Сенсибілізація і вторинна імунна відповідь — продукція імуноглобулінів (Ig) і (або) ефекторних Т-клітин, які здатні вступати у специфічну реакцію з антигеном, часто призводить до патології. Сама сенсибілізація не викликає алергії — лише повторний контакт з таким самим антигеном може зумовити реакцію антиген — антитіло або антиген — ефекторні Т-клітини.

Алергія — це реакція організму у відповідь на дію алергена, яка має певний клінічний перебіг: дерматит, анафілактичний шок, бронхіальна астма, алергічний риніт тощо. Відповідно до цього застосовують комплекс методів лікування, до складу якого входять протиалергічні лікарські засоби (ЛЗ).

 

 

 

Протиалерічні або десенсибілізуючі,лікарські засоби запобігають виникненню або зменшують ступінь алергічної реакції організму, зумовлюють його гіпосенсибілізацію.

Класифікація проти алергічних ЛЗ.

І. ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції негайного типу.

1.         Препарати глюкокортикоїдів (гідрокортизон, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон, бетаметазон).

2.         Протигістамінні ЛЗ.

а)         ЛЗ, що гальмують вивільнення і активізацію гістаміну та інших медіаторів алергії (кромолін-натрій, задитен, кетотифен);

б)        блокатори Н -рецепторів (димедрол, діазолін, супрастин, дипразин).

3.         Інгібітори фібринолізу (кислота амінокапронова).

4.         ЛЗ, що усувають прояви алергічноїреакції.

а) адреноміметичні засоби (адреналіну гідрохлорид, ефедрин, мезатон).

б)        м-холіноблокатори (атропіну сульфат).

в)         спазмолітичні засоби (еуфілін, теофілін).

II.        ЛЗ, що пригнічують алергічні реакції уповільненого типу.

1. Імунодепресивні засоби (глюкорти-коїди, цитостатичні засоби).

III.       ЛЗ, що зменшують ушкодження тканин: препарати глюкокортикоїдів, нестероїдні протизапальні.

Розглядаючи сучасні проблеми алергічних захворювань і застосування ЛЗ, слід окремо виділити характер алергічних реакцій, які виникають внаслідок застосування лікарських засобів.

Всього у світі нараховується близько 200 протиалергічних лікарських засобів. Більшість із них — це відносно прості порівняно з білками хімічні сполуки. Такі небілкові речовини імунологічно є неповноцінними антигенами — гаптенами. Перетворюючись на повні антигени, як правило, шляхом утворення необоротних хімічних зв’язків із білковою речовиною, вони призводять до сенсибілізації.

Розвиток лікарської алергії відбувається в три етапи: 1 — перетворення лікарської речовини на таку форму, яка може реагувати з білками (такі властивості мають небагато речовин); 2 — кон’югація гаптену з білком даного організму або з іншою білковою молекулою-носієм, внаслідок чого утворюється повний антиген; 3 — імун­на реакція організму на цей комплекс, який перетворився на чужорідний.

Лікарська алергія у структурі ускладнень фармакотерапії (або побічної дії ЛЗ), за даними ВООЗ, становить майже 71 %. Алергічні реакції на ЛЗ мають кілька важливих особливостей, що відрізняє їх від інших видів побічної дії.

По-перше, це невідповідність фармакологічних властивостей ЛЗ клінічним проявам після його введення: один і той же препарат може викликати різні прояви, і, навпаки, різні ЛЗ можуть викликати однакову симптоматику. По-друге, на фоні сенсибілізації часто навіть мінімальна, кількість лікарської речовини може викликати алергічну реакцію.

Механізм розвитку гіперчутливості негайного типу

У більшості випадків імунологічні механізми алергічної реакції вивчені недостатньо. Тому найчастіше у клінічній практиці доводиться застосовувати симптоматичну фармакотерапію, у складі якої використовують практично всі групи ЛЗ за наведеною класифікацією, оскільки за своїми фармакодинамічними властивостями вони впливають на різні ланцюги патологічного процесу.

Розвиток гіперчутливості сповільненого типу

Так, препарати глюкокортикоїдів мають насамперед імунодепресивну і протизапальну дію, протигістамінні ЛЗ гальмують вивільнення медіаторів алергічних реакцій, адреноміметики впливають на взаємозв’язок імунних реакцій і неврогуморальних ефектів автономної нервової системи тощо.

Наприклад, у випадках анафілактичного шоку застосовують такі основні Л3:

Адреналіну гідрохлорид (0,1 % р-н)

Норадреналіну гідротартрат (0,2 % р-н)

Дипразин (2,5 % р-н)

Димедрол (1 % р-н)

Супрастин (2 % р-н)

Преднізолон (ЗО мг)

Дексаметазон (4 мг)

Гідрокортизон (0,05 мг )

Ефедрину гідрохлорид (5 мг)

Еуфілін (2,4 % р-н)

Мезатон (1 % р-н)

Строфантин (0,05 % р-н)

Корглікон (0,06 % р-н)

Кофеїнбензоат натрію (10 мл)

Кордіамін (1—2 мл)

Глюкоза (40 % р-н)

Пеніциліназа (1 000 000 ОД)

Одним із шляхів метаболізму кислоти арахідонової є ліпооксигеназний, внаслідок чого утворюються лейкотрієни. Лейкотрієни С4, Д4, Е4 є основними біологічними компонентами повільно реагуючої субстанції анафілаксії (ПРСА). Таку назву вони отримали тому, що викликали спазм ізольованих гладких м’язів повільніше, ніж гістамін, і цьому спазму не запобігають антигістамінні препарати. Лейкотрієни викликають:

1. Підвищення тонусу гладких м’язів стінки бронхів, травного каналу.

2. Ексудацію плазми крові.

3. Скорочення паренхіми легенів.

Фактор хемотаксичний еозинофільний анафілаксії (ФХЕА) викликає хемотаксис головним чином еозинофільних, а також нейтрофільних гранулоцитів, а також підвищує експресію на еозинофільних рецепторах для комплементу (мал. 52)

Сенсибілізація— це імунологічно опосередковане підвищення чутливості організму до антигенів (алергенів) екзогенного чи ендогенного походження. Алергія — це не тільки підвищення чутливості до антигену, а й реалізація підвищеної чутливості у вигляді алергічної реакції. Перший етап — підготовка, підвищення чутливості організму до антигену — сенсибілізація, другий — реалізація цього стану у вигляді алергічної реакції. Дуже часто сенсибілізована людина є практично здоровою до того часу, поки в організм повторно не потрапить алерген.

Головний напрям дії лікарських речовин, що застосовують при алергічних реакціях

Гістамін — 4-(2-аміноетил)-імідазол — це тканинний амін з виразною біологічною активністю. Йому належить провідна роль у генезі алергічних та анафілактичних реакцій.

Гістамін поширений у тканинах рослин і тварин, міститься в отруті бджіл, ос. Синтезується у ссавців у процесі декарбоксилювання амінокислоти гістидину, а також мікроорганізмами травного каналу з гістидину продуктів травлення.

В організмі людини гістамін синтезується і накопичується насамперед у тканинних базофільних гранулоцитах (заст. — тучні клітини) і базофільних гранулоцитах крові, а також у тромбоцитах, еозинофільних гранулоцитах, лімфоцитах і різних біологічних рідинах. У цих клітинах міститься також гістидиндекарбоксилаза. За звичайних умов гістамін депонується в цих клітинах у метаболічно неактивній зв’язаній формі. Особливо велика кількість його концентрується в зоні IV шлуночка головного мозку, а також у тканинних базофільних гранулоцитах гіпофіза, гіпоталамуса, слизовій оболонці дихальних шляхів і шлунка, в легеневій тканині. Тканини, в яких немає тканинних базофільних гранулоцитів (епідерміс людини, слизова оболонка травного каналу), також містять значну кількість гістаміну. Найменший рівень його визначається у товстій кишці.

При патологічних процесах, а також після надходження в організм деяких хімічних речовин (морфін, поліглюкін та ін.) вивільнений гістамін циркулює в крові, проникає у тканини і збуджує Н,, Н₂ і Н₃-рецептори (Н-гістаміночутливі), що призводить до розвитку відповідних реакцій. Подібні ефекти виникають також при екзогенному надходженні гістаміну.

Фрмакокінетика.Гістамін в організмі людини дуже добре транспортується, проникає крізь гістогематичні бар’єри, незалежно від шляхів введення (найгірше при ентеральному введенні: більша частина його ацетилюється мікроорганізмами кишок). У печінці гістамін метабо-лізується, утворюючи метилгістамін, а потім — метилімідазолоцтову кислоту.

Фармакодинаміка. Гістамін діє на три типи гістаміночутливих рецепторів — Н], Н₂ і Н₃. Основні ефекти впливу на них зазначено .

В організмі людини, на відміну від експериментальних тварин, звуження під впливом гістаміну магістральних артерій та артеріол є незначним, а зниження артеріального тиску в легеневих судинах — суттєвим. У більших дозах або великих викликає тривалу артеріальну гіпотензію, що може призводити до анафілактичного шоку і смерті.

Протигістамінні ЛЗ запобігають ефектам гістаміну та їх наслідкам. Дія гістаміну може супроводжуватись пульсуючим болем голови (подразнення чутливих нервових закінчень, які оточують судини головного мозку). Він розширює капіляри та вени, що зумовлено безпосереднім мієлорелаксуючим впливом гістаміну на їхню стінку. При його введенні спостерігається почервоніння шкіри лиця, відчуття жару в ділянці шиї та лиця.

При місцевому введенні гістаміну людині спостерігаються такі явища:

1. Виникнення на місці введення через 1хв червоної плями гіперемії, яка поступово набуває блакитного відтінку — місцеве розширення капілярів і венул.

2. На місці гіперемії поступово утворюється вогнище запалення з нечіткими межами, які на 1 —5 см ширші, ніж ділянка гіперемії. Запальна реакція спостерігається протягом 10-хв.

3. Після запалення виникає місцевий набряк (пухир), який набуває максимального розміру протягом 1 — 5 хв (внаслідок ексудації рідини з капілярів).

При патологічних станах (опіки, променеве ураження, обмороження, анафілактичний шок, місцева інфекція, імунні реакції негайного типу) відбувається вивільнення гістаміну у надмірній кількості з депо, і надходження його у кров викликає свербіння, виникнення кропив’янки, місцевого набряку, гіперемії, генералізованих системних реакцій. Деякі ЛЗ можуть стимулювати ефекти гістаміну (декстран, полівінілпіролідон, тубокурарину хлорид, морфін, фенамін, апресин, тетрациклін та ін.). У клінічній практиці гістамін використовують як діагностичний засіб: для дослідження секреторної функції шлунка у випадках ахлоргідрії, діагностики лепри — внутрішньошкірна проба, феохромоцитоми — провокування артеріальної гіпертензії. Для лікування гістамін не використовують.

ПРОТИГІСТАМІННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Протигістамінні лікарські засоби повністю або частково блокують біологічну дію гістаміну. їх застосовують переважно для лікування при алергічних захворюваннях, реакціях.

