Клінічна фармація в гепатології

Клінічна фармація в гепатології. Симптоми і синдроми при захворюваннях печінки. Клінічна фармакологія ЛП, які використовуються для лікування цирозу печінки та комплексної терапії печінкової недостатності.

1. Синдроми Жовтяниці ( див. нижче)

2. Синдром  портальної  гіпертензії.( див.нижче)

3. Больовий синдром – залежить від локалізації процесу у самій ПЗ;
частіше відчувається хворими у надчеревній ділянці, може бути в правому підребір’ї чи в
ділянці лівого підребір’я, може носити оперізуючий характер, що вважається найбільш
типовим для панкреатиту. Характерна ірадіація болю в спину, рідше в ліве плече, лопатку,
ліву половину грудної клітки, ще рідше – в праве плече та лопатку, праву половину грудної
клітки. На початку захворювання біль виникає через 30-60 хвилин після прийому їжі,
особливо жирної, і зберігається протягом 1-3 годин. В міру прогресування ХП біль втрачає
зв’язок з їжею і стає постійним.

4.        Локальна болючість живота в «панкреатичних» точках: Дежардена (розташована на лінії
умовно проведеної від пупка до правої підкрильцевої ямки, на 5-7 смcправа від пупка),
Мейо-Робсона (знаходиться на умовній лінії,  проведеній від пупка до середини лівої
реберної дуги, приблизно на 5-7 см від пупка), Губергріца-Скульського (аналогічно точці
Дежардена, тільки зліва); болючість в «панкреатичних» зонах: Шофара-Ріве (від точки
Дежардена   проводиться   перпендикуляр   до   серединної  лінії   і   утворюється   умовний
трикутник, який відповідає даній зоні), Губергріца-Скульського (розташовані аналогічно
зоні Шофара, тільки зліва).

5.  Диспепсичний синдром – зниження чи відсутність апетиту, слинотеча, нудота, блювання,яка   не   приносить   полегшення,   метеоризм,   порушення   стільця   (переважають   проноси   чи чергування діареї та закрепів).

4.         Синдром   екзогенної   недостатності  –   “панкреатичні”   проноси   –   великого   об’єму
(поліфекалія), сіруватого кольору, з неприємним запахом, з краплями жиру після змиву унітазу (стеаторея).   Втрата маси тіла з частим розвитком   остеопорозу (біль в кістках), внаслідок надлишкового виведення кальцію та дефіциту жиророзчинного вітаміну D.

5. Загальні симптоми – субфебрильна температуру тіла, особливо при наявності ознак ураження ЖВШ.

6. Синдром ендокринної недостатності – порушення толерантності до глюкози або клінічні
прояви ЦД. ЦД частіше діагностується на основі лабораторних
даних, перебігає доброякісно, рідко супроводжується появою кетоацидозу та судинних
порушень.

7. Симптом «червоних крапель» (симптом Тужиліна) – на шкірі грудної клітки, спини,  живота появляються червоні плями, колоподібної форми, які не зникають при натискуванні

8. Дефіцитом вітамінів в організмі – сухість, лущення шкіри, ознаки глоситу та стоматиту.

9.набряковий

Цироз печінки (Cirrhosishepatis) – хронічне поліетіологічне прогресуюче захворювання з вираженими у різному ступені ознаками функціональної недостатності печінки і портальної гіпертензії, головною особливістю якого є значне розростання сполучної тканини. Слово “цироз” означає “рудий” (від грецького cirrhosi – рудий). Вперше було застосовано Лаеннеком у 1826 році для характеристики своєрідної щільної зміни печінки жовто-ржавого кольору на розрізі внаслідок рясного розростання сполучної тканини.

Найчастіше цироз – це вторинне захворювання, що виникає в результаті вірусного гепатиту, алкоголізму, аутоімунного гепатиту, генетично обумовлених порушень обміну речовин, захворювань внутрішньо- і позапечінкових жовчних шляхів, довготривалого венозного застою в печінці, паразитарних захворювань.

За характеристикою морфологічної структури розрізняють великовузловий, дрібновузловий, змішаний та біліарний (первинний і вторинний) цирози печінки.

В розгорнутій стадії захворювання ранніми і стійкими симптомами, незалежно від етіологічного і морфологічного типів, є біль в правому підребер’ї і гепатолієнальний синдром. При цьому можуть виявлятись ознаки гіперспленізму (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія).

Диспепсичний синдром – зниження апетиту до анорексії, нудота, блювота, метеоризм, розлади стільця, особливо після порушень дієтичного режиму.

Зміни шкіри характеризуються наявністю жовтяниці, яскравого забарвлення губ і язика, пальмарної еритеми, телеангіектазій.

Лихоманка тривала, не піддається впливу антибіотиків, проходить при покращенні функції печінки.

Геморагічний синдром – носові, кровотечі з ясен, маткові, геморагії на шкірі, на місці ін’єкцій, кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу, шлунка. Останні можуть бути одним з найсерйозніших смертельних ускладнень цирозу печінки.

Відео: огляд хворого з асцитом.mpg

Синдром ураження шлунково-кишкового тракту може проявлятися печією, відрижкою повітрям, зригуванням шлункового вмісту, що пов’язують з рефлюкс-езофагітом, який виникає внаслідок підвищеного внутрішньочеревного тиску. Може виникати тупий біль в епігастрії (хронічний гастрит), виразки в шлунку і дванадцятипалій кишці.

Гепатопанкреатичний синдром при цирозі печінки протікає як панкреатит із зовнішньосекреторною недостатністю (слабість, втрата маси тіла, стеаторея).

Ураження кишківника, що виникають внаслідок порушення функцій печінки і портальної гіпертензії, проявляються неповним всмоктуванням внаслідок зменшення надходження жовчних кислот у кишківник і розмноження патогенної мікрофлори. Клінічно це проявляється здуттям, бурчанням в животі, ниючими болями в навколопупковій ділянці; іноді діареєю, схудненням.

Синдром ендокринних розладів: гінекомастія, атрофія яєчок. У чоловіків виявляються розлади статевої функції, фемінізація.

У жінок – дисменорея, аменорея, безпліддя. Це пов’язано з порушенням метаболізму гормонів печінкою і нагромадженням їх у крові. У половини хворих на цироз печінки виявляється гіперглікемія, обумовлена підвищенням активності гормональних антагоністів інсуліну. Гіперальдостеронізм є важливою причиною розвитку асциту.

Синдром токсичної енцефалопатії характеризується астенією (вегетативні розлади – пітливість, гіперемія шкіри, приступи тахікардії). Типовими є розлади сну, часто є сонливість вдень, а також парестезії у руках і ногах (відчуття оніміння, “повзання мурашок”), тремор пальців рук, корчі литкових м’язів. Безсоння може провокуватися свербінням шкіри, що підсилюється вночі. Поступово наростає адинамія, в’ялість, байдужість до оточуючих. Знижується пам’ять, формується інертність мислення, схильність до деталізації. Загострюються характерологічні особливості – образливість, вимоги особливої уваги до себе, схильність до конфліктів та істеричних реакцій.

Синдром серцево-судинних змін включає гіперкінетичний тип кровообігу (швидкий повний пульс, збільшення пульсового тиску, підсилений верхівковий поштовх, систолічний шум над верхівкою). Зростає тиск у правому передсерді, що може вести до правошлуночкової недостатності.

Клінічно розрізняють легкий, середній і тяжкий ступені печінково-клітинної недостатності:

легкий – загальна слабкість, зниження працездатності, втрата апетиту, нудота;

середній – жовтяниця, сонливість, зниження інтелектуальних здібностей, “печінкові долоні”, поява судинних “зірочок” на тілі, геморагічний синдром (кровотеча з носа, з варикозно розширених вен стравоходу, гемороїдальних вен, крововиливи);

тяжкий – порушення свідомості аж до повної її втрати, посмикування м’язів, їх судома, періодичне збудження. Рефлекси згасають, знижується артеріальний тиск, зростає частота дихання, тощо.

Печінково-клітинна недостатність підтверджується зростанням рівня білірубіну, активності АсАТ, АлАТ, зниженням вмісту холестерину, протромбіну, альбумінів. У загальному аналізі крові ознаки гіперспленізму. При лапароскопії печінка різко деформована, особливо ліва доля; поверхня печінки з розміщеними нерівномірно вузлами, різної величини, що розділені нерегулярними тяжами сполучної тканини. При морфологічному дослідженні виявляються псевдодольки різної величини, нерегулярна сітка сполучної тканини у вигляді тяжів різної ширини.

У перебігу цирозу розрізняють три стадії: початкова, розгорнута, виражена (кахектична).

Початкова стадія (диспепсична) судинної і паренхіматозної компенсації. У клініці переважають диспепсичний, астеновегетативний синдроми. Постійною ознакою є помірне збільшення печінки. Лабораторні показники частіше без змін або зміни незначні. При ультразвуковому дослідженні знаходять гепатомегалію, акустичну неоднорідність змін, порушення просвіту портальної вени, збільшення селезінки. Радіоізотопне сканування виявляє збільшення печінки, дифузний характер змін, нагромадження ізотопу селезінкою.

Розгорнута стадія (асцитична) супроводжується проявами початкової паренхіматозної і портальної декомпенсації.

До клінічних ознак початкової стадії приєднуються портальна гіпертензія, геморагічний синдром, синдром ендокринних розладів, жовтяниця, “печінкові ознаки”, зниження маси тіла і атрофія скелетних м’язів. Під час загострення підвищується температура тіла. Печінка збільшена, щільна, часто нерівна, край заокруглений. Збільшується селезінка. У загальному аналізі крові виявляють ознаки помірної анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, наростання ШОЕ. Зростає білірубін, трансамінази, тимолова проба, знижується рівень альбуміну. Рентгенологічне дослідження виявляє варикозне розширення вен стравоходу, ультразвукове сканування печінки – гепатомегалію, дифузний характер порушень, розширення просвіту гілок портальної вени, збільшення селезінки, радіоізотопне – гепатомегалію, дифузний характер ураження, нагромадження ізотопу в селезінці, спленомегалію.

Стадія вираженої паренхіматозної і портальної недостатності (кахектична). Яскраво виражена симптоматика ІІ стадії. Характерною є жовтяниця з холестатичним компонентом, важкий геморагічний синдром (носові кровотечі, поширені спонтанні або післяін’єкційні екхімози), печінкова енцефалопатія. Виражені ознаки портальної гіпертензії: асцит , розширення вен передньої черевної стінки (“голова медузи”), правобічний плевральний випіт, пупкова кила, кровотечі з гемороїдальних вен, із варикозно розширених вен стравоходу і шлунка. Можливе прогресуюче зменшення розмірів печінки. У загальному аналізі крові спостерігаються ознаки гіперспленізму, прискорена ШОЕ. В біохімічному аналізі крові – зниження загального білка, альбуміну, холестерину, протромбіну; збільшення АлАТ, білірубіну, показників тимолової проби. В аналізі сечі – протеїнурія, мікрогематурія, циліндрурія. Ультразвукове дослідження печінки виявляє гепатоспленомегалію, дифузний характер ураження, асцит, різке розширення портальної вени, відсутність дихальних коливань просвіту портальної вени. При радіоізотопному скануванні печінки знаходять гепатомегалію, дифузний характер ураження, а також інтенсивне нагромадження ізотопу селезінкою.

При морфологічному дослідженні біоптату печінки виявляють її жирову дистрофію, дрібновузлове ураження, гепатоцелюлярний фіброз, рідше – гіалінові тільця Маллорі (ознака зловживання алкоголем), вогнищеву інфільтрацію нейтрофілами.

.

 

У термінальній стадії свербіння шкіри зменшується. Пігментована шкіра потовщується, грубіє, може виявлятися її набряк як при склеродермії. Через порушення секреції жовчі виникає синдром мальабсорбції жиророзчинних вітамінів, остеопороз. Печінка виповнює праве і ліве підребер’я. Асцит буває рідко, лише в термінальній стадії захворювання. Характерним є системне ураження ендокринних залоз, нирок і судин.

В аналізі крові зростає активність ферментів холестазу: лужної фосфатази, лейцинамінопептидази, гама-глютамілтранспептидази. Підвищення рівня білірубіну повільне і виникає в пізніших стадіях. Зростає концентрація жовчних кислот і вміст міді в сироватці крові, а рівень заліза знижується. Характерною є гіперліпідемія із збільшенням концентрації холестерину, бета-ліпопротеїдів, фосфоліпідів. Зростає рівень циркулюючих імунних комплексів, виявляють кріоглобуліни, антимітохондріальні антитіла. УЗД виявляє незмінені жовчні протоки, при дослідженні біоптату печінки знаходять негнійний деструктивний внутрішньопечінковий холангіт на ранніх стадіях захворювання, згодом – біліарний цироз печінки.

Біліарний цироз печінки і склерозуючий холангіт

Первинний біліарний цироз печінки v захворювання аутоіммунної природи, супроводиться холестазом. Захворювання спостерігається переважно у жінок, характеризується прогресуючою течією, звичайно в межах 5-10 років. Основною проблемою нерідко є необхідність зменшення сверблячки шкіри.

Терапія самого біліарного цирозу включає застосування різних імунодепресантів. Циклоспорін у вигляді монотерапії в дозі 3 мг/кг в доба зменшував активність захворювання. Проте у деяких хворих він приводив до порушення функцій нирок, іноді з гіпертонією. Метотрексат в дозі 15 мг в тиждень покращував морфологічну картину захворювання і функціональний стан печінки. Важливою обставиною також є виникнення побічних ефектів метотрексату, включаючи гематологічні порушення, тератогенний ефект, інтерстиціальний пневмоніт, які спостерігалися у 15% хворих на цироз печінки. Великі надії зв’язують із застосуванням колхицину, який зменшує продукцію колагену і запальну реакцію, покращує функціональний стан печінки і знижує рівень холестерину. Препарат дає мало побічних реакцій, проте при його прийомі можлива діарея.

Із застосуванням кортикостероїдів і азатіоприну також зв’язувалися великі надії, проте преднізолон не приводив до зменшення летальності від захворювання біліарним цирозом. При цьому наголошувалося деяке поліпшення функціональних порушень печінки, хоча остеопороз спостерігався частіше. Те ж можна сказати про результати застосування азатіоприну.

Застосування урсодезоксихолевої кислоти в окремих плацебоконтрольних випробуваннях показало найвиразніше поліпшення перебігу цирозу печінки і біохімічних показників, проте морфологічні ознаки прогресування, той, що виживає і потреба в трансплантації мінявся менш виразно. Вважають, що препарат більш ефективний на ранній стадії захворювання. Рекомендують застосування препарату в дозі 15 мг/кг.доб. Препарат дає мало побічних явищ.

Комбінована терапія в поєднанні урсодезоксихолевої кислоти з імунодепресантами і антифіброзуючими засобами давала якнайкращі результати. В деяких дослідженнях поєднували також урсодезоксихолеву кислоту з метотрексатом, а також з метотрексатом і колхіцином.

Терапія ускладнень біліарного цирозу торкається різних проявів хвороби. Порушення всмоктування жиророзчинних вітамінів А, Д, Е і Д є важливим проявом цього захворювання. Дефіцит ретинолу (вітамін А) характеризується нічною сліпотою і вимагає внутрішньом’язових ін’єкцій препарату вітаміну А кожні 3 місяці. Дефіцит вітаміну Д приводить до остеомаляції і відшкодовується внутрішньом’язовими ін’єкціями холекальциферолу (вітамін Д3) в дозі 100 000 ЕД кожні 2-3 місяці. Порушення всмоктування токоферолу (вітамін Е) особливо важливо в педіатричній практиці, оскільки приводить до периферичної нейропатії. Вводять альфа-токоферол. У таких хворих необхідно регулярно контролювати протромбіновий час і при необхідності вводити вітамін Д в дозі 10 мг щомісячно. Остеопенія часто поєднується з первинним біліарним цирозом і особливо прогресує при кортикостероїдній терапії. Призначають комбіновану терапію, включаючи препарати кальцію в поєднанні з холикальциферолом, кальцитоніном.

Гіперхолистеринемія – характерний прояв біліарного цирозу. Вона зменшується при терапії урсодезоксихолевою кислотою. Можливо призначення інгібіторів 3-гидрокси-3-метилглютарил (ГМГ) CoA редуктази (ловастатин).

Первинний склерозуючий холангіт характеризується меншим прогресуванням, ніж первинний біліарний цироз. В 3/4 випадків він поєднується з ураженням товстої кишки у вигляді виразкового коліту. При цьому захворюванні найчастішими проблемами є сверблячка і дефіцит жиророзчинних вітамінів, корекція яких описана вище. Урсодезоксихолевая кислота вважається найефективнішою при цьому захворюванні; вона покращує гістопатологічні зміни і в подвійному сліпому плацебоконтрольному випробуванні приводила до виразного поліпшення, хоча вплив на той, що виживає залишається недоведеним. Метотрексат приводив також до значного поліпшення перебігу первинного склерозуючого холангіту, що було показане гістологічно і при рентгеноскопічній ретроградній холангіопанкреатографії і біохімічному дослідженні крові.

При застосуванні пеніцилламіну прояву активності і гістологічна картина в результаті цього лікування змінювалися не істотно. Покладаються надії на ефективність циклоспорину в поєднанні з колхіцином, як і при біліарному цирозі, проте ці дані вимагають підтвердження. Захворювання ускладнюється у 15% хворих холангіокарциномі. В цьому випадку, як і при біліарному цирозі печінки, найбільш показана трансплантація печінки.

Вторинний біліарний цироз печінки виникає внаслідок тривалого порушення відтікання жовчі на рівні великих внутрішньопечінкових проток, що зумовлено стриктурами, каменями, первинними метастатичними пухлинами. Клініка визначається первинним захворюванням. При цьому домінують такі ознаки, як жовтяниця, дифузна гіперпігментація шкіри, її сухість, потовщення і свербіння. Іноді на перший план виходять ахолія калу, стеаторея. Майже постійним є больовий синдром. Характерна гіпертермія, пітливість. Більш виражений, ніж при первинному біліарному цирозі, авітаміноз жиророзчинних вітамінів А, К, Д. В крові знаходять нейтрофільний лейкоцитоз, прискорення ШОЕ. Гепатомегалія і спленомегалія більше виражені, ніж при первинному цирозі, тому переважає жовтяниця. Більш значною є гіпергамаглобулінемія і менше – гіперхолестеринемія. Якщо для первинного цирозу характерним є зростання IgM, то при вторинному частіше – IgGiIgA. Нерідкими ускладненнями є печінкові абсцеси, пілефлебіти. Портальна гіпертензія розвивається пізно, тому кровотечі виникають рідше.

Змішану (макро-мікронодулярну) форму діагностують тоді, коли кількість дрібних і крупних вузлів приблизно одинакова.

 

 

Дрібновузловий (мікронодулярний) цироз печінки – вузли однакового розміру, діаметром 1-3 мм. Печінка нормальних розмірів або збільшена. Ця форма цирозу часто спостерігається при алкоголізмі, обструкції жовчних проток, порушенні відтоку венозної крові, гемохроматозі.

Біліарний цироз печінки поділяється на первинний і вторинний. В основі первинного біліарного цирозу лежить аутоімунне захворювання, яке починається як хронічний деструктивний негнійний холангіт.

 

Тривалий час не має вираженої симптоматики. Частіше хворіють жінки після 35 років. Найчастішою і найбільш постійною ознакою є свербіння шкіри. Непостійне спочатку, воно на роки випереджує жовтяницю, що дає підстави на тривале лікування хворих від “шкірних захворювань”. Згодом свербіння стає постійним, посилюється після теплої ванни і вночі. Темнокоричнева пігментація шкіри у ділянці лопаток. Жовтяниця холестатичного типу, ксантелазми. Рідко виявляється нерізко виражена гепатомегалія. Розгорнута стадія захворювання характеризується наростанням жовтяниці, підвищенням температури до фібрильних цифр, виснаженням аж до кахексії через порушення всмоктування в кишківнику.

Лікування цирозів печінки. Призначають дієту №5 (за Певзнером). Якщо у хворого виявляються ознаки печінково-клітинної недостатності, то обмежують білок; при набряках – кухонну сіль. Медикаментозна терапія включає крапельне введення 5% розчину глюкози, реополіглюкіну, альвезину, реоглюману, які мають дезінтоксикаційну дію, покращують мікроциркуляцію. Крім цього, застосовують засоби, які впливають на мембрани клітин печінки (есенціале, ліпостабіл, карсил, хофтіол, рибоксин). При портальній гіпертензії, асциті використовують калійзберігаючі діуретики (верошпірон, тріамтерен), які можна поєднувати з салуретиками (фуросемід, урегіт, оксодомін), бета-адреноблокаторами. Застосування сечогінних засобів потребує періодичного призначення препаратів калію (аспаркам, панангін). Призначають вітаміни А, Д, Е, С, вітаміни групи В.

Гостра печінкова недостатність

Причиною гострої печінкової недостатності є гострий гепатит, при якому явища енцефалопатії розвиваються в межах 12 тижнів від початку жовтяниці. Численні спроби медикаментозного лікування цього стану частіше виявлялися малоуспішними. Так, застосування інфузій інсуліну і глюкагона, кортикостероїдів, інтерферону і простагландину ЕI виявилося неефективним. Аналогічний результат дали карбогемоперфузія, плазмаферез і обмінне переливання крові.

Сприятливі результати отримані при пошкодженні печінки під впливом деяких етіологічних чинників. Так, ацетилцистеїн виявився ефективний при інтоксикації парацетамолом. Своєчасне введення цього препарату протягом декількох годин після прийому парацетамолу попереджало важке пошкодження печінки. Призначення ацетилцистеїну в більш пізні терміни (через 40-80 год.) від початку інтоксикації супроводилося більш рідкісним виникненням набряку мозку і гіпотонії, а також більшою виживає хворих.

У зв’язку з тим що гостра печінкова недостатність характеризується ураженням різних систем і органів, лікування направлено на конкретні прояви цієї патології.

Неврологічні ускладнення у вигляді наростаючої енцефалопатії і прогресуючих розладів свідомості на пізній стадії частково пов’язані з набряком мозку. В термінальній стадії показана механічна вентиляція легенів і моніторування внутрічерепного тиску, який повинен бути нижчим 25 мм рт.ст. При підвищенні внутрічерепного тиску доцільна інфузія 100 мл 25% розчину манітолу. Введення цього препарату може повторюватися. Набряк мозку, рефрактерний до введення манитолу, може зажадати проведення гострої гіпервентиляції, введення тіопенталу натрію.

Інфекційні ускладнення спостерігаються більш ніж у половини хворих і викликаються як грампозитивною, так і грамнегативною флорою. Показано парентеральне введення цефалоспоринів, наприклад, цефуроксиму 1,5 г 3 рази на день, а також всередину колістипіну 100 мг і амфотерицину б 500 мг, тобраміцину 80 мг. Особливо великий ризик інфекційних ускладнень пі розвитку ниркової недостатності, високому лейкоцитозі, порушеннях коагуляції.

Серцево-судинні розлади, частіше всього у вигляді шоку, приводять до летального результату. Необхідна корекція гіповолемії, вслід за чим показано введення інотропних засобів, наприклад норадреналіну, ангіотензину (допамін і добутамін менш ефективні при цьому). Для поліпшення мікроциркуляції і забезпечення тканин киснем іноді додають до цієї терапії простациклін.

Ниркова недостатність з олігурією спостерігається приблизно у половини хворих на гостру печінкову недостатність. Парацетамол може викликати безпосереднє пошкодження нирок, тоді як під впливом інших чинників олігурія виникає унаслідок функціональних розладів в нирках. Поліпшення ниркового кровотоку з наростанням функції виділення нирок може бути досягнутий при введенні допамину (2-4 мг/кг вага в годину). Проте частіше за все у таких хворих потрібне проведення гемодіалізу.

