Конденсовані гетероциклічні системи. Пурин. Поняття про алкалоїди.
Пурин – найпростіший представник імідазо [4,5-d] піримідинів. Безбарвні кристали, добре розчинні у воді, гарячому етанолі і бензолі, погано розчинні у діетиловому ефірі, ацетоні і хлороформі.
Реакційна здатність
Пурин проявляє амфотерні властивості (рКа 2,39 і 9,93), утворюючи солі з сильними мінеральними кислотами і металами (заміщається водень імідазольного циклу).
Слабкі кислотні властивості пурин проявляє за рахунок атома азоту пірольного типу, а основні – за рахунок атома азоту піридинового типу в імідазольному фрагменті молекули.
Для пурину характерна прототропна таутомерія по імідазольному атому водню, у водних розчинах в таутомерній рівновазі присутня суміш 7H- та 9H-таутомерів:
Ацилування та алкілування пурину йде по імідазольному атому азоту. Так, при ацилюванні оцтовим ангідридом утворюється суміш 7 – і 9-ацетилпуринів, при алкілуванні метилйодидом срібної солі пурину або диметилсульфатом в лужних умовах утворюється 9-метилпурин, дія надлишку йодистого метилу в диметилформаміді веде до кватернізації з утворенням йодиду 7,9-диметилпуринія.
Пурин – електронодефіцитна гетероциклічна система, тому реакції електрофільного заміщення для нього характерні. При дії пероксиду водню, подібно піридину, утворює N-оксиди (суміш 1 – і 3-оксидів при дії H2O2 в оцтовому ангідриді).
При сплаві з сіркою при 245 ° С тіонується по імідазольному циклі з утворенням 8-меркаптопурину.
.
Синтез
Вперше пурин був синтезований Емілем Фішером із сечової кислоти 8 заміщенням кисню на хлор дією пентахлориду фосфору і подальшим відновленням утвореного 2,6,8-трихлорпурина 10: 
Завдяки доступності сечової кислоти метод Фішера зберіг деяке значення і по теперішній час, відновлення 2,6,8-трихлорпурина проводиться цинковим пилом.
Лабораторний метод синтезу пурину – циклізація 4,5-диаминопіримідина дією мурашиної кислоти або формаміду (синтез Траубе).
Биологічне значення
Похідні пурину відіграють важливу роль у хімії природних сполук (пуринові основи ДНК і РНК; кофермент NAD; алкалоїди, кофеїн, теофілