КЛІНІЧНА ПАТОФІЗІОЛОГІЯ НИРОК

КЛІНІЧНА ПАТОФІЗІОЛОГІЯ НИРОК

Нирки – найважливіший орган, який забезпечує гомеостаз позаклітинної рідини організму. Підтримання гомеостазу нормально діючими нирками здійснюється за рахунок їх екскреторної функції і включає три процеси: фільтрацію плазми клубочками, селективну реабсорбцію канальцями матеріалів, необхідних для підтримання внутрішнього середовища, секрецію іонів водню й амонію.

Структурною і функціональною одиницею нирки,  яка забезпечує виконання цих функцій, є нефрон.  Він складається з клубочка, проксимального канальця, петлі Генле і дистального канальця. Кожна нирка має близько 1 млн нефронів.

Порушення процесів сечоутворення

Порушення фільтрації. Процес клубочкової фільтрації спрощено можна уявити як проштовхування води і дрібних молекул плазми з капілярів у просвіт канальців під дією артеріального тиску (АТ). Цій виштовхуючій силі протидіють два фактори: осмотичний тиск (ОТ) компонентів плазми, які не фільтруються, і внутрішньонирковий тиск (ВТ). Згідно з теорією Старлінга, фільтраційний тиск (ФТ) можна розрахувати за формулою: ФТ = АТ – ОТ – ВТ = 25 мм рт.ст.

Швидкість клубочкової фільтрації залежить від стану базальної мембрани, яка складається з колагену і глікопротеїду. Цей суцільний шар товщиною 80-120 нм відділяє капілярний ендотелій від подоцитів. Пропускна здатність базальної мембрани визначається діаметром пор і величиною негативного заряду глікопротеїду.   

Будова клубочкового фільтра

Фільтрація у клубочках може зменшуватися або збільшуватися.

Причини зменшення фільтрації:

1. Зниження гідростатичного тиску в капілярах клубочків:

а) загальне зниження артеріального тиску нижче 80 мм рт.ст. – серцева    недостатність, шок, колапс, гіповолемія;

б) звуження приносних артеріол клубочків під впливом симпатичних нервів і катехоламінів наднирників – артеріальна гіпертензія, біль;

в) органічні ураження аорти і ниркових артерій – коарктація аорти, стенозуючий атеросклероз аорти, артеріосклероз при гіпертонічній хворобі;

г) тромбоз і емболія ниркових артерій.

2. Збільшення онкотичного тиску плазми – зневоднення, переливання великих об’ємів білкових кровозамінників.

3. Збільшення внутрішньониркового тиску (вище 20 мм рт.ст.) – закриття канальців циліндрами або сечовивідних шляхів камінцями.

4. Порушення клубочкового фільтра:

а) зменшення маси функціонуючих клубочків (норма – 2 млн, площа – 1,5 м²);

б) зменшення кількості і діаметра пор (норма – 5 нм);

в) потовщення клубочкової мембрани (норма – 80-12- нм);

г) аутоалергічне ураження глікопротеїдних компонентів базальної мембрани.

 

Збільшення фільтрації пов’язане з підвищенням артеріального тиску (надмірне споживання води, розсмоктування набряків) і зниженням онкотичного тиску (гепатит, цироз). Клінічні прояви підвищеної проникності клубочкового фільтра:

а) ПРОТЕЇНУРІЯ – виведення із сечею плазмових білків понад фізіологічні межі й поява білкових фракцій із молекулярною масою понад 70 кД. Протеїнурія клубочкового походження (фільтраційна) зумовлена розширенням пор та змінами властивостей  базальної мембрани.

Кількість білка в сечі:

– виділення до 30-60 мг білка з сечею в добу – норма (у лабораторній практиці до норми відносять концентрацію білка в сечі до 0,033 г / л)

– від 60-70 до 300 мг на добу – мікроальбумінурія

– незначна (мінімальна) протеїнурія – від 300 мг до 1 г добу

– помірна протеїнурія – 1 від г до 3-3,5 г на добу

– масивна протеїнурія – більше 3,5 г білка в добу. При масивної протеїнурії розвивається нефротичний синдром.

Нефротичний синдром (НС) – симптомокомплекс, що характеризується генералізованими набряками, масивною протеїнурією (більше, як 3,5 г / добу),  гіпопротеїнемією і гіпоальбумінемією (30 г/л і нижче), гіперліпідемією (холестерин вище 6, 5 ммоль / л).

Найбільш частими причинами його розвитку в терапевтичній практиці є гломерулонефрит і амілоїдоз нирок (первинний або вторинний).   До розвитку НС можуть можуть призводити також деякі інші захворювання (колагенози, системні васкуліти, бактеріальний ендокардит, пухлини різної локалізації, туберкульоз, сифіліс, паразитарні та вірусні захворювання (малярія, трипаносомоз, гепатит з персистуючою HBs-антигенемією), лімфоми, лімфогранулематоз, кріоглобулінемія, мієломна хвороба, тромбози артерій і вен нирок,  полінози, алергічні стани, НВ, ДН, дифузний токсичний зоб, гіперкальцієм.