Протигістамінні лікарські засоби, які блокують Н_грецептори (конкурентні антагоністи гістаміну) усувають або зменшують такі ефекти гістаміну: спазм бронхів, кишок, підвищення тонусу міометрія, зниження артеріального тиску (частково); збільшення проникності стінки капілярів з розвитком набряку; гіперемію, свербінняпісля внутрішньошкірного введення гістаміну або вивільнення у шкірі ендогенного гістаміну. Ці засоби не впливають на стимуляцію гістаміном секреції залоз шлунка.

Більшість антагоністів Н-рецепторів мають спільну хімічну структуру, яка відрізняє одну групу від іншої характером і будовою фрагмента X: так, у димедролу це місце займає кисень, у супрастину — азот, у дипразину — азот як частина фенотиазинового ядра тощо.

Класифікація. Сучасні блокатори Н₁-рецепторів поділяють за хімічною структурою або за клінічною ефективністю.

За хімічною структурою їх переважно розділяють на похідні:

1)етаноламіну — димедрол (дифенгідраміну гідрохлорид, бенадрил), тавегіл (клемастин);

2)етилендіаміну — супрастин (хлоропірамін);

3)фенотіазину — дипразин (прометазину гідрохлорид, піпольфен);

4)хінуклідину — фенкарол (квіфенадин);

5)тетрагідрокардоліну — діазолін (мебгідроліну нападисилат, омерил);

6)піперидину — терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).

У клінічній практиці використовують таку класифікацію блокаторів Н₁-рецепторів:

1) з виразним седативним ефектом (димедрол, дипразин, супрастин);

2) з меншим седативним ефектом (діазолін, терфенадин);

3) з дуже слабким седативним ефектом (фенкарол, тавегіл, лоратидин).

Фармакокінетика. Блокатори Н-рецепторів активно абсорбуються, проникають крізь плацентарний бар’єр, викликаючи різні форми ембріо- і фетотоксичного впливу, у зв’язку з чим у І триместрі вагітності їх не призначають.

Щоб запобігти негативному впливу на новонароджених, блокатори Н-рецепторів не слід призначати вагітним за кілька діб до і під час пологів. Ці засоби екскретуються з материнським молоком у жінок-годувальниць в кількостях, які можуть бути небезпечними для немовлят. Метаболізм переважно відбувається у гепатоцитах шляхом гідроксилювання і кон’югації до кислоти глюку-ронової. Димедрол і супрастин є індукторами мікросомних ферментів, тому прискорюють біотрансформацію як свою, так і інших ЛЗ. Екскретуються головним чином з сечею у вигляді неактивних метаболітів.

Приймання блокаторів Н,-рецепторів усередину викликає ефект через 15-30 хв, досягаючи максимуму через 1-2 год (за винятком тавегілу — від 8 до 12 год).

Фармакодинаміка. Для більшо­сті блокаторів Н₁-рецепторів властиві як специфічні ефекти, так і загальний вплив на деякі органи і системи: пригнічують ЦНС (у великих дозах мо­же виникати інсомнію, відчуття неспокою, тремор, активізацію латентного перебігу епілепсії), запобігають порушенням з боку присінкового апарату, мають протипаркінсонічну дію, місцевоанестезуючий атропіноподібний адреноблокуючий ефект, протиаритмічну хінідиноподібну дію.

Показання: алергічні стани (поліноз, кропив’янка, сезонна гарячка, лікарська алергія), атонічний і контактний дерматит, екзема, укуси бджіл та ос, сироваткова хвороба. Димедрол, дипразин також застосовують як снодійні або місцевоанестезуючі засоби. Вплив багатьох засобів цієї групи на ЦНС можна іноді використовувати для лікування хворих на паркінсонізм, у випадках вестибулярних розладів функції присінкового апарату, блювання, під час вагітності, для профілактики морської, повітряної хвороби, захитування.

Протипоказання: індивідуальна підвищена чутливість, професійна діяльність, яка потребує швидкої психічної або рухової реакції, обережно — органічні ураження печінки, серцево-судинної системи, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (особливо діазолін), гіпотензивні стани (дипразин).

Блокатори Н₁-рецепторів недоцільно призначати як монотерапевтичні засоби хворим на бронхіальну астму або під час гострих респіраторних вірусних інфекцій, оскільки їх м-антихолінергічна (атропіноподібна) дія призводить до згущення секрету бронхіальних залоз, формування в’язкої пробки у дихальних шляхах. Найкращий ефект при цьому досягають поєднанням протигістамінних засобів з бронхорозширювальними.

Взаємодіяз іншими лікарськими засобами. Димедрол, дипразин, супрастин, тавегіл потенціюють дію снодійних, нейролептиків, наркотичних анальгетиків та інших ЛЗ, які пригнічують ЦНС. Димедрол, дипразин і тавегіл (останній значно менше) посилюють ефекти холіноблокаторів і зменшують моторику травного каналу, істотно знижують абсорбцію ЛЗ, які одночасно призначають хворому (наприклад, непрямих антикоагулянтів, парацетамолу). Взаємодіючи з алкоголем, підвищують його токсичність. При цьому пригнічується їх вплив на ЦНС. Ці препарати ефективні у 60-70 % осіб, які страждають на морську хворобу. їх призначають за 30 хв до початку мандрівки. Протигістамінні засоби групи піперазину діють триваліше, ніж інші препарати. Одноразовий прийом викликає полегшення стану протягом 6-12 год.

Побічна дія. Препарати, які мають подразні властивості (дипразин, фенкарол, діазолін) спричиняють нудоту, біль у надчеревній ділянці, диспепсію. Тому їх треба призначати після їди. Підшкірне або внутрішньом’язове введення діазоліну небезпечне у зв’язку з можливістю виникнення інфільтратів. Після перорального прийому деяких засобів (димедрол, супрастин, дипразин, іноді тавегіл) спостерігається сухість слизової оболонки ротової порожнини (атропіноподібна дія). Майже всі блокатори Н₁-рецепторів, крім супрастину, тавегілу, фенкалору, пригнічують ЦНС у дорослих. Тому особливої обережності слід дотримуватись у випадках амбулаторного призначення їх особам, професійна діяльність яких потребує підвищеної уваги і швидкої реакції. У дітей молодшого віку, навпаки, може виникати збудження, інсомнія, тремор. У випадках тривалого застосування цих засобів (понад 7-10 діб) можуть розвиватися алергічні реакції. Запобігання або зменшення багатьох побічних ефектів можна досягти зниженням дози чи відміною препарату, інколи ці явища проходять самостійно.

Н₂-антагоністи є слабкими лугами у вигляді водорозчинних гідрохлоридів. Відрізняються від Н_1-антагоністів меншою ліпофільністю. Лікарські засоби з групи Н₂-антагоністів виявили себе найбільш ефективними і безпечними як препарати, що знижують шлункову секрецію. До їх першої генерації належить циметидин (майже не застосовується у зв’язку з високим ризиком розвитку побічної дії), другої і третьої генерації — ранітидин, фамотидин та ін.

Кромолін-натрій, кетотифен (задитен) недокроміл-натрій (тайлед) та інші належать до групи протигістамінних засобів, які пригнічують вивільнення гістаміну.

Оскільки переважне фармакотерапевтичне значення їх полягає в лікуванні хворих з дихальними алергозами, зокрема бронхіальною астмою, їх фармакологічні особливості розглядаються в розділі «Лікарські засоби, які впливають на органи дихання».

ІМУНОМОДУЛЮЮЧІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

ІМУНОСТИМУЛЮЮЧІ ЗАСОБИ

Імуностимулюючі засоби підвищують (нормалізують) імунні реакції. їх застосовують у комплексній фармакотерапії при імунодефіцитних станах, хронічних інфекціях, злоякісних пухлинах.

Класифікація.

До імуностимуляторів належать препарати різних фармакологічних груп, біогенні речовини, неоднорідні за хімічною будовою. В загальному вигляді їх можна класифікувати таким чином:

1.         Полісахариди:

а)         ліпополісахариди грамнегативних бактерій (продигіозан, пірогенал);

б)        дріжджові полісахариди (зимозан).

2. Препарати нуклеїнових кислот і синетичні полінуклеотиди (натрію нуклеїнат).

3. Похідні піримідину і пурину (метилурацил, пентоксил).

4. Похідні імідазолу (декарис — левамізол, дибазол).

5. Інтерферони.

6. Вакцини (BCG).

7. Гормональні препарати тимуса (тимузин, Т-активін, тималін).

8. Вітаміни.

Продигіозан— ліпополісахаридний комплекс бактеріального походження (виділяють з культури В. prodigiosanum). Підвищує резистентність організму до інфекцій, ефективність протимікробних засобів, зокрема антибіотиків, стимулює систему Т-лімфоцитів, фагоцитарну активність лейкоцитів, функцію кори надниркових залоз, регенеративні процеси (у вогнищі запалення).

Показання: дизентерія, сальмонельоз, гепатит В, герпетична інфекція, хронічний тонзиліт, неспецифічний виразковий коліт, повторна бешиха, септичні стани, поєднання з імунодепресантами, променева терапія.

Вводять внутрішньом’язово для дорослих 0,6 мкг/кг з інтервалом 3-4 доби, починаючи з пробної дози 10-15 мкг. Курс лікування (тільки в стаціонарі) 4-5 ін’єкцій. При захворюваннях органів дихання можна призначати у вигляді інгаляцій. Побічна дія: температурна реакція через 2-3 год після введення, яка триває 3-4 год.

Протипоказання: захворювання ЦНС, ішемічна хвороба серця.

Пірогенал— ліпополісахарид, який утворюється у процесі життєдіяльності мікроорганізмів Pseudomonas aeruginosa та ін. Викликає пірогенну реакцію.

Фармакодинаміка аналогічнапро-дигіозану. Крім підвищення температури після його введення визначається лейкопенія, яку змінює лейкоцитоз, підвищення проникності тканин, у тому числі гемато-енцефалічного бар’єра, пригнічення розвитку рубцевої тканини, поліпшення відновних процесів у нервовій тканині тощо. Сприяє проникненню хіміотерапевтичних ЛЗ у вогнище ураження.

Показання — близькі до продигіозану; крім того, бронхіальна астма, псоріаз, хронічна дифузна стрептодермія зі склеротичними процесами у бронхах, епідидиміт, простатит тощо.

Побічна дія. При передозуванні підвищується температура тіла до 38,5-39 °С і вище, виникає біль голови, біль у попереку, блювання. Це може продовжуватись 6-8 год. У таких випадках слід зменшувати дозу.

Протипоказання: захворювання, які супроводжуються гарячкою, при вагітності, обережно — у випадках гіпертензивної хвороби і цукрового діабету.

Натрію нуклеїнатсеред засобів білкової структури для імуностимулюючого ефекту призначають найчастіше. Крім стимуляції лейкопоезу і підвищення кількості лейкоцитів у периферичній крові препарат активізує природні чинники імунного захисту організму (фагоцитарну активність макрофагів, міграцію лімфоцитів тощо). З похідних піримідину і пурину широко застосовують як імуностимулятори метилурацил і пентоксил.

Метилурацилувластива значна анаболічна і антикатаболічна дія. Він прискорює

процеси тканинної регенерації (загоювання ран), підвищує рівень гуморального 

і клітинного імунітету.

Засоби, що впливають на імунні процеси.