Розлади дихання можуть бути пов’язаний з аспірацією шлункового вмісту, бактерійною пневмонією, набряком легені, крововиливом в легеневу тканину, внутрішньолегеневим судинним шунтуванням і ателектазами. В результаті виникає артеріальна гіпоксемія і гіпервентиляція. Лікування в кожному випадку залежить від механізму наявних розладів.

Метаболічні порушення при гострій печінковій недостатності можуть носити різноманітний характер. Найбільш характерна гіпоглікемія, у зв’язку з чим необхідний регулярний контроль змісту цукру в крові з його корекцією з введенням декстрози. Метаболічний ацидоз спостерігають у 1/3 хворих із зниженням рН крові менше 7,3. Метаболічний ацидоз може бути ускладненням ниркової недостатності або гіпотонії. Можливі також алкалоз в поєднанні з гіпокаліємією, гіпонатрійемією і гіпофосфатемією.

 

Великовузловий (постнекротичний) цироз печінки характеризується утворенням вузлів різної величини, більше 3мм в діаметрі. Деякі вузли досягають 5 см. Розміри печінки можуть бути нормальними, різко збільшеними і зменшеними.

Початковими клінічними проявами великовузлового цирозу печінки найчастіше є диспепсичний синдром (зниження апетиту, метеоризм), астенізація (зниження працездатності, дратівливість, гіпохондрія), біль або відчуття важкості у верхній половині живота. При огляді виявляється збільшення печінки з ущільненням і деформацією її поверхні, край печінки загострений. В початковій стадії спостерігається рівномірне нерізке збільшення обох долей печінки. Згодом часто переважає збільшення лівої долі. Портальна гіпертензія на початковій стадії проявляється помірною спленомегалією.

 

 

Основні клінічні синдроми.

Синдром жовтяниці.Жовтяниця (icterus) – клініко-біохімічний синдром, який розвивається внаслідок накопичення в крові надлишкової кількості білірубіну та проявляється пожовтінням шкіри, слизових оболонок та склер, змінами кольору сечі та калу, в деяких випадках – свербінням шкіри, геморагічними кровотечами, а також змінами деяких біохімічних констант крові.

Пожовтіння шкіри та слизових з’являється при концентрації білірубіну в крові більше 35 мкмоль/л, може виникати швидко, на протязі 1-2 днів, досягаючи значного ступеня інтенсивності або поступово і бути нерізко вираженим (субіктеричність).

Важливою діагностичною ознакою жовтяниці є зміни забарвлення сечі, яка набуває темно-жовтого кольору (подібного до пива) та калу, який в одних випадках стає світлішим, або зовсім знебарвлюється, а в інших набуває насиченого темно-коричневого кольору. Сироватка крові набуває жовтого кольору, в ній збільшується концентрація білірубіну, жовчних кислот. Жовтяниця виникає при багатьох захворюваннях печінки, жовчних шляхів та системи крові.

Рис. Метаболізм білірубіну

Жовтяницю потрібно відрізняти від “несправжньої жовтяниці”, яка спостерігається найчастіше при каротинемії, обумовленій порушенням обміну каротину, наприклад, при діабеті. Жовтий колір шкіри може бути обумовлений прийомом акрихіну, пікринової кислоти, ріванолу і ін. В усіх цих випадках склери не забарвлені, а жовтушність тканин більш всього виражена на долонях і підошвах.

Справжня жовтяниця може розвиватися внаслідок трьох основних причин:

1) надмірного розпаду еритроцитів, рідше – їх незрілих попередників і підвищеної продукції білірубіну (надпечінкова або гемолітична жовтяниця);

2) порушення утилізації клітинами печінки вільного білірубіну і зв’язування його з глюкуроновою кислотою (печінкова або паренхіматозна жовтяниця);

3) перешкоди для виділення білірубіну з жовчею в кишечник і зворотнього всмоктування зв’язаного білірубіну в кров (підпечінкова або механічнажовтяниця).

Надпечінкова (гемолітична) жовтяниця виникає при гемолітичних та В₁₂-дефіцитній анеміях, малярії, затяжному септичному ендокардиті та інших патологічних станах, які зумовлюють надмірне руйнування еритроцитів у клітинах ретикулоендотеліальної системи (селезінка, печінка, кістковий мозок) або в судинному руслі. При цьому надлишкове утворення білірубіну переважає над здатністю печінки до його виведення, що веде до накопичення цієї сполуки в крові та розвитку жовтяниці.

Іншими причинами підвищеного утворення білірубіну можуть бути інфаркти різних органів (частіше легень), значні гематоми (розшаровуюча аневризма аорти та інші). Клінічно при гемолітичній жовтяниці спостерігається лимонно-жовте забарвлення шкіри та слизових, свербіння шкіри не буває. У загальному аналізі крові може виявлятись зменшення кількості еритроцитів та ретикулоцитоз. Знижується осмотична резистентність еритроцитів. У сироватці крові збільшується концентрація вільного (непрямого) білірубіну у 1,5-3 рази (виявляється підвищенням показників непрямої реакції Ван ден Берга). Сеча гіперпігментована за рахунок різкого збільшення в ній рівня уробіліногену (в 5-10 разів). Випорожнення набувають насиченого темного кольору внаслідок значного вмісту в них стеркобіліногену.

Печінкова (паренхіматозна) жовтяниця є однією з ознак інфекційних (вірусний гепатит, лептоспіроз та ін.) і токсичних уражень печінки (отруєння грибами, сполуками фосфору та миш’яку, деякими фармакологічними препаратами), цирозу та інших патологічних станів печінки, зумовлених пошкодженням паренхіми органа. При цьому порушується процес зв’язування білірубіну з глюкуроновою кислотою в гепатоцитах та виділення його в жовч у вигляді білірубінглюкуроніду. Слід відзначити, що печінкова жовтяниця спостерігається і при пігментних гепатозах, які мають спадковий характер, зумовлені порушенням метаболізму білірубіну, але не пов¢язані з ураженням печінки.

Хворі можуть скаржитися на свербіння шкіри (рідше, ніж при підпечінковій жовтяниці), колір шкіри у них шафраново-жовтий з червонуватим відтінком. У сироватці крові вміст загального білірубіну підвищується в 4-10 разів, а інколи і більше за рахунок як непрямого, так і прямого. Зв’язаний або прямий білірубін внаслідок порушення функції гепатоцитів не екскретується в жовчні капіляри, а потрапляє знову у кров; згодом, внаслідок дистрофії, печінкові клітини втрачають здатність зв’язувати його, тому концентрація вільного білірубіну в крові збільшується. Внаслідок того, що прямий білірубін, який потрапляє в кров, є водорозчинним, він проходить через судинні мембрани нирок. Це є причиною його появи в сечі та забарвлення її в темно-жовтий колір. Випорожнення стають світлішими (рідко – знебарвленими) за рахунок зменшення вмісту в них стеркобіліну (гіпохолічний кал).

Підпечінкова (механічна, обтураційна) жовтяниця виникає внаслідок порушення відтоку жовчі по жовчовивідних шляхах. Причиною холестазу можуть бути перекриття просвіту жовчовивідних шляхів або стиснення їх ззовні при таких патологічних станах, як часткова або повна обтурація жовчної протоки каменем або слизом, стиснення ззовні або проростання їх пухлиною (рак голівки підшлункової залози, дуоденального сосочка, лімфосаркома, лімфогранулема), набрякова форма панкреатиту, звуження холедоха (стріктури).

Підвищення внутріпротокового тиску зумовлює дифузію жовчі з жовчних капілярів у гепатоцити, а звідти – в лімфатичні та кровоносні судини або пряме потрапляння її в кровотік через анастомози між жовчними капілярами та лімфатичними щілинами.

Рис. Механізм виникнення жовтяниць: А – норма, Б – паренхіматозна жовтяниця, В – гемолітична жовтяниця, Г – механічна жовтяниця.

Об’єктивно: шкіра та слизові забарвлені в жовтий, а згодом – в зелений і темно-оливковий колір (внаслідок окислення білірубіну в білівердін).

Рис. Жовтяниця

Зміни в біохімічному аналізі крові зумовлені підвищенням рівня прямого білірубіну (його рівень досягає 250-340 мкмоль/л), лужної фосфатази, жовчних кислот (холемія). Останні обумовлюють інтоксикацію організму, яка проявляється у швидкій втомлюваності, зниженні артеріального тиску, загальній слабості, адинамії, подразливості, головному болю, безсонні; подразнення нервових закінчень (виникає свербіння шкіри, яке посилюється вночі), брадикардію (внаслідок підвищення тонусу блукаючого нерва). Сеча стає коричневою з яскраво-жовтою піною (за рахунок білірубіну). Кал  гіпохолічний постійно або періодично (при неповній обтурації жовчної протоки каменем). При повному перекритті просвіту жовчовивідних шляхів і відсутності жовчі в кишківнику випорожнення повністю знебарвлені (ахолічні), біло-сірого кольору, не містять стеркобіліну. Відсутність у кишківнику жовчі, яка має бактерицидні властивості та підсилює перистальтику, сприяє виникненню закрепів, метеоризму.

Синдром  портальної  гіпертензії.Портальна гіпертензія – це підвищення тиску крові в басейні ворітної вени, що клінічно проявляється такими симптомами як розширення портокавальних анастомозів, асцитом, спленомегалією та кровотечами з варикознорозширених колатералей.

Даний синдром виникає внаслідок порушення венозного кровотоку в печінці. Венозний блок може виникати в самій печінці, ворітній або нижній порожнистій венах. Відповідно до цього виділяють такі види портальної гіпертензії:

підпечінкова (порушення притоку крові в печінку по портальній вені);

внутрішньопечінкова;

надпечінкова (в результаті перешкод відтоку крові з печінки в нижню порожнисту вену).

При хронічних захворюваннях печінки портальна гіпертензія виникає на внутрішньопечінковому рівні. Внаслідок процесів регенерації та фіброзу при цирозах єдина синусоїдальна сітка печінки розчленовується сполучнотканинними перетинками на багато ізольованих фрагментів, облітерується частина внутрішньопечінкових розгалужень ворітної вени. Все це веде до збільшення судинного опору в венозній системі цього органа, а, отже, до підвищення тиску у ворітній вені до 400-600 мм вод.ст. (39-59 гПа) при нормі 70-150 мм вод.ст. (6,9-15 гПа).

Над- та підпечінкова портальна гіпертензія виникає внаслідок блоку кровотоку відповідно через нижню порожнисту або ворітну вени. Цей синдром спостерігається притромбозі даних судин, стискуванні їх ззовні пухлиною, збільшеними лімфовузлами воріт печінки, аневризмою печінкової артерії та інших патологічних станах.

Основні симптоми портальної гіпертензії:

1. Розширення існуючих в нормі анастомозів між басейнами ворітної, нижньої та верхньої порожнистих вен. Існують три групи таких анастомозів: а) в зоні гемороїдальних венозних сплетінь – сполучення нижньої брижової вени з системи v.portae з гемороїдальними венами, які впадають в нижню порожнисту вену; б) сполучення через стравохідне сплетіння лівої шлункової (басейн v.portae) з напівнепарною, що впадає у верхню порожнисту вену;  в) в системі навколопупкових вен – анастомоз судин з басейнів верхньої та нижньої порожнистих вен. При портальній гіпертензії розширені вени навколо пупка утворюють венозну сітку, яку називають “головою медузи” (caputmedusae).

2. Підвищення тиску в портальній вені веде до збільшення розмірів селезінки внаслідок погіршення відтоку крові від неї, а також до кровотеч із варикозно розширених вен у місці портокавальних анастомозів, частіше всього з гемороїдальних вен прямої кишки та стравохідного сплетіння в його нижній третині (кровотеча у вигляді кривавого блювання свіжою кров’ю).

3. Порушення відтоку крові від органів черевної порожнини до печінки призводить до транссудації рідини з судинного русла і появи асциту.

При цирозах печінки виникненню асциту сприяє зниження онкотичного тиску плазми крові внаслідок порушення синтезу альбумінів у печінці, затримка натрію та води в результаті підвищеної продукції альдостерону наднирниками і недостатня інактивація його та антидіуретичного гормона печінкою. Тривалий час порушення портального кровообігу можуть компенсуватися за рахунок розвитку і розширення портокавальних анастомозів. Поява асциту є ознакою виснаження цих компенсаторних механізмів.

У хворих на цироз печінки, як правило, спостерігається гіпердинамічний тип порушення кровообігу із зниженням периферичного опору судин і наявністю артеріо-венозних шунтів не лише в печінці, але і в кінцівках, і в легенях. Артеріальний тиск знижений.

Гепатолієнальний  синдром.Цей синдром характеризується паралельним збільшенням у розмірах печінки та селезінки при первинному ураженні одного з цих органів, що пояснюється їх багатством ретикулогістіоцитарною тканиною, тісним зв’язком із системою ворітної вени, спільністю іннервації та шляхів лімфовідтоку.

Зустрічається даний синдром при гострих та хронічних ураженнях печінки, патології судин портальної системи та портальній гіпертензії, деяких хворобах обміну речовин, системних захворюваннях крові, хронічних інфекціях та паразитарних інвазіях, хворобах серцево-судинної системи. Виявляється пальпаторно та методом сканування.

Крім гепатоспленомегалії, в періоди загострень може спостерігатися болючість печінки та селезінки при пальпації. Збільшення селезінки в розмірах може супроводжуватися підвищенням її функції (гіперспленізм), що проявляється анемією, лейкопенією та тромбоцитопенією, яка призводить до підвищеної кровоточивості. Ці зміни обумовлені підвищеним руйнуванням клітин крові в селезінці, гальмуванням кістковомозгового кровотворення, продукцією антиеритроцитарних, антилейкоцитарних та антитромбоцитарних аутоантитіл.

Геморагічний синдром.Геморагічний синдром діагностують у випадках носових кровотеч, кровоточивості ясен, появи крововиливів на шкірі. В крові зменшується кількість і функціональна активність тромбоцитів, а також ІI, V, VII чинників зсідання крові.

Холестатичний синдром(синдром холестазу). Обумовлений порушенням формування, утворення і відтоку (або тільки відтоку) жовчі і з¢язаним з цим скупчнням її компонентів у печінці і крові. Розрізняють внутрішньо- і позапечінковий холестаз. При першому типі порушуються процеси обміну холестерину в гепатоциті, формування жовчі на рівні жовчних ходів, а при другому – порушується відтік нормальної жовчі внаслідок механічних перепон. В резульатті цього білірубін не виділяється з жовчю і надходить в кров, виникає гіпербілірубінемія.

Для нього характерна темна, немов брудна шкіра, сильне її свербіння, яке передує появі жовтяниці. У куточках очей, на долонях, зовнішній поверхні ліктів, колінних суглобах з’являються плоскі утворення жовтого кольору внаслідок гіперхолестеринемії – ксантелазми. Інколи спостерігається підвищення температури тіла, озноб. В крові підвищується рівень кон’югованого білірубіну, холестерину, бета-ліпопротеідів, гама-глютамінтрансферази, лужної фосфатази. Сеча темного кольору, нагадує забарвлення пива, кал може бути світлим.

Гепаторенальний синдром. Про гепаторенальний синдром мова йде тоді, коли поряд з вираженими і анатомічно доведеними захворюваннями печінки і жовчовивідних шляхів виявляються ознаки ураження нирок. Найчастіше він спостерігається при цирозі печінки. Ниркова недостатність виникає внаслідок зниження ниркового кровообігу, зміни канальцевої реабсорбції, клубочкової фільтрації. Погіршуються функції очищення, концентрації, водовиділення та азотовиділення.

Синдром  печінкової  недостатності.Печінкова недостатність (insuffitientiahepatis) – це порушення функцій печінки, що супроводжуються вираженими розладами гомеостазу та порушенням діяльності внутрішніх органів і особливо ЦНС.

Печінкова недостатність може розвинутися як внаслідок дистрофії та загибелі  гепатоцитів, так і при виключенні печінки з венозного кровотоку, коли основна маса токсичних речовин не знешкоджується і транспортується безпосередньо до тканин (цирози, портальна гіпертензія).

Виділяють гостру і хронічну печінкову недостатність.

Розвиток цієї патології відбувається в три стадії: початкова (компенсована), виражена  (декомпесована), термінальна (дистрофічна), яка закінчується печінковою комою та смертю хворого.

За патогенезом виділяють: ендогенну або печінково-клітинну недостатність, обумовлену некрозом паренхіми органа; екзогенну – коли токсичні речовини потрапляють відразу в загальний кровотік, не інактивуючись у печінці, та змішану.

Гостра печінкова недостатність виникає при тяжких формах вірусного гепатиту, отруєннях гепатотропними (тобто тими, що мають токсичний вплив в першу чергу на печінку) речовинами: свинцем, хлороформом, сполуками фосфору, миш’яку та іншими, деякими ліками (антибіотики, сульфаніламіди, аміназин та ін.), великими дозами алкоголю, отруйними грибами, що містять такі речовини як аманітотоксин, гельвелову кислоту та мускарин. Крім того, вона може розвинутись при позапечінковому  холестазі, захворюваннях ендокринної, серцево-судинної систем, порушенні кровотоку в печінці.

Виникнення гострої печінкової недостатності можуть провокувати: надмірне вживання хворими з ураженою печінкою білка, масивні шлунково-кишкові кровотечі, сильні проноси, одночасне видалення великої кількості асцитичної рідини, тяжкі супутні інфекційні захворювання.

Гостра печінкова недостатність може розвиватися швидко – на протязі годин або діб. Хронічна печінкова недостатність виникає при багатьох хронічних захворюваннях печінки (цироз, пухлини) і розвивається поступово.

Патогенез печінкової недостатності та коми зводиться до важкого самоотруєння організму продуктами власної життєдіяльності, які не можуть інактивуватись печінкою внаслідок зниження її функцій. До цих речовин належать продукти кишкового (бактеріального) розпаду білка, продукти порушеного білкового обміну (особливо аміак і феноли), меркаптан, жирні кислоти та ін. При важких ураженнях печінки накопичення цих продуктів у крові спричинює загальну інтоксикацію, токсичне ураження головного мозку, нервово-психічні порушення. При печінковій недостатності порушується також електролітний обмін, виникає гіпокаліемія, алкалоз.

Клінічна картина печінкової недостатності залежить від стадії протікання. Впочатковій, компенсованій стадії, клінічні симптоми функціональної недостатності печінки відсутні, але спостерігається зниження толерантності організму до алкоголю, інших токсичних впливів. Змінюються показники печінкових навантажувальних проб.

У другій стадії виникають клінічні прояви печінкової недостатності: легка, а згодом більш виражена “немотивована” слабість, підвищена втомлюваність при виконанні звичайної фізичної роботи, болі в животі, диспепсичні прояви (зниження апетиту, неперенесення жирної їжі, метеоризм, бурчання, нестійкий стілець), що виникають внаслідок порушення жовчоутворення та жовчовиділення. Порушенням засвоєння вітамінів пояснюються ознаки полігіповітамінозу (периферичні неврити, хейліти, глоссити, порушення сутінкового зору та ін.). У цій стадії часто спостерігається гарячка, обумовлена як основним захворюванням, так і порушенням інактивації печінкою пірогенних речовин білкової природи. Частими ознаками печінкової недостатності є жовтяниця та білірубінемія за рахунок як прямої так і непрямої його фракцій. Порушення білковосинтетичної функції печінки веде до гіпоальбумінемії, яка проявляється гіпопротеїнемічними набряками і прогресуючим асцитом. Геморагічний синдром нерідко присутній при печінковій недостатності. Він є наслідком порушення синтезу печінкою деяких факторів згортальної системи крові (фібриноген, протромбін, проконвертин), а також зменшенням кількості тромбоцитів внаслідок гіперспленізму.

Недостатня інактивація печінкою естрогенних гормонів при хронічних її захворюваннях веде до появи ендокринних розладів (порушення менструального циклу у жінок, гінекомастії, випадіння волосся у чоловіків, атрофії статевих залоз). Порушенням обміну естрогенів пояснюється поява телеангіектазій (судинних “зірочок”), пальмарної ерітеми. Лабораторні обстеження у другій стадії печінкової недостатності виявляють зниження в крові вмісту речовин, які синтезуються печінкою (альбумін, холестерин, фібриноген та ін.), і підвищення концентрації білірубіну. Методом радіоізотопної гепатографії міченим J¹³¹ бенгальським рожевим також можна виявити функціональну недостатність гепатоцитів.

Третя, кінцева стадія печінкової недостатності  характеризується ще більш глибокими порушеннями обміну речовин в організмі, дистрофічними змінами не тільки печінки, але і інших органів. З’являються нервово-психічні порушення, передвісники коми: зниження інтелекту, ейфорія, емоційна лабільність, які переходять в депресію, глибоке порушення свідомості, непритомність і кому.

Синдром цитолізу.Він рідко буває ізольованим, частіше поєднується з синдромом печінково-клітинної недостатності. Для нього характерна загальна слабкість, втрата працездатності, сонливість, підвищення температури тіла, жовтяниця, астеноневротичні розлади, “печінковий” запах із рота, кровоточивість ясен, “печінкові” долоні, поява на шкірі судинних “зірочок”, гінекомастія. У крові спостерігається підвищення вмісту прямого білірубіну, зниження рівня альбумінів, протромбіну, холестерину, холінестерази, V та VII чинників зсідання крові. Виявляється також підвищення активності аланінамінотрансферази (АлАТ), гамаглютамілтранспептидази. Вираженим проявом синдромів цитолізу та печінково-клітинної недостатності є печінкова кома.

Печінкова кома (comahepaticum) – виражений ступінь печінкової недостатності, що характеризується розладом функцій ЦНС. Виділяють чотири стадії печінкової коми:

І стадія – продромальна, проявляється змінами поведінки хворого, емоційною лабільністю, відчуттям тривоги, апатії або ейфорії, сповільненням мислення, погіршенням орієнтації хворого в просторі і часі, розладами сну (сонливість вдень та безсоння вночі). Можуть спостерігатись клонічні судоми хворого, руховий неспокій, зниження або виникнення патологічних рефлексів (хапального, смоктального), тремор кінцівок. Відмічається початкове порушення мови, письма, спостерігаються періоди заціпеніння з фіксацією погляду;

ІІ стадія – початкова кома, поглиблюються психічні та неврологічні порушення. Періодично виникають деліріозні стани з корчами та руховим збудженням (хворі намагаються бігти з палати, стають агресивними). Рефлекси знижені або відмічається гіперрефлексія. Свідомість часто спутана, розвивається оглушення. Характерний хлопаючий тремор пальціврук (симптом астетрикса). Часто з’являється гарячка, жовтяниця, “печінковий” запах з рота (солодкуватий запах, пов’язаний з виділенням метилмеркаптану, що утворюється в результаті порушення обміну метіоніну). Спостерігаються ознаки геморагічного діатезу.

ІІІ стадія – сопор, проявляється загально-мозковими неврологічними симптомами (паталогічні рефлекси, ригідність скелетних м’язів, маскоподібність обличчя, гіперрефлексія, виражений тремор). Хворі перебувають у тривалому сні з періодичними пробудженнями. Спостерігається скрипіння зубів, посмикування м’язів. Порушується ритм дихання, з’являється дихання Куссмауля, знижується температура тіла.