При НС спостерігають пошкодження подоцитів із руйнуванням їх паростків, численні субепі- та субендотеліальні депозити (імунні комплекси, фібриноген, глікопротеїди). Найбільш типова ознака НС – зміна структури базальної мембрани капілярів клубочків (потовщення, розшарування, розриви), що супроводжується  генералізованими розладами величини  її негативного заряду та виникненням додаткових пор.

У патогенезі НС мають значення два механізми.

1. Імунний механізм. У його основі лежать імунокомплексні реакції (ІІІ типу за Кумбсом і Джелом), які спричиняють ушкодження базальної мембрани клубочків. Джерелами антигенів можуть бути екзогенні фактори: бактеріальні, вірусні, паразитарні, лікарські, харчові, сполуки важких металів. Ендргенними антигенами можуть бути ДНК, денатуровані нуклеопротеїди, білки пухлинного походження, тиреоглобулін. Ураження клубочків нирок пов’язують з відкладанням на поверхні або в самій мембрані капілярних судин амілоїду, гліко- і ліпопротеїдів, фібриногену, з активацією гуморальних і клітинних ланок запальної реакції. Внаслідок цього втрачається структурна щільність базальної мембрани, змінюється її склад і фізико-хімічні властивості, різко підвищується проникність для плазмових білків.

2. Метаболічний механізм і пов’язані з ним фізико-хімічні зміни. Підвищення проникності клубочкового фільтра може бути пов’язане зі зменшенням негативного електричного заряду стінки капілярів клубочків, зникненням сіалопротеїну, який у нормі тонким шаром покриває ендотелій капілярів і його відростки. У місцях, де втрата аніонів і  сіалопротеїнів максимальна, накопичуються поліморфноядерні лейкоцити, лізосомні ферменти яких безпосередньо ушкоджують базальну мембрану капілярних судин.         

Із клінічної точки зору НС- це, насамперед, набряки, які поєднуються з масивною протеїнурією (понад 50 мг/кг маси тіла/добу). Білок, який виділяється зі сечею, носить сироваткове походження (преальбумін, альбумін,  альфа-1-кислий глікопротеїн, ліпопротеїни високої густини, сидерофілін, церулоплазмін, гаптоглобін, трансферин, імуноглобуліни).

Однак механізм значної втрати білка при НС не може бути пов’язаний тільки зі збільшенням проникності базальної мембрани капілярів клубочків за рахунок зміни розмірів пор.  Причиною розвитку протеїнурії при НС вважають і  зумовлене втратою гломерулярних поліаніонів, перш за все гепарансульфатпротеогліканів, генералізоване зменшення величини негативного заряду базальної мембрани.

Тривала масивна протеїнурія не може бути компенсована навіть за умови непорушеного білкового синтезу.  Як наслідок – рівень білка в крові неухильно знижується, і виникає гіпопротеїнемія – друга важлива ознака НС. Гіпопротеїнемія розвивається насамперед за рахунок гіпоальбумінемії (30 г/л і нижче) з усіма витікаючими звідси наслідками: зниження онкотичного тиску крові з  28-30 мм рт. ст до 6-8 мм рт. ст., порушення транспортної та дезінтоксикаційної  функцій альбумінів.  Певне значення у виникненні гіпоальбумінемії надають також інших механізмам, зокрема порушенню  синтезу альбумінів у печінці, їх міграції з плазми крові в позасудинний простір, втратою через слизову кишечника.

 

Набряки у хворого з нефротичним синдромом

 

Асцит у хворої з нефротичним синдромом

 

Постійним супутником гіпопротеінемії є диспротеїнемія – значне зростання кількості альфа2- (до 20-70 %) і бета-глобулінів, що пояснюють їх  вибірковою затримкою в кров’яному руслі та зниженим катаболізмом.

Втрату деяких білків з сечею (еритропоетин, імуноглобуліни G), організм не може компенсувати шляхом інтенсифікації відповідного білкового синтезу. В результаті нефротичний синдром призводить до анемії (наслідок втрат еритропоетину), набутому імунодефіциту як результату втрат імуноглобулінів G, а також ендокринопатія, що розвиваються через втрати з сечею протеїнів переносників гормонів. Більшість гормонів транспортується з кров’ю, будучи пов’язаними з альбумінами та іншими білками-переносниками. При НС з кінцевою сечею губляться разом з переносниками як андрогени, так і естрогени, що обумовлює клінічно незначний гіпогонадизм. Втрати білків, що переносять з кров’ю деякі з вітамінів, можуть зумовити відповідні гіповітаміноз (нестача вітаміну D та ін.)

Гіпоальбумінемія у хворих з нефротичним синдромом служить стимулом для утворення печінкою білків з розмірами молекул більшими, ніж розміри молекул альбумінів, тобто деяких ліпопротеїнів і ряду факторів згортання крові. Одночасно з інтенсифікацією синтезу і вивільнення в кров факторів її згортання при нефротичному синдромі з сечею втрачаються білки з молекулами відносно невеликих розмірів, що є інгібіторами згортання (антитромбін-Ш, білки З і S). Тому у хворих з нефротичним синдромом розвивається гіпееркоагуляція. Гіперкоагуляцію у хворих з нефротичним синдромом підсилює зростання концентрації в плазмі крові білків, що зв’язують інгібітори згортання крові, які не потрапляють до складу ультрафільтрату, так як маса їх молекул більше, ніж маса молекул альбумінів. Збільшення в’язкості крові внаслідок гіперліпопротеїнемії і звуження внутрішньосудинного рідинного сектора є ще однією ланкою патогенезу гіперкоагуляціі при нефротичному синдромі, яка у хворих з нефротичним синдромом може викликати венозний тромбоз.

Характерною патогномонічною ознакою НС є також гіперліпідемія (збільшення в крові загальних ліпідів, холестерину, тригліцеридів) та дисліпідемія (збільшення в крові ліпопротеїнів низької та дуже низької густин і зменшення  ліпопротеїнів високої густини). 

 

В крові зростає вміст тригліцеридів і холестерину, сироватка крові набуває молочно-білого кольору (на малюнку зліва)

 

б) ГЕМАТУРІЯ – поява в сечі вилужених еритроцитів у вигляді тіней; цей симптом вважають одним із провідних для діагностики гострого і хронічного гломерулонефриту. Еритроцити, які пройшли через базальну мембрану клубочка є зміненими, деформованими. Зміна форми еритроцитів передбачає їх гломерулярне походження.

 

Такий вигляд при електронній мікроскопії мають пошкоджені  еритроцити в сечі

 

Гематурія внаслідок ураження клубочків не є ізольованою, тобто розвивається одночасно з клубочковою протеїнурією.

Порушення реабсорбції. 99 % ультрафільтрату, що утворюється в клубочках, піддається зворотному всмоктуванню. У проксимальних канальцях, крім води, майже повністю реабсорбуються білки, глюкоза, амінокислоти, електроліти, бікарбонат, фосфат. Нирковий епітелій вибірково реабсорбує одні речовини і запобігає реабсорбції інших. Він виконує цю функцію завдяки наявності специфічних мембранних молекул-переносників.

Порушення функції канальців називають тубулярною недостатністю. Вона буває спадковою і набутою. Вибіркові дефекти реабсорбції окремих компонентів ультрафільтрату зручно розглядати окремо.

Збільшення реабсорбції натрію і води має місце при альдостеронізмі й в олігуричній стадії гострої ниркової недостатності, коли в строму нирок з проксимальних канальців пасивно дифундує вода. Частіше трапляється зменшення реабсорбції: при нецукровому діабеті, внаслідок пригнічення метаболізму в канальцевому епітелії отрутами і медикаментами (ртутними діуретиками, уабаїном, діамоксом), при збільшенні в клубочковому фільтраті осмотично активних речовин – глюкози, сечовини. Найважчі порушення реабсорбції виникають при дистрофічних і запальних змінах канальцевого епітелію, коли канальці втрачають здатність до концентрації і розведення сечі.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Втрату концентраційної здатності називають гіпостенурією, відносна густина сечі при цьому стані коливається в межах 1,006-1,012 (норма – 1,002-1,035). Якщо густина сечі тримається на рівні 1,010 і не змінюється під впливом водного завантаження, це називають ізостенурією (монотонним діурезом).

Порушення реабсорбції білків проявляється тубулярною протеїнурією. Її спостерігають при гіпоксії, опіках, гіпервітамінозі D, септицемії, отруєнні кадмієм. Неповна реабсорбція глюкози призводить до глюкозурії, яка буває ниркового і позаниркового походження. Ниркова глюкозурія виникає на фоні нормального вмісту глюкози в крові. Відомі спадкові домінантні аномалії мембранних переносників, а також ферментів гексокінази і глюкозо-6-фосфатази, які забезпечують канальцеву реабсорбцію глюкози. Набуте зниження активності цих ферментів спостерігають при хронічних отруєннях сполуками свинцю, ртуті, урану. Ниркову глюкозурію можна відтворити за допомогою флоридзину, який гальмує фосфорилювання в клітинах канальців. Позаниркова глюкозурія виникає на фоні гіперглікемії, яка перевищує нирковий поріг, найчастіше при цукровому діабеті.

Порушення реабсорбції неорганічного фосфату і кальцію носять спадковий характер.

 Відомі синдроми:

1.          Спадковий фосфатний нирковий діабет, який проявляється такою симптоматикою:

·        фосфатурія

·        гіпофосфатемія

·        кальціурія

·        рахіт (у дітей)

·        остеомаляція (у дорослих)

·        резистентність до вітаміну D

·        підвищення чутливості канальців до паратгормону (псевдогіперпаратиреоїдизм).

2.          Спадкова остеодистрофія, для якої характерні такі ознаки:

·        гіпокальцемія

·        гіперфосфатемія

·        резистентність канальців до паратгормону через брак відповідних рецепторів (псевдогіпопаратиреоїдизм).

Недостатня реабсорбція амінокислот спричиняє аміноацидурію – виділення із сечею вільних амінокислот, наприклад, у випадках посиленого катаболізму білків (розпад пухлини, запалення) або при спадкових блоках амінокислотного обміну (фенілкетонурія, цистиноз). Комбіновані тубулопатії характеризуються поєднаними порушеннями реабсорбції двох і більше компонентів ультрафільтрату. Найбільш відомий приклад порушень такого типу – синдром Фанконі. Він включає глюкозурію, протеїнурію, аміноацидурію, фосфатурію, гіперкальціурію, гіпернатріурію, гіпостенурію, канальцевий ацидоз, вітамін D-резистентний рахіт.

Порушення секреції. Гальмування амоніогенезу і секреції водневих іонів утруднює виведення кислот із сечею. Розвивається канальцевий ацидоз. Головною причиною його вважають низьку активність глютамінази, яка бере участь в утворенні аміаку з глютаміну.  Гіперурикемія, що виникає внаслідок недостатньої секреції сечової кислоти канальцевим епітелієм, призводить до подагри.

ГОСТРА НИРКОВА НЕДОСТАТНІСТЬ

Це клінічний синдром різної етіології, який характеризується значним і раптовим зниженням клубочкової фільтрації, в результаті чого нирки втрачають здатність підтримувати склад рідин організму. За добу при нормальній дієті й нормальному метаболізмі в організмі утворюється 600 мосмоль осмотично активних речовин. Вони виводяться в 1,5-2 л води (добовий діурез). Мінімальна кількість сечі, з якою вони ще можуть бути виведені, складає 500 мл. Гостра ниркова недостатність виникає тоді, коли швидкість клубочкової фільтрації падає до 10 мл/хв (при нормі 100-140 мл/хв), а добовий діурез стає нижчим від 500 мл. Цей стан називають олігурією. Якщо добовий об’єм сечі не перевищує 100 мл, говорять про анурію.

Причини гострої ниркової недостатності поділяються на три категорії – преренальні, ренальні й постренальні.

При преренальній ГНН функція нирок збережена, однак зменшення ОЦК призводить до  зниження ефективного фільтраційного тиску й клуб очкової фільтрації, припинення діяльності певної кількості нефронів, наслідком чого є  розвиток азотемії. При тривалому порушенні гемодинаміки преренальна ГНН може викликати необоротні структурні зміни клубочків і канальців та перейти в ренальну.

Преренальну ГНН поділяють на 4 підгрупи:

– внаслідок зниження скорочувальної функції міокарда за різних причин (кардіогенний шок, застійна серцева недостатність, перикардит і тампонада серця, емболія легеневої артерії та її гілок);

– зменшення ОЦК (крововтрати, діарея, блювання, масивні опіки);

– системна вазодилатація (анафілактичний шок, сепсис);

– ниркова вазоконстрикція (сепсис, застосування ліків, стеноз ниркових судин).

Ренальна ГНН пов’язана з нирковою патологією, яка може виникнути при дії нефротоксинів і медикаментів (важких металів, органічних розчинників, антибіотиків, рентгеноконтрастних речовин), ішемії нирок (внаслідок гострого канальцевого некрозу), при внутрішньосудинному гемолізі еритроцитів (ДВЗ-синдром), гострому гломерулонефриті, тромбозі й емболії ниркової артерії. Патогенез ренальної ГНН зводиться до прямого ушкодження структур клубочків і канальців .

При постренальній ГНН порушення функції нирок виникають внаслідок  двобічних  перешкод для нормального пасажу сечі з нирок, перешкоди на рівні сечового міхура, сечовипускного каналу механічного (камені сечоводів, пухлини, ретроперитонеальний фіброз, аденома простати, запальний набряк) або функціонального (захворювання головного мозку, вагітність, післяопераційні парези, застосування спазмолітиків і гангліоблокаторів) характеру.  Постренальна ГНН проявляє себе синдромом обструктивної уропатії. Якщо при гострому пієлонефриті особливо виражена запальна альтерація клітин ниркових сосочків, то олігурію і гостру ниркову недостатність викликає ураження сегментів нефронів (ренальна ниркова недостатність). Найчастіше при гострому пієлонефриті гостра ниркова недостатність за походженням є постренальною і виникає внаслідок обструкції сечоводів залишками відмерлих ниркових сосочків. До цієї ж форми відносять і внутрішньониркову ГНН, яка  викликана гострою уратною нефропатією (подагра, застосування хіміотерапевтичних засобів у пацієнтів із мієло-, лімфопроліферативними захворюваннями тощо). Всі ці процеси викликають зменшення клубочкової фільтрації аж до повного її припинення у зв’язку зі збільшенням тиску первинної сечі в капсулі ниркових клубочків.

          У клінічному перебігу ГНН виділяють 4 стадії:

– початкову

– оліго-анурії

– поліурії

– видужання.

            Початкова стадія характеризується різною тривалістю – від декількох годин при важких шокових станах до 6-7 днів  при  отруєннях.  Клінічна симптоматика в цій фазі зумовлюється основним захворюванням. Вірогідних показників, які  могли б підтвердити або відкинути можливість виникнення ГНН на цій стадії, не існує.

            Найбільш клінічно визначена олігурична стадія ГНН.

            Перша ознака цієї фази – зменшення кількості сечі (до 300-500 мл/добу). Сеча виглядає густою, темного кольору, містить велику кількість  білка,  циліндрів,  її  відносна  густина  висока. Олігурія  прогресує і протягом 1-11 днів змінюється анурією. Різке зменшення діурезу призводить до водного отруєння організму з розвитком набряку головного мозку, інтерстиціального набряку легень та ін. Для цієї стадії характерні анорексія, блювання, здуття кишечника, адинамія, сонливість. Виникають тяжкі порушення діяльності системи кровообігу – зменшення скоротливої функції серця, порушення ритму у вигляді екстрасистолії, блокади, брадикардії, артеріальна гіпертензія. Значними є порушення функцій нервової системи – від головного болю, блювоти до арефлексії, порушення свідомості, судом, коми. Порівняно швидко виникають зміни зі сторони крові – анемія, прискорення ШОЕ, лейкоцитоз, лімфоцитопенія, гіперкреатинінемія,  гіпоальбумінемія. Дость характерні і розлади водно-електролітного обміну – гіперкаліємія, гіпермагніємія, гіперфосфатемія, гіперсульфатемія, гіпонатріємія, гіпохлоремія, гіпокальціємія.

На початкових етапах розвитку цієї стадії можуть виникати відносна та істинна дегідратація (наприклад, за рахунок блювання, проносів), які швидко змінюються гіпергідратацією. Гіпергідратація в олігуричній фазі пов’язана з ризиком виникнення гострої лівошлуночкової недостатності та набряку легень. Зрозуміло, що за постренальної ГНН у клініці спостерігають і інші ознаки, зокрема ті, які зумовлені порушенням процесу  вільного сечовипускання.

Зміни електролітного гомеостазу швидко призводять до розвитку короткотривалого метаболічного алкалозу, а відтак –  метаболічного ацидозу в результаті гіперфосфатемії і гіперсульфатемії.

Частими  (15-25 %) ускладеннями цієї фази ГНН є приєднання інфекції  внаслідок змін неспецифічної імунної    реактивності,  шлунково-кишкові кровотечі (6-10 %).

Тривалість  олігуричної стадії співпадає з терміном  початку регенерації епітелію канальців з умовним поділом  на підфази структурного (7-10 днів) і функціонального (10-20 днів) відновлення. 

Слід вказати, що  приблизно у 20-30 % випадків зустрічають помірне зниження добового діурезу – неолігурична форма  ГНН, яка частіше буває при гострому некрозі канальців  ятрогенного походження.

Підвищення клубочкової фільтрації в стадії поліурії спочатку має в своїй основі відновлення цього процесу в нефронах, що залишилися, а потім (через кілька місяців) збільшення кількості функціонуючих нефронів. Ранній етап цієї стадії починається з поступового збільшення добової кількості сечі на 100-250 мл/добу, зменшення протеїнурії;  відносна густина сечі стає низькою, зберігаються вищеописані зміни електролітного обміну, гіперкреатинінемія, зміни зі сторони периферійної крові. Загальний стан пацієнтів покращується незначно.

З плином часу  кількість сечі  збільшується і доходить до 2 і більше  (інколи до 10) л/добу. На цей період припадає  і клінічно значиме поліпшення загального стану, однак нерідко знову розвивається інфекція сечових шляхів або інших органів.

Гостра ниркова недостатність супроводжується високою смертністю. Цей показник найвищий при ішемічній і травматичній формах – 50-70 %, при інших формах він дорівнює 10-35 %.

ХРОНІЧНА НИРКОВА НЕДОСТАТНІСТЬ

Кінцевим  результатом прогресування хронічних захворювань нирок є формування ХНН. Механізми розвитку ХНН однотипні, незалежно від захворювань, що до неї привели. Нирки мають великий компенсаторний потенціал – лише загибель 70 % нефронів призводить до затримання в організмі сечовини, креатиніну та інших продуктів азотистого обміну, з підвищенням їх рівня в сироватці крові. Симптоматика хронічної ниркової недостатності розвивається тоді, коли швидкість клубочкової фільтрації знижується до 30 мл/хв (25 % від норми). В термінальній стадії кількість життєздатних нефронів зменшується до 10 %.