Близькі до метилурацилу властивості має пентоксил, який широко призначають у клінічній практиці для стимулювання лейкопоезу, репаративних процесів, фагоцитозу. Впливає протизапально, стимулює вегетацію клітин, фагоцитарну активність, продукцію антитіл.

Показання: поєднання з антибіотиками, які пригнічують лейкопоез (наприклад левоміцетин), тривалий перебіг інфекційного процесу, неспецифічний виразковй коліт. Приймають усередину після їди.

Побічна дія: подразнення слизових оболонок травного каналу, яке супроводжується диспепсичними явищами. Хворі пентоксил переносять гірше, ніж метилурацил.

Левамізол(декарис) спочатку був відомий як протиглисний засіб. За своїм впливом на імунні процеси він наближається до гормону тимуса тимопоетину, імуностимулююча дія якого виявляється насамперед у регуляції процесу диференціації субкласів Т-лімфоцитів. Декарис не змінює продукції антитіл.

Показання: імунодефіцитні стани, деякі хронічні інфекційні захворювання, ревматоїдний артрит, пухлини. Вводять усередину в поєднанні зі специфічними засобами.

Побічна дія. При одноразовому прийманні побічних ефектів практично не має. При повторному введенні, особливо у великих дозах, виникають алергічні реакції.

висип, гарячка, стоматит, пригнічення кровотворення (нейтропенія, агранулоцитоз), неврологічні порушення —збудження, порушення сну, головний біль, запаморочення; диспепсичні явища (нудота, блювання, пронос). Через гематологічні ускладнення під час лікування препаратом обов’язково потрібно досліджувати периферичну кров.

Інтерферонвідомий як переважно противірусний засіб. Крім того, він сприятливо впливає на перебіг імунних процесів. У поєднанні з іншими лікарськими засобами його призначають при деяких інфекційних захворюваннях (наприклад, гепатит), а також пухлинах (особливо мієлома, лімфома із В-лімфоцитів). Інтерферон майже не має побічної дії, не має протипоказань, його можна призначати дітям будь-якого віку.

Вакцина BCG(BCG — від бацила Кальметта — Ґерена) містить непатогенні мікобактерії туберкульозу великої рогатої худоби (продукує туберкулін). Використовується для вакцинації проти туберкульозу. Призначають у комплексній терапії при деяких злоякісних пухлинах. Вакцина BCG стимулює макрофаги і певною мірою Т-лімфоцити. Позитивний ефект відмічають у випадках гострої мієлоїдної лейкемії, при деяких варіантах лімфоми (за винятком лімфоми Ходжкіна), раку кишок, грудної залози.

Тималін, Т-активінта ін. — препаати тимуса великої рогатої худоби. За хімічною структурою належать до поліпептидів. Застосовують при імунодефіцитних станах (наприклад після променевої та хіміотерапії у онкологічних хворих, при хронічних гнійних та запальних процесах тощо). Тималін стимулює імунологічну реактивність організму, регулює кількість Т- і В-лімфоцитів, стимулюєреакцію клітинного імунітету, фагоцитоз, активізує процеси регенерації.

Показання: захворювання, які супроводжуються зниженням клітинного імунітету, у тому числі хронічні гнійні процеси і запальні захворювання, опікова хвороба, трофічні виразки, пригнічення імунітету і гемопоезу після променевої або хіміотерапії у онкологічних хворих.

ІМУНОСУПРЕСИВНІ ЗАСОБИ

Імуносупресивні лікарські засоби (імунодепресанти) — це препарати різних фармакологічних і хімічних груп, які пригнічують імунологічні реакції організму. Призначають для лікування при аутоімунних захворюваннях, пухлинах, для запобігання відторгненню трансплантатів. Серед сучасних методів пригнічення імунітету (призначення специфічних антигенів та антитіл, антилімфоцитарної та антитимоноцитарної сироваток, рентгенівське опромінювання, видалення лімфоїдної тканини) перевагу надають призначенню імунодепресантів як у вигляді мототерапії, так і в поєднанні з іншими ЛЗ.

Класифікація імуносупресивних лікарських засобів.

1.         Антиметаболіти:

1) антагоністи пурину (меркаптопурин, азатіоприн);

2) антагоністи кислоти фолієвої (метотрексат).

2.Алкілюючі сполуки (циклофосфан, хлорбутин).

3.Протипухлинні антибіотики (актиноміцин D, циклоспорин).

4.Алкалоїди (вінкристин, вінбластин).

5.Глюкокортикоїди (преднізолон, трі-амцинолон, дексаметазон).

6.Антилімфоцитарна сироватка (глобулін).

7.Різні лікарські засоби, що мають імуносупресивний ефект: пеніциламін НПЗЛЗ — бутадіон, індометацин, похідні фенотіазину, препарати золота, гепарин, кислота амінокапронова, ферментні препарати (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, L-acnapaгіназа).

ЦОГ

Точки впливу різних імуносупресивних ЛЗ у ланцюгу імунної відповіді є такими.

На імунну відповідь І фази (транспорт антигену і захоплення його макрофагами) впливають глюкокортикоїди і бутадіон, які знижують активність моноцитів і гранулоцитів, пригнічують фагоцитоз. Попереднє лікування цитостатичними засобами, крім того, призводить до зменшення кількості макрофагів. У II—III фазах антиген поглинається імунними клітинами, а лімфоцити, які перебувають у стані спокою, активуються і перетворюються на імунобласти.

Пригнічення імунної реакції досягається за допомогою глюкокортикоїдів, введенням антилімфоцитарного глобуліну (АЛГ) та іншими методами. У IV фазі імунної відповіді цитостатичні засоби та опромінювання блокують проліферацію ефекторних клітин (плазматичних і лімфоцитів), відповідальних за імунітет негайного та уповільненого типів. Цій фазі властива наявність циркулюючих антитіл і цитостатичних лімфоцитів. Пригнічення цитостатичних лімфоцитів можна досягати за допомогою АЛГ, глюкокортикоїдів і меншою мірою — цитостатиків. IgM деполімеризується під впливом пеніциліну.

У V фазі відбувається реакція антиген — антитіло. На неї можна впливати бутадіоном, можливо, глюкокортикоїдами, також АЛГ. Симптоматика власне імунних реакцій у VI фазі імунної відповіді, зменшується під впливом глюкокортикоїдів і бутадіону. У випадках тривалого лікування цитостатичними засобами можна досягти протизапального ефекту.

Лікарські засоби, позначені в цій рубриці, не мають самостійного клінічного значення, є препаратами вибору, і тому їх призначають у клінічній практиці в комплексній фармакотерапії як імуносупресанти в поєднанні із засобами, які належать до 1 —5-ї груп.

Цитостатичні лікарські засоби. Де­тальну фармакологічну характеристику їх подано у розділі «Протипухлинні засоби». Різниця у клініко-фармакологічних принципах призначення цитостатичних засобів для досягнення цитостатичного чи імуносупресивного ефектів така.

Цитостатичний                                              Імуносупресивний

ефект                                                                        ефект

                       Високі дози                                                          Низькі дози

                          Нетривале лікування                                               Тривале лікування

                   Ефект настає через                                                            Ефект настає через

кілька діб                                                        тижні або місяці

Незначний протизапальний                          Значний протизапальний ефект

                  Пригнічення синтезу                                            Пригнічення синтезу

                               ДНК                                                                   РНК

Як імунодепресанти найширше застосовують у клінічній практиці антиметаболіти, алкілюючі сполуки, препарати деяких антибіотиків і ферментів.

Антиметаболіти. Механізм імуносупресивної дії антагоністів пурину (меркаптопурину й азатіоприну) полягає в імуносупресивному впливі на IV — проліферативну фазу імунної відповіді, імуносупресивній дії після надходження антигену, підвищенні толерантності при повторному введенні антигену, гальмуванні гуморальної імунної відповіді (пригнічення продукуван­ня переважно IgG), пригніченні клітинних імунних реакцій і неспецифічних реакцій запалення, можлива протизапальна дія.

Звичайна початкова добова доза меркаптопурину — 2 мг/кг, у разі тривалого лікування — 0,5 — 1мг/кг.Йогоефект підвищується призначенням дозою 4 мг/кг на добу. Імунодепресивний ефект обох засобів розвивається через 20 — 60 діб після початку лікування.

Метотрексат, антагоніст кислоти фолієвої, пригнічує активність дигідрофолатредуктази (РН₂-редуктаза), утворення кислоти тетрагідрофолієвої, яка потріб­на для ресинтезу тимінметилових груп і кислоти дезоксиуридилової в межах синтезу тимідилату. При цьому порушується подвоєння ДНК. Призначають перораль-но від 2,5 до 5 мг на добу; загальна доза на тиждень — від 10 до 20 мг. Імуносупресивний ефект розвивається після введення 10-20 мг на 10-4 0-й день після початку лікування.

Як імунодепресанти в групі алкілюю-их сполук клінічне значення мають циклофосфан і хлорбутин. Механізм їхньої імуносупресивної дії полягає в гальмуванні проліферативної й непроліферативної фаз імунної відповіді, пригніченні імунітету до і після взаємодії з антигеном, стимуляції деяких імунних реакцій (якщо препарати призначають до введення антигену), підвищенні толерантності, пригніченні гуморальної відповіді й неспецифічних запальних реакцій за незначного впливу на клітинну імунну відповідь.

Циклофосфан призначають початковою дозою 200-400 мг, у випадках тривалого призначення — 75-100 мг на добу. Імуносупресивний ефект розвивається на 10-ту добу від початку лікування. Хлорбутин призначають по 0,2 мг/кг на добу, у разі тривалого лікування дозу зменшують; імуносупресивний ефект настає на 10—14-ту добу після початку лікування.

Протипухлинні антибіотики. Найважливішим представником цієї групи імунодепресантів є актиноміцин D — гальмує поділ клітин,а також синтез РНК. Препарату властива значна побічна дія, і тому його не призначають для тривалого лікування. Проте препарат досить ефективний для запобігання відторгненню нирок або інших органів після трансплантації. Вводять парентерально, добова доза 0,01-0,02 мг/кг.

Циклоспорин не належить до групи антибіотиків, він є продуктом обміну грибів групи Trichoderma polysporum. Циклоспорин має значний імуносупресивний ефект, пригнічуючи переважно проліферацію Т-лімфоцитів, які беруть участь у відторгненні трансплантата. Призначають при трансплантації органів і тканин.

Алкалоїди. У клінічній практиці використовують препарати алкалоїдів барвінка рожевого (Vinca rosea), які блокують мітоз у метафазі, пригнічують реакції синтезу білків і залежних від ДНК РНК-полімераз. Найбільш відомими з цих заобів є вінкристин і вінбластин. Перший впливає переважно на лімфоцити і має менш виразну мієлодепресивну дію. Призначають 2 мг внутрішньовенно

 

                        використання нпзп в імуноалергології

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗП) є похідними слабих органічних кислот і тому викликають подібні фармакологічні ефекти:

1. Протизапальна дія за рахунок ігібування активності циклооксигенази, зменшення біологічного синтезу ейкозаноїдів – метаболітів ненасичених жирних кислот, які втягуються в патогенез запалення.