IV стадія (кома) – свідомість хворого відсутня, зникає реакція на больові подразники. Яскраво виражені патологічні рефлекси, ригідність м’язів. В термінальній фазі зіниці розширюються, зникає реакція їх на світло, рефлекси згасають, знижується артеріальний тиск, зростає частота дихання, з’являється патологічне дихання типу Куссмауля або Чейн-Стокса. При печінковій комі розміри печінки залишаються збільшеними або зменшуються (“пусте” підребер’я). Лабораторно відмічається помірна анемія, лейкоцитоз, прискорення ШОЕ, тромбоцитопенія, зниження рівня фібриногену, підвищення вмісту в крові білірубіну, залишкового азоту та аміаку, гіпонатріємія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз. За наявності таких глибоких розладів кома закінчується смертю, хоча іноді можливе і одужання.

Мезенхімально-запальний синдром.А.В.Блюгер при захворюваннях печінки виділяє мезенхімально-запальний синдром (МЗС). Цей синдром є вираженням процесів сенсибілізації клітин імунокомпетентної тканини і активації ретикулогістіоцитарної системи (РГС), які проявляються комплексом характерних клінічних (спленомегалія, полісистемні ураження і ін.), біохімічних (гіпер- і гамаглобулінемія і ін.), морфологічних (проліферація і інфільтрація клітин РГС і ін.), імунологічних (гуморальні і клітинні фактори сенсибілізації лімфоцитів) симптомів.

Імунологічний процес будь-якого характеру, обумовлений комбінованою взаємодією Т- і В-лімфоцитів, макрофагів і, в окремих випадках, нейтрофілів.

Частина сенсибілізованих Т- і В-лімфоцитів перетворюються в “клітини пам’яті” – малоактивні лімфоцити, які зберігаються на протязі багатьох років і здатні до швидкого антитілоутворення при повторній зустрічі з антигеном.

Основними клінічними проявами МЗС, активності патологічного процесу є підвищення температури тіла, збільшення селезінки, лейкопенія, еозинофілія і прискорення ШОЕ, іноді – ураження шкіри, нирок, суглобів і ін.

МЗС при захворюваннях печінки проявляється також рядом імунологічних зрушень: появою ревматоїдного фактора, LE-клітин, антитіл до ДНК, лізосомальної, мікросомальної і мітохондріальної субклітинних фракцій печінки, С-реактивного білка,  змінами IgM, IgA, IgG.

Клінічна фармакологія ЛП, які використовуються для лікування цирозу печінки та комплексної терапії печінкової недостатності.

При багатьох захворюваннях печінки, особливо запальних і дистрофічних, порушується обмін речовин, процеси знешкодження токсичних сполук, зовнішньосекреторна функція, зменшується опірність організму до дії шкідливих факторів довкілля тощо. Зокрема, розлади зовнішньосекреторної функції печінки супроводжуються пригніченням утворення жовчі і (або) неможливістю  виходу її із жовчного міхура у дванадцятипалу кишку. Це призводить до порушення моторики ШКТ, процесів травлення і всмоктування харчових речовин, обміну білкових і фосфорних сполук, ряду вітамінів тощо. Нерідко розвивається застій жовчі у жовчному міхурі, що може призвести до утворення жовчних конкрементів (каменів), появи дискінезій жовчних шляхів, їх спазмів.

Корекція цих розладів здійснюється багатьма лікарськими засобами. Серед них провідне значення мають: а) жовчогінні засоби, що стимулюють секрецію жовчі (так звані холеретики); б) жовчогінні засоби, що сприяють виходу жовчі з жовчного міхура у дванадцятипалу кишку (холекінетики) і усувають спазми жовчних проток (холеспазмолітики); в) засоби, що сприяють розчиненню холестеринових жовчних каменів (холелітолітики); г) гепатопротекторні препарати.

Холеретичні засоби

Холеретичні засоби – це такі жовчогінні препарати, які стимулюють утворення жовчі, тим самим, ліквідують порушення цього процесу при захворюваннях печінки. Така дія характерна для засобів, до складу яких входить висушена жовч тварин (алохол, холензим), деяких синтетичних (оксафенамід, нікодин) і багатьох препаратів рослинного походження.

Препарати, які містять жовч і натуральні жовчні кислоти, мають відносно невисоку холеретичну активність. Разом з тим, під їх впливом значно зростає концентрація жочних кислот в жовчі. Посилюється також утворення і виділення білірубіну, внаслідок чого вміст його в жовчі зростає. На тонус жовчних шляхів і на виділення жовчі ці засоби не впливають.

При повторному вживанні препаратів жовчі і жовчних кислот холеретичний ефект посилюється і стає тривалишим, підвищується вміст жовчних кислот у жовчі, тому посилюється її холестеринстабілізуючі властивості, ліквідується загроза випадання холестерину в осад. Крім того, Ці препарати за рахунок жовчних кислот підвищують секреторну і рухову функції травного тракту, а також діурез, особливо при набряках циркуляторного походження. Холеретична дія цих препаратів зумовлена наявністю в їх складі жовчних кислот. Вони, як і їх солі, а також похідні інших органічних кислот (бромсульфалеїн, бенгальський рожевий, йодовані ренгеноконтрастні засоби), виділяються гепатоцитами в жовчні капіляри. Тут вони дисоциюють, утворюючи органічні аніони, висока концентрація яких створює осмотичний градієнт між жовчю і кров’ю, що і зумовлює осмотичну фільтрацію води й електролітів у жовчні капіляри. Холеретична дія жовчних кислот зменшується у міру зв’язування їх з білірубіном, холестерином, білками та іншими речовинами жовчі в міцели.

Алохол– таблетки, що містять суху жовч, сухі екстракти часнику і кропиви, а також вугілля активоване. Крім стимулюючого впливу на секрецію жовчі, він пригнічує процеси бродіння і гниття в кишках, посилює секреторну і рухову функції травного тракту. Призначається всередину по 2 таблетки 3 рази на день протягом 3-4 тижнів.

Холензим– таблетки, до складу яких входить суха жовч, висушені і подрібнені порошки підшлункової залози і кишечника забійної худоби. Завдяки наявності жовчних кислот, ферментів підшлункової і кишкових залоз препарат стимулює секреторно-моторну функцію травного тракту. Призначають по 1 таблетці 1-3 рази на день.

Ці препарати характеризуються невисокою холеретичною активністю, але сприяють значному підвищенню вмісту жовчних кислот у жовчі. При тривалому прийомі їх холеретичний ефект зростає, зникає загроза утворення жовчних каменів. За рахунок наявності жовчних кислот у складі цих препаратів зростає секреторна і рухова функції травного тракту, нормалізується травлення і обмін речовин.

Оксафенамід – синтетичний жовчогінний препарат. Призначається по 0,25-0,5 г (1-2 таблетки) 3 рази на день перед їдою протягом 15-20 днів. Стимулює утворення і виділення жовчі, проявляє холеспазмолітичну дію, понижує рівень холестерину в крові, особливо при гіперхолестеринемії.

Нікодин– синтетичний жовчогінний препарат. Є похідним аміду нікотинової кислоти і формальдегіду. В організмі розпадається на нікотинамід, який спричиняє позитивний вплив на печінку, і формальдегід – засіб протимікробної дії. Рекомендується для прийому по 0,5-1 г (1-2 таблетки) 3-4 рази на день до їди.

Фенобарбітал застосовується для профілактики жовтяниці, у випадках гемолітичної хвороби новонароджених, спадкової жовтяниці (синдром Кріглера-Наджара і синдром Жільбера), залишкових явищ перенесеного вірусного гепатиту, деяких форм холестазу та ін.

У медичній практиці використовується також багато жовчогінних препаратів рослинного походження. Нараховується більше 100 рослин, які є сировиною для отримання препаратів холеретичної дії. Вони застосовуються переважно у вигляді зборів, настоїв, рідких екстрактів, спиртових настойок. Існують і таблетовані (фламін, флакумін, конвафлавін) і рідкі (холосас) лікарські форми. Діючими речовинами цих жовчогінних препаратів є ефірні олії, фітостерини, флавоноїди, смоли тощо. Найбільшу цінність представляють засоби, одержані із безсмертника піщаного, шипшини, кукурудзяних приймочок, барбарису звичайного, ластівця золотистого тощо. Вони характеризуються невеликою токсичністю і високою ефективністю при багатьох захворюваннях печінки.

Деякі рослинні жовчогінні, препарати крім холестеретичної, мають спазмолітичну, знеболювальну і секретинподібну дію. Особливим показанням для їх застосування є дискінезія жовчних шляхів, закреп внаслідок дефіциту жовчі, нейровегетативні розлади функції печінки і підшлункової залози.

Безсмертник піщаний– багаторічна рослина з родини складноквіткових. Збору підлягають квіткові кошики на початку цвітіння, які висушують у затінку на відкритому повітрі. Застосовують їх у вигляді відварів або настоїв (6-12 г на 200 мл; всередину по півсклянки 2-3 рази на день), рідкого екстракту (по чайній ложці на прийом з теплою водою за півгодини до їди), сухого екстракту (концентрату), який приймають по 1 г 3 рази на день, або препарату фламіну. Це сухий концентрат безсмертника піщаного, до складу якого входить сума діючих речовин квіткових кошиків. Призначається по 1 таблетці 3 рази на день за півгодини до їди протягом 10-40 днів.

Ці препарати безсмертника стимулюють жовчоутворення, секреторну функцію шлунка і підшлункової залози, підвищують тонус жовчного міхура.

Шипшина – багаторічна рослина із родини розоквіткових. Плоди її збирають у період дозрівання аж до морозів. Висушують при температурі до 90^оС. Вони містять вітаміни (С, В₂, Р, К, Е, А та ін.), значну кількість цукру, лимонну кислоту, пектинові і дубильні речовини, мінеральні солі. Із сухих плодів шипшини готують відвари, настої, екстракти, сиропи, таблетки, драже, а також препарат холосас. Це густа рідина темно-бурого кольору із своєрідним запахом і приємним солодким смаком. Призначають всередину по 1 чайній ложці 2-3 рази на день. Настій готують з розрахунку 10 г сухих плодів на 200 мл води і приймають по півсклянки 2 рази на день перед їдою.

Кукурудза– однорічна рослина із роду злакових. Збору підлягають стовпчики з приймочками в період дозрівання качанів. Висушують їх на повітрі в тіні або в приміщеннях. Кукурудзяні стовпчики з приймочками  застосовуються у вигляді рідкого екстракту (по 30-40 крапель) або настою (відвару) із 10-20 г на 200 мл готової форми (по одній столовій ложці 3-4 рази на день протягом місяця).

Ці препарати, як і препарати шипшини, збільшують секрецію жовчі і полегшують вихід її в кишечник. За рахунок вітаміну К прискорюють процес згортання крові.

Застосовуються холеретичні препарати при захворюваннях печінки і жовчних шляхів (хронічних гепатитах, холангітах, холециститах, цирозах тощо), головним чином для покращання дренажу жовчовидільної системи. Завдяки постійному рухові жовчі ліквідується її застій в жовчному міхурі і протоках, зменшується всмоктування її в кров, погіршуються умови для розвитку інфекції і утворення каменів, пригнічується запальний процес.

У процесі лікування хворих холеретичними препаратами зникає жовтяничність склер і шкіри, нормалізується хімічний склад жовчі, скорочуються розміри і відновлюється функція печінки. Затихає або повністю зникає біль, гіркота в роті, метеоризм, відчуття напруги і тяжкості в правому підребер’ї. При тривалому вживанні холеретичних препаратів у багатьох хворих припиняються напади печінкової кольки, а якщо і виникають, то рідше і вони менш інтенсивні. При інфекційних захворюваннях печінки і жовчних проток холеретики слід комбінувати з хіміотерапевтичними засобами (антибіотиками, сульфаніламідами).

Жовчогінні препарати, що містять жовчні кислоти, застосовуються також при тривалому хірургічному дренажі жовчних протоків або фістулі жовчного міхура. При цьому вони сприяють нормалізації травлення, а, посилюючи жовчовиділення, – попереджують висхідну інфекцію. Ці препарати можуть бути засобами замісної терапії при ендогенній недостатності жовчних кислот (цирози печінки).

При захворюваннях печінки і жовчних протоків холеретичні засоби нерідко комбінують з проносними препаратами, що необхідно для усунення закрепів і пов’язаного з ними інтенсивного зворотнього всмоктування у кров компонентів жовчі і різноманітних токсичних агентів з кишечника.

Негативні реакції при лікуванні холеретичними засобами зустрічаються рідко. Препарати жовчі, як і оксафенамід, у окремих хворих викликають проноси, нікодин – відчуття припливу тепла або легкого недовготривалого болю в надчеревній ділянці, переважно при застійній формі гепатиту.

Протипоказані холеретичні препарати при гострих гепатитах, гострій і підгострій дистрофії печінки, обтураційній жовтяниці. Оксафенамід не застосовується при жовчокам’яній хворобі і холециститах у хворих з стенокардією, тому що посилює холецисто-коронарний больовий синдром.

Холекінетичні і холеспазмолітичні засоби

Засоби, що сприяють виходу жовчі в кишку, так звані холекінетичні препарати, подібно до гормону холецистокініну, здатні підвищувати тонус і рухову активність жовчного міхура і зменшувати тонічне напруження сфінктера Одді. Це сприяє виходу жовчі із жовчного міхура і жовчних протоків у дванадцятипалу кишку. До них належать магнію сульфат, пітуїтрин, сорбіт.

Магнію сульфат – один з часто вживаних холекінетичних препаратів. Крім впливу на жовчовидільну систему (жовчний міхур, жовчні протоки, сфінктер Одді), виявляє заспокійливу, протисудомну, спазмолітичну дію при парентеральному введенні і проносну – при введенні в шлунок (стор.). Концентрований розчин цього препарату (50 мл 30-35% теплого розчину), введений у дванадцятипалу кишку за допомогою зонду, викликає рефлекторний викид жовчі в кишку. Спочатку через 10-15 хв інтенсивно виділяється темна жовч (порція В),  більш світліша (порція С). Темну жовч вважають міхуровою, світлу – печінковою. У разі гіпотонії жовчного міхура темна жовч виділяється дещо пізніше – через 25-30 хв, навіть 40 хв. Ці порції жовчі, як і порцію А (вміст дванадцятипалої кишки), направляють в лабораторію на аналіз.

Крім діагностичного дуоденального зондування, магнію сульфат використовується для сліпого зондування з лікувальною метою. Воно полягає в прийомі хворим натще 60 мл 30 % розчину магнію сульфату. Після цього він повинен лягти на правий бік, поклавши на ділянку печінки грілку на 2 год. Таке зондування проводиться щоденно протягом 10-12 днів.

При хронічному холециститі і холангіті магнію сульфат призначають також всередину по 1 столовій ложці 3 рази на день (на склянку теплої води).

Пітуїтрин для ін’єкцій – водний екстракт задньої долі гіпофізу забійної худоби (стор.). Проявляє холекінетичну дію, тому застосовується для дуоденального зондування, особливо в комбінації з рентгеноконтрастними речовинами, для діагностики захворювань жовчного міхура. Вводять під шкіру і в м’язи по 5-10 ОД, у вену – 3-5 ОД. При кровотечах із варикозно розширених вен стравоходу, що нерідко спостерігаються при цирозі печінки, пітуїтрин вводиться у вену крапельно по 10-20 ОД в 100-200 мл ізотонічного розчину глюкози. Внаслідок цього звужуються артеріоли черевної порожнини, зменшується приплив крові до системи воротної вени, знижується тиск в ній, настає зупинка кровотечі.

Протипоказаням для застосування пітуітрину є атеросклероз, гіпертонічна хвороба, тромбофлебіт тощо.

Подібно до магнію сульфату і пітуїтрину для ін’єкцій, активними холекінетичними засобами є поліспирти, зокрема сорбіт. У дозі 10-20 г в 50-100 мл води, прийнятий всередину або введений в дванадцятипалу кишку, цей препарат проявляє не тільки холекінетичну і холеретичну дію, але й стимулює звільнення таких гормонів як холецистокінін, панкреозимін і вілікінін. Його рекомендовано для дуоденального зондування, лікування холециститів (по 50-150 мл 10 % розчину 2-3 рази на день до їди) тощо.

Інколи сорбіт викликає нудоту, здуття живота, печію, легке головокружіння. Ці реакції зникають при зменшенні дози або при відміні препарату.

Холелітолітичні засоби

Холелітолітичні засоби – це лікарські препарати, які мають властивість розчиняти холестеринові камені, що часто утворюються у жовчному міхурі. Вони є похідними дезоксихолевої кислоти. Холелітолітичні засоби відкрили нові можливості лікування жовчокам’яної хвороби і є доповненням до основних, тобто хірургічного і ударнохвильового, методів видалення жовчних каменів з жовчного міхура і протоків. Основним препаратом є хенодеоксихолева кислота, допоміжним – урсодеоксихолева.

Кислота хенодеоксихолеває натуральною жовчною кислотою.  Призначають її з розрахунку 0,015 г на 1 кг маси тіла на добу в 2 прийоми: зранку 1/3, ввечері 2/3 добової дози протягом 6 місяців і більше. При досягненні ефекту, тобто повному розчиненні холестеринових каменів, з профілактичною метою прийом хенодеоксихолевої кислоти повторюється кожен третій місяць (по 1 капсулі на день).

При прийомі всередину хенодеоксихолева кислота всмоктується у тонкій кишці майже повністю (95-98%). У печінці утворюються її парні аналоги з гліцином і таурином і в такому вигляді з жовчю знову попадає в дванадцятипалу кишку, де концентрація її зростає. При щоденному прийомі вона досягає максимуму на 3-6-му тижнях. Вміст холестерину, напроти, зменшується, тому що хенодеоксихолева кислота гальмує всмоктування його в кишечнику і синтез в печінці. У ситуації, коли вміст холестерину в жовчі зменшується, а жовчних кислот зростає, розчинність холестерину зростає.

Кислота урсодеоксихолева також є холелітолітичним препаратом. Подібно до кислоти хенодеоксихолевої, вона легко всмоктується у тонкій кишці. Гальмує синтез холестерину в печінці, навіть в більшій мірі, ніж хенодеоксихолева кислота. Підвищує синтез натуральних жовчних кислот, тому концентрація їх в жовчі зростає, холестерину – падає.

Ці властивості хено- і урсодеоксихолевої  кислоти лягли в основу лікування ними хворих жовчокам’яною хворобою і калькульозним холециститом (хенотерапія). Метою тривалої хенотерапії є розчинення холестеринових каменів у жовчному міхурі і жовчних протоках. Прийом хворими кислоти хенодеоксихолевої у зазначеній дозі призводить до розчинення біля 75 % таких конкрементів діаметром до 10 мм протягом 6-12 місяців, а діаметром 10-20 мм – 1-3 років.

Під впливом урсодеоксихолевої  кислоти (всередину по 0,008-0,01 г/кг щоденно) протягом перших 3-6 місяців зникає більшість проявів захворювання, навіть кольки. Під час лікування інтенсивно відходять кристали холестерину і білірубіну з жовчю.

Більш висока ефективність хенотерапії досягається при комбінації хенодеоксихолевої кислоти з урсодеоксихолевою  кислотою, а також за умови призначення хворим дієти з низьким вмістом холестерину і високим вмістом поліненасичених жирних кислот.

У процесі лікування хенодеоксихолевою кислотою майже у кожного другого хворого виникає пронос, у кожного п’ятого – помірне ураження печінки. Урсодеоксихолеву кислоту хворі переносять без появи цих побічних ефектів.

Протипоказами до хенотерапії даними кислотами є: вагітність, наявність рентгенопозитивних конкрементів (діаметром більше 20 мм), закупорення загальної жовчної протоки, часті жовчні кольки, холангіт, цироз печінки, хронічні панкреатити тощо.

Гепатопротекторні засоби

Гепатопротектори – це препарати, які сприяють нормалізації обмінних процесів у печінці, підвищують її опірність до  шкідливих факторів довкілля і прискорюють відновлення структури і функції при різноманітних ушкодженнях.

Сприяють цим процесам вітаміни і мікроелементи, амінокислоти і деякі гормональні препарати, ряд синтетичних засобів, біофлавоноїди тощо. Серед них найбільш ефективними виявились: токоферолу ацетат, біофлавоноїдні препарати (легалон, силібінін, силібор, конвафлавін), засоби, що сприяють відновленню фосфоліпідного складу клітинних мембран (есенціале, ліпін, ліпостабіл) тощо.

Флавоноїди – це клас дуже поширених у природі фенольних сполук. Вони складаються з двох фенальних залишків. Більшість флавоноїдів є похідними хромону і хроману, що мають у положенні 2, 3 або 4 арильний радикал.

Як речовини з широким спектором біологічної дії флавоноїди містяться в овочах, фруктах, насінні, дріджах, квітках, корі дерев. Сумарна їх кількість у добавленому раціоні людини досягає 1 г, що достатньо для виконання важливої біологічної ролі. У поєднанні з аскорбіновою кислотою вони беруть участь в окисно-відновних процесах, гальмують окислення, пролонгуючи дію адреналіну, є складовими елементом антиоксидантної системи клітин. Змінюючи активність багатьох ферментів (транспортних АТФаз, фосфодіестерази циклічних нуклеотидів, протеїнкінази, фосфоліпази А₂ та ін.), рослинні флавоноїди впливають на імунологічні, секреторні, видільні, скоротливі та рухові процеси. Їм властива протизапальна, жовчогінна, противірусна, противиразкова, анальгезуюча активність. Вони підвищують резистентність капілярів, впливають на мікроциркуляцію, мають трофічну дію на периваскулярну сполучну тканину, підвищують судинозвужувальний вплив катехоламінів. Ці флавоноїди діють спазмолітично на коронарні судини, нормалізують проникність капілярів, гальмують розвиток набряку. Цей клас речовин підвищує вміст кальцію і кортикостероїдів у крові, знижує рівень холестерину і аскорбінової кислоти в корі наднирників.

Вважають, що використання препаратів рослинних флавоноїдів, як і орієнтація на високий вміст їх в дієті є чинником профілактики захворювань шлунка, печінки, серцево-судинної системи тощо.

У травному каналі рослинні флавоноїди всмоктуються добре. Після одноразового прийому максимальна концентрація визначається протягом 30-60 хв, а при повторному введенні постійний рівень у крові настає вже на другу добу. Розпреділяються в організмі нерівномірно і у великій кількості накопичується в печінці і нирках, у мінімальній – у других органах. В ядрах гепатоцитів містяться в 100-200 разів менше ніж у цитоплазмі. Метаболізм проходить в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою та сірчаною кислотою, причому в невеликій кількості. На мікросомальну систему окислення не впливають, тому в разі комбінованого застосування флавоїдів з іншими засобами це не відбивається на їх фармакокінетиці та фармакодинаміці. Виводяться з організму переважно з жовчю, меншою мірою – з сечею.

Як препарати рослинних флафоноїдів використовують легалон (силібінін), фламін (стор.), флакулін, конвафлавін тощо.

Силібінін – сумарний препарат флавоноїдів расторопші плямистої. Під назвою легалон він випускається в Югославії у вигляді драже по 0,035 г (легалон-35) і 0,07 г (легалон-70), у вигляді рідини у флаконах по 100 мл, а в Болгарії – під назвою карсил в драже по 0,035 г. Призначають ці препарати всередину: наприклад, при тяжкому перебігу захворювань печінки – по 2 драже легалону-70 3-4 рази на день або по 1 ложечці 3 рази на день; при легкому  перебігу – по 1 драже легалону-35 або півложечки 3 рази на день. У відповідності з дозуванням легалону призначають хворим і карсил. В Україні випускається препарат силібор в таблетках по 0,04 г.

Діючі речовини расторопші всмоктуються в травному каналі добре. В організмі розподіляються нерівномірно: у великих кількостях накопичуються в печінці і нирках. Виділяються з організму переважно з жовчю, де концентрація їх в 100 разів вища, ніж у крові.

Основним у фармакодинаміці препаратів расторопші є гепатопротекторний ефект. Зокрема встановлено, що силібінін захищає печінку від пошкоджуючого впливу гепатотоксичних речовин: стримує накопичення в ній токсичних продуктів перекисного окиснення ліпідів, активує антиоксидантну систему захисту, стабілізує мембрани цього органу. У зв’язку з цим створюються необхідні умови для збереження високої активності ферментних систем печінки, які забезпечують обмін речовин, регенерацію і антитоксичну функцію.

Силібінін застосовується при гострому вірусному гепатиті, підгострому і хронічному гепатиті, цирозах печінки, ураженнях її гепатотоксичними агентами та ін. Його використовують також для профілактики порушень функції печінки, наприклад, у зв’язку з хірургічними втручаннями. Завдяки силібініну значно підвищилась ефективність лікування хворих, уражених отрутою блідої поганки, алкоголем тощо.

Протипоказанням до застосування препаратів расторопші є цукровий діабет з супутнім холестатичним синдромом. У період лікування ці препарати у окремих осіб можуть викликати неприємні відчуття в шлунку, сухість в роті, діарею, шкірний свербіж, висипання на шкірі тощо.

Токоферолу ацетат – ведучий представник широко поширених у природі токоферолів (вітаміну Е). Інтерес до цього вітаміну виник у зв’язку з вивченням Е-авітамінозу. При цій патології виникає безпліддя через розсмоктування плода у вагітних тварин, а також дистрофія м’язів, некроз печінки, ексудативний діатез, анемія.

Всмоктуються токофероли у тонкій кишці повільно, біля 70 % введеної кількості за умови наявності  у ній жовчних кислот. При обтурації загальної жовчної протоки всмоктування не відбувається. З крові токофероли поступають у печінку, нирки, міокард, скелетні м’язи, у вагітних жінок – і до плаценти. Виділяються з організму через стінку кишки, в меншій мірі з сечею, у незначній кількості з молоком. Токоферол проявляє багатосторонню дію на печінку. Він стабілізує мембрани гепатоцитів, тому що входить до їх складу як обов’язковий структурний компонент. Проявляє антиоксидантну дію. Різко зменшує пошкоджуючий вплив на печінку різних отрут, активує біосинтез гему і білків, проліферацію клітин, сприяє ліквідації запалення.

У гепатології препарати вітаміну Е застосовуються для лікування жовтяниці, ураження печінки гепатотоксичними агентами, хронічних гепатитів, холестатичних уражень, особливо первинного біліарного цирозу. Дуже перспективним є використання токоферолу ацетату (всередину або в м’язи щоденно по 0,1-0,3 г, 15-20 днів) при захворюваннях печінки у хворих на туберкульоз легень та інших органів. Вже протягом найближчих днів покращується загальний стан таких пацієнтів, зникають диспепсичні прояви, покращується функція печінки тощо. Токоферолу ацетат  стримує також гепатотоксичність протитуберкульозних препаратів (ізоніазиду, ріфампіцину тощо).

Токоферолу ацетат легко переноситься хворими, навіть у дозах, які в 2-3 рази перевищують рекомендовані. Можлива поява болючості і інфільтрації в місцях введення вітаміну Е в м’язи, алергічні реакції.

Гепатопротекторні властивості характерні і для препаратів безсмертника піщаного (фламін), скумпії (флакумін), конвалії далекосхідної (конвафлавін) тощо. Як гепатопротектори використовуються також препарати, що сприяють відновленню фосфоліпідної структури клітинних мембран (есенціале, ліпостабіл, ліпін). Фосфоліпіди, як структурні елементи клітинних і субклітинних мембран, відіграють провідну роль в процесах трансмембранного обміну речовин, детоксикації і регенерації клітин. В тканинах вони використовуються для синтезу клітинозахисних простагландинів, емульгують жири і стабілізують холестерин у жовчі. Фосфоліпіди клітинних мембран забезпечують необхідний рівень активності мембранних ферментів.

Есенціале – комбінований препарат, до складу якого входять природні фосфоліпіди (із бобів сої) і ряд вітамінів. Випускається в ампулах по 5 мл і в капсулах. Ампульний препарат вводять у вену струминно повільно, розбавивши кров’ю пацієнта або 5 % розчином глюкози у  співвідношенні 1:1.

Есенціале впливає на обмін речовин, особливо ліпідний, активує окисне фосфорилювання, сприяє синтезу АТФ. Препарат має мембраностабілізуючу, антиоксидантну і гепатопротекторну активність при інтоксикації організму гепатотоксичними агентами, попереджує некроз печінки. За рахунок есенціальних фосфоліпідів він відновлює структуру і функцію клітинних та субклітинних мембран. У зв’язку з цим ліквідуються дефекти в літинних мембранах, викликані гепатотоксичними агентами. Есенціале зменшує щільність біомембран, зумовлену віковими змінами. Як і інші антиоксиданти, есенціале сприяє зростанню загальної кількості рибосомного матеріалу, зменшує кількість мембранозв’язаних полісом у печінці, значно збільшує співвідношення поміж вільними та мембанозв’язаними полісомами стимулюючи тим самим минтез білка.

Показання: гострий та хронічний гепатит, цироз печінки, жирова її дистрофія, печінкова кома, ушкодження печінки різними ендогенними гепатотоксичними чинниками, порушення печінки у хворих на цукровий діабет, туберкульоз та ін.

Протипоказань до застосування есенціале не має, що є важливою перевагою перед іншими гепатопротекторами.

КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ЗАСОБІВ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФУНКЦІЮ ШЛУНКА, ПЕЧІНКИ, ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ ТА КИШЕЧНИКА

Засоби, що знижують активність кислотно-пептичного чинника

Зниження активності кислотно-пептичного чинника може бути досягнутий нейтралізацією кислоти в просвіті шлунку і дванадцятипалої кишки, блокадою рецепторів, клітин які секретиють кислоту, дією на ферменти обкладових клітин, що беруть участь в утворенні кислоти .

Антациди

До антацидів відносять ряд сполук, які прямо взаємодіють в шлунку з соляною кислотою, інактивуючи її.

Антациди що всмоктуються. Натрію гідрокарбонат (сода) призначається в дозі 0,5-1 г через 1-3 год. після прийому їжі. Окис магнію призначається в дозі 0,5-1 г через 1-3 год. після прийому їжі. Кальцію карбонат обложений (мів) призначається в дозі 0,25-1,0 г через 1-3 год. після прийому їжі.

Є комбінації антацидів, які не всмоктуються, з обволікаючими і адсорбуючими властивостями.

Вікалін містить вісмуту нітрату основного 0,35 г, натрію гідрокарбонату 0,2 г, магнію карбонату основного 0,4 г, порошку кореневища лепехи і кори крушини по 0,025 г, рутину і келіну по 0,005 р. Призначають по 1-2 таблетки 3-6 разів на день через 1-2 ч після прийому їжі.

Вікаір (ротор) має той же склад, що і вікалін, але без рутина і келіна. Вживані дози такі ж, що і у вікаліна.

Ті, що не всмоктуються антациди володіють повільними нейтралізуючими властивостями, адсорбують соляну кислоту і утворюють з нею буферні з’єднання.

Маалокс є добре збалансованою комбінацією гідроокису алюмінію і магнію, що забезпечує високу нейтралізуючу здатність і протективний ефект. Кислото-нейтралізуюча активність 1 таблетки складає 18,5 мэкв HCl, 15 мл суспензії 40,5 мэкв. Гастропротективна дія обумовлена присутністю іонів Al3+, стимулюючих слизоутворення і синтез PgE2. Застосовується як абсорбуюче, обволікаючий і антацидний засіб.

Mg(OH)2+2HCl=MgCl2+2H2O

2Al(OH)3+3HCl=AlCl3+3H2O

Для забезпечення 75% знеження кислотності потрібно не менше 120 ммоль в день (-1000).

Маалокс-70 відрізняється підвищеним вмістом активних інградієнтів, що забезпечує кислотно-нейтралізуючу активність до 70 мэкв.

Форма випуску: таблетки: склад 400 мг гідроокису алюмінію, 400 мг гідроокису магнію; 15 мл суспензії впакетику містять 523,5 мг гідроокису алюмінію, 598,5 мг гідроокису магнію; флакони по 100 мл суспензії.

Гідроокис алюмінію застосовується у вигляді 4% водної суспензії. Препарат нейтралізує соляну кислоту (1 ггідроокису алюмінію нейтралізує 250 мл 0,1 N розчину соляної кислоти), при цьому утворюються нерозчинні з’єднання алюмінію і pH шлункового соку знижується. Іони хлору реабсорбуються, алкалоз не розвивається. Застосовують по 1-2 чайні ложки 4-6 разів на день.

Доцільно поєднувати гідроокис алюмінію з окисом магнію. Окис магнію прямо взаємодіє з соляною кислотою з утворенням хлориду магнію, що володіє послабляючими властивостями. В цілях подовження антацидної дії окису магнію його застосовують в дозі 0,5-1,0 г через 1-3 год. після прйому їжі. Окис магнію входить до складу багатьох інших антацидних препаратів.

Альмагелькомплексний препарат, що складається з гідроокису алюмінію і окису магнію з додаванням D-сорбита. Є в’язкою рідиною, вживаною при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, гострих і хронічних гіперацидних гастритах, езофагітах. Володіє антацидними, адсорбуючими і обволікаючими властивостями, D-сорбит сприяє жовчовиділенню і надає послабляючу дію.

Альмагель Амістить на кожні 5 мл гелю 0,1 г анестезину. Його використовують при болі в епігастрії, нудоті, блювоті.

Альмагель і альмагель Азастосовують всередину по 1-2 чайні ложки 4-6 разів на день за 30 хв. до їжі і перед сном. Перед прийомом альмагелю не слід пити, а після прийому рекомендується перевертатися протягом декількох хвилин для кращого розподілу його в шлунку. При тривалому застосуванні, більше 3-4 тиж, можливо розвиток гіпофосфатемії, звичайно спостерігаються закрепи.

Близькими властивостями володіє фосфалюгель, що містить мінеральний гель фосфату алюмінію, органічний гель, агар-агар. Застосовують при виразковій хворобі вдозі 128-190 г на добу (8-12 доз).

Гавіскон випускається в пакетах, що містять 0,3 ггідрокарбонату натрію, 0,2 г гідроокису алюмінію, 0,05 г трисилікату магнію і 1 г магнію карбонату основного. Порошок розчиняють в 80-100 мл води і приймають 4-6 разів на день між прийомами їжі.

Антацидні препарати в адекватних дозах прискорюють загоєння дуоденальних виразок. При процесі виразки в шлунку на відміну від дуоденальної виразки, як правило, тенденція до зниження кислотності шлункового соку, проте доброякісна виразка рідко виникає на фоні ахлоргідрії. Тому прагнення знизити кислотність і пептичну активність шлункового соку при виразці шлунку є доцільним. Проте, переконливих даних про прискорення загоєння виразки шлунку під впливом антацидів не отримано і значення цих препаратів в лікуванні виразки шлунку не визначено.

При тривалому прийомі антацидів у високих дозах можливі побічні ефекти.

Препарати, що містять бікарбонат натрію, реагують з соляною кислотою, утворюючи хлорид натрію, який добре всмоктується. Це треба враховувати при лікуванні хворих із застійною серцевою недостатністю, артеріальною гіпертензією, хворобами нирок, цирозом печінки.

Вживання великої кількості кальцію (карбонат кальцію), молока в поєднанні з чинниками, що ведуть до алкалозу (блювота, введення води), може викликати так званий молочно-лужний синдром, що виявляється нудотою, блювотою, поліурією, гіперкальційемією короткотривалою азотемією і психічними порушеннями.

Кремній ускладі трисиліката магнію може екскретовуватися з сечею, що сприяє утворенню каміння в нирках.

Алюмінійвмісні антациди утворюють в тонкій кишці нерозчинні солі фосфату алюмінію, порушуючи абсорбцію фосфатів. Гіпофосфатемія виявляється нездужанням, м’язовою слабкістю, при значному дефіциті фосфатів може виникати остеомаляція і остеопороз. Крім того, при використовуванні високих доз і при тривалому застосуванні алюмінійвмісних препаратів може виникати цілий ряд серйозних і важких, аж до летального результату, побічних ефектів: ураження кісткової тканини і мозку, нефропатії. Алюмінієва інтоксикація можлива також при використовуванні діалізних розчинів, деяких дитячих сумішей, що містять сою і коров’яче молоко, парентерального живлення (гідролізат казеїну), сироваток і анатоксинів, для приготування яких використовувався алюміній або алюмінійвмісних фільтрати або колонки.

Вперше припущення про остеотоксичність алюмінію виникли в центрах по хронічному гемодіалізу, де у хворих на ниркову недостатність діагностувалися остеодистрофія і остеомаляція, не пов’язана з дефіцитом вітаміну D, низьким вмістом Ca++ в сироватці крові і високим рівнем паратгормону. У цих хворих розвивалася унікальна остеомаляція, обумовлена забрудненням алюмінієм діалізних розчинів, з нормальним або злегка підвищеним вмістом Ca++, звичайним рівнем паратгормону і лужної фосфатази, резистентна до вітаміну D. Так звана ньюкастловська кісткова хвороба описана також при тривалому застосуванні антацидів, що містять алюміній, парентеральному введенні живильних розчинів, забруднених алюмінієм. Припускають, що алюміній прямо вражає кісткову тканину, порушуючи мінералізацію, а також токсично діє на остеобласти і порушує функцію паращитовидних залоз;крім того, алюміній пригнічує синтез активного метаболіту вітаміну D3 1,25-дигідрооксихолекальциферолу.

Особливо важким ускладненням при застосуванні алюмінію (утому числі всередину або у вигляді розчинів) є енцефалопатія. Початкові симптоми діалізної енцефалопатії є порушення мови змішаного характеру (дизартрія, апраксія) з подальшим приєднанням м’язових сіпань, судом, недоумства.

Акумуляція алюмінію в мембранах клубочків нирок може поглиблювати ниркову недостатність або привести до її розвитку.

Лабораторний контроль дозволяє діагностувати ризик виникнення (концентрація в крові більше 100 мкг/мл) або явні ознаки інтоксикації алюмінієм (концентрація в крові більше 200 мкг/мл). Слід знати, що існують гранично допустимі дози для застосування алюмінію, які необхідно сурово дотримувати.

Важкі побічні явища від застосування алюмінійвмісних препаратів часто незворотні, особливо у новонароджених і дітей, осіб немолодого віку. В США алюмінійвмісні антациди не рекомендують застосовувати більше 2 тиж.

Трисилікат магнію відомий також як адсорбуючий, обволікаючий і антацидний засіб при всіх гіперацидних станах: 1 г трисиликату магнію зв’язує 155 мл 0,1 N розчину соляної кислоти. Відмітна особливість препарату полягає втому, що трисилікат магнію є повільнодіючим антацидним засобом. Колоїд, що утворюється в результаті взаємодії трисилікату магнію і соляної кислоти, володіє великою адсорбційною здатністю і оберігає слизисту оболонку шлунку від агресивної дії пепсину і соляної кислоти. Трисилікат магнію у вигляді порошку приймають всередину по 0,5-1,0 г 3-4 рази на добу.

Нітрат вісмуту володіє в’яжучими і антисептичними властивостями, у зв’язку з чим він широко використовується самостійно або у складі інших препаратів для лікування виразкової хвороби, коліту, ентеритів. Призначають його всередину по 0,5 г 2-3 рази на день.

ГАСТРОЦИТОПРОТЕКТОРИ

На XII Міжнародному конгресі гастроентерологів, що відбувся в Лісабоні у вересні 1984 р., основна увага в лікуванні виразкової хвороби була направлена на застосування цитозахисних засобів, тобто ліків, сприяючих збереженню цілісності слизистого бар’єру, що виключає виникнення виразок, без пониження секреції шлункової кислоти або пепсину.

Слизистий бар’єр включає щонайменше чотири цитозахисних чинники:

Механізм цитопротекції полягає в попередженні пошкодження мікросудин, в запобіганні від дії зони профілюючих клітин мукози, підвищенні захисних клітинних механізмів, секреції бікарбонату і мукози, стимуляції синтезу і пригнічення інактивації шлункових простагландинів.

Денол(колоїдний субцитрат вісмуту, КСВ) відноситься, як і вентер, до гастропротекторів і є високоефективним лікарським засобом для загоєння пептичних виразок, сприяючи відновленню функції захисту слизової оболонки шлунку і зменшенню частоти виникнення пізніх рецидивів виразки дванадцятипалої кишки.

В розчині денола показник pH рівний приблизно 10. Пониження значення pH до 4 або нижче за рахунок дії соляної кислоти викликає осадження нерозчинного оксихлориду і цитрату вісмуту. При дії шлункового соку осад випадає при pH=3,5 з повільним утворенням більш густого осаду. Максимальне осадження забезпечується при значеннях pH в межах від 2,5 до 3,5. Показник pH шлункового вмісту звичайно нижче вказаної межі, яка, проте, досягається за рахунок сполук іонів водню з амінокислотами в області виразки.

Денол здатний підвищити локальний рівень простагландинів і тим самим поліпшити цілісність бар’єру слизової оболонки шлунку і дванадцятипалої кишки.

Після прийому денолу виразки покриваються білим пінистим нальотом, який зберігається протягом декількох годин. і легко спостерігається при эндоскопії. Під час операції у хворих, які прийняли денол за три години до операції, осадження у вигляді білого тонкого шару було знайдено тільки на кратерах виразки. Кількість вісмуту в центрі виразки перевищувала кількість вісмуту, знайденого на ділянці, віддаленій від центру на 2,5 см. Денол утворює комплекс із слизом шлункового соку, який більш ефективний проти іонів водню, ніж шлунковий слиз, що нормально виділяється. Таким чином, денол сприяє загоєнню виразки, утворенням бар’єру проти соляної кислоти. Денол підвищує кількісні і якісні характеристики шлункового слизу і збільшує виробництво шлункового муцину у пацієнтів. У хворих з активним виразкоутворенням, рівні як кислого, так і нейтрального муцину підвищуються. Порівняння ультраструктури рубців виразки дванадцятипалої кишки після лікування препаратом денол і після лікування H2 блокатором циметидином вказує на те, що процеси загоєння відрізняються один від одного.

Денол може знизити активність пепсину у людини. Пепсин 1, рівень якого підвищений при виразковій хворобі, пригнічується найбільш сильно. Пригнічення активності особливо ефективно при pH=1,6, характерному для загострення виразкової хвороби. При цьому рівні препарат денол осідає повністю.

Helicobacter pylori

Передбачається, що ця бактерія пов’язана з патогенезом виразкової хвороби, проте дотепер невідомо, чи є ця бактерія причиною хвороби або ж її присутність уповільнює процес загоєння. Встановлено, що бактерія в 70-90% випадків присутня в шлунку пацієнта з виразковою хворобою і (або) гастритом.

Одна з переваг денолу порівняно з H2-антагоністами полягає саме в дії на Helicobacter pylori шлунку і дванадцятипалої кишки: монотерапія денолом призводить в 30% випадків до знищення цих бактерій. Поєднання денолу з метронідазолом або ампіциліном (амоксицилліном) призводить до збільшення ефективності до 80-90%. Слід підкреслити, що саме по собі нормацидний стан викликає знищення H.pylori, а денол не приводить до зміни рН шлункового вмісту. Підвищення внутрішньошлункової pH зв’язано із застосуванням H2-антагоністів, що викликає тривогу відносно їх тривалого використовування.

Денол приймають по 120 мг в капсулах 4 рази на добу (за 30 хв. до прийому їжі і на ніч), в переважній більшості випадків протягом 4 тижнів спостерігається рубцювання виразки.Рідку форму денолу використовують для лікування гастритів, езофагіту.

Сукралфат (вентер) є основною алюмінієвою сіллю сахарозного октасульфату. Його противиразкова дія грунтується на зв’язуванні препарату з білками із тканини, що омертвіла, в складні комплекси, які утворюють міцний бар’єр, що володіє захисними властивостями в місці локалізації виразкового процесу. Сукралфат локально нейтралізує шлунковий сік, не впливаючи на pH всього шлунку, уповільнює дію пепсину і абсорбує жовчні кислоти.

Препарат абсорбується на 3-5% від введеної дози, а більше 90% в незміненому вигляді виділяється з калом. На місці виразки препарат фіксується на 6 год. По ефективності препарат рівняється з циметидином і карбеноксолоном.

Сукралфат застосовується по 1 г 4 рази на день за 40 хв. до прийому їжі (і перед сном). До побічних дій відносяться закрепи і сухість в роті.

Антихолінергічні препарати

Класичні антагоністи мускаринових холінергічних рецепторів (атропін і його аналоги) неселективні, тобто блокують всі M-холінорецептори незалежно від їх підтипу. В даний час виділяють два підтипи M-холінорецепторів (M1 і M2), що відрізняються по густині в різних органах. Синтезований селективний блокатор M1-холінорецепторів пірензепін (гастроцепін).

Неселективні антагоністи

Атропіну сульфат викликає блокаду M-холінорецепторів, робить їх нечутливими до ацетилхоліну, що утворюється в області закінчення постгангліонарних парасимпатичних (холінергічних) нервів. Атропін зменшує секрецію слини, шлункових, бронхіальних, пітних залоз, підшлункової залози, викликає тахікардію і знижує тонус гладком’язових органів. T1/2 атропіну складає від 1 до 1,5 год, тому потрібне часте (кожні 2-3 год) введення препарату.

Атропін показаний при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, пілороспазмі, холециститі, жовчно-кам’яній хворобі, спазмі кишечника і сечових шляхів, бронхоспазмі.

Дози атропіну індивідуальні. Звичайно застосовують його у вигляді таблеток або порошку по 0,0005 г 1-2 рази на день, або по 5-10 крапель 0,1% розчини перед прийомом їжі 2-3 рази на день, або по 0,5-1,0 мл 0,1% розчини підшкірно, внутрішньом’язово, рідше внутрішньовенно 2-3 рази на день в період загострення виразкової хвороби дванадцятипалої кишки і вираженому больовому синдромі.

Препарат не можна призначати при глаукомі.

Близький по своїх властивостях до атропіну платифілін, який як спазмолітичний засіб нерідко використовується для фармакотерапії у вигляді таблеток по 5 мг або 0,2% розчини.

Метацин відноситься до M-холіноблокаторів, в ефективності поступається атропіну. Показаний при виразкові хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, спазмах гладкої мускулатури кишечника.

Застосовують його по 0,2 мг 1-3 рази на день або по 0,5-1,0 мл 0,1% розчини 2 рази на день. Метацин протипоказаний при глаукомі.

Хлорозил є вітчизняним препаратом, що перевищує ефект атропіну по знеболюючій дії і відсотку загоєння виразок. Його дози складають: 1 мл 0,1% 2 рази на день підшкірно 6-8 днів, потім в таблетках 0,002 г по 2 таблетки (0,004) 3-4 рази 2-3 тижні. В поєднанні з антацидами препарат більш ефективний.

Пропантелін бромід (пробантин) відноситься до холінолітиків пролонгованої дії. Пробантин застосовується по 15 мг 3 рази на день до прийому їжі.

Пропантелін бромід призначають при виразковій хворобі, гострому панкреатиті, при проведенні ендоскопії.

Препарат протипоказаний при глаукомі, обструктивних захворюваннях шлунково-кишкового тракту і сечових шляхів, важкому неспецифічному виразковому коліті, рефлюкс-езофагіті і діафрагмальній грижі, міастенії. Не дивлячись на пригнічення шлункової секреції, неселективні блокатори M-холінорецепторів не мають великого значення для лікування виразкової хвороби. Це пов’зано з тим, що вони не гальмують секреторну функцію шлунку достатньою мірою і зменшують панкреатичну секрецію. Крім того, антисекреторний ефект неселективних блокаторів M-холінорецепторів виражений лише при призначенні максимальних доз, що супроводжується побічними ефектами (сухість в роті, порушення акомодації, тахікардія, розлади сечовипускання) і перешкоджає їх широкому призначенню.

Блокатори M-холінорецепторів нормалізують моторно-евакуаторну функцію шлунку і дванадцятипалої кишки, з чим, ймовірно, пов’язаний їх анальгезуючий ефект. Показанням до їх застосування є виражений, особливо нічний, біль. Вони можуть також використовуватися при синдромі Золлінгера-Еллісона, які забезпечують в поєднанні з блокаторами H2-рецепторов гістаміну більш виражене гальмування секреторної функції шлунку, ніж при використанні одних блокаторів H2-рецепторів гістаміну.

Селективні антагоністи M-холинорецепторів

В даний час визнана теорія про існування двох підтипів мускаринових рецепторів (M1 і M2). Був синтезований новий високоселективний блокатор M1-рецепторів пирензепін (гастроцепін). По хімічній будові гастроцепін є трициклічна сполука бензодіазепіну. Від типових трициклічних бензодіазепінів з нейротропною активністю він відрізняється відносно низькою ліпофільністю. В той же час препарат володіє хорошою гідрофільністю, що збільшує полярність молекули. Вказані фізико-хімічні властивості гастроцепіна визначають особливості його фармакокінетики: відносно низька біодоступність, незначне проникнення через гематоенцефалічний бар’єр, відсутність виражених міжіндивідуальних коливань в абсорбції, розподілі і елімінації препарату, низький рівень метаболізму в печінці. Виділяється в основному з жовчю. Гастроцепін не пригнічує систему цитохрому P450, що дозволяє застосовувати його при хронічних ураженнях печінки.

Ці особливості визначають однотипний характер кліренса гастроцепіна у здорових осіб. T1/2 рівний близько 10 ч, максимальна концентрація спостерігається через 2 год, а в терапевтичних дозах його рівень зберігається від 24 до 48 год. У хворих з виразковою хворобою є істотна відмінність по параметрах кінетики гастроцепіна. В умовах патології є підстави вважати, що може мінятися як проникність клітинних мембран для гастроцепіну, так і його фізико-хімічні характеристики, які багато в чому залежать від pH середовища (розчинність, гідрофобність, фазовий розподіл), що не може робити впливу на кінетичні параметри препарату. При уповільненні T1/2 гастроцепіну можуть розвиватися побічні реакції: сухість в роті, порушення акомодації, сонливість в результаті прогресуючого підвищення концентрації препарату в крові.

Він слабше, ніж атропін, пригнічує секрецію соляної кислоти (базальну і стимулюючу), але не блокує продукцію захисного слизу і ферментів, покращує мікроциркуляцію в слизистій шлунку і дванадцятипалої кишки, пригнічує інтрагастральний протеоліз, тобто виступає як цитопротектор і не має тих побічних дій, як атропін (за винятком сухості в роті, послаблення стільця у ряді випадків).

Його можна застосовувати у хворих з глаукомою, аденомою простати.

Інтервал між терапевтичною і токсичною дозами широкий (побічні явища з’являються у вигляді вестибулярних розладів при піку концентрації 200 мг/мл і вище).

У хворих на виразкову хворобу і синдром Золлінгера – Еллісона препарат спочатку краще вводити внутрішньом’язово або внутрішньовенно по 10 мг 2 рази (вранці, увечері) 7-8 днів і 1 таблетку в обід; потім по 1 таблетці 2 рази на день.

Якщо препарат призначається в таблетках, то по 1-2 таблетки вранці і 2 таблетки увечері, а при стиханні болю 1 таблетка 2 рази перед прийомом їжі по 4-5 тижнів. Іноді використовують препарат і більш довгий час 3-4 міс.

Метоклопрамід і сульпірид

Метоклопрамід (церукал, реглан) є дериватом ортопрокаінаміду. Механізм дії препарату пов’язаний з блокадою допамін-рецепторів і пригніченням вивільнення ацетилхоліну. Препарат пригнічує блювотний рефлекс, нудоту, гикавку і моторну функцію шлунку. На продукцію HCl і пепсину не впливає.

Препарат швидко і повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті, його біозасвоюваність складає близько 80%, через 1 год. після прийому спостерігається пік концентрації в крові, де 40% препарату зв’язано з білками, решта кількості з форменими елементами. З сечею екскритуєтся 20% метоклопраміду в незміненому вигляді, метаболіти його представлені сполуками, що сульфатують, і глюкуронідами. Нирковий кліренс препарату рівний 0,16 л/кг.год, загальний 0,7 л/кг. T1/2 препарату складає 3,5-5 год. і залежить від дози препарату і способу його введення. Об’єм розподілу рівний 3 л/кг маси тіла. У хворих з нирковою недостатністю виведення препарату різко сповільнено.

Метоклопрамід показаний при блювоті різної походження, гикавці, нудоті, комплексному лікуванні виразкової хвороби, дискінезії органів черевної порожнини, метеоризмі. Використовується як допоміжний засіб при рентгенологічних дослідженнях.

Препарат приймають всередину по 5-10 мг 2-3 рази на день до прийому їжі, внутрішньом’язово або внутрішньовенно вводять по 2 мл (10 мг) 2-3 рази на день.

Побічні дії у вигляді екстрапірамідних симптомів спостерігаються рідко (1%), але часто у дітей.

Внаслідок посиленого пасажу ліків через шлунково-кишковий тракт зменшується всмоктування ряду ліків (дигоксин, окситетрациклін, фенацетин і т.д.).

Сульпірид (еглоніл, догматил) близький за походженням і фармакологічним властивостям метоклопраміду, проте є селективним антагоністом допамін-рецепторів. Забезпечує протиблювотну дію, помірний антисеротоніновий ефект, володіє слабкими антидепресивними (нейролептичним, тіолептичним і стимулюючим) властивостями.

Сульпірид застосовується впсихіатрії. При виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки його приймають всередину по 100-300 мг/доб. або по 2 мл 5% розчини 2 рази на день.

Серед побічних явищ спостерігаються пірамідні порушення, збудження, порушення сну, підвищення артеріального тиску; порушення менструацій, рідко галакторея і гінекомастія внаслідок посилення синтезу пролактину. Прискорює статеве дозрівання у дітей, тому дітям до 16 років призначати не рекомендується.

Сульпірід протипоказаний при феохромоцитомі, вираженій артеріальній гіпертонії.

Блокатори H1- і H2-рецепторів

В даний час розрізняють два види гістамінових рецепторів (H1 і H2), розташованих в різних органах і тканинах. При збудженні цих рецепторів відбувається цілий ряд змін в організмі.

Блокатори H1-рецепторов представлені переважно засобами, вживаними для лікування і профілактики алергічних реакцій (димедрол, супрастин, діазолін і т.д.), а пригнічення ними H1-рецепторов ЦНС дозволяє використовувати їх як седативні засоби.

Відомо, що під впливом гістаміну відбувається стимуляція всіх травних, слинних, шлункових і підшлункової залоз, жовчовиділення. Проте сама виражена стимуляція спостерігається з боку парієнтальних клітин шлунку, що продукують соляну кислоту. H2-рецепторы шлунку зв’язані з аденілатциклазою, і під впливом гістаміну збільшується рівень циклічного АМФ, який може активувати карбоангідразу, що бере участь в утворенні вільних іонів хлора і водню. Блокатори H2-рецепторов гальмують вироблення парієнтальними клітинами соляної кислоти, а також пепсину.

Антагоністи H2-рецепторов гістаміну

До антагоністів H2-рецепторов відносять циметидин, ранітидин, фамотидин, нізатидин і роксатидин.

Циметидин (тагомет, цинемет) є похідним імідазолу і близький по структурі до гістаміну, як замісник в бічному ланцюзі містить гуанінову групу. Ранітідін замість імідазольного кільця має фуранові і інші замісники в бічному ланцюзі. Подібні зміни в структурі молекули ранітидина помітно зменшили його ліпофільність в порівнянні з циметидином і підвищили селективність дії відносно H2-рецепторов гістаміну парієнтальних клітин.

Циметидин, на відміну від гастроцепіна і ранітидина, зменшує рівень звмісту відновленого цитохрому P450 і значно пригнічує анілін-гідроксилазну активність монооксигеназ печінки. Циметидин пригнічує активність медикаметозно-метаболітичної функції печінки на 26% за рахунок пригнічення активності цитохрому P450 в той же час ранітидин і гастроцепін практично не впливають на цю функцію. На підставі фармакокінетичних досліджень можна вважати, що гастроцепін і ранітидин є препаратами вибору при поєднаних формах ураження печінки і виразкової хвороби. Застосування циметидина через дію, що інгібірує, на цитохром P450, при поєднанні цих захворювань протипоказано. Його не слід поєднувати з іншими лікарськими засобами, з якими можлива інтерференція на рівні медикаментозно-метаболічної системи печінки (антикоагулянти, транквілізатори бензодіазепінового ряду і ін.). З віком у хворих на виразкову хворобу зменшується об’єм розподілу, плазмовий, нирковий кліренс препарату, подовжується період напівелімінації, що вимагає корекції дози. Фармакокінетика циметидину міняється при різних патологічних станах, особливо при хронічній нирковій недостатності .

В дозі 300 мг препарат гальмує базальну кислу секрецію у хворих з дуоденальною виразкою на 95% протягом 5 год. і нічну секрецію на 80%. Після відміни циметидину кисла шлункова секреція не підвищується. Циметидин знижує не тільки концентрацію H+-іонів, але і об’єм шлункової секреції, тобто гальмує і секрецію пепсину, не впливаючи на його концентрацію.

Клінічні спостереження показали, що ступінь пригнічення базального кислотовиділення у меншій мірі залежить від дози і в більшій від концентрації циметидину в крові. Велика залежність від дози препарату виявлена при зміні нічної секреції. Так, циметидин в дозах 200, 300 і 400 мг знижує нічне кислотовиділення на 56, 89 і 95% відповідно. Нічне моніторування pH дозволяє визначити оптимальну індивідуальну дозу препарату. Циметидин пригнічує також гістамінстимульовану індуковану інсуліном, кофеїном або пентагастрином секрецію соляної кислоти. Відсутність ефекту на циметидин, мабуть, можна пояснити спадковою або набутою патологією H2-рецепторів, недостатньою індивідуальною дозою препарату, відношенням до гіперхлоргідрії і іншими чинниками.

Показано, що цей препарат взаємодіє з ділянками з’єднань H2-рецепторів, локалізованих в плазматичній мембрані.

Гіпергастринемія, яку можна було б чекати при вираженому гальмуванні шлункового кислотовиділення, знайдена не всіма дослідниками. Підвищення концентрації гастрину в сироватці крові пов’язують із знайденою на фоні лікування циметидином гіперплазією гастринутворюючих клітин (G-клітини) в антральному відділі шлунку, яка виявлена в деяких хворих з дуоденальною виразкою, які отримували препарат в дозі 1000 мг в день протягом 1 міс. Припускають, що гіперплазія цих клітин може сприяти виникненню швидкого рецидиву виразки після відміни циметидину.

Істотного впливу на концентрацію пепсину циметидин не надає, лише дещо знижується його виділення за рахунок зменшення об’єму шлункового секрету.

Було показано, що препарат стимулює шлункове скорочення, хоча одночасно знижує тонус пілоричного сфінктера, що прискорює евакуацію вмісту з шлунку. Такий ефект циметидину пов’язують з гіпергастринемією, яка виникає в деяких хворих хворих на фоні його прийому. Відомо, що гастрин стимулює скорочення шлунку, особливо його антрального відділу, і знижує тонус пілоричного сфінктера. Після лікування циметидином у більшості хворих нормалізувалася моторна діяльність шлунку і дванадцятипалої кишки. Проте дія циметидину на рухову активність гастродуоденальної системи по силі і тривалості, що інгібірує, поступається впливу периферичних M-холіноблокаторів.

Фармакокінетика. Біодоступність циметидину у здорових 72%, а у хворих на виразкову хворобу 60% після прийому 200 мг препарату, T1/2 складає 2 год, кліренс плазми 490 мл/мин, нирковий кліренс 390 мл/мин. З віком і при підвищенні маси тіла кліренс препарату збільшується. Терапевтична концентрація циметидину рівна 0,5 мкг/мл. Препарат метаболізується в печінці, частково виводиться з сечею, частково з калом. Проходить через плаценту і екскритується з молоком.

Циметидин потенційний інгібітор мікросом печінки (оксигеназної активності) і, зокрема, пригнічує мікросомальний метаболізм варфарину, діазепаму, дифеніну і пропранололу.

Препарат призначають при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, синдромі Золлінгера – Еллісона, гострій шлунковій кровотечі, езофагіті, рефлюкс-езофагіті.

На фоні лікування циметидином впорівнянні з плацебо дуоденальна виразка рубцюється у більшості хворих: у 82,6% при лікуванні циметидином і у 48% на фоні плацебо. Приблизно у половини хворих дуоденальна виразка заживає в перші 2 тиж, у 67% через 3 тиж. і у 89% через 4 тиж.; виразка шлунку у 57-64% через 4 тиж. і у 91% через 8 тиж. Слід зазначити, що паралелізм між загоєнням гастродуоденальної виразки і ступенем пригніченням шлункового кислотовиділення спостерігається не завжди.

У ряді випадків при безуспішній монотерапії рекомендується поєднувати циметидин з препаратами іншого механізму (сукралфат, периферичні M-холіноблокатори або антагоніст M-холінорецепторів шлунку пірензепін), що підвищує частоту загоєння дуоденальної виразки і викликає менше ускладнень.

Досить довго обговорювалося питання про оптимальну дозу циметидина. Вважали, що для загоєння дуоденальної виразки краще призначати циметидин вдозі 1 г в день. Оскільки денна секреція пригнічується буферною дією їжі, більше значення має медикаментозне гальмування нічної секреції. Аналізуючи великий літературний матеріал, прийшли до висновку, що при 5-кратному введенні циметидину в дозі 1 г/доб, при двократному введенні по 400 мг під час першого сніданку і на ніч і при однократному введенні нічної дози в 800 мг досягається однаковий антацидний ефект. У зв’язку з цим останніми роками циметидин стали призначати однократно на ніч вдозі 800 мг.

Лікування тривале, протягом років. Протипоказання до застосування препарату відсутні, хоча з обережністю слід використовувати при хронічних гепатитах і цирозах.

При загостренні виразкової хвороби з вираженим больовим синдромом і кровотечею починають з внутрішньовенного введення: 200 мг краплинно (протягом 1,5-2 год.), повторюючи через 6 год., потім в таблетках по 200 мг (1 таблетка) 3 рази на день і 400 мг на ніч протягом 4-6 тижнів; або по 400 мг 2 рази, далі підтримуюча доза 400 мг на ніч (до 6-12 міс.). Відміняти препарат треба поступово протягом 7-14 доб. інакше буде рецидив внаслідок гіперпродукції соляної кислоти.

Побічні дії пов’язані з дією циметидину на ЦНС (сомнабулізм, дезорієнтація, депресія), розвитком статевої слабкості і гінекомастії,які проходять після відміни препарату.

Ранітидин (зонтаг, пепторан, ранисан), як і циметидин, є H2-блокатором. Ранітидин перевершує циметидин по пригніченню вироблення соляної кислоти в 4-5 разів і по більш тривалому ефекту (10-12 ч), менше побічних дій (дуже рідко буває головний біль, нудота, закрепи, висип).

У хворих на виразкову хворобу ранітидин викликає не тільки виражене гальмування шлункової секреції, стимульованої пентагастрином, гістаміном і їдою, але і гальмування 24-годинного внутрішньошлункового кислотовиділення і нічної секреції. При прийомі ранітидину нічна секреція зменшується на 90%, а циметидину на 70%. Рівень сироваткового гастрину не міняється як у здорових осіб в базальних умовах при внутрішньовенному або внутрішньодуоденальному введенні ранітидину в антисекреторних дозах, так і у хворих з дуоденальною виразкою після уявного годування, їди або введення пентагастрину і пептону.

В механізмі антисекреторної дії ранітидину, крім H2-рецепторов парієнтальних клітин, мабуть, певну роль грає його здатність посилювати інактивацію гістаміну, пов’язану з підвищенням активності гістамінметилтрансферази.

Ранітидин, як і циметидин, знижує виділення пепсину завдяки зменшенню об’єму шлункового секрету; при цьому концентрація ферменту не міняється. Характерно, що стимулююча секреція пепсину у здорових осіб і хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки зменшується у меншій мірі, ніж кислотовиділення.

Ранітидин впливає і на рухову функцію гастродуоденальної системи, оскільки він володіє деякою холінергічною активністю. Відомо, що він викликає скорочення нижнього стравохідного сфінктера і сповільнює спорожнення шлунку.

В численних публікаціях наводяться дані про високу ефективність ранітидину при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки. Подвійне сліпе дослідження показало, що в добовій дозі 200 мг він призводить до загоєння дуоденальної виразки через 4 тиж. у 83-92% хворих, а плацебо у 29-46 % хворих. Вираженою виразкозаживляючою дією володіє і ранітидин вдозі 300 мг/доб.

Фармакокінетика. Розподіл ранітидину описується по двокомпонентній моделі. Біозасвоюваність препарату складає близько 50%. При внутрішньому застосуванні T1/2 дорівнює 3 год, а при внутрішньовенному 2 год. В печінці препарат піддається окисленню і деметилюванню з утворенням N-дезметилранітидину і S-оксиду, які разом з незміненим препаратом (25%) екскретуються з сечею. На відміну від циметидину ранітидин не пригнічує метаболізм в печінці таких препаратів, як феназон, амідопірин, діазепам, гексобарбітал, пропранолол.

Покази до призначення ранітидину ті ж, що і до призначення циметидину.

Приймають препарат по 150 мг 2 рази на день, рідше у великих дозах (300 мг двічі в день). Іноді застосовують внутрішньовенно в дозі 75-150 мг (рідше 300 мг). Доза ранітидину повинна бути понижена наполовину за наявності ХПН. Показано, що препарат вдозі 150 мг двічі в день приводить до загоєння виразки шлунку через 2, 4, 6, 8 тиж. у 9, 42, 60 і 87% хворих відповідно.

Серйозних протипоказань до прийому препарату немає. Побічні реакції спостерігаються рідше, ніж при використанні циметидину.

Дослідження в 20 різних центрах 356 хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки показали, що виразка заживає через 8 тиж. у 95,8% хворих, які приймали ранітидин в дозі 150 мг двічі на день, і у 94,8%-300 мг однократно. За даними деяких дослідників, застосування препарату одноразово в 18 год. в дозі 300 мг приводить до загоєння виразки навіть у 100% хворих. Ці дослідження показують, що ранітидин слідує призначати однократно в дозі 300 мг ввечері. Це зручніше для хворих, особливо при проведенні амбулаторного лікування. Денне кислотовиділення нейтралізується буферною дією їжі.

Ранітидин в добовій дозі 300 мг протягом 8 тиж. успішно застосовується для лікування хворих з резистентними до циметидину виоразками. Проте ефективне лікування загостреної виразкової хвороби ранітидином, рівно як і іншими блокаторами гістамінових H2-рецепторов, не гарантує від рецидиву захворювання. Останній виникає майже у половини хворих протягом 6 міс, якщо не проводилася профілактична терапія. Тривала (протягом 3-4 років при дуоденальній виразці і 2-3 років при медіогастральної) підтримуюча, постійна або переривиста, терапія ранітидином в дозі 150 мг на ніч зменшує частоту рецидивів виразкової хвороби. Препарат попереджає у більшості хворих рецидив захворювання незалежно від локалізації виразки, тоді як на фоні антацидів або плацебо виразки рецидивують частіше. Так, при тривалому застосуванні підтримуючих доз ранітидину (150 мг на ніч протягом 2 років) рецидив дуоденальної виразки виник лише у 18% хворих, а на фоні плацебо у 87%.

Протирецидивне лікування слід проводити злісним курцям; хворим з тривалим анамнезом і ускладненою формою виразкової хвороби ; немолодим особам, що мають супутні захворювання і протипоказання для хірургічного лікування; хворим, які одержували тривалий час стероїдні гормони і нестероїдні протизапальні препарати; хворим, схильним до виникнення симптоматичних пептичних виразок (хворі на хронічні обструктивні захворювання легенів, цироз печінки, захворюваннями нирок з нирковою недостатністю, ревматоїдним артритом).

Фамотидин(ульфамід, фамосан) відноситься до H2-блокаторів і як ранітидин володіє антисекреторною дією. Більш значна у фамотидину і тривалість цього ефекту. Так само як ранітидин в дозі 150 мг, фамотидин в дозі 40 мг відносно антисекреторної дії при введенні однократно в 18 год. виявився більш ефективним, ніж при прийомі його пізно увечері. Гальмування базальної секреції при ранньому і пізньому введенні фамотидину продовжується відповідно 10,1 і 7,1 год, а при введенні ранитидину відповідно 10,7 і 7,3 год. Фамотидин не тільки сприяє загоєнню виразки, але і попереджає її рецидиви. Пролонговане протягом року лікування фамотидином, як і іншими блокаторами H2-рецепторов, приводить до зменшення числа рецидивів дуоденальної виразки з 70 до 25%, причому підтримуюча доза препарату складає 20 мг на ніч. Ця доза препарату знижує секрецію соляної кислоти і пепсину, стимульована пентагастрином, яка залишається зниженою протягом 12 год.

Фармакокінетика. Біодоступність препарату складає 37-45%, препарат в крові слабо зв’язується з білком (на 15-22%), досить швидко розподіляється в органах і тканинах: шлунково-кишковому тракті, нирках, печінці, підшлунковій залозі. Препарат біотрансформується шляхом сульфооксидації: ступінь біотрансформації досить індивідуальний і коливається від 35 до 89%. Велика частина препарату виділяється з сечею в незміненому вигляді. Ступінь ниркового виведення прямо залежить від величини клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. T1/2 у здорових при прийомі 20 мг складає 3 год, у хворих 19 год, а у немолодих здорових осіб 7 год, об’єм розподілу відповідно 434, 886 і 640 нг/мл год. Максимальна концентрація в крові у молодих і немолодих здорових складала 70 і 100 нг/мл, а у хворих ХПН 120 нг/мл. Виводиться фамотидин не тільки шляхом клубочкової фільтрації, але і шляхом канальцевої секреції. Фамотидин робить вплив на печінкову елімінацію діазепаму і канальцеву екскрецію новокаїнаміда.

Застосовується вдозі 20-40 мг на ніч одноразово. По противиразковій активності дещо перевершує ранітидин.

Синтезовані препарати четвертого і п’ятого поколінь блокаторів H2-рецепторів нізатидин і роксатидин. Порівняння дії на базальну шлункову секрецію нізатидину з ранітидином в однакових дозах (150 мг) не виявило статистичних відмінностей. Знайдена виразна виразковозаживлююча дія цих препаратів. За 4-6 тиж. гастродуоденальна виразка заживає більш ніж у 90% хворих. Препарати четвертого і п’ятого поколінь практично позбавлені побічної дії.

Заслуговує особливої уваги та обставина, що за останні 20 років число операцій з приводу виразкової хвороби зменшилось приблизно в 8 разів у зв’язку із застосуванням блокаторів H2-рецепторів, яке з’явилося альтернативою хірургічного лікування. Наприклад, 10-річні спостереження показали, що застосування циметидину дозволило 64% хворих уникнути операції.