Головні причини хронічної ниркової недостатності наведені в таблиці

  Морфологічною основою хронічної ниркової недостатності є нефросклероз. Порушення ниркових функцій відбувається за рахунок зменшення маси діючих нефронів або за рахунок значного зниження швидкості клубочкової фільтрації в кожному нефроні без зменшення їх числа. Початкові ознаки недостатності з’являються при зниженні маси діючих нефронів до 50-30 % від вихідної кількості. Виражена клініка розвивається при зменшенні маси діючих нефронів до 30-10 %. Подальше зменшення їх кількості призводить до уремії. Людина може вижити при наявності 40000 нефронів (2 % від норми).

Хронічна ниркова недостатність характеризується системним ураженням організму.

До симптомів уремії і екстраренальних ускладнень хронічної ниркової недостатності відносять:

♦ анемію як результат гемолізу і пригнічення гемопоезу;

♦ гастроінтестинальні симптоми та ускладнення: анорексію, гикавку, нудоту, блювоту, виразки шлунка, виразковий коліт, ерозивні кровотечі, закрепи, діарею;

♦ неврологічні симптоми та ускладнення з боку нервової системи: периферична нейропатія, свербіж, спазми м’язів, еклампсія, кома;

♦ остеомаляцію;

♦ набряки;

♦ артеріальну гіпертензію.

Серед гематологічних симптомів найхарактерніша анемія. Головним фактором, який спричиняє її розвиток, вважають дефіцит еритропоетину, що продукується нирками. Але навіть при достатній кількості еритропоетину кістковий мозок у ниркових хворих не здатний відповідати на його вплив повноцінною реакцією. Еритропоез зростає незначно, а новоутворені еритроцити мають високу схильність до гемолізу, який скорочує тривалість їх життя. Крім того, у хворих з хронічною нирковою недостатністю частим явищем є шлунково-кишкові кровотечі. Анемія у хворих з уремічний синдром, часто будучи першим з його елементів, прогресує повільно. Через гемоліз гемотрансфузіі для корекції анемії у хворих з уремією неефективні.

Мазок крові пацієнта з ХНН

Порушення згортання крові проявляється у вигляді подовження часу кровотечі. Цей симптом пояснюється якісним дефектом тромбоцитів. Їх функція пригнічується гуанідинянтарною і оксифенілоцтовою кислотами, що нагромаджуються у крові.

Серед серцево-судинних ускладнень найважливішим є артеріальна гіпертензія. Механізмів її виникнення багато. Серед них – обмеження екскреції натрію, збільшення об’єму позаклітинної рідини. Суттєве значення має активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Основні її компоненти – ферменти (ренін, пептидази, кініназа-ІІ, химаза, тонін, катепсин G, тканинний плазміногеновий активатор, химостатинчутливий активатор) і гормони – ангіотензин-І (АТ-І) і АТ-ІІ.  Секреція реніну клітинами юкстагломерулярного апарату у відповідь на ішемію нирок, зміни системного або внутрішньоклубочкового АТ (крововтрата, шок, зменшення ОЦК), зміни натрієвого балансу в сторону гіпонатріємії (наприклад, внаслідок застосування діуретиків), підвищену активність симпатоадреналової системи, зокрема нейроадренергічної системи нирок, сприяє утворенню ангіотензину ІІ. АТ-ІІ регулює системний АТ наступним чином: периферійна вазоконстрикція, гіперпродукція  катехоламінів, норадреналіну та антидіуретичного гормону, хроно-та інотропна дії на міокард, гіпертрофія гладком’язових клітин судин та кардіоміоцитів,  ниркові ефекти.

Крім затримки в організмі натрію і активації ренін-ангіотензин-альдостеронову механізму, АГ внаслідок захворювань паренхіми нирок викликається дією ренопривного патогенетичного механізму. Дія ренопривного механізму розвитку вторинної АГ – це результат зниження утворення  нирками агентів гуморальної регуляції, що знижують периферичний опір судин і АТ і запобігають надмірній активації ренін-ангіотензин-альдостеронового механізму: простагландинів Е1, Е2, А2, фосфоліпідного інгібітора реніну, простацикліну І₂, каллідину, брадикініну.