В організмі людини найважливішим попередником ейкозаноїдів є арахідонова кислота (синтезується в організмі людини з лінолевої (октадекадієнової) кислоти, естерифікуючись потім в якості компоненту фосфоліпідів клітинних мембран) (див. схему).

2. Анальгезуюча і жарознижуюча дія.

3. Гальмування агрегації тромбоцитів.

4. Здатність викликати пошкоджувальний вплив на слизову шлунку.

Покази для призначення НПЗП

В якості патогенетичного або симптоматичного засобу НПЗП показані:

– При запаленні різного генезу (ревматизм, системний червоний вовчак, системна         склеродермія,      дерматополіміозит,      вузликовий поліартеріїт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, спондилоартропатія, хвороба Бехчета, хвороба  Рейтера,         інфекційноалергічні      міокардити, фіброміалгія, подагра, мігрень, невралгії, нейропатії та інше).

– Для зняття больового синдрому легкого або помірного ступеня вираженості різного генезу.

– Для зниження підвищеної температури (за необхідності).

– Ацетилсаліцилову кислоту застосовують в якості антиагреганта.

5-HPETE-5-гідрооксипероксиейкозатетраєнова кислота; FLAP-зв’язаний з мембраною 5-ліпоксигеназактивуючий протеїн; ЦОГ-1 (простагландинсинтетаза) – регулює продукцію простагландинів, що беруть участь у нормальних фізіологічних клітинних реакціях, не пов’язаних з ризиком запалення. Локалізується в ендоплазматичному ретикулумі більшості клітин. Стимулюючий вплив на ЦОГ-1 мають прозапальні цитокіни і стимули, в тому числі IL-1 (інтерлейкін – 1), фактор некрозу пухлин, фактор росту.

ЦОГ-2 (простагландинсинтетаза) – індукована ізоформа фарменту, яка утворюється у вогнищі запалення в результаті стимуляції цитокінами. Інгібують експресію ЦОГ-2 глюкокортикостероїди і протизапальні цитотіни IL-4; IL-10; IL-13.

Простагландини (ПГЕ₂), простациклін (ПГІ₂) мають протективну дію на слизову шлунку, що обумовлено їх здатністю знижувати секрецію соляної кислоти і збільшувати синтез цитопротекторних речовин.

Простагландини також відіграють роль у регуляції клубочкової фільтрації, секреції реніну і підтримці водно-електролітного балансу. Інгібіція ПГ може призводити до різноманітних порушень функцій нирок, особливо для людей із супутньою нирковою патологією, гіпертензією, ІХС, церебро-васкулярними розладами.

ТХА₂, інгібіція ситезу якого порушує агрегацію тромбцитів і сприяє кровотечі.

Пригнічення циклооксигеназної активності потенційно може сприяти переключенню метаболізму арахідонової кислоти на ліпооксигеназний шлях, викликаючи гіперпродукцію лейкотрієнів (ЛТ) – LTC₄, D₄, E₄, які відіграють ключову роль в запальній реакції при бронхіальній астмі, а також при аспіриновій астмі. Вони не тільки є бронхоконстрикторами, але й збільшують судинну проникність, посилюють набряк слизової бронхів, викликають підвищену секрецію слизу бронхіальними залозами з порушенням кліренсу бронхіального вмісту.

Використання нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) відіграє фундаментальну роль у контролі запалення та купуванні больового синдрому. Ці препарати гальмують синтез простагландинів (ПГ) через інгібування циклооксигенази (ЦОГ-1 і ЦОГ-2) – ферментів, відповідальних за синтез ПГ. Основним показанням до призначення НПЗЗ є запалення.

Як видно з рис. 1, у результаті дії різних стимулів на моноцити-макрофаги відбувається вивільнення прозапальних цитокінів (TMP–α, інтерлейкін-1, -6, чинник, активуючий тромбоцити), які призводять до ушкодження мембран клітин-мішеней із вивільнен­ням фосфоліпідів, які завдяки ферменту фосфолі-пази Аг перетворюються на медіатори запалення. Такими медіаторами запалення є: лізосомальні ферменти, які вивільняються з лізосом клітин-мішеней; чинник, активуючий тромбоцити, який призво­дить до мікроциркуляторних порушень, що є важли­вим ефектом у розвитку запалення; метаболіти арахідонової кислоти, але не лише циклооксиге-назного шляху (ПГ, тромбоксан), а й метаболіти лі-пооксигеназного (ЛОГ) шляху, а саме лейкотрієни, які відіграють дуже важливу роль як у розвитку за­пального процесу, так і в утворенні виразок, розвит­ку алергійних реакцій, бронхоспазму (див. рис. 1). Крім того, дуже важливими чинниками в розвитку запалення є вільні радикали, вміст яких значно збільшується в результаті метаболізму фосфоліпі­дів мембран.

Гіпотези Вейна відносно різної ролі ЦОГ-1 і ЦОГ-2 у фізіологічних і патологічних процесах зумовили створення нових протизапальних засобів і сприяли проведенню повної переоцінки вже існуючих НПЗЗ.

За фармакодинамікою НПЗЗ відрізняються за здатністю інгібувати дві форми циклооксигенази (ЦОГ-1 і ЦОГ-2), що переконливо представлено на рис. 2. На сьогодні найпоширенішою є така класифікація селективних інгібіторів ЦОГ-2:

• І покоління: німесулід, мелоксикам;

• II покоління: целекоксиб, рофекоксиб;

• III покоління: еторикоксиб, вальдекоксиб, лю-міракоксиб.

Селективність інгібіторів ЦОГ-2 II й III покоління вища, ніж у відповідних інгібіторів І покоління. Клінічна значущість цієї фармакологічної властивості потребує подальшого вивчення.

Останнім часом використання новіших НПЗЗ (коксибів) викликало занепокоєння в лікарів у зв’язку з тим, що під час їх застосування почастішали випадки побічних ефектів з боку серцево-судинної системи. Ця ситуація спричинила додаткові запитання щодо профілю безпечності усього класу цих препаратів з боку серцево-судинної системи (дослідження VIGOR, CLASS).

Дослідження останніх років (2002-2006) продемонстрували, що деякі НПЗЗ мають ефекти, не пов’язані з інгібуванням ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Так, було показано, що НПЗЗ можуть:

1) блокувати взаємодію брадикініну з тканинними рецепторами, що сприяє відновленню порушеної мікроциркуляції, зменшенню перерозтягнення капілярів, зниженню ексудації рідкої частини плазми, її білків, прозапальних чинників і формених елементів крові, що опосередковано впливає на розвиток інших фаз запального процесу;

2) пригнічувати переважно фазу ексудації; найпотужніші препарати – індометацин, диклофенак натрій, фенілбутазон – діють також на фазу проліферації (зменшуючи синтез колагену й пов’язане з цим склерозування тканин), але слабше, ніж на ексудативну фазу. Такий ефект, імовірно, пояснює ви­щу ефективність цих препаратів у хворих із сероне-гативними спондилоартропатіями, особливо при анкілозивному спондилоартриті (хворобі Бехтерєва), що навіть є діагностичним критерієм цього захворювання, оскільки при анкілозивному спондило­артриті, як правило, переважають проліферативні процеси;

3) НПЗЗ не діють на больові рецептори, але, зменшуючи ексудацію та стабілізуючи лізосомальні мембрани, вони опосередковано знижують кількість чутливих до хімічних подразників рецепторів.

Дослідження 2002-2006 pp. показали, що німесулід є препаратом із мультифакторним механізмом дії, яка не обмежується лише інгібувальним впливом на синтез ЦОГ-2, як було показано в дослідженнях з участю тварин і людини. Німесулід – похідне сульфонанілідів і був синтезований Морром спочатку як препарат – скевенджер (уловлюючий і видаляючий) вільних радикалів. Вільні радикали є критичними чинниками при хронічних запальних процесах, і їх видалення може зумовити істотно новий протизапальний ефект під час лікування запальних захворювань. Так, дослідження Р. Микепее та співавт. показали, що ушкодження мітохондрій, асоційоване з оксидантним стресом, призводить до індукції каспази-3, що в свою чергу супроводжується апоптозом клітин. Активація каспази-3 може спричинити розвиток клітинного апоптозу в різних тканинах. Є докази того, що змінена експресія гена BCLможе бути відповідальною за прогресуючу запрограмовану смерть при остеоартрозі (ОА). Німесулід має антиоксидантну активність, таким чином, він контролює каспазну активність, запобігаючи ушкодженню мітохондрій, а отже, і апоптозу хондроцитів, що показано в експериментах на тваринах і в клінічних дослідженнях.

В огляді Rainfordдетально описані ефекти німесуліду, не зумовлені інгібуванням ЦОГ-2, а саме:

• інгібування гідроксил-радикалів (які видаляються), супероксид-радикалів (О²), тобто синтезу супероксидних аніонів і утворення хлорнуватистої кислоти, які активуються полі-морфноядерними нейтрофільними лейкоцита­ми (ПМНЛ); зменшення О² і фагоцитоз ПМНЛ було показано в дослідженнях з участю здоро­вих добровольців після вживання ними стан­дартної дози препарату;

• інгібування активності NO-синтази й відповідно утворення окису азоту й пероксинітриту (ONOO) з комбінації NOз гідроксильними радикалами (ОН*); цих хімічно активних кисневмісних структур, які є ключовими медіаторами в процесі руйнування клітин організму й елементами запального процесу;

• інгібування фосфодіестерази IVз відповідним збільшенням внутрішньоклітинного рівня циклічної 3,5-аденозинмонофосфатази, яка в свою чергу пригнічує вивільнення й утворення гістоміну;

• інгібування вивільнення лейкотрієнів, прозапальних цитокінів і ферментів лейкоцитами.

Як видно з рис. З, інгібування 5-ЛОГ зменшує кількість гастроінтестинальних ускладнень, змен­шує запалення, бронхоконстрикцію, алергійні реакції, а також зумовлює пригнічення агрегації тромбоцитів.

• інгібування металопротеїнази (МПІ), яка може провокувати руйнування протеогліканів (ПГЛ), колагену та інших компонентів матрикса сполучної тканини в суглобах. Зменшення МПІ (особливо стромелізину або МПІ-3) було відзначено в плазмі крові пацієнтів із дегенеративними захворюваннями суглобів;

• інгібування апоптозу в хондроцитах та інших клітинах сполучної тканини при остеоартриті;

• інгібування вивільнення тромбоцитактивуючого чинника з тромбоцитів та інших клітин, що активуються;

• інгібування вивільнення гістаміну з опасистих клітин і базофілів;

• інгібування хемотаксису ПМНЛ і експресії рецепторів (що спостерігалося за відносно високої концентрації препарату);

• інгібування синтезу ІЛ-6 і урокінази;

• зменшення гіпералгезії, індукованої брадикініном і TMP–α;

• інгібування активації інтегрину CD11D/CD18;

• активація синтезу інгібітору активатора плазміногена;

• відновлення активності рецепторів глюкокортикостероїдів синовіальних фібробластів людини.