Блокатори H2-рецепторів знайшли застосування не тільки при виразковій хворобі, але і при інших захворюваннях, для яких характерний гіперацидний стан (синдром Золлінгера-Еллісона) або в патогенезі яких гіперхлоргідрія грає певну роль (термінальний рефлюкс-езофагіт, пептична виразка стравоходу). У хворих з рефлюкс-езофагітом на фоні прийому препаратів цієї групи зникали характерні для нього клінічні прояви і ендоскопічні зміни. Стан слизової оболонки стравоходу нормалізувався. Для лікування слабо і помірно вираженого рефлюкс-езофагіту доцільно призначати циметидин в дозі 400 мг, ранітидин в дозі 300 мг на ніч. Відзначений паралелізм між ефективністю препарату і зменшенням об’єму і швидкості шлункової секреції, часу рефлюксу. Ці препарати запобігають також розвитку пептичної стриктури при рефлюкс-езофагіті. Вони сприяють загоєнню виразки стравоходу (виразки Беррета) у більшої частини хворих.

Побічні ефекти. Гематологічні порушення (у 1 на 100 000 хворих, які одержували H2-блокатори) виявляються грануло- і тромбоцитопенією. При порушенні функції печінки і нирок можливі збудження, дизорієнтація, галюцинації, страх або депресія, ступор або кома, особливо у осіб молодого і немолодого віку. З боку нирок спостерігають короткотривале зниження виділення креатиніну, значно рідше інтерстиціальний нефрит. Зміни ендокринної системи при застосуванні циметидину характеризуються підвищенням рівня сироваткового пролактину, гінекомастією, галактореєю, зниженням лібідо, числа сперматозоїдів і імпотенцією. Зрідка препарати даної групи викликають незначне підвищення активності трансаміназ. З боку імунної системи відзначають помірну стимуляцію T-клітинних реакцій. Інші побічні ефекти одиничні і вимагають подальшого вивчення.

Небажані побічні явища при лікуванні циметидином спостерігаються частіше. Ранітидин менш ліпофільний, із зусиллям долає гематоенцефалічний бар’єр і у меншій мірі впливає на центральну нервову систему. Навідміну від циметидину він не впливає на концентрацію креатиніну плазми крові. Тому його рекомендують хворим, у яких виразкова хвороба поєднується з порушенням функції нирок. Слід враховувати, що при швидкому внутрішньовенному введенні препарату можливі брадикардії, гіпотонія, аритмія і навіть зупинка серця.

Відомостей відносно побічних ефектів фамотидину в порівнянні з іншими засобами цієї групи значно менше, оскільки він почав застосовуватися порівняно недавно. Нерізко виражені короткотривалі порушення з боку шлунково-кишкового тракту і нервової системи частіше виникали при парентеральному введенні препарату. На відміну від циметидину і ранітидину не володіє антиандрогенними властивостями і не інгібірує окислювальний метаболізм лікарських засобів в печінці.

Циметидин робить пригнічуючий вплив на метаболізм багатьох лікарських засобів, наприклад, антикоагулянтів, антипірину, дилтиазему, теофиллина, пропранолола, лидокаина. В експерименті встановлено, що циметидин підвищує всмоктування етанолу і при високих концентраціях останнього в крові (понад 20 ммоль) інгібірує його розпад, що обумовлено, мабуть, гальмуванням мікросомального окислення етанолу.

На відміну від циметидину ранітидин не впливає на метаболізм таких препаратів, як барбітурати, амідопірин, мепробамат, фенотіазинові і антигістаміні засоби, стероїдні гормони. Виходячи з цього, ранітидину слідує віддавати перевагу при лікуванні хворих на виразкову хворобу в тих випадках, коли вони одночасно одержують ці препарати. Ранітидин не пригнічує біотрансформацію антипірину і відповідно активність монооксигеназних ферментів печінки. Тому він може бути рекомендований хворим, у яких виразкова хвороба поєднується з ураженням печінки.

Інгібітори H+-, K+-АТФази

Фермент H+-, K+-АТФаза бере участь у функціонуванні протонного насоса секреторних канальців обкладових клітин шлунку, який забезпечує синтез соляної кислоти. Препарати, що блокують цей фермент, пригнічують кислотоутворення, аж до його повного припинення.

Омепразол відноситься до групи бензимідазолів, застосовується у вигляді таблеток по 20 мг. Однократний прийом 80 мг омепразолу приводить до повного на 4-6 ч пригнічення секреції, викликаної пентагастрином. Відновлення секреції спостерігалося через 3-4 доб. Добова доза 40-80 мг однократно перед сніданком. Омепразол є на сьогоднішній день наймогутнішим антисекреторним агентом, при місячному курсі сприяє рубцюванню дуоденальних виразок майже в 100% випадків, відзначено рубцювання виразок шлунку і дванадцятипалої кишки при ранітидинрезистентних виразках в 94,4% випадків.

Побічних ефектів при клінічних випробуваннях не виявлено, але в експериментальних дослідженнях великі дози індукували розвиток карциноїдних пухлин, хоча в клініці ці дані не підтверджені. Проте при лікуванні омепразолом у 10-20% хворих виявляють гіперплазію ендокринних клітин (але не дисплазію або неоплазію). Місце омепразолу в лікуванні буде остаточно визначено залежно від результатів клінічних і токсикологічних випробувань.

Порівняльне вивчення подвійним сліпим методом виразкозаживлюючої дії ранітидину і омепразолу (інгібітору протонового насоса парієнтальних клітин) в 33 центрах ФРН дозволило переконатися, що обидва препарати достатньо ефективні при виразці шлунку. Загоєння виразки спостерігається через 2, 4 і 8 тиж. у 43, 81, 95% хворих на фоні омепразолу і у 45, 80 і 90% ранітидину. При дуоденальній виразці віддають перевагу омепразолу, який діє швидше, що, мабуть, пов’язано з більш вираженим придушенням цим препаратом базальної продукції соляної кислоти. Так, виразка дванадцятипалої кишки заживає через 2 тиж. при лікуванні омепразолом у 72% хворих, ранітидином у 59%; через 4 тиж. у 96 і 92% відповідно.

Даларгін є опіоїдним гексапептидом, синтетичним аналогом енкефалінів.

Даларгін інгібірує продукцію соляної кислоти в шлунку, а також надає захисну дію на його слизисту оболонку.

По противиразковій активності не поступається антагоністам H2-рецепторов гістаміну, але позбавлений властивих останнім побічних ефектів, зокрема, на ендокринну систему.

Даларгін призначається внутрішньом’язово по 1 мг 2 рази на день, курсова доза 30-60 мг.

Проглумід антагоніст гастринових рецепторів, зменшує секрецію соляної кислоти і підвищує резистентність слизової оболонки шлунку. Застосовується в таблетках по 400 мг. Добова доза складає 1200 мг. По противиразковій активності не відрізняється від блокаторів H2-рецепторів гістаміну.

Засоби, що підвищують резистентність слизової оболонки шлунку

Карбеноксолон натрію (біогастрон, дуогастрон) застосовується у вигляді капсул по 150 мг. Добова доза складає 300 мг в перший тиждень лікування, далі по 150 мг в день. При дуоденальних виразках препарат необхідно призначати в желатинових капсулах (дуогастрон).

Карбеноксолон збільшує виділення шлункового слизу, прискорює синтез глікопротеїдів, збільшує термін життя епітеліальних клітин шлунку, зменшує зворотну дифузію іонів водню.

Карбеноксолон підвищує відсоток загоєння виразок шлунку, його значення в лікуванні дуоденальних виразок менш безумовно.

Застосування карбеноксолона нерідко ускладнюється побічними ефектами, обумовленими його мінералокортикоїдною активністю затримкою рідини в організмі, артеріальною гіпертензією, гіпокаліємією.

Простагландини. Найбільш вивчена дія на виразкову хворобу простагландинів групи E2. Простагландини мають багатоманітну дію: пригнічують секреторну функцію шлунку, збільшуючи секрецію бікарбонатів і мукози, надають цитопротекторну дію в дозах, недостатніх для придушення секреції. Останній ефект пов’язаний з підвищенням вироблення слизовою оболонкою шлунку бікарбонатів і слизу, а також з утворенням епітеліальними клітинами шлунку сурфактантподібних з’єднань (фосфоліпідів) і нормалізації кровотоку в мікросудинах мукози. Простагландини групи E надають трофічну дію на слизову оболонку шлунку і дванадцятипалої кишки, попереджаючи пошкодження гландулярних клітин і структурну дезінтеграцію мукози. Натуральний простагландин E2 і його синтетичні аналоги арбапростил, мізопростил, енпростил, ріопростил, тимопростил, розапростил прискорюють загоєння виразки шлунку і дванадцятипалої кишки.

Енпростил застосовується у вигляді капсул по 35 мг протягом 4-8 тиж. Добова доза складає 70-105 мг.

Енпростил істотно підвищує відсоток загоєння шлункових і дуоденальних виразок. З побічних дій відмічається діарея.

Інші препарати. Оксиферрискарбон натрію є препаратом, що містить залізо в комплексі з натрієвими солями 2,3-дикетогулоновою і алоксановою кислотами.

Препарат володіє протизапальною, анальгезуючою дією, стимулює рубцювання виразок шлунково-кишкового тракту.

Оксиферрискарбон застосовується при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, пептичній виразці шлунку, стравоходу і тонкої кишки.

Препарат призначають по 30-60 мг внутрішньом’язово щодня протягом 20 днів, потім після 20-денної перерви знов роблять ін’єкції протягом 3 тиж, а потім щомісячно протягом року ще 10-15 ін’єкцій по 15-30 мг.

З побічних ефектів відмічається короткотривале підвищення вмісту амінотрансфераз; шкірна сверблячка, що усувається антигістамінними препаратами.

Вітамін U (метилметіонін сульфоніл хлорид). Механізм дії пов’язують із стимуляцією загоєння пошкодженої слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, що, можливо, обумовлено метиліруванням гістаміну і зменшенням гіперсекреції соляної кислоти і пепсину. Вітамін U показаний при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, хронічному гастриті при будь-якому рівні секреції. Застосовують по 0,1 г препарату після прйому їжі 3-5 разів на день протягом 1-2 міс. В окремих випадках спостерігаються нудота, блювота, посилення болю в епігастрії.

Солкосерил безбілковий екстракт з крові великої рогатої худоби. Покращує репаративні процеси, оберігає тканини від гіпоксії і некрозу. Застосовують при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки.

Препарат призначається по 2 мл 2-3 рази на день внутрішньом’язовий до загоєння виразки, а потім по 2-4 мл внутрішньом’язово 1 разів протягом 2-3 тиж.

Для дії на регенераторні процеси нерідко в комплексній фармакотерапії використовують анаболітичні стероїди (нероболіл, ретаболіл і т.д.).

Профілактика рецидивів виразкової хвороби

Ніяке медикаментозне лікування не зменшує ризик виникнення загострення, як тільки прийом ліків припинений.

Застосування блокаторів H2-рецепторов гістаміну протягом довгого часу дозволяє зменшити вірогідність рецидиву виразкової хвороби , хоча і не запобігає йому. Це пов’язано як з виробленням антитіл до препаратів, так і з адаптацією клітинних рецепторів до їх дії в процесі тривалого лікування.

В процесі тривалого прийому препаратів можуть виявлятися їх побічні дії. Отже, підтримуючу терапію недоцільно проводити всім хворим, а обмежитися тими випадками, коли виникнення рецидиву може погіршити стан хворого (ускладнення у вигляді кровотечі, перфорації у минулому, немолоді особи з поганим хірургічним прогнозом, особи, тривалий час що піддавалися лікуванню стероїдними і нестероїдними протизапальними препаратами, хворі, страждаючі хронічними неспецифічними захворюваннями легенів, цирозом печінки, ревматоїдним артритом, захворюваннями нирок з ХПН, тобто захворюваннями, сприяючими розвитку пептичної виразки). Рештим хворим слід проводити лікування тільки при виникненні рецидивів (терапія за вимогою). З профілактичною метою використовують не тільки сезонне або цілорічне застосування блокаторів H2-рецепторов, але і інші лікарські засоби: денол, омепразол, простагландини і т.д. Проте говорити про переваги якого-небудь з ліків, мабуть, передчасно.

ГЕПАТОПРОТЕКТОРИ

Функціональний стан печінки в патології міняється неспецифічно і супроводиться розвитком таких клініко-лабораторних синдромів, як холестаз, цитоліз і запалення.

Складність патогенезу, різний рівень і різночасність включення окремих патологічних чинників при розвитку того або іншого клініко-лабораторного синдрому захворювання утруднюють діагностику основної ланки патогенезу і адекватну фармакологічну корекцію. Щадний режим, збалансоване харчування не завжди приводять до відновлення порушеного функціонального стану печінки. Зроблені спроби використовувати лікарські засоби з вузько направленою дією на печінкові клітини.

Ліпоєвая кислота (ліпамід) є коферментом, що бере участь в окислювальному декарбоксилюванні піровиноградної кислоти і а-кетакислот, грає важливу роль в біоенергетиці клітин печінки, бере участь в регулюванні вуглеводного, білкового, ліпідного обмінів, надає ліпотропний ефект. Призначається по 2 мл 0,5% розчини натрієвої солі 2 рази на добу внутрішньом’язово протягом 8 -10 днів і в подальшому всередину по 200 мг на добу. Курс лікування 3-4 тиж. Покази: жировий гепатоз, алкогольні ураження печінки.

Вітамін E (а-токоферол) володіє антиоксидантним властивістю, зменшує перекисне окислення ліпідів, попереджаючи пошкодження мембран гепатоцитів. Посилює метаболізм холестерину і ліпопротеїдів.

Застосовують по 100 мг (2 мл 5% масляні розчини) на добу внутрішньом’язово, курс лікування 10 ін’єкцій. Покази: хронічні гепатити і цирози з синдромом холестазу, жировий гепатоз будь-кого генезу.

Вітаміни групи B (B2, B6, B12), кокарбоксилаза, фолієва кислота, аскорбінова кислота беруть участь в обмінних процесах як каталізатори різних ферментних систем.

Тіоктан одна таблетка містить тіоктаміду 2,5 мг, нікотинаміду 30 мг, тіамінмононітрату 5 мг, вітаміну B2 2 мг, вітаміну B6 2,5 мг, вітаміну B12 12,5 мкг, вітаміну З 60 мг, вітаміну E 2,5 мг. Регулює ліпідний обмін, запезпечує ліпотропний ефект і детоксикаційну дію, покращує функцію печінки. Основним принципом вітамінотерапії є її комплексність, оскільки дефіцит або надлишок одного з вітамінів веде до порушення ферментних систем і тканинного метаболізму.

Есенціале містить есенціальні фосфоліпіди і групу вітамінів. Препарат стабілізує клітинні мембрани, сприяє поліпшенню метаболізму гепатоцитів і їх регенерації.

Одна капсула есенціале форті містить: есенціальні фосфоліпіди 300 мг, тіаміну мононітрат 6 мг, рибофлавін 6 мг, нікотинамід 30 мг, а-токоферолацетат 6 мг, ціанкобаламін 6 мкг, піридоксин хлорид 6 мг.

Одна ампула есенціале (5 мл) містить: есенціальні фосфоліпіди 250 мг, піридоксину гідрохлорид 2,5 мг, ціанкобаламін 10 мкг, натрия-D-пантотенат 1,5 мг, нікотинамід 26 мг. В ампульному вигляді застосовують при гострій і підгострій жовтій дистрофії печінки.

Покази: жирова дегенерація печінки різної етіології, в першу чергу алкогольна, цироз печінки, радіаційний синдром, токсемія під час вагітності, отруєння, профілактика передчасного старіння. Протипоказання невідомі.

Побічні явища: у деяких хворих можуть з’явитися короткотривалі диспептичні розлади.

На початку лікування рекомендується комбінувати парентеральне введення з прийомом всередину. Залежно від ступеня поліпшення стану можна перейти до прийому тільки капсул. Ессенціале застосовують по 2-4 ампули поволі внутрішньовенно протягом доби (5-10 мл протягом 6-8 хвилин). Протягом доби призначають по 2-3 вливання.

Ессенціале форті призначають по 3 капсули 2-3 рази на день під час прийому їжі, проковтують не розжовувавши з невеликою кількістю рідини, курс лікування 3 місяці, при необхідності можна повторити.

Лів-52 містить деревій (16 мг), цикорій (65 мг), каспиго (сени) східну (16 мг), чорний паслін (32 мг), Capparis spinosa (65 мг), Terminalia arjuna (32 мг), Tamarix gallica (16 мг), Mandur bhasma (33 мг).

Вважається, що Лів-52 захищає паренхіму печінки від токсичних агентів. Діє як лікувальний або профілактичний засіб. Посилює внутріклітинний обмін речовин і стимулює регенерацію. Застосовують по 1-3 таблетки 4-5 разів на день у дорослих і дітей.

Хофітол. Одна ампула містить 0,1 г обчищені екстракти листя артишока в ізотонічному розчині. Впливає на функціональну активність печінкових клітин, стимулює вироблення ферментів; цим пояснюється вплив препарату на ліпідний, жировий обмін, підвищення антитоксичної функції печінки.

Застосовують при токсичних гепатитах, цирозі печінки. Побічні явища не відзначені, не токсичний.

Призначають внутрішньовенно (поволі) або глибоко внутрішньом’язово по 1-2 амп в день протягом 8-15 днів, в гострих випадках у вигляді перфузії по 2-5 амп. Дітям 1/4-1/2-1 амп залежно від віку.

Орніцетил один флакон містить нейтральний альфакетоглюторат орнітину 2 р.

Альфакетоглютаронова кислота володіє неспецифічною дією на клітини печінки, захищаючи їх від впливу різних токсичних чинників і сприяючи відновленню клітинної енергії. При гострому вірусному гепатиті прискорює зниження білірубіну, сприяє поліпшенню апетиту і загального стану, а також швидкому відновленню кольору шкіри.

Орніцетил має нейтральний pH, його молекула не містить іонів натрію. Цінною якістю препарату є здатність надавати лікувальний ефект без зміни кислотно-лужної рівноваги, електролітного і водного балансу.

Покази: підтримуюче зміцнююче лікування після перенесеної печінкової коми, психічні розлади при портокавальної енцефалопатії, гепатити, полінейропатія у алкоголіків.

Не слід застосовувати в суміші з пеніциліном, оскільки приводить до згущування розчину.

Вміст флакона розчиняють в 10 мл дистилюючої води, вводити внутрішньом’язово 1-3 флакони в доба або внутрішньовенно 1-5 флаконів, вводити дуже поволі.

Рибоксин в таблетці міститься 200 мг, в 1 амп 400 мг препарату. Проникаючи через клітинну оболонку, відновлює метаболізм клітини. Сприяє утворенню ендогенного АТФ.

Покази: токсичні гепатити, жирова дистрофія печінки. Застосовують в добовій дозі 3-12 таблеток в 3 прийоми, по 1-2 амп в день внутрішньовенно або у вигляді краплинної інфузії з розчинами глюкози, електролітів, амінокислот, вітамінів; в комплексі з оротатом Д і ліпоєвою кислотою, щоб уникнути дисбалансу вітамінів і амінокислот.

Серед сучасних гепатопротективних засобів великий практичний інтерес представляють зиксорин, катерген і легалон.

Зиксорин, розроблений в Угорщині, є трифторметилетилбензгідрол. Зиксорин індукує оксидазну ферментну систему змішаної функції печінки. Введення зиксорина тваринам викликає проліферацію ендоплазматичного ретикулуму, збільшення синтезу мікросомального білка, збільшення концентрації цитохрома P-450 в печінці, в також підвищення активності ряду ферментів.

Максимальне збільшення активності цитохрому P-450 спостерігається через 24-72 год. після застосування зиксорину в дозі 40 мг/кг. Препарат стимулює утворення глюкуронідів, тим самим прискорює виведення з організму ендогенних метаболітів і біологічну інактивацію певних ксенобіотиків.

Індуктивний ефект зиксорину підтверджений зменшенням часу напіввиведення антипірину, толбутаміду, бромсульфалеїну, а також збільшенням виділення D-глюкарової кислоти, ментолглюкуроніду, проте ступінь зміни їх кліренсу різна і залежить від дози препарату.

Зиксорин швидко всмоктується, причому його елімінація виявляється сповільненою. Сполучення з білками складає 96%. Клінічне вивчення зиксорину показало його високу ефективність відносно рівня гіпербілірубінемії при лікуванні жовтяниці новонароджених, при хворобі Жільбера. Показана можливість застосування препарату з метою індуктивної холеграфії для стимуляції наповнення жовчних шляхів контрастною речовиною. Призначається по 1-2 капсули (100-200 мг) 3 рази на день протягом 7-10 днів. При ефективності курси лікування можуть повторюватися 4-6 разів на рік.

Цианіданол-3(катерген) є тетра-гідроксі-5,7,3-4-флаванол-3. Є напівсинтетичним флавоноїдним похідним рослинного походження, гепатопротективна дія якого доведена його ефективністю по попередженню і зменшенню токсичного впливу на печінку таких отрут, як галактозамін, чотирьоххлористий вуглець, фалоїдин. Гепатопротективний ефект катергену обумовлений тим, що він може зв’язувати вільних радикалів, що вивільняються багатьма гепатотоксичними речовинами. Основою терапевтичної дії катергену є стимуляція біосинтезу АТФ в печінці. Тим самим препарат підвищує рівень АТФ в тканинах печінки і полегшує протікання пов’язаних з витратою енергії біохімічних реакцій і фосфорилування в печінці. Катерген володіє мембраностабілізуючою дією, зменшуючи проникність клітинних мембран для низькомолекулярних водорозчинних сполук, що транспортуються шляхом вільної і обмінної дифузії. Гепатотропна активність катергену була знайдена при експериментальному стеатозі, викликаному специфічним режимом харчування, і стеатозі, викликаному інтоксикацією етанолом.

Клінічне застосування катергену при лікуванні гострих і хронічних захворювань печінки різної етіології вказує на ефективність препарату не тільки відносно зниження рівня холестазу, але і відносно зниження активності трансаміназ.

Метаболізм катергену вивчений в експерименті і у людини. Після перорального застосування препарат швидко всмоктується. Максимальна концентрація препарату в крові після однократного прийому 500 мг досягається через 1-4 год. Виділення препарату починається через 9-11 год і відбувається в 2 етапи: один триває 5 год, інший 20 год. За добу нирками виділяється 70-88% препарату. Всечі ідентифіковані 11 метаболітів катергену переважно у формі кон’югатів з глюкуроновою, сірчаною кислотою, сульфатом.

Призначається препарат по 0,5 г 3 рази на добу протягом 3-6 місяців. Покази: гепатози, включаючи алкогольні ураження печінки. Є дані про відсутність ефекту при застосуванні катергену у хворих на хронічні паренхіматозні захворювання печінки, проте це питання потребує уточненню.

Силібинін (легалон) є напівсинтетичним похідним флавоноїдів рослинного походження. Силібинін у випадках дії гепатотоксичного агента захищає мембрани печінкових клітин і перешкоджає їх деструкції, що підтверджене електронномікроскопічними дослідженнями. Силібинін покращує клітинний обмін, внаслідок якого збільшується мітотична активність клітин, стимулює утворення рибосомної РНК основного джерела біосинтезу білка, необхідного для репаративних реакцій в печінці. Вказується на вплив Силібиніну на порушення обміну жирів, кінцевим результатом якого є зменшення ожиріння печінки і відновлення ліпідів в крові. Є дані щодо того, що Силібинін індукує багато обмінних відновних процесів в клітині, будучи сильним антиоксидантом, збільшує мітотичну активність в печінкових клітинах після резекції печінки.

Легалон швидко всмоктується, максимальна концентрація в крові наступає через 0,5-1 год. після прийому препарату; 80% введеного препарату виділяється з жовчю, елімінація з жовчю відбувається в основному незміненого препарату. В невеликій кількості (5%) легалон виділяється з сечею.