Характерна для хронічної ниркової недостатності остеодистрофія. Внаслідок уремії всмоктування кальцію з просвіту кишки стає аномально низьким незалежно від надходження у внутрішнє середовище вітаміну D і впливу (вітамін Е) гормону на абсорбцію кальцію з просвіту кишечника (резистентність кишкового всмоктування кальцію по відношенню до вітаміну D). В результаті розвивається гіпокальціємія, яку не може запобігти компенсаторним зниженням екскреції кальцію нирками. Окрім як з резистентністю по відношенню до вітаміну D порушення всмоктування кальцію імовірно пов’язують з високим вмістом фосфатів в стінці кишки. Високий вміст фосфатів у кишечнику обумовлює зв’язування іонізованого кальцію з утворенням нерозчинного кальцію фосфату ще до того, як вільний кальцій в ході його кишкового всмоктування потрапляє з просвіту кишки в кров. Це призводить до падіння вмісту іонізованого кальцію в сироватці крові. Низький вміст в організмі іонізованого кальцію у хворих з нирковою недостатністю частково є наслідком з’єднання вільного кальцію з фосфатним і сульфатним аніонами під позаклітинної рідини. Зміст цих аніонів зростає в позаклітинній рідини внаслідок падіння екскреторної функції нирок. Інтенсивне утворення кальцію фосфату в позаклітинній рідині веде до поза кісткової кальцифікації тканин в області суглобів і хребетного стовпа. Позакісткова кальцифікація захоплює паренхіму легенів, печінки і нирок. Сполуки кальцію відкладаються в судинній стінці і шкірі. Оссифікація зв’язок і м’язів в області суглобів, викликає біль аналогічну тій, від якої страждають хворі на подагру. Тому синдром позакісткової кальцифікації тканин називають “псевдоподагра”. Якщо позакісткова кальцифікації зачіпає провідну систему серця, то це викликає серцеві аритмії, які у частини хворих можуть привести до летального результату. Низька концентрація іонізованого кальцію в плазмі крові служить стимулом для секреції паратиреоїдного гормону. Підвищена секреція паратиреоїдного гормону у хворих з хронічною нирковою недостатністю лежить в основі синдрому вторинного гіперпаратиреозу. Паратиреоїдний гормон стимулює активність остеокластів, що збільшує резорбцію кальцію і фосфатів з кісткової тканини. Втрата кістковою тканиною кальції фосфату, яку підсилює ацидоз внаслідок ниркової недостатності, призводить до реальної остеодистрофії,  при якій утворення множинних кісткових кіст обумовлює часті переломи кісток.

Ураження органів дихання (уремічна легеня) є наслідком інтерстиціального та альвеолярного набряку внаслідок гіпергідратації, підвищеної проникності судинних стінок, метаболічного ацидозу, накопичення в легенях осмотично-активних речовин, гіпоальбумінемії

Рентгенограма пацієнта з ХНН

в прикореневій зоні – хмароподібні тіні у вигляді“метелика”, майже невіддільні від середостіння

Термінальну стадію хронічної ниркової недостатності називають уремією. Симптоми уремії стають добре вираженими, коли швидкість клубочкової фільтрації зменшується до 10 мл/хв і нижче. Донедавна вважали, що клініка уремії зумовлюється найважливішим синдромом – азотемією – затримкою в організмі кінцевих продуктів азотистого обміну, перш за все креатиніну і сечовини, які зумовлюють інтоксикацію організму. Дослідженнями останніх років доведено, що  ХНН  у пацієнтів із однаковими  показниками швидкості КФ та сироватковим вмістом креатиніну відрізняється своїми проявами та ступенем їх вираження. Так, сечовина, з рівнем якої в крові пов’язують  нудоту, блювання, головний біль, інколи –кровотечі  з шлунково-кишкового тракту, є найменш токсичним продуктом білкового метаболізму; відносно мало аргументів  також на користь високої токсичності креатиніну. У той же час повністю виключати роль сечовини і креатиніну у розвитку ряду патологічних симптомів уремії не слід. Найбільш ймовірно, що токсична роль креатиніну і сечовини пов’язана більшою мірою з нагромадженням в крові продуктів  їх порушеного метаболізму – цитруліну, гуанідинянтарної кислоти, моноамінооксидази. Певне значення у розвитку симптомів уремії відводять  ароматичним і аліфатичним амінам,  фенолам,  індикану. 

Останнім часом  широко і досить аргументовано  вивчають роль у патогенезі уремічного синдрому так званих середніх молекул (СМ) – продуктів нормальної життєдіяльності організму, хоча їх істинна роль  у цій драмі залишається до кінця не визначеною.  Вміст СМ у крові значно підвищується за різних патологічних станів і ступенів порушення функцій нирок.  Вважають,  що уремічними токсинами є речовини з більш високою, ніж у сечовини і креатиніну, відносною молекулярною масою у межах 200-2 000 дальтон і “піком” у межах 400- 1 000 дальтон. Ще 1976 року F. Furst et al.  довели, що ці речовини виявляються тільки при зниженні КФ до 20-15 мл/хв і нижче, вони не мають кореляційного зв’язку зі сироватковим рівнем сечовини і креатиніну і погано виводяться шляхом гемодіалізу.

  До СМ відносять біля 30 речовин із визначеною біологічною активністю – вазопресин, окситоцин, нейротензин, ангіотензин, адренокортикотропний гормон, глюкагон, кальцитонін, вазоактивний кишечний поліпептид, секретин, мотилін, фактор сну, ендорфіни, енкефаліни, сполуки глюкуронової кислоти, продукти деградації сироваткових білків, життєдіяльності  кишечних бактерій тощо. До універсальних уремічних токсинів належать також паратгормон, передсердний гормон, гормони щитовидної залози, ретинолзв’зувальний білок, гастрин, гормон росту, рибонуклеазу, інтерлейкіни.