Відповідно до наведених даних, неЦОГ-залежні ефекти НПЗЗ і, зокрема, німесуліду, забезпечують більш виражені протизапальний і аналгезивний ефекти, а крім того, зменшують ризик гастроінтестинальних ускладнень (у зв’язку з інгібуванням 5-ЛОГ і переважним інгібуванням ЦОГ-2), а також тромбоемболічних ускладнень у зв’язку з інгібуванням чинника, активуючого тромбоцити, й активацією синтезу інгібітору активатора плазміно­гена, що робить цей препарат більш безпечним яку плані виникнення тромбоеболічних, так і гастроінтестинальних ускладнень. А з урахуванням ефекту німесуліду, який пов’язаний із відміною апоптозу хондроцитів (спричиненим стауроспорином) в експериментальних і клінічних дослідженнях Макузі, цей препарат може бути засобом вибору в лікуванні ОА.

З доступних препаратів групи німесуліду в Україні найбільшої уваги заслуговує Німесил® компанії “Берлін-Хемі Менаріні”. Завдяки унікальній формі випуску (гранулят), окрім усіх ви-щеперерахованих властивостей, Німесил® відрізняє від інших препаратів швидкість ефекту, відмінна переносимість і зручність застосування. Низка досліджень, у тому числі російських колег, підтвердила високу ефективність Німесилу® (наприклад, при подагричному артриті). У дослідженнях В.А. Насонової доведено, що Німесил® пригнічує активність макрофагів inVITRO і, таким чином, блокує вивільнення з них проза-пальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, TNF–α), що при подагричному артриті зумовлене експозицією кристалів сечової кислоти в макрофагах. Це пояснює ефективність Німесилу® при подагрі й робить його препаратом вибору. Крім того, у В.А. Насонової показано, що Німесил® не впливає на рівень артеріального тиску, що особливо важливо в пацієнтів із подагрою, серед яких частота артеріальної гіпертензії вища, ніж у загальній популяції.

В інших дослідженнях продемонстровано високу ефективність Німесилу® в лікуванні гострих респіраторних захворювань, також було доведено його здатність видаляти вільні радикали з вогнища запалення. Окрім того, слід вказати на доведену відмінну переносимість Німесилу® у хворих, схильних до бронхообструктивних станів, що особливо важливо під час лікування пацієнтів старших вікових груп, в яких частота дегенеративно-дистрофічних захворювань опорно-рухового апарату найвища разом із підвищеним ризиком розвиткунепереносимості НПЗЗ.

БЕРЕЗА – використовується профілактично весняно-осінніми курсами проти ревматизму і подагри.

КЛАСИФІКАЦІЯ НПЗП ПО ХІМІЧНІЙ СТРУКТУРІ

І. ПОХІДНІ КИСЛОТ

1. Арилкарбонові кислоти.

А. Саліцилати: ацетилсаліцилова кислота, аспірин, натрію саліцилат, метилсаліцилат, саліциламід, дифлунісал, салсалат, бенарілат.

Б. Антранілова кислота (фенамати)

Мефенамова кислота (вольтарен)

 

2. Арілалканові кислоти.

А. Арілоцтова кислота: диклофенак, ортофен.

Б.        Арілпропіонова   кислота:

ібупрофен,   кетопрофен,        напроксен, тіапрофенова       кислота, фенбуфен, фенопрофен, флурбіпрофен, сургам.

В.Індол/інденоцтова                кислота:

індометацин, суліндак, етодолак, ацеметацин.

3. Енолікова кислота:

А. Піразолідиндіони: фенілбутазон, азапропазон.

Б. Оксиками: піроксікам, теноксікам, мелоксікам.

2.НЕКИСЛОТНІ ПОХІДНІ

Набуметон

3. КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ:

Артротек (діклофенак+мізопростол)

Тілда (диклофенак, парацетамол, хлорзоксазон)

Інфлагесик плюс (ібупрофен+парацетамол)

Вимоги, що висуваються до сучасних НПЗЗ при їх використанні для лікування патології суглобів:

Необхідні властивості препарату
Протизапальна дія	Переважний інгібуючий вплив на ЦОГ-2
Знеболювальна дія
Хондропротекторна дія або відсутність впливу на метаболізм суглобового хряща, покращення складу синовіальної рідини
Вплив, що нормалізує обмін іонів Са у кістковій тканині
Міотропна спазмолітична дія
Імуномодулюючі властивості
Мінімум побічних ефектів

Класифікація НПЗЗ у залежності від їх спроможності в терапевтичній дозі вибірково блокувати активність циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) та циклооксигенази-2 (ЦОГ-2)

А. Селективні інгібітори ЦОГ-1

Низькі дози ацетилсаліцилової кислоти

Б. Інгібітори ЦОГ-1 та ЦОГ-2

Більшість НПЗЗ

В. Селективні інгібітори ЦОГ-2

Німесулід (месулід), мелоксикам (моваліс), набуметон, етодолак

Г. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2

Целекоксіб, рофекоксіб, валдекоксіб, еторикоксіб, луміракоксіб

Протипокази до застосування:

НПЗП протипоказані при індивідуальній непереносимості. Курсова терапія НПЗП протипоказана при виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, лейкопенії, тяжкому ураженні нирок, в першому триместрі вагітності, дітям до 6 років.

Дозування,шляхи введення,тривалість дії

Назва препарату	Середньодобова доза для дорослих
Ацетилсаліцилова кислота	3-5 г
Саліцилат натрію	6 г
Дифлунісал	1 г
Бенофілат	4-8 г
Мефенамова кислота	1,5 г
Диклофенак-натрію	75-150 мг
Ацеклофенак	100 г
Ібупрофен	1,5-3,2 г
Кетопрофен	150-300 мг
Напроксен	500-750 мг
Тіапрофенова кислота	600-1200мг
Фенбуфен	600-1000мг
Фенопрофен	2,4-3,2 г
Флурбіпрофен	150-300 мг
Індометацин	50-200 мг
Суліндак	300-400 мг
Етодолак	200-600 мг
Ацеметацин	60 мг
Фенілбутазон	300-400 мг
Азапропазон	1.2 г
Піроксикам	20 мг
Теноксикам	20 мг
Мелоксикам	15 мг
Німулід/німесулід	50-200 мг
Рофекоксиб/рофіка	25-50 мг
Целекоксиб/целебрекс	200-400 мг
Моваліс	7,5-15 мг
Месулід	7,5-15 мг
Еторікоксиб

Всі НПЗП наділені достатньо високим ступенем абсорбції і бідоступності при пероральному прийомі Т_1/2 більшості припаратів 2-4години. Всі НПЗП, за винятком ацетилсаліцилової кислоти, в значній степені (90-99 %) зв’язуются з білками плазми крові, що також визначає можливість їх взаємодії з іншими ЛЗ і може призвести до підвищення концентрації вільних фракцій препаратів у плазмі крові і посиленню вираженості основних і побічних ефектів. НПЗП метаболізуються в печінці, метаболіти екскретуються нирками. Прямої кореляції між концентрацією препаратів в крові і синовіальною рідиною не знайденіо.

Деякі НПЗП (індоментацин, ібупрофен, напроксен) елімінуються з організму у 10-20 % в незмінному вигляді, в зв’язку з чим ситан видільної функкції нирок може суттєво змінювати їх концентрацію в крові і впливати на клінічний ефект. Швидкість виведення НПЗП залежить від pН сечі. В зв’язку з тим, що НПЗП – слабі органічні кислоти, вони швидше виводятся при лужній реакції сечі

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ НПЗП

Фактори, які сприяють підвищенню ризику розвитку побічних ефектів при терапії НПЗП:

Доведені фактори:

–      – вік старше 65 років;

–      – Наявність в анамнезі патології органів травлення (виразкова хвороба шлунка і 12–палої кишки, шлунково кишкові кровотечі);

–      – Прийом високих доз НПЗП, або одночасний прийом декількох препаратів;

–      – Одночасне використання глюкокортикостероїдів;

–      – Тривале (більше 3-х місяців) використання НПЗП;

–      – Терапія антикоагулянтами і антиагрегантами;

Вірогідні фактори ризику:

–      – Наявність ревматоідного артриту;

–      – Жіноча стать;

–      – Зловживання алкоголем;

–      – Куріння;

–      – Інфікування Helicobacter pylori

Основні побічні ефекти

1.     Ускладнення зі сторони ШКТ (гастроінтестинальний синдром).

–      – симптоми ураження верхніх і нижніх відділів травного тракту (більше 10 %);

–      – ерозії і пептичні виразки шлунка (більше 10 %): Характерна клініко–ендоскопічна картина. Особливостями ерозій і виразок є множиний характер, переважно малосимптомна клінічна картина і високий ризик розвитку шлунково–кишкових кровотеч. Відмічається гострота їх виникнення, типова локалізація в антральному відділі шлунка, відсутність запального валу навколо і така гістологічна ознака, як фавеолярна гіперплазія слизової оболонки. Можлива скрита крововтрата і розвиток залізодефіцитної анемії.

2. Ототоксичність (5-10 %):

Саліцилати і діфлунісал.

3. Гіперчутливість (1-4 %). Бронхіальна астма, кропивниця, рідко – колапс. Синдром Рея.

4. Шкірні симптоми (5-10 %). Свербіж, неспецифічна висипка.

5. Печінкові симптоми (1-4 %).Зазвичай помірне безсимптомне підвищення активності печінкових ферментів.

6. Неврологічні симптоми (1-4 %).В основному індометацин. Вони проявляються головокружінням, головним болем, підвищеною втомлюваністю, порушенням сну. Можливі порушення психіки у вигляді галюцинацій, сплутаності свідомості.

7. Нефротоксичність.

–      – Інгібіція простагландинів (1-4 %) – часто у хворих з набряками, нирковою недостатністю, гіперкаліємією.

–      – Ідіосинкразія (менше 1 %); інтерстиціальний нефрит, нефротоксичний синдром (індометацин і фенопрофен).

Рідко виникаючі побічні ефекти НПЗП

Найбільш безпечними препаратами для

Побічна дія	Препарат
Гострий набряк легень	Саліцилати в токсичних дозах
Ідіосинкратична пневмонія	Напроксен, ібупрофен, суліндак, фенілбутазон
Стоматит	Будь-який НПЗП
Сіалоденіт	Фенілбутазон
Лихоманка	Ібупрофен
Медикаментозний вовчак	Фенілбутазон, ібупрофен
Кардит	Фенілбутазон
Васкуліт	Фенілбутазон, індометацин, напроксен
Панкреатит	Суліндак
Гострий проктит	Мефенамова кислота, аспірин
Асептичний менінгіт (найбільш часто у хворих на системний червоний вовчак)	Ібупрофен
Медіастінолімфоаденопатія	Суліндак
Справжня еритематозна аплазія	Фенілбутазон, індометацин, фенопрофен
Тромбоцитопенія	Більшість НПЗП
Нейтропенія	Більшість НПЗП
Гемолітична анемія	Мефенамова кислота, ібупрофен, напроксен
Шкірні прояви (фотосенсибілізація, мультиформна ерітема, кропивниця, токсичний епідермальний некроліз)	Більшість НПЗП, особливо піроксикам

пацієнтів, які не переносять НПЗП, є ацеталамінофен (парацетамол) і сальсалат. Відносна безпечність цих препаратів обумовлена тим що вони є слабими інгібіторами ЦОГ. В рідких випадках вони можуть викликати побічні реакції в великих дозах: парацетамол – 1000 мг, сальсалат – 2000 мг. Терапію необхідно розпочинати з разової дози 500 мг. і спостерігати за пацієнтом 2-3 години, так як у деяких хворих з ”аспіриновою” астмою препарат може знизити прохідність бронхів.