Препарат запезпечує як терапевтичну, так і профілактичну гепатопротекторну дію. Покази: гострий гепатит, токсичні і метаболічні ураження печінки, захист клітин печінки при введенні обтяжуючих печінку речовин.

В драже міститься 35 мг препарату, в рідкій лікарській формі – 450 мл препарату у флаконі.

При важких формах застосовують по 4 драже після прийому їжі 3 рази на день, для підтримуючого лікування і при середньоважких і легких формах дози можуть бути менше. Рідка форма препарату (для дітей і немолодих пацієнтів) рекомендується таким чином: при важких формах 4 рази на день по 1 мірній ложці (400 мг Силібиніну) після прийому їжі. Для підтримуючого лікування і при середньоважких випадках 3 рази на день по 1 мірній ложці (300 мг Силібініну); в більш легких випадках 3 рази на день по 1/2 м.л. (150 мг Силібініну). Для дітей у важких випадках 3 рази на день по 1 мірній ложці, в гострих випадках 1/2 л 3 рази.

Слід підкреслити, що ефективність сучасних гепатопротекторів незначна, тому розробці даної групи препаратів дослідники, мабуть, повинні надати більшу увагу.

ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧІНКИ, ЖОВЧНОГО МІХУРА І ЖОВЧНИХ ШЛЯХІВ

Консервативне лікування захворювань жовчного міхура і жовчних шляхів включає боротьбу з інфекцією (антибактеріальна терапія), корекцію дискінетичних розладів і заходи щодо нормалізації складу жовчі (жовчогінні засоби) і у ряді випадків спроби розчинення каміння в жовчному міхурі

Антибактеріальна терапія

Проводиться при гострих і загостренні хронічних холециститів і холангітів, головним чином хворим з високим ступенем операційного ризику, а також з метою профілактики гнійних ускладнень після холецистектомії.

Жовчогінні засоби

Численні речовини рослинного і синтетичного походження, що підвищують секрецію жовчі і сприяючі її виходу в дванадцятипалу кишку, носять загальну назву жовчогінних засобів.

Клінічна класифікація жовчогінних засобів

I. Препарати, які стимулюють жовчоутворення холеретики

1. Збільшуючі секрецію жовчі і утворення жовчних кислот (істинні холеретики):

а) препарати, жовчні кислоти, що містять: дехолін, хологон, алохол, холензим, золецин, ліобил;

б) синтетичні препарати: нікодин, оксафенамід, циквалон;

в) препарати рослинного походження: безсмертник піщаний, кукурудзяні рильця, пом’ята перцева, пижмо звичайне, шипшина.

2. Препарати, що збільшують секрецію жовчі за рахунок водного компоненту (гідрохолеретики): саліцилат натрію, мінеральні води, препарати валеріани.

II. Препарати, які стимулюють жовчовиділення

1. Холекінетики підвищують тонус жовчного міхура і знижують тонус жовчних шляхів: холецистокінін, сульфат магнію, пітуїтрин, холеритин, препарати барбарису.

2. Холеспазмолітики розслабляють тонус жовчних шляхів: атропін, платифілін, метацин, екстракт беладонни, еуфілін.

Розділення жовчогінних засобів на ці групи не завжди можливо, багато хто з них має змішану дію.

Препарати, які стимулюють жовчоутворення

Істинні холеретики підвищують секрецію жовчі, посилюють рух жовчі по жовчних шляхах, збільшують зміст холатів в жовч і холатохолестериновий коефіцієнт. Посилення руху жовчі запобігає висхідним інфекціям, зменшує інтенсивність запалення і застій жовчі. Холеретики сприяють кращому всмоктуванню жиророзчинних вітамінів.

Гідрохолеретики не збільшують холатохолестериновий коефіцієнт, тому є менш цінними холеретиками. Застосування холеретиків сприяє зменшенню болів, нудоти, закрепів і ін.

При хронічному холангіті холеретики покращують загальний стан, зменшують сверблячку шкіри, жовтушність, рівень білірубіну в крові. Покази до призначення холеретиків: холецистити, холангіти. Холеретики нерідко комбінують з послаблюючими засобами, які ліквідовують закрепи і зменшують всмоктування токсичних речовин з кишечника. Поєднання холеретиків із спазмолітичними, особливо дехоліна і дегідрохолевої кислоти з атропіном, платифіліном, може сприяти просуванню дрібного каміння і виходу їх в кишечник.

Препарати, що містять, жовчні кислоти.

Хологон (кислота дегідрохолева).найменш токсична зі всіх жовчних кислот. Дія через 10-20 хв, максимум через 2 год, тривалість курсу до 4-8 тиж.

Призначають по 0,2-0,4 г 3-4 рази на день всередину після прийому їжі при холангітах, хронічних холециститах.

Дехолін натрієва сіль дегідрохолевої кислоти. По дії не відрізняється від хологону. Випускається і в ампулах по 5 мл 5% і 20% розчину. Дія продовжується 2-3 год.

Максимум дії спостерігається протягом 1 год. Відмічається посилення діурезу, тому може застосовуватися при цирозах печінці з асцитом.

Вводять у вену близько 5-10 мл 5% розчину 1 разів на день, потім 5-10 мл 20% розчину 2-3 дні. Потім переривши на 2-3 дні. Іноді з обережністю призначають дехолін для вигнання дрібного каміння, заздалегідь вводять 0,5 мл 0,1% розчини сульфату атропіну, потім внутрішньовенно 5 мл 20% дехоліну.

Протипоказання для хологону і дехоліну обтураційна жовтяниця, гострий гепатит, гостра дистрофія печінки.

Алохол містить суху жовч тварин (0,08 г), сухий екстракт часнику (0,04), екстракт кропиви (0,005), активоване вугілля (0,025), наповнювача (0,3).

Суха жовч, що міститься, викликає посилення секреції жовчі, при цьому вміст жовчних кислот в ній збільшується. Пригнічує процеси бродіння в кишечнику, посилює перистальтику товстої кишки. Приймають по 1 таблетці 2-3 рази на день після прийому їжі протягом місяця.

Застосовують при хронічному холециститі, звичних замках.

Холензим драже, що містить суху жовч (0,1), ферменти підшлункової залози і кишечника тварин по 0,1 р.

Холеретична дія у холензима невисока, володіє спазмолітичною дією. Призначають по 2 таблетки (0,5 г) 3 рази після прийому їжі, дія продовжується 1,5-2 год., а лікування до 4 тижнів. Покращує апетит і засвоєння їжі, зменшуються больові відчуття в області шлунку і жовчного міхура.

Ліобіл є ліофілізірованною бичачою жовчю. Таблетки по 0,2 р. Застосовують при хронічному холециститі, хронічному гепатиті, звичному замку. Протипоказаний при обтураційній жовтяниці, панкреатиті. Призначають по 2 таблетки 3 рази після прийому їжі.

Синтетичні холеретики: оксафенамід, параоксифенілсаліциламід посилюють утворення жовчі, нормалізують склад жовчі, надають спазмолітичну дію. Таблетки 0,25 г і 0,5 р. Приймають по 1-2 таблетки 3 рази на день перед прийомі їжі 10-15 днів. Надає виражену дію.

Циквалон стимулює жовчеутворення і володіє протизапальною властивістю. Застосовують в таблетках по 0,1 3 рази після прийому їжі 2-4 тижні.

Никодин похідне аміду нікотинової кислоти і формальдегіду. Запезпечує жовчогінну і протимікробну дію (оскільки в результаті метаболізму відщеплюється формальдегід), а амід нікотинової кислоти надає позитивну дію на функцію печінки.

Застосовують в таблетках по 0,5 г 1-2 таблетки 3 рази на день до прийому їжі 2-4 тижні. Рекомендується при холециститі, дискінезії жовчних шляхів, особливо при поєднанні їх з хронічним гастритом, хронічним колітом.Добре переноситься.

Препарати рослинного походження.

Налічується більше 100 лікарських засобів. Настої лікарських трав надають протизапальну дію, підвищують функціональну здатність печінки за рахунок змісту ефірних масел, смол, флавонів, фітостеринів, вітамінів.

Барбарис звичайний спиртна настоянка, містить алкалоїд берберин. Застосовують по 25-30 крапель 3 рази на день за 15-20 хв. До прийому їжі протягом 1-2 місяців. Є таблетки берберину сульфату 0,005 1-4 табл. 2-3 рази на день.

Протипоказаний при вагітності.

Безсмертник піщаний посилює секрецію жовчі, шлункового і панкреатичного соку, володіє бактерицидною дією, сповільнює перистальтику шлунку і кишечника, покращує склад жовчі, усилює діурез і робить частішим сечовипускання.

Застосовують настої і відвари: 6,0-12,0 г на 200,0 мл по 0,5 стакани 2-3 рази на день за півгодини до прийому їжі. Не дає побічних явищ навіть при тривалому застосуванні.

Фламінсухий екстракт безсмертника, використовують таблетки по 0,005 3 рази на день за 30 хв. До прийому їжі протягом 2-3 тижні.

Чай жовчогінний складається з квіток безсмертника 3 г, листя трифоли 3 г, листя м’яти 2 г, насіння коріандру 2 р. Для застосування використовують 10 г суміші на 400 мл води; вживають по 1/2 стакана 3 рази на день за 30 хв. до прийому їжі в теплому вигляді.

Кукурудзяні рильця є жовчогінним і сечогінним засобом, застосовуються при хронічних холециститах, холангітах, при порушеннях жовчовиділення. Препарат посилює секрецію жовчі, зменшує її в’язкість, знижує вміст білірубіну, збільшує вміст протромбіну в крові і підвищує здатність крові (за рахунок наявності вітаміну До)згущуватися, зменшує тонус сфінктера Одді.

Застосовується у вигляді спиртного екстракту 30-40 крапель або настій 10-20 г на 200 мл по 1 столовій ложці 3 рази на день протягом місяця.

Холосас є концентрованим водним екстрактом з плодів шипшини, застосовують по 1 чайній ложці 3 рази на день.

Збільшує секрецію жовчі і вміст в ній жовчних кислот, зменшує тонус загальної жовчної протоки і сфінктера Одді, полегшує вихід жовчі в дванадцятипалу кишку.

Пижмо є спиртним екстрактом з листя і квіток, вона усилює секрецію жовчі, підвищує тонус жовчного міхура, зменшує в’язкість жовчі, запезпечує болезаспокійливу і протимікробну дію. Жовчогінна дія перевершує ефект безсмертника, запезпечує також виражену протилямбліозну дію. Застосовують відвар по 1 ст. л. 2-4 рази протягом 15-20 днів.

Холагогум (ФРН), капсули. Препарат рослинного походження, складається з екстрактів спиртів хелідоніну (чистотіл) 40 мг, куркуми (жовтого кореня) 20 мг, екстракту водного шпинату 50 мг і есенциальних фосфоліпідів (складний ефір із змістом холина і глицеридов ненасичених жирних кислот линолевой, линоленовой і олеїнової), масла м’яти і куркуми по 5 мг. Препарат посилює секрецію жовчі, сприяє відтоку, кращому спорожненню жовчного міхура, запезпечує спазмолітичну дію, а фосфоліпіди сприяють розчиненню компонентів жовчі (профілактика утворення каміння).

Призначається холагогум в перший тиждень 2 капсули 3 рази на день в час або після їжі не розжовувавши, запиваючи невеликою кількістю рідини, а потім по 1 капулі 3 рази на день. У важких випадках застосовують у великих дозах. Протипоказання: закупорка жовчних шляхів, гнійне запалення жовчного міхура, печінкова кома.

Гідрохолеретики

До цієї групи відносять саліцилат натрію і мінеральні води, які збільшують секрецію жовчі, роблять її менш в’язкою. Зокрема, сульфат магнію і натрію усувають застій жовчі, атонію жовчного міхура, дискінезію.

Іони магнію стимулюють кровообіг, циркуляцію лімфи.

До мінеральних вод типу Ессентуки відноситься гидрокарбонатно-хлоридно-натрієва вода (17 сильно мінералізована і 4 слабо мінералізована).

Джермукські мінеральні води близькі по складу водам Железноводська і Карлових Вар.

Мінеральні води приймають за 20-30 хв. до прийому їжі.

Більшість жовчогінних впливає на процес фільтрації через клітинну мембрану в результаті впливу холеретиків на печінкову гемодинаміку, можливо, з включенням в циркуляцію раніше неактивних капілярів.

Жовчогінний ефект холеретиків обумовлений, очевидно, їх осмотичною дією, вони впливають на обмін речовин в печінці.

Застосування холеретиків протипоказано при гострих запальних процесах і різко виражених дистрофічних процесах в печінці, оскільки холеретики збільшують навантаження на клітин печінки.

Протипоказані холеретики при механічній жовтяниці. В невеликих дозах при механічній жовтяниці можна призначати алохол і холензим для забезпечення всмоктування жиророзчинних вітамінів.

Препарати, які стимулюють жовчовиділення

Холекінетики і холеспазмолітики препарати, сприяючі надходженню жовчі в дванадцятипалу кишку.

Холекинетіки підвищують тонус і рухову функцію жовчного міхура, знижують тонус загальної жовчної протоки.

Сульфат магнію подразнює нервові закінчення слизової оболонки дванадцятипалої кишки, запезпечує спазмолітичну і холеретичну дію. Часто використовується для дуоденального зондування (50 мл 30% розчину). Як лікувальний засіб призначається 25% розчин (1 ст. л. 3 рази на день).

Сорбіт володіє холекінетичною дією, викликає скорочення жовчного міхура і розслабляє сфінктер Одді. По холекінетичній активності перевершує сульфат магнію. Рекомендується для дуоденального зондування і при рентгенологічному дослідженні як стимулятор моторної функції жовчного міхура.

При комплексному лікуванні холециститу призначають всередину по 50-150 мл 10% розчину 2-3 рази на день до прийому їжі. Зменшує біль, відчуття тяжкості в правому підребер’ї.

Манніт (6-атомний спирт) і миліт (5-атомний спирт) по дії схожі з сорбітом.

Холеспазмолітичні засоби. Усувають спазми жовчних шляхів. Застосовують при дискінезії жовчних шляхів, жовчнокам’яної хвороби, хронічному холециститі, холангітах.

Атропін, платифілін, папаверин, еуфілін, нітрогліцерин застосовуються в звичайних дозах.

Атропіну сульфат запезпечує холеспазмолітичну дію. При гіперкінезі жовчовивідної системи знижує тонус, при гіпокінетиченому стані підвищує до норми, а також зменшує жовчовиділення.

Платифіліну гидротартрат володіє холінолітичною і спазмолітичною дією. Нормалізує тонус жовчних шляхів, не пригнічуючи жовчовиділення.

Но-шпа і папаверину гідрохлорид володіє холеспазмолітичною дією.

Еуфіллін призначається при гіпертонічній формі дискінезії жовчних шляхів.

Оліметин складається з масла лепехи, оливкового масла, масла м’яти перцевої, терпентинного масла, сірі обчищеній. Діє як спазмолітичний, жовчогінний, протизапальний засіб за рахунок ефірних масел.

Застосовують для профілактики жовчнокам’яної хвороби. Призначають 2-3 краплі 3-5 разів на день після прийому їжі. Приймають тривалий час.

Протипоказаний при виразковій хворобі, гепатитах, гломерулонефритах.

Холагол містить речовину кореня куркуми, крушину, саліцилат магнію, ефірні масла, спирт, оливкове масло, володіє жовчогінною, спазмолітичною і протизапальною дією, посилює моторну діяльність кишечника. Призначають всередину по 5 крапель на цукрі 3 рази на день за 30 мін до прийому їжі. При нападах жовчної коліки 20 крапель.

Препарати, що використовуються для розчинення жовчного каміння

Хенодезоксихолева кислота ХДХК (хенофальк, хеносан). Під впливом ХДХК відбувається зниження активності 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А-редуктази ферменту, що бере участь в синтезі холестерину. Крім того, зменшується всмоктування холестерину в кишечнику і змінюється співвідношення жовчних кислот і холестерину завдяки переважанню в загальному пулі жовчних кислот ХДХК. Перераховані механізми визначають ефект ХДХК при розчиненні жовчного каміння, що складається переважно з холестерину.

Ефективні дози препарату складають 750-1000 мг на добу.

Протипоказаннями для призначення ХДХК є: рентгенопозитивні вапняне каміння, каміння діаметром більше 2 см, сумарний об’єм каміння, що перевершує 50% об’єму жовчного міхура, нефункціонуючий жовчний міхур, часті жовчні коліки, часткова обтурація загальної жовчної протоки, холедохолітіаз, хронічний гепатит і цироз печінки, холангіт, запальні захворювання кишечника, цукровий діабет, хронічний панкреатит, ниркова недостатність, вагітність.

Зпобічних ефектів наголошуються діарея, підвищення активності амінотрансфераз.

З урахуванням всіх протипоказань ХДХК може застосовуватися лише у 18-20% хворих на жовчнокам’яну хворобу.

Привідміні ХДХК жовч стає перенасиченою холестерином вже через 3 тиж. Рецидиви виникають у 50% хворих переважно протягом перших 2 років, тому потрібна постійна підтримуюча терапія ХДХК в дозі 250-500 мг на добу.

Урсодезоксихолева кислота УДХК (урсофальк, урсосан). По ефективності не поступається ХДХК. Значно рідше наголошуються побічні ефекти, зокрема діарея.

Протипоказання ті ж, що і для ХДХК.

Ефективна доза препарату складає не менше 750 мг на добу. Препарати дезоксихолевої кислоти необхідно застосовувати не менше 6-12 міс. Оцінити ефективність лікування (розмір, число, густина конкрементів і т.д.) можна, здійснюючи контроль за лікуванням кожні 2 міс. за допомогою ультразвукового дослідження жовчного міхура і жовчовивідних шляхів.

На закінчення необхідно відзначити, що розчинення жовчного каміння ще не може конкурувати з хірургічним лікуванням жовчнокам’яної хвороби, проте продовження досліджень в цьому напрямі, безумовно, перспективно.

СИМТОМАТИЧНА ТЕРАПІЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ

Асцит

В розвитку асциту і набряків при хронічних захворюваннях печінки мають значення:

При цьому необхідне зменшення споживання натрію, обмеження прийому рідини, напівпостільний режим.

З сечогінних засобів найбільш показано застосування антагоністів альдостерону, нерідко в поєднанні з петлевими діуретиками. Лікування починають із спіронолактону по 100 мг на добу, при цьому диуретичний ефект іноді досягається тільки через декілька днів. У зв’язку з цим при вираженому асциті з початку лікування застосовують фуросемід. Можливо застосування інших калійзберігаючих засобів, включаючи канренонат або амілорид. Останнім досягненням діуретичної терапії слід назвати торасемід – новий петлевий діуретик з більш тривалим періодом напіввиведення і більш тривалою дією, ніж у фуросеміду. Сечогінні призначають з короткими перервами, збільшуючи добове дозування так, щоб при значному асциті забезпечити зменшення ваги не більше ніж на 1 кг на добу. Більш активна терапія за відсутності периферичних набряків може приводити до дефіциту внутрішньосудинної рідини. Збільшення дози слідує проводити під контролем вмісту натрію і креатиніну в сироватці. Асцит розцінюється як резистентний до сечогінної терапії досягти добової дози спіронолактону 300-400 мг і фуросеміду 120-160 мг. У таких хворих виживає протягом року становить 25-50%, у зв’язку з цим по можливості слід вирішувати питання про трансплантацію печінки.

Останніми роками у хворих з асцитом, рефрактерним до лікування сечогінними засобами, стали ширше застосовувати парацентез з виведенням 5-10 л асцитичної рідини. При цьому корекція асциту досягається швидше і не супроводиться значній гіпонатріемії. Щоб уникнути значної втрати білка із зниженням онкотичного тиску практикують реінфузію асцитичної рідини після її фільтрації.

Для зменшення вираженості асциту намагаються застосовувати різні шунти. Перітонеовенозниє шунти, що використовуються з 70-х років, часто приводять до ускладнень, інфекцій, блокади шунта і венозного тромбозу, що обмежує їх розповсюдження. Застосовують також порто-кавальні шунти, які зменшують тиск в ворітній вені і покращують перебіг асциту із сприятливим зменшенням активності системи ренин-ангіотензин-альдостерон і підвищення рівня передсердного натрийуретичного чинника.

Асцит може ускладнюватися бактерійним перитонітом з лихоманкою і болями в животі, високим лейкоцитозом. Частіше всього перитоніт обумовлений інфекцією кишкового походження. При цьому сприятливий ефект запезпечують аміноглікозиди, наприклад, гентаміцину. Проте у зв’язку з їх нефротоксичністю в даний час застосування аміноглікозидів обмежено. Добрий результат дає при цьому застосування цефалоспоринів, наприклад, цефотаксиму по 2 г 4 рази на день. Менш ефективними виявилися ампіцилін і тобраміцин. При схильності до рецидивуванню перитоніту рекомендують профілактичне лікування фторхінолонами, наприклад, норфлоксацином по 400 мг на добу протягом декількох днів.

Сверблячка

Походження сверблячки при холестазі пов’язують з накопиченням жовчних кислот. У зв’язку з цим застосовують частіше за все з’єднання, зв’язуючі жовчні кислоти з подальшим виведенням їх з організму. При недостатній ефективності можна застосовувати антагоністи опіатів і антагоністи рецепторів серотоніна.

Холестірамін і колістопол це аніонобмінні смоли, які зв’язують жовчні кислоти, попереджаючи їх реабсорбцію. Їх приймають перед їжею, що збільшує кількість зв’язуваних жовчних кислот. Лікування холестираміном починають з введення 4 г 1-2 рази на добу, колістополу приймають в дозі 5 р. Доза поступово збільшується до досягнення адекватного усунення сверблячки. При цьому слід мати на увазі можливість зниження всмоктування інших ліків і виникнення діареї. Інші ліки приймають за 1 год. до або через 4 год. після прийому холестирамину. Особливо страждає всмоктування дигоксину, пропранололу, урсодеоксихолевої кислоти, тетрацикліну, пенициллинів, а також жиророзчинних вітамінів.

Ефективним при сверблячці виявився рифампіцин, який індукує печінкові мікросомальні ферменти. Призначають препарат по 600 мг на добу. Поліпшення починається іноді вже на першій, але частіше на другому-третій тижні після початку терапії. Сприятлива дія запезпечує фенобарбітал, що, можливо, пов’язано з його седативним ефектом або індукцією ферментів.

Ефективність опіоїдного антагоніста налоксону була показана в подвійних сліпих плацебоконтрольних випробуваннях. Налоксон вводять підшкірно в дозі 0,4 мг.

Антагоніст рецепторів серотонінау онданситрон зменшує сверблячку вже через 30 хв. після болюсного внутрішньовенного введення 8 мг препарату. Поліпшення зберігалося протягом доби.

Урсодеоксихолева кислота вдозі 10 мг/кг двічі на добу поступово також приводила до зменшення сверблячки. В найважчих ситуаціях можливо використовування плазмаферезу. При цьому слід мати на увазі, що виражена сверблячка у окремих хворих є абсолютно не переносимою і може викликати важкі психічні реакції, аж до спроб суїциду. Нестерпна сверблячка є нерідко чинником, що визначає покази до швидкої трансплантації печінки у хворих на первинний біліарний цироз.

Кровотеча з вен стравоходу

При підозрі на кровотечу з варикозний розширених вен стравоходу доцільна ендоскопія для підтвердження цього діагнозу.