   Особливе значення надають паратиреоїдному гормону, токсична дія якого за умови зменшення кількості функціонуючих нефронів реалізується через зміни процесу розподілу кальцію у клітинних депо і цитоплазмі в результаті збільшення проникності мембран для іонізованого кальцію. Класичними органами-мішенями для цього гормону вважають також клітини міокарда, вісцеральних і судинних гладких м’язів, підшлункової та вилочкової залоз, судини печінки, нейрони головного мозку. Із впливом окремих представників СМ асоціюються  порушення неспецифічної імунної реактивності, ліпідного  та вуглеводного обмінів, гемопоезу, розвиток полінейропатії, енцефалопатії тощо.   Не менш важливе значення у патогенезі ХНН відіграють розлади ендокринного балансу, електролітного обміну, КЛР, процесів пероксидації ліпідів та активності антиоксидантної системи захисту, втрата зі сечею факторів антиоксидантного захисту,  порушення системи гемостазу, еритропоезу і функціональної активності тромбоцитів, реологічних властивостей крові. Найбільш типовими проявами ендокринного дисбалансу є підвищення вмісту в крові гормону росту, фолікулостимулюючого гормону, кальцитоніну, гастрину, глюкагону, інсуліну, лютеїнізуючого гормону, паратиреоїдного гормону, пролактину, тироксину, трийодтироніну і зниження – тестостерону.

Водно-електролітні зрушення – друга найважливіша патогенетична ланка ХНН. На ранніх стадіях ХНН порушується концентраційна функція нирок, що проявляється поліурією, ніктурією і гіпоізостенурією. У зв’язку із загибеллю нефронів клубочкова фільтрація при ХНН знижується, але в решті нефронів знижується і реабсорбція, тому і може розвинутися поліурія. За рахунок підвищення концентрації сечовини у фільтраті включається осмотичний діурез і загальна добова кількість сечі може досягати 2 – 4 л .  При термінальній нирковій недостатності кількість сечі різко зменшується і розвиваються олігурія і анурія. Натрієвий баланс у хворих ХНН зберігається досить довго. Але при прогресі ХНН нирки втрачають здатність зберігати натрій, що може привести до сольового виснаження (гіпонатріємії). У цих умовах може спостерігатися сходження набряків і розвиток дегідратації організму, що клінічно проявляється слабкістю, в’ялістю шкіри, зниженням АТ, частим і слабким пульсом, згущуванням крові.  Натрію міститься в сироватці крові менше 120 ммоль/л, в добовій сечі – більше 5 г. Така ситуація виникає приблизно у 2/3 хворих з термінальною ХНН, у 1/3 хворих реабсорбція переважає над дефіцитом фільтрації, що призводить до затримки натрію без набряків і розвитку стійкої гіпертонії.

Калієвий баланс у хворих ХНН не порушується досі, поки діурез перевищує 600 мл в добу. При прогресі ХНН частіше виникає гіперкаліємія, рідше – гіпокаліємія. Гіпокаліємія спостерігається на ранніх поліуричних стадіях ХНН і клінічно проявляється вираженою м’язовою слабкістю, задишкою, судомами, гіповентиляцією і змінами ЕКГ (екстрасистоли, сплощення зубця Т і поява вираженого зубця U). Вміст калію в сироватці крові – 3,5 ммоль/л, виділення калію з сечею більше 4 г/добу.  При термінальній ХНН у стадії олігурії (анурії) спостерігається гіперкаліємія (калій сироватки крові більше 7 ммоль/л). Клінічно гіперкаліємія проявляється гіпотонією, брадикардією, нудотою, блювотою, болями в мові і животі, сплутаною свідомістю, змінами ЕКГ (високий зубець Т, розширення комплексу QRS). Концентрація калію 8-8,5 ммоль/л призводить до зупинки серця.

При ХНН спостерігаються гіпокальціємія і гіперфосфатемія, що клінічно проявляється парастезіями, судомами, блювотою, болями в кістках, остеопорозом, підвищенням лужної фосфатази в сироватці крові.

Порушення кислотно-основного стану крові і тканинної рідини – третя найважливіша ланка патогенезу ХНН. Стійке зниження секреції водневих іонів і органічних кислот, надмірне виділення з сечею бікарбонатів призводить до метаболічного ацидозу. Сприяє цьому затримка фосфатів і сульфатів замість бікарбонатів. Метаболічний ацидоз розвивається, коли зниження клубочкової фільтрації досягає 25% і менш від початкового рівня. Виражений ацидоз проявляється задишкою і гіпервентиляцією (дихання Куссмауля).  Лабораторні показники метаболічного ацидозу наступні: зниження рН плазми нижче 7,35; зниження бікарбонату нижче 20 ммоль/л.

Найважливіші патоморфологічні ознаки уремії подані в таблиці:

 

При уремії токсичні речовини компенсаторно виводяться через екстраренальні екскреторні системи: шкіру, легені, слизову травного каналу, серозні оболонки. У цих органах різко зростає проникність судин, розвиваються набряк і реактивне запалення, часто – фібринозно-геморагічне.