ЗАХОДИ ПОКРАЩЕННЯ ПЕРЕНОСИМОСТІ НПЗЗ

–             Одночасне призначення препаратів, які захищають слизову оболонку ШКТ (мізопростол, омепразол)

–             Зміна тактики застосування НПЗП: зниженя дози, перехід на парентеральне, ректальне, місцеве введення, призначення кишечно-розчинних лікарських форм

–             Застосування НПЗП, які проявляють селективність у відношенні ЦОГ-2, особливо у пацієнтів групи ризику

Фактори ризику гастротоксичності: жіноча стать, вік > 60 р., паління, зловживання алкоголем, сімейний виразковий анамнез, супутні тяжкі СС захворювання, супутній прийом ГКС, імуносупресантів, антикоагулянтів, тривала терапія НПЗП, великі дози або одночасний прийом 2-х НПЗП і більше.

Фактори ризику нефротоксичності: вік >65 р., цироз печінки, попередня ниркова патологі, зниження ОЦК, тривалий прийом НПЗП, супутній прийом діуретиків.

Взаємодія з іншими ліками

Табл. Взаємодія саліцилатів (ацетилсаліцилової кислоти)

Лікарський засіб	Результат взаємодії
Антациди	Прискорене виведення саліцилатів із організму і зменшення їх концентрації в сироватці крові на 30-70% через одужування сечі.
Антикоагулянти(пероральні)	Синергізм, підвищення токсичності і ризику кровотеч через гіпопротромбопенію, яка викликається аспірином і антикоагулянтами.
Антидіабетичні засоби	Посилення гіпоглікемічної дії.
Аскорбінова кислота	Зменшення здатності аскорбінової кислоти підвищувати згортання крові.
Вітамін К	Зменшення коагулянтної дії вітаміну К
Глюкокортикостероїди	Посилення ульцирогенної дії саліцилатів.
Гіпнотики	Потенціювання анальгезуючої дії саліцилатів.
Діуретики(фуросемід)	Посилення ото токсичної дії.
Діклофенак,індометацин,найроксен	Зниження біодоступності цих препаратів, але спостерігається хороший терапевтичний ефект.
ТАД	Підвищення концентрації ТАД в плазмі крові, посилення бажаних і побічних дій.
Метотрексат	Посилення токсичної дії метотрексату через витіснення його із зв’язку з альбумінами крові.
Спіронолактон	Зменшення діурезу, через здатність саліцилатів інгібувати натрійурез.
Парацетамол	Зменшення ульцерогенної дії саліцилатів.
Резерпін	Посилення ульцерогенної дії.
Стрептоміцин	Посилення ототоксичної дії.
Тіроксин	Витіснення тироксину із зв’язків з альбумінами крові, пригнічення вивільнення ТТГ.
Транквілізатори	Потенціювання анальгетичної дії саліцилатів, усунення емоційного компоненту болі.
Фенобарбітал	Зменшення ефектів аспірину через індукцію ферментів його метаболізму.

Табл. Взаємодія індометацину

Лікарський засіб	Результат взаємодії
Антикоагулянти	Підвищення ризику розвитку кровотеч.
Фуросемід	Ослаблення діуретичної дії.
Ті азидові діуретини	Затримка рідини в організмі.
Глюкокортикоїди	Підвищення ризику розвитку ускладнень зі сторони ШКТ.

Табл. Взаємодія фенілбутазону

Лікарський засіб	Результат взаємодії
Непрямі антикоагулянти	Посилення їх дії.
Інсулін	Посилення гіпоглікемії.
Барбітурати	Посилення їх дії.
Глюкокортикоїди	Підвищення ризику ульцерогенної дії.
Дігоксин	Посилення метаболізму в печінці і зниження ефекту дії дігоксину.
Пеніциліни, ПАСК	Зменшення ниркового кліренсу.
ТАД	Посилення очікуваного ефекту і побічних дій ТАД.
Хінгамін	Підвищення ризику розвитку дерматозів через уповільнення метаболізму хінгаміну.

Табл. Взаємодія німуліду

Лікарський засіб	Результат взаємодії
Метотрексат	Зниження ефекту метотрексату.
Фуросемід	Зниження діуретичної дії фуросеміду.

Не впливає на дію дігоксину, антидіабетичних препаратів, теофіліну, циментидину, антацидів.

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ НПЗП

При призначенні НПЗП слід враховувати можливі фактори ризику, які поділяють на неконтрольовані та контрольовані.

До неконтрольованих (незалежних від дій лікаря і пацієнта) факторів ризику

НПЗП-гастропатій належать:

– вік і стать пацієнта;

– характер і тяжкість основного захворювання;

– наявність в анамнезі виразкової хвороби;

– наявність супутніх захворювань.

До контрольованих (тих, що можуть бути змінені пацієнтом і лікарем) факторів ризику відносять:

– дозу препарату;

– тривалість лікування;

– зв’язок вживання НПЗП із прийомом їжі;

– форму препарату і спосіб введення;

– одночасний прийом інших препаратів;

– клас препарату;

– наявність хелікобактерної інфекції.

За винятком хелікобактерної інфекції, контроль ефективності зводиться до призначення, ефективних і безпечних лікарських засобів.

До відкриття ролі циклооксигенази (ЦОГ) у розвитку ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони вважали, що причиною цих уражень є пряма подразнююча дія, тому шляхами зменшення пошкоджуючого впливу були визначені:

– зменшення дози препарату;

– використання вдосконалених лікарських форм (препаратів із захисною оболонкою, в капсулах, -швидкорозчинних форм);

– зміна шляху введення препарату (з перорального на парентеральний або ректальний);

– заміна одного протизапального препарату іншим.

Застосування високих доз НПЗП зазвичай асоціюється з підвищеним ризиком розвитку НПЗП-гастропатій. Однак, як з’ясувалося, при використанні НПЗП у дозах вище і нижче від середньотерапевтичних частота розвитку ерозій і виразокстатистично не відрізнялася, що дає підстави вважати: ульцерогенність НПЗП залишається на приблизно однаковому рівні в достатньо широкому діапазоні їх доз.

Ризик виникнення НПЗП-гастропатій часто також пов’язують із формою лікарського засобу та шляхом його введення. Вважали, що вдосконалення лікарської форми (наприклад, створення швидкорозчинних форм ацетилсаліцилової кислоти (АСК), АСК з ентеральним покриттям) або ж зміна шляху введення препарату сприятиме зниженню частоти гастроінтестинальних ускладнень.

Однак з’ясувалося, що достатньо високий ризик розвитку НПЗП-гастропатій зберігається як при застосуванні швидкорозчинних форм АСК і АСК з ентеральним покриттям, так і при парентеральному введенні НПЗП. Ураження травного каналу відзначаються у 10-40% хворих, вони можуть виникнути при будь-якому шляху введення препаратів.

При парентеральному введенні можуть виникати місцеві ускладнення у вигляді гематом, індурації або підшкірних вузликів. Застосування НПЗП у вигляді мазей іноді призводить до місцевої еритеми, екземи або набряку.

Ураження кишечника при ректальному прийомі НПЗП можуть проявлятися у вигляді неспецифічного коліту (диклофенак, напроксен, мефенамова кислота), виразкового коліту (АСК, ібупрофен, напроксен, фенілбутазон, індометацин), термінального ілеїту (диклофенак натрію, ібупрофен, мефенамова кислота), ульцерації або перфорації кишечника, кишкової кровотечі. Оскільки зміна шляху введення та використання швидкорозчинних форм і форм з ентеральним покриттям проблему безпеки застосування НПЗП не розв’язали, основним шляхом прийому ліків залишився пероральний за умови прийому препаратів, які не мають несприятливого впливу на слизову оболонку травного каналу.

Можливість застосування таких ліків з’явилася завдяки відкриттю фізіологічної ролі ЦОГ та її ізоформ — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. З’ясувалося, що переважна більшість протизапальних засобів паралельно з протизапальною дією (за рахунок блокади ЦОГ-2) мають ряд небажаних ефектів (за рахунок блокади ЦОГ-1), які призводять до розвитку НПЗП-гастропатій внаслідок пригнічення утворення простагландинів, що забезпечують гастропротекцію. Головною побічною дією НПЗП є пошкодження ШКТ: диспепсії, виразки(частіше асимптомні), шлунково-кишкові кровотечі, перфорація шлунку. При цьому відмічається місцева і системна дія НПЗП.

Фактори ризику розвитку гастропатій:

· похилий вік;

· виразка шлунку та 12-палої кишки в анамнезі; ниркова і печінкова недостатність;

· серцева недостатність; використання кількох НПЗП одночасно;

· супутній прийом глюкокортикоїдів, антикоагулянтів, метотрексату, біофосфанату, низьких доз ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів повторного захвату серотоніну, інгібіторів кальцієвих каналів, високі дози парацетамолу.

В залежності від потенційної здатності викликати шлунково-кишкові ускладнення неселективні інгібітори ЦОГ можна розділити на препарати з високим і низьким ризиком. До першої групи відноситься піроксикам і кетопрофен, до другої – діклофенак, комбінація діклофенаку з мізопростолом і ібупрофен.

Інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб і рофекоксиб) викликають менше асимптомних шлунково-кишкових пошкоджень, ніж традиційні НПЗП. Але наявні в даний час результати не дозволяють виявити яких-небудь важких перевих селективних інгібіторів ЦОГ-2, в порівнянні з традиційними НПЗП. Целекоксиб і рофекоксиб, так само як і неселективні НПЗП, протипоказані пацієнтам з активною виразковою хворобою, активною гастроінтестінальною кровотечею, активним запальним захворюванням кишківника і захворюваннями нирок і печінки. Обидва препарати можуть викликати гіпертензію і затримку рідини в організмі з частотою, аналогічною традиційним НПЗП і протипоказані пацієнтам з важкою нирковою недостатністю. Лікування пацієнтів з менш вираженою нирковою недостатністю в анамнезі, гіпертензією або набряками будь-якого походження повинно проводитись під уважним моніторингом. При призначенні цих препаратів особам, старшим 65 років і з пониженою масою тіла (<50кг) терапію слід розпочинати з мінімально рекомендованої дози.

Безпечність застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 у вигляді інтермітуючої терапії або в комбінації з цитопротективними засобами, такими як мізопростол, невідома і потребує підтвердження в адекватних порівнювальних дослідженнях з іншими НПЗП.

Напроксен наділений кардіопротекторною дією, а рофекоксиб на 0,6% більше викликає частоту тромботичних серцево-судинних ускладнень.

Целекоксиб на 0,6 % частіше викликає серцево-судинні ускладнення (інфаркт міокарду, комбіновані ангінальні явища, передсерді аритмії), ніж диклофенак і ібупрофен.

Рофекоксиб у 2 рази підвищує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на гіпертензію, які приймають гіпотензивні препарати. Застосування рофекоксибу у хворих з ревматоїдним артритом і гіпертонією у 2 рази збільшує ризик розвитку серцево-судинних порушень, ніж целекоксиб і інші НПЗП.