Для зменшення тиску в ворітній вені перш за все застосовують вазоконстриктор вазопресин, який володіє також системною судинозвужувальною дією і надає сприятливий ефект приблизно у половини хворих. Додаткове внутрішньовенне введення нітрогліцерину дозволяє зменшити побічний гіпертензивний ефект вазопресина. Сприятливу дію надавав також соматостатин, а останніми роками його синтетичний аналог окреотид, який надавав позитивний ефект у 2/3 хворих. Вводять звичайно по 25 мкг препарату у вигляді болюса повторно до зупинки кровотечі.

За допомогою ендоскопа можливо введення у варикозні вени склерозуючих речовин, наприклад, етанолу, що також веде до зупинки кровотечі більш ніж у 90% хворих. До інших склерозуючих речовин відносяться етаноламін, ціанакрилат. Останнім часом вводять бичачий тромбін, який може швидко зупинити кровотечу. Балонна тампонада варикозних вен дозволяє зупинити кровотечу також у більшості хворих, проте при цьому спостерігалися випадки розриву стравоходу і виникнення ділянок некрозу слизистої. При наданні допомоги таким хворим використовувалося також накладення порто-кавального шунта.

Для попередження повторних кровотеч з варикозних вен стравоходу використовують тривале застосування бета-адреноблокаторів, а також склерозуючу терапію, описану вище. Неселективні бета-блокатори використовують в дозі, що приводить до зменшення пульсу на 25%. Додатково призначають також ізосорбіду мононітрат, який дає додатковий ефект, що знижує портальний тиск.

Енцефалопатія при хронічній печінковій недостатності

Вважають, що розвиток енцефалопатії при печінковій недостатності пов’язаний із збільшенням концентрації в крові амонія, g-аминомасляной кислоти, що приводить до зміни рецепції бензодеазепінів, інших медіаторів, накопичення меркоптанів і порушення балансу амінокислот. Загострення енцефалопатії при цирозі печінки часто пов’язано з різними чинниками, серед яких загострення інфекції, включаючи бактерійний перитоніт; кровотеча з варикозних вен стравоходу, підвищення споживання білка, застосування деяких ліків, зокрема опіоїдів, бензодіазепінів; закрепи, дегідратація (у тому числі від парацентезу), гіпокаліємія, пов’язана з надмірним діурезом.

Лактулоза- невсмоктуючий дисахарид, грає важливу роль в лікуванні енцефалопатії. Він запезпечує послабляючий ефект і сприяє прискоренню транзиту через кишечник азотних з’єднань, збільшує їх фіксацію бактеріями в товстому кишечнику. Лактулоза призначається в дозах 30-40 мг в день, при необхідності дозу збільшують, прагнучи досягти 2-3 м‘якої дефекації за добу.

Для зменшення утворення амонія бактеріями призначають антибіотики. Аміноглікозід неоміцин використовується найбільш широко разом з лактулозою. Всмоктується всього 2-3% неоміцину, проте при тривалому введенні можливо пошкодження нирок і ототоксичний ефект. Можна вводити також метронідазол по 400 мг 3 рази на день із збільшенням дози, а також ванкомицин по 2 г в добу. Крім того, цим хворим показано значне обмеження білка до 40-20 мг на добу. Недавно отримані обнадійливі дані, вказуючі на поліпшення лікування цих хворих на антагоніста бензодиазепина флюмазенилом. Проте ці дані вимагають підтвердження.

Гостра печінкова недостатність

Причиною гострої печінкової недостатності є гострий гепатит, при якому явища енцефалопатії розвиваються в межах 12 тижнів від початку жовтяниці. Численні спроби медикаментозного лікування цього стану частіше виявлялися малоуспішними. Так, застосування інфузій інсуліну і глюкагона, кортикостероїдів, інтерферону і простагландину ЕI виявилося неефективним. Аналогічний результат дали карбогемоперфузія, плазмаферез і обмінне переливання крові.

Сприятливі результати отримані при пошкодженні печінки під впливом деяких етіологічних чинників. Так, ацетилцистеїн виявився ефективний при інтоксикації парацетамолом. Своєчасне введення цього препарату протягом декількох годин після прийому парацетамолу попереджало важке пошкодження печінки. Призначення ацетилцистеїну в більш пізні терміни (через 40-80 год.) від початку інтоксикації супроводилося більш рідкісним виникненням набряку мозку і гіпотонії, а також більшою виживає хворих.

У зв’язку з тим що гостра печінкова недостатність характеризується ураженням різних систем і органів, лікування направлено на конкретні прояви цієї патології.

Неврологічні ускладнення у вигляді наростаючої енцефалопатії і прогресуючих розладів свідомості на пізній стадії частково пов’язані з набряком мозку. В термінальній стадії показана механічна вентиляція легенів і моніторування внутрічерепного тиску, який повинен бути нижчим 25 мм рт.ст. При підвищенні внутрічерепного тиску доцільна інфузія 100 мл 25% розчину манітолу. Введення цього препарату може повторюватися. Набряк мозку, рефрактерний до введення манитолу, може зажадати проведення гострої гіпервентиляції, введення тіопенталу натрію.

Інфекційні ускладнення спостерігаються більш ніж у половини хворих і викликаються як грампозитивною, так і грамнегативною флорою. Показано парентеральне введення цефалоспоринів, наприклад, цефуроксиму 1,5 г 3 рази на день, а також всередину колістипіну 100 мг і амфотерицину б 500 мг, тобраміцину 80 мг. Особливо великий ризик інфекційних ускладнень пі розвитку ниркової недостатності, високому лейкоцитозі, порушеннях коагуляції.

Серцево-судинні розлади, частіше всього у вигляді шоку, приводять до летального результату. Необхідна корекція гіповолемії, вслід за чим показано введення інотропних засобів, наприклад норадреналіну, ангіотензину (допамін і добутамін менш ефективні при цьому). Для поліпшення мікроциркуляції і забезпечення тканин киснем іноді додають до цієї терапії простациклін.

Ниркова недостатність з олігурією спостерігається приблизно у половини хворих на гостру печінкову недостатність. Парацетамол може викликати безпосереднє пошкодження нирок, тоді як під впливом інших чинників олігурія виникає унаслідок функціональних розладів в нирках. Поліпшення ниркового кровотоку з наростанням функції виділення нирок може бути досягнутий при введенні допамину (2-4 мг/кг вага в годину). Проте частіше за все у таких хворих потрібне проведення гемодіалізу.

Розлади дихання можуть бути пов’язаний з аспірацією шлункового вмісту, бактерійною пневмонією, набряком легені, крововиливом в легеневу тканину, внутрішньолегеневим судинним шунтуванням і ателектазами. В результаті виникає артеріальна гіпоксемія і гіпервентиляція. Лікування в кожному випадку залежить від механізму наявних розладів.

Метаболічні порушення при гострій печінковій недостатності можуть носити різноманітний характер. Найбільш характерна гіпоглікемія, у зв’язку з чим необхідний регулярний контроль змісту цукру в крові з його корекцією з введенням декстрози. Метаболічний ацидоз спостерігають у 1/3 хворих із зниженням рН крові менше 7,3. Метаболічний ацидоз може бути ускладненням ниркової недостатності або гіпотонії. Можливі також алкалоз в поєднанні з гіпокаліємією, гіпонатрійемією і гіпофосфатемією.

Лікування біліарного цирозу печінки і склерозуючого холангіту

Первинний біліарний цироз печінки v захворювання аутоіммунної природи, супроводиться холестазом. Захворювання спостерігається переважно у жінок, характеризується прогресуючою течією, звичайно в межах 5-10 років. Основною проблемою нерідко є необхідність зменшення сверблячки шкіри.

Терапія самого біліарного цирозу включає застосування різних імунодепресантів. Циклоспорін у вигляді монотерапії в дозі 3 мг/кг в доба зменшував активність захворювання. Проте у деяких хворих він приводив до порушення функцій нирок, іноді з гіпертонією. Метотрексат вдозі 15 мг в тиждень покращував морфологічну картину захворювання і функціональний стан печінки. Важливою обставиною також є виникнення побічних ефектів метотрексату, включаючи гематологічні порушення, тератогенний ефект, інтерстиціальний пневмоніт, які спостерігалися у 15% хворих на цироз печінки. Великі надії зв’язують із застосуванням колхицину, який зменшує продукцію колагену і запальну реакцію, покращує функціональний стан печінки і знижує рівень холестерину. Препарат дає мало побічних реакцій, проте при його прийомі можлива діарея.

Із застосуванням кортикостероїдів і азатіоприну також зв’язувалися великі надії, проте преднізолон не приводив до зменшення летальності від захворювання біліарним цирозом. При цьому наголошувалося деяке поліпшення функціональних порушень печінки, хоча остеопороз спостерігався частіше. Те ж можна сказати про результати застосування азатіоприну.

Застосування урсодезоксихолевої кислоти в окремих плацебоконтрольних випробуваннях показало найвиразніше поліпшення перебігу цирозу печінки і біохімічних показників, проте морфологічні ознаки прогресування, той, що виживає і потреба в трансплантації мінявся менш виразно. Вважають, що препарат більш ефективний на ранній стадії захворювання. Рекомендують застосування препарату в дозі 15 мг/кг.доб. Препарат дає мало побічних явищ.

Комбінована терапія в поєднанні урсодезоксихолевої кислоти з імунодепресантами і антифіброзуючими засобами давала якнайкращі результати. В деяких дослідженнях поєднували також урсодезоксихолеву кислоту з метотрексатом, а також з метотрексатом і колхіцином.

Терапія ускладнень біліарного цирозу торкається різних проявів хвороби. Порушення всмоктування жиророзчинних вітамінів А, Д, Е і Д є важливим проявом цього захворювання. Дефіцит ретинолу (вітамін А) характеризується нічною сліпотою і вимагає внутрішньом’язових ін’єкцій препарату вітаміну А кожні 3 місяці. Дефіцит вітаміну Д приводить до остеомаляції і відшкодовується внутрішньом’язовими ін’єкціями холекальциферолу (вітамін Д3) в дозі 100 000 ЕД кожні 2-3 місяці. Порушення всмоктування токоферолу (вітамін Е) особливо важливо в педіатричній практиці, оскільки приводить до периферичної нейропатії. Вводять альфа-токоферол. У таких хворих необхідно регулярно контролювати протромбіновий час і при необхідності вводити вітамін Д в дозі 10 мг щомісячно. Остеопенія часто поєднується з первинним біліарним цирозом і особливо прогресує при кортикостероїдній терапії. Призначають комбіновану терапію, включаючи препарати кальцію в поєднанні з холикальциферолом, кальцитоніном.

Гіперхолистеринемія – характерний прояв біліарного цирозу. Вона зменшується при терапії урсодезоксихолевою кислотою. Можливо призначення інгібіторів 3-гидрокси-3-метилглютарил (ГМГ) CoA редуктази (ловастатин).

Первинний склерозуючий холангіт характеризується меншим прогресуванням, ніж первинний біліарний цироз. В 3/4 випадків він поєднується з ураженням товстої кишки у вигляді виразкового коліту. При цьому захворюванні найчастішими проблемами є сверблячка і дефіцит жиророзчинних вітамінів, корекція яких описана вище. Урсодезоксихолевая кислота вважається найефективнішою при цьому захворюванні; вона покращує гістопатологічні зміни і в подвійному сліпому плацебоконтрольному випробуванні приводила до виразного поліпшення, хоча вплив на той, що виживає залишається недоведеним. Метотрексат приводив також до значного поліпшення перебігу первинного склерозуючого холангіту, що було показане гістологічно і при рентгеноскопічній ретроградній холангіопанкреатографії і біохімічному дослідженні крові.

При застосуванні пеніцилламіну прояву активності і гістологічна картина в результаті цього лікування змінювалися не істотно. Покладаються надії на ефективність циклоспорину в поєднанні з колхіцином, як і при біліарному цирозі, проте ці дані вимагають підтвердження. Захворювання ускладнюється у 15% хворих холангіокарциномі. В цьому випадку, як і при біліарному цирозі печінки, найбільш показана трансплантація печінки.

Хронічний активний (аутоіммунний) гепатит (ХАГ)

Характерною морфологічною ознакою цього гепатиту є запальна інфільтрація портальних трактів з некрозами підлягаючих гепатоцитів. На аутоіммунну природу захворювання указують гіпергамаглобулінемія і виявлення аутоантитіл, зокрема до гладкої мускулатури, у високому титрі, а також антиядерних і антитіл до мікросомів печінкових і ниркових кліток. Слід мати на увазі, що аутоантитіла знаходять достатньо часто також при хронічному гепатиті Із з схожою гістологічною картиною. Проте лікування цих захворювань різне.

Основою терапії ХАГ є кортикостероїди. Частіше за все починають лікування з преднізолону в дозі 20-30 мг/доб. Нерідко до лікування додають азатіоприн вдозі 100-150 мг/доб. При зниженні лабораторної активності захворювання поступово зменшують дозу цих препаратів до підтримуючої: для преднізолону 10-15 мг на добу і азатіоприну 50-25 мг на добу. Слід зазначити важливість морфологічного контролю ремісії гепатиту, оскільки у половини хворих з нормалізацією лабораторних показників, зокрема трансаміназ, залишаються прояви гістологічній активності. Азатіоприн при цьому захворюванні доцільно застосовувати тільки в поєднанні з преднізолоном. Якщо терапія преднізолоном і азатіоприном у вказаних або дещо великих дозах залишається мало успішної, додавання інших ліків або подовження фармакотерапії не доцільно. Доведена ефективність циклоспорину в дозі 5 мг/кг.доб, який приводить до зменшення активності захворювання.

Тривале застосування імунодепресантів, зокрема кортикостероїдів, дає численні ускладнення, у зв’язку з чим може бути зроблений спроба відмінити повністю ці препарати, контролюючи біохімічні показники активності в течію принаймні 6 міс. На жаль, при перериванні терапії у більшості хворих виникають загострення ХАГ, у зв’язку з чим доводиться повертатися до прийому преднізолону і азатіоприну. Спроби застосування пульс-терапії у хворих ХАГ не знайшли переваг цієї схеми введення в порівнянні із звичайною терапією, описаною вище. В даний час показана також деяка ефективність урсодезоксихолевої кислоти при ХАГ.

Гепатит В

Вірус гепатиту В вважається найпоширенішою інфекцією, що вражає печінку. Широко поширені вирусоносійство, а також різні варіанти хронічного перебігу цієї інфекції. Найбільш відомий розвиток цирозу печінки, який може ускладнитися пухлиною гепатомою.В зв’язку з цим лікування направлено на зменшення або усунення реплікації вірусу для попередження цих ускладнень. Ефект лікування оцінюється часто по рівню трансаміназ, а також сероконверсії позитивних анти-НВеАg або по рівню HBV ДНК в сироватці.

Інтерферон розглядається як найважливіше досягнення в терапії вірусної інфекції. Рекомбінантний альфа-інтерферон в дозі 10 МЕ 3 рази на тиждень або 5 МЕ щодня виявився ефективним в усуненні антитіл НВе у 20-40% хворих через 4-6 міс. терапії. Подальший аналіз показав відсутність цих антитіл у 1/3 хворих, HBV ДНК зникла майже у 40% хворих. У більшості хворих з вказаною позитивною динамікою вірусологічних показників через 4-5 років відзначали також зникнення HBS Ag, що, як вважають, указує на лікування гепатиту.

Лікування інтерфероном часто супроводиться побічними реакціями, які важливо передбачати. Хворі з низьким рівнем HBV ДНК і з імуноглобулінами М (що указує на недавно перенесену гостру інфекцію) в поєднанні з високим рівнем трансаміназ звичайно краще реагують на терапію. Хворі з важкими перипортальними некрозами також краще відповідають на інтерферон.

Початок терапії інтерфероном нерідко поєднується з тимчасовим погіршенням перебігу захворювання печінки, особливо на стадії цирозу, у зв’язку з чим необхідне ретельне мониторування функції печінки і стану хворого. Конверсія антитіл НВе позитивних звичайно передує підвищенню трансаміназ. Повернення до реплікації відбувається при припиненні терапії, у зв’язку з чим необхідно знов її продовжити. Доцільно перед початком терапії інтерфероном провести лікування преднізолоном, що посилює вірусну реплікацію і дозволяє, мабуть, добитися більш високого ефекту в подальшому. При цьому одночасно з початком введення інтерферону терапію преднізолоном краще повністю припинити.

Різні цитокіни, отримані з екстракту тимуса, впливаючі на диференціювання Т-лімфоцитов, намагалися застосовувати при вірусній інфекції В. Кроме того, застосовували також інші засоби, зокрема, аналоги нуклеозидів, включаючи ламівудин і тіофлюороцитозин.

Пересадка печінки хворим з гепатитом В часто супроводиться реінфекцією трансплантата з різними клінічними проявами. Тяжкість і частота реінфекції корелює з рівнем HBV ДНК в сироватці в період трансплантації. Тому таких хворих заздалегідь бажано лікувати з приводу активної інфекції. Проте введення інтерферону звичайно погано переноситься такими хворими, у зв’язку з чим зроблені спроби використовування таких противірусних засобів, як ганцикловир і видорабин.

Імуноглобулін проти вірусу гепатиту У виявився ефективним для попередження реінфекції у 70% хворих з HBV ДНК негативною реакцією під час трансплантації. Мабуть, у таких хворих показано тривале застосування даного імуноглобуліну в підтримуючих дозах.

Гепатит С

У зв’язку з можливістю лабораторної діагностики число хворих, зокрема гепатитом, інфікованих цим вірусом, постійно збільшується.

Проте активне лікування хворих слід проводити, якщо у хворого є позитивна реакція на HCV PHK, при біопсії печінки є стійкі зміни показників функції печінки і знайдені серйозні морфологічні зміни.

При гепатиті С частіше за все використовували інтерферон в дозі від 3 МЕ 3 рази на тиждень протягом 6 міс. При цьому позитивний результат досягали у 25-50% хворих у вигляді зменшення рівня трансаміназ. Проте у більшості цих хворих при припиненні терапії виникало загострення гепатиту. Як конторль за ефективністю терапії більш широко використовувалося визначення HCV PHK методом полімеразною ланцюгової реакції (PCR). Подальші дослідження повинні показати зменшення числа хворих з цирозом печінки, що сформувався, внаслідок інфікування вірусом гепатиту С. При цьому не виключається необхідність в більш тривалому лікуванні великими дозами інтерферону.

В даний час проходять клінічні випробування при гепатиті С нового препарату рибавірину.

Алкогольна хвороба печінки

При гострому алкогольному гепатиті і загостренні цирозу печінки з вираженими запальними проявами хвороби можливо введення преднізолону до 40 мг на добу протягом 3-4 тижнів. Сприятливий ефект був підтверджений біопсією печінки. Проте при цьому слід мати на увазі високий ризик виникнення гострої шлунково-кишкової кровотечі. Мабуть, ефект найбільш виразний у хворих з швидко наростаючими ознаками енцефалопатії.

Крім цього, при гострому алкогольному гепатиті протягом багатьох літ намагаються використовувати пропілтіоурацил в дозі 300 мг в доба протягом 4-6 тижнів. Такі курси терапії хворим повторюють при необхідності, проте переконливий ефект на той, що виживає хворих при застосуванні пропілтіоурацилу не доведений. При гострому алкогольному гепатиті застосовують також колхіцин в дозі 1 мг на добу протягом 5-7 днів. Значне погіршення функціональних проб печінки досягалося при введенні курсу урсодезоксихолевою кислоти, причому з відміною препарату ці показники мали тенденцію до погіршення. Є також деякий досвід застосування інших засобів: глютатіону, анаболітичних стероїдів і ін., проте вони не отримали широкого розповсюдження через їх невисоку ефективність.

Хвороба Вільсона-Коновалова

Це спадкове захворювання, що характеризується порушенням метаболізму міді з накопиченням її в печінці. Воно виявляється ураженням печінки, аж до розвитку гострої печінкової недостатності, частіше хронічним активним гепатитом, з розвитком цирозу печінки і неврологічними розладами.

Призначають терапію засобами, сприяючими виведенню міді з організму (луги).

Пеніцилламін звичайно вводять вдозі 1,5-2 г на добу перед прийомом їжї в роздільних дозах. Поступово переходять на підтримуюче лікування в добовій дозі 0,75-1 р. Пеніцилламін покращує стан хворого протягом декількох тижнів, тобто відносно поволі, при цьому він володіє поряд серйозних побічних ефектів: порушення функції нирок, нервової системи, крові, аж до розвитку системного червоного вовчаку. У зв’язку з цим важливий регулярний контроль елементів крові, електролітів. Крім того, через можливість антипіридоксинового ефекту необхідно додатково вводити невеликі дози вітаміну В6 (піридоксину) 25 мг на добу.

При поганій переносимості пеніцилламіну можна застосовувати інші засоби, наприклад, етилендіамінтетраацетат або триетилентетраміндегідрохлорид. Останній призначають вдозі 1,2-2,4 г щодня 2-4 рази перед прийомом їжї.

Деяке значення в лікуванні цього захворювання надають вегетаріанській дієті, яка зменшує біодоступність міді, що потрапляє в організм.

 

 

Рекомендовані джерела інформації:

А – Основні:

1.            Матеріали лекцій.

2.            Фармакотерапія: підручник для студентів фарм. факультетів / Під ред. О. В. Крайдашенка, І. Г. Купновицької, І. М. Кліща, В. Г. Лизогуба. – Вінниця: Нова книга, 2010. – 644 с.

3.            Клінічна фармакологія: підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. І. А. Зупанця, С. В. Налетова, А. П. Вікторова. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2007. – Т. 1. – 348 с.

4.            Клінічна фармакологія: підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. І. А. Зупанця, С. В. Налетова, А. П. Вікторова. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2007. – Т. 2. – 312 с.

5.            Клінічна фармація (фармацевтична опіка): підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. В. П. Черних, І. А. Зупанця. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2011. – 704 с.

6.            Лекции по фармакотерапии / Под ред. Б. А. Самуры. – Х.: Золоті сторінки, 2005. – 364 с.

7.            Компендиум 2012 – лекарственные средства / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. – К.: Морион, 2010. – 2240 с.

8.            ОТС^тм: ответственные самолечение / Под ред. И. А. Зупанца, И. С. Чекмана. – К.: «Фармацевт Практик», 2010. – 208 с.

9.            Загальна фармакокінетика / За ред. Б. А. Самури. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2009. – 374 с.

10.        Швец И.И., Скрыпник И.Н. Фармакотерапия заболеваний пищеварительной системы в практике терапевта / Учебное пособие. – Киев, 2008. – 645с.

11.        Основи внутрішньої медицини. Пропедевтика внутрішніх хвороб / За редакцією проф. О.Г. Яворського. – К.: Здоров’я, 2008. – 500 с.

12.        Основи клінічної медицини / За редакцією М.І. Шведа. Підручник. – Тернопіль: Видавництво ТДМУ, 2008. – 796 с.

13.        Невідкладні стани у практиці терапевта і сімейного лікаря / За заг. редакцією проф. А.В. Єпішина. – Тернопіль: Видавництво ТДМУ. – 2008. – 380 с.

14.        Гастроентерологія / Харченко Н.В., Бобак О.Я. – К.: Здоров’я. – 2007. – 720 с.

  В – Додаткові:

1.            Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фарма­кология и фармакотерапия. – М.: Универсум, 2008. – 532 с.

2.            Клінічна фармакологія / Латогуз I.K., Мала Л.Т., Циганенко А.Я. та ін. – X.: Основа, 2007. – Т. 1. – 526 с.; Т.2. – 704 с

3.            Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – Москва: ГЭОТАР Медицина, 2007.-528 с.

4.           Машковский М.Д. Лекарственные средства – X.: Торсинг. 2009. – T.1. – 560 с.: Т.2. – 592 с.

5. Пропедевтика внутрішніх хвороб з доглядом за терапевтичними хворими /За ред. А.В. Єпішина. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2008. – 768 с.