В основі підвищення ризику серцево-судинних ускладнень інгібіторів ЦОГ-2 лежить відсутність антиагрегаційної ефективності. Одночасно інгібування двох ізомерів ЦОГ, яка розвивається при прийомі традиційних НПЗП, сприяє підтримуванню балансу гомеостазу.

У хворих з ревматоїдним артритом і остеоартритом ризик серцево-судинних ускладнень перевищує ризик шлунково-кишкових побічних явищ, тому шкода від застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може перевищувати користь.

Рофекоксиб наділений більш вираженою реальною токсичністю в порівнянні з целекоксибом і традиційними НПЗП. В свою чергу негативний вплив на нирки може призвести до збільшення ризику коронарних і церебро-васкулярних ускладнень.

Крім того ізоформа ЦОГ-2 відіграє важливу роль у заживленні переломів. В зв’язку з цим рофекоксиб і целекоксиб в значно більшій мірі гальмує процес заживлення переломів, ніж традиційні НПЗП.

Табл. Рекомендації щодо застосування НПЗП у пацієнтів, які потребують хронічного застосування протизапальної терапії.

	Традиційні НПЗП	НПЗП+інгібітори протонної помпи	Селективні інгібітори ЦОГ-2	Селективні інгібітори ЦОГ-2+інгібітори протонної помпи
Адекватне застосування	Вік < 65 років, відсутність супутнього прийому ацетилсаліцилової кислоти і відсутність шлунково-кишкових розладів в анамнезі.	Супутній прийом ацетилсаліцилової кислоти.	Супутній прийом аспірину і відсутність шлунково-кишкових розладів.	Наявність шлунково-кишкових розладів в анамнезі і супутній прийом аспірину.
		Наявність шлунково-кишкових розладів в анамнезі.	Відсутність супутнього прийому аспірину і наявність шлунково-кишкових розладів в анамнезі.	Супутній прийом аспірину і стероїдів(варфарину).
Неадекватне застосування	Наявність шлунково-кишкових розладів в анамнезі.	Вік<65 років, відсутність супутнього прийому ацетилсаліцилової кислоти і відсутність шлунково-кишкових розладів в анамнезі.		Відсутність супутнього прийому аспірину і наявність шлунково-кишкових розладів в анамнезі.
	Супутній прийом аспірину і стероїдів(варфарину).			Вік<65 років, відсутність супутнього прийому ацетилсаліцилової кислоти і відсутність шлунково-кишкових розладів в анамнезі.
				Вік<65 років, відсутність супутнього прийому ацетилсаліцилової кислоти і відсутність шлунково-кишкових розладів в анамнезі.

Гепатотоксичність частіше спостерігається при лікуванні диклофенаком. Асептичний менінгіт – рідка, але серйозна побічна реакція на прийом ібупрофену і суліндаку. Цистіт – своєрідне ускладнення на тіапрофенову кислоту, альвеоліт може індуктуватися напроксеном. Розлади ЦНС, такі як втомлюваність, головокружіння, часто спостерігаються у хворих похилого віку. Частіше всього спостерігаються побічні реакції з боку ШКТ. У 20% приймавши НПЗП – наявність виразок у верхніх відділах ШКТ, в більшості випадків клініка безсимптомна і виявляються ендоскопічно. Третина всіх серйозних пептичних виразок припадає на долю НПЗП, частина з яких з летальним наслідком.

Застосування піроксикаму, кетопрофену, толметину і азапропазину збільшує ризик розвитку серйозних ускладнень з боку ШКТ (перфорація, ульцерація, кровотеча) більше в порівнянні з іншими НПЗП. Намубетон менш ульцерогенний, ніж напроксен, його токсичність не збільшується з підвищенням дози.

У всьому світі захворюваність населення на ревматичні хвороби невпинно зростає, що зумовлено, з одного боку, постарінням населення, а з іншого — несприятливим впливом техногенних факторів.

За даними російських авторів, до 20-го року життя кожен другий житель Росії має те чи інше ревматичне захворювання, а до 65 років цей показник сягає 100% .

В Україні лише на остеоартроз хворіє 3,5 млн (2,2%) населення, на ревматоїдний артрит — 170 тис. (0,4%) людей.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) з успіхом використовуються в терапії хворих на більшість ревматичних захворювань. Насамперед це зумовлено їх клінічною ефективністю, безпосереднім впливом на прояви основного патологічного процесу (біль, набряк, лихоманка), швидкою появою клінічного ефекту, відсутністю зниження ефективності при довготривалому прийомі та формування феномена залежності. І що не менш важливо — НПЗП крім власне протизапальної і аналгезуючої дії сприяють гальмуванню патологічного процесу, зменшуючи тканинну деструкцію суглобового хряща внаслідок пригнічення клітинної проліферації.

Найбільшою проблемою довготривалого, а іноді навіть короткочасного прийому НПЗП є розвиток гастропатій, які значно погіршують якість життя пацієнтів, змушують відмовлятися від подальшого прийому препаратів. Інколи гастропатії можуть становити реальну загрозу життю пацієнтів із ревматичними захворюваннями.

У пацієнтів із ревматичними захворюванням: що систематично приймають НПЗП, частота ерозивно-виразкових змін практично дорівнює частоті подібної патології у пацієнтів гастроентерологічного профілю. Численні ерозії та виразки слизової оболонки травного каналу з високим ризиком розвитку тяжких ускладнень відзначаються у 22,2% випадків.

Отже, при призначенні НПЗП слід враховувати можливі фактори ризику, які поділяють на неконтрольовані та контрольовані.

До неконтрольованих (незалежних від дій лікаря і пацієнта) факторів ризику

НПЗП-гастропатій належать:

– вік і стать пацієнта;

– □ характер і тяжкість основного захворювання;

– □ наявність в анамнезі виразкової хвороби;

– наявність супутніх захворювань.

До контрольованих (тих, що можуть бути змінені пацієнтом і лікарем) факторів ризику відносять:

– дозу препарату;

– □ тривалість лікування;

– □ зв’язок вживання НПЗП із прийомом їжі;

– □ форму препарату і спосіб введення;

– С одночасний прийом інших препаратів;

– клас препарату;

– □ наявність хелікобактерної інфекції.

За винятком хелікобактерної інфекції, контроль ефективності зводиться до призначення, ефективних і безпечних лікарських засобів.

До відкриття ролі циклооксигенази (ЦОГ) у розвитку ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони вважали, що причиною цих уражень є пряма подразнююча дія, тому шляхами зменшення пошкоджуючого впливу були визначені:

– □ зменшення дози препарату;

– використання вдосконалених лікарських форм (препаратів із захисною оболонкою, в капсулах, -швидкорозчинних форм);

– □ зміна шляху введення препарату (з перорального на парентеральний або ректальний);

– □ заміна одного протизапального препарату іншим.

Застосування високих доз НПЗП зазвичай асоціюється з підвищеним ризиком розвитку НПЗП-гастропатій. Однак, як з’ясувалося, при використанні НПЗП у дозах вище і нижче від середньотерапевтичних частота розвитку ерозій і виразок статистично не відрізнялася, що дає підстави вважати: ульцерогенність НПЗП залишається на приблизно однаковому рівні в достатньо широкому діапазоні їх доз.

Ризик виникнення НПЗП-гастропатій часто також пов’язують із формою лікарського засобу та шляхом його введення. Вважали, що вдосконалення лікарської форми (наприклад, створення швидкорозчинних форм ацетилсаліцилової кислоти (АСК), АСК з ентеральним покриттям) або ж зміна шляху введення препарату сприятиме зниженню частоти гастроінтестинальних ускладнень.

Однак з’ясувалося, що достатньо високий ризик розвитку НПЗП-гастропатій зберігається як при застосуванні швидкорозчинних форм АСК і АСК з ентеральним покриттям, так і при парентеральному введенні НПЗП. Ураження травного каналу відзначаються у 10-40% хворих, вони можуть виникнути при будь-якому шляху введення препаратів. При парентеральному введенні можуть виникати місцеві ускладнення у вигляді гематом, індурації або підшкірних вузликів. Застосування НПЗП у вигляді мазей іноді призводить до місцевої еритеми, екземи або набряк.

Ураження кишечника при ректальному прийомі НПЗП можуть проявлятися у вигляді неспецифічного коліту (диклофенак, напроксен, мефенамова кислота), виразкового коліту (АСК, ібупрофен, напроксен, фенілбутазон, індометацин), термінального ілеїту (диклофенак натрію, ібупрофен, мефенамова кислота), ульцерації або перфорації кишечника, кишкової кровотечі.

Оскільки зміна шляху введення та використання швидкорозчинних форм і форм з ентеральним покриттям проблему безпеки застосування НПЗП не розв’язали, основним шляхом прийому ліків залишився пероральний за умови прийому препаратів, які не мають несприятливого впливу на слизову оболонку травного каналу.

Можливість застосування таких ліків з’явилася завдяки відкриттю фізіологічної ролі ЦОГ та її ізоформ — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. З’ясувалося, що переважна більшість протизапальних засобів паралельно з протизапальною дією (за рахунок блокади ЦОГ-2) мають ряд небажаних ефектів (за рахунок блокади ЦОГ-1), які призводять до розвитку НПЗП-гастропатій внаслідок при. нічення утворення простагландинів, що забезпечують гастропротекцію. Причому пошкоджуючий вплив НПЗП на слизову оболонку визначається не стільки їх прямою подразнюючою дією, скільки

Патогенетичні механізми німесуліду та зумовлені ними клінічні ефекти

З’ясування значення ЦОГ та її ізоферментів призвело до відкриття нового класу препаратів — інгібіторів ЦОГ, які поділяють на 4 групи.–

Селективні інгібітори ЦОГ-1 (АСК у низьких дозах). 1.

– Інгібітори 2. ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (більшість класичних “стандартних” НПЗП).

– Переважно 3. селективні інгібітори ЦОГ-2 — німесулід, мелоксикам.

– Специфічні 4.П “високоселективні” інгібітори ЦОГ-2 — целекоксиб, парекоксиб.

Хоча за логікою найбільш ефективними і безпечними НПЗП повинні бути специфічні інгібітори ЦОГ-2, існує точка зору, що селективні інгібітори ЦОГ-2 мають над ними перевагу. Доказом такої переваги є дані, що у розвитку запалення і болю бере участь не лише ЦОГ-2, а й ЦОГ-1. З іншого боку, не існує прямої залежності між ступенем пригнічення ЦОГ-2 і рівнем цитопротекції, а значне пригнічення ЦОГ-2 несприятливо впливає на овуляцію, а також утворення простацикліну клітинами судинного ендотелію.

Селективні інгібітори ЦОГ-2 з часу їх відкриття і впровадження у клінічну практику довели свою високу ефективність і безпечність порівняно з іншими НПЗП. ‘

Німесулід, синтезований у 1985 p., є одним із перших селективних інгібіторів ЦОГ-2 з оригінальною структурою. Він знайшов широке застосування у клінічній практиці. При вивченні цього препарату була відзначена його більш висока селективність до ЦОГ-2, ніж до ЦОГ-1. За хімічною структурою німесулід належить до сульфонамідних похідних і за своїми клінічними ефектами нагадує специфічні інгібітори ЦОГ-2 (зокрема, целекоксиб).

За результатами кількох широкомасштабних відкритих клінічних випробовувань (22 239 пацієнтів з остеоартрозом, які приймали німесулід у добовій дозі 100-400 мг протягом 5-21 дня) загальна частота побічних ефектів препарату, переважно з боку травного каналу, становила 8,2%. При цьому побічні виливи стали підставою для припинення лікування лише у 498 (0,2%) хворих, а серйозних анафілактичних реакцій або ускладнень з боку травного каналу (виразки, кровотечі) зареєстровано не було. За даними іншого багатоцентрового дослідження, в якому взяли участь 12 607 хворих із різними ревматичними та ортопедичними захворюваннями, па фоні лікування німесулідом частота побічних ефектів була ще нижчою (6,8%). При спеціальному аналізі результатів лікування 8354 пацієнтів віком понад 60 років частота побічних ефектів становила 8,9% і не відрізнялася від такої у загальній популяції хворих.

Висока безпечність нїмесуліду продемонстрована у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні за участі 4945 пацієнтів. Доведено, що німесулід рідше, ніж індометацин, призводить до розвитку ерозії шлунка у хворих на ревматоїдний артрит, мас меншу ульцерогенну дію порівняно з диклофенаком, не поступаючись йому за ефективністю. Терапевтична ефективність німесуліду визначається низкою механізмів, не пов’язаних з регуляцією синтезу простагландинів (таблиця). В останні роки німесулід почали широко використовувати як протизапальний і знеболюючий засіб при ревматоїдному артриті та остеоартрозі. За ефективністю німесулід не поступається таким відомим і вживаним НПЗП, як напроксен, ібупрофеп, піроксикам. За результатами мультицеитрового відкритого дослід­ження, що включало обстеження і лікування 23 000 хворих на остеоартроз, німесулід був ефективним у 80% випадків. Аналогічні результати отримані в іншому подвійному сліпому дослідженні, де порівнювали клінічні ефекти німесуліду з ефектами плацебо, піроксикаму і кетопрофену. Дослідженнями, проведеними в Росії та Україні, підтверджена і акож висока ефективність німесуліду в терапії хворих на остеоартроз, яка забезпечувалася насамперед його протизапальною та апалгезуючою дією .

Вітчизняний досвід лікування німесулідом у формі таблеток та гелю довів високу ефективність їх поєднаного застосування, що дозволяє зменшувати дози перорального прийому без зниження терапевтичного ефекту.

Мелоксикам використовується у клінічній практиці з 1995 року. Його ефективність і безпечність встановлені з дотриманням усіх сучасних вимог доказової медицини у понад 230 клінічних дослідженнях тривалістю до 1,5 року. Результати клінічних досліджень підтверджені даними застосування препарату у клінічній практиці. Серед усіх препаратів, що вибірково пригнічують ЦОГ-2, лише мелоксикам рекомендований для лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту, хвороби Бехтсрсва, і на сьогодні понад 100 млн хворих більшості країн світу лікуються саме цим засобом.

Клінічна ефективність мелоксикаму була переконливо доведена у багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні MeloxicamLargeInternationalStudySafetyAssessment (Melissa), проведеному у 27 країнах світу з залученням 9323 пацієнтів. Результати засвідчили порівняно однаковий терапевтичний ефект мелоксикаму і “золотого стандарту” протизапальної терапії диклофенаку. Однак частота гастроентерологічних ускладнень була значно більшою при прийомі диклофенаку (19%), ніж мелоксикаму (13%). У пацієнтів, що приймали диклофенак, вдвічі частішою порівняно з мелоксикамом була необхідність припинення лікування через розвиток ускладнень. Пептичні виразки шлунка і дванадцятипалої кишки при прийомі мелоксикаму виникали у 3 рази рідше, ніж при лікуванні диклофенаком; значно рідше виникала необхідність госпіталізації через розвиток загрозливих для організму станів — перфорації чи шлунково-кишкової кровотечі (у 0,09% випадків — при прийомі мелоксикаму та у 0,23% — диклофенаку).

Тобто на початку XXI ст. з’явилося достатньо доказів, які свідчать про доцільність призначення мелоксикаму як ефективного і безпечного (порівняно з іншими НПЗІ1) медикаментозного засобу, який за клінічною ефективністю не поступається диклофенаку, піроксикаму, напроксену, а за гастроінтестинальною переносимістю і безпечністю подібний до целекоксибу та парекоксибу. На щорічному Європейському конгресі ревматологів (Прага, 2001) предметом дискусії експертів були переваги селективних інгібіторів ЦОГ-2 (мелоксикаму, целекоксибу) перед “стандартними” НПЗП. Було зроблено висновок, що ці засоби за протизапальною ефективністю не поступаються традиційним, однак викликають меншу кількість несприятливих ефектів з боку шлунково-кишкового ‘тракту. Вітчизняний досвід із вивчення ефективності мелоксикаму дав підстави зробити висновки про високу ефективність і безпечність препаратів у лікуванні хворих на остеоартроз та ревматоїдний артрит. На відміну від “стандартних” НПЗП, які призводили до розвитку пошкоджень слизової оболонки шлунка та кишківника, мслоксикам лише при тривалому застосуванні (понад 6 міс) у незначній кількості випадків спричиняв загострення наявних хронічних гастритів та виразкової хвороби, тоді як “стандартні” НПЗП викликали гастропатії навіть при короткочасному прийомі. У випадку необхідності тривалого використання НПЗП у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз рекомендовано надавати перевагу селективним інгібіторам ЦОГ-2.

В Україні селективні інгібітори ЦОГ-2 виробляє один із лідерів національної фармацевтичної галузі ВАТ “Фармак”. Це німесулід під торговою назвою Ремесулід® і мелоксикам —торгова марка Ревмоксикам®. Проведені нами дослідження засвідчили клінічну ефективність та безпечність застосування вітчизняних селективних інгібіторів ЦОГ-2 Ремесуліду® та Рсвмоксикаму®.

Нещодавно проведено аналіз 121 випадку побічних реакцій, викликаних III 1311 Зроблено лише попередні висновки: найбільша кількість випадків системних проявів побічних дій припадає на диклофенак і найменша — на мелоксикам. Заради істини слід зазначити, що диклофенак приймала значно більша кількість пацієнтів, ніж пімесулід чи мелоксикам, тому при аналізі частоти ушкоджень слід зважати на загальну кількість учасників дослідження. Випадки побічних дій проаналізовані за картами-повідомленнями, шх> надійшли від лікарів і регіональних відділень ДФЦ МОЗ України з ряду областей. Проте, на жаль, лікарі і пацієнти часто відзначають лише маніфестні прояви, які погіршують якість життя. При ретельному цілеспрямованому обстеженні хворих із проведенням ендоскопічних досліджень і морфологічним дослідженням біоптатів слизової оболонки шлунка гастропатії виявляються більше, ніж у половини хворих, які приймають “стандартні” НПЗП.

При вивченні побічних ефектів доцільним є також визначення не лише діючої речовини, що спричинила побічний ефект, але й виробника препарату. При проведеному нами порівняльному аналізі диклофенаку і мелоксикаму (Рсвмоксикаму виробництва ВАТ “Фармак”) встановлено, що у хворих на остеоартроз ефект терапії за результатами тесту Лі, Степфордської анкети (основної та додаткової шкал), індексу Річі, визначення ранкової скутості суглобів Ревмоксикам не поступався диклофенаку. Однак частота побічних ефектів при прийомі диклофенаку була значно більшою (52,4%), ніж при прийомі Ревмоксикаму (до 20%).

Достатньо високий відсоток побічної дії зумовлений ретельністю обстеження і включенням до побічних дій таких клінічних проявів, як печія, відчуття сухості у роті, бурчання у животі, відчуття переповнення шлунка, біль у надчеревній ділянці, а також результатами проведеного після завершення лікування ендоскопічного дослідження з морфологічним аналізом біоптатів. Проведений аналіз дає всі підстави вважати, що селективні інгібітори ЦОГ-2 є ефективним і перспективним класом лікарських засобів у терапії ревматичних захворювань, а препарати вітчизняної фармакологічної індустрії — Ремесулід® і Ревмоксикам® — за ефективністю не поступаються традиційним препаратам, визначеним як “золотий стандарт” протиревматичної терапії, а за безпечністю — значно переважають.

Рекомендовані джерела інформації:

А – Основні:

1.            Матеріали лекцій.

2.            Фармакотерапія: підручник для студентів фарм. факультетів / Під ред. О. В. Крайдашенка, І. Г. Купновицької, І. М. Кліща, В. Г. Лизогуба. – Вінниця: Нова книга, 2010. – 644 с.

3.            Клінічна фармакологія: підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. І. А. Зупанця, С. В. Налетова, А. П. Вікторова. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2007. – Т. 1. – 348 с.

4.            Клінічна фармакологія: підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. І. А. Зупанця, С. В. Налетова, А. П. Вікторова. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2007. – Т. 2. – 312 с.

5.            Клінічна фармація (фармацевтична опіка): підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. В. П. Черних, І. А. Зупанця. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2011. – 704 с.

6.            Лекции по фармакотерапии / Под ред. Б. А. Самуры. – Х.: Золоті сторінки, 2005. – 364 с.

7.            Компендиум 2012 – лекарственные средства / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. – К.: Морион, 2010. – 2240 с.

8.            ОТС^тм: ответственные самолечение / Под ред. И. А. Зупанца, И. С. Чекмана. – К.: «Фармацевт Практик», 2010. – 208 с.

9.            Загальна фармакокінетика / За ред. Б. А. Самури. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2009. – 374 с.

10.        Швец И.И., Скрыпник И.Н. Фармакотерапия заболеваний пищеварительной системы в практике терапевта / Учебное пособие. – Киев, 2008. – 645с.

11.        Основи внутрішньої медицини. Пропедевтика внутрішніх хвороб / За редакцією проф. О.Г. Яворського. – К.: Здоров’я, 2008. – 500 с.

12.        Основи клінічної медицини / За редакцією М.І. Шведа. Підручник. – Тернопіль: Видавництво ТДМУ, 2008. – 796 с.

13.        Невідкладні стани у практиці терапевта і сімейного лікаря / За заг. редакцією проф. А.В. Єпішина. – Тернопіль: Видавництво ТДМУ. – 2008. – 380 с.

14.        Гастроентерологія / Харченко Н.В., Бобак О.Я. – К.: Здоров’я. – 2007. – 720 с.

В – Додаткові:

1.            Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фарма­кология и фармакотерапия. – М.: Универсум, 2008. – 532 с.

2.            Клінічна фармакологія / Латогуз I.K., Мала Л.Т., Циганенко А.Я. та ін. – X.: Основа, 2007. – Т. 1. – 526 с.; Т.2. – 704 с

3.            Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – Москва: ГЭОТАР Медицина, 2007.-528 с.

4.            Машковский М.Д. Лекарственные средства – X.: Торсинг. 2009. – T.1. – 560 с.: Т.2. – 592 с.

5.           Пропедевтика внутрішніх хвороб з доглядом за терапевтичними хворими /За ред. А.В. Єпішина. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2008. – 768 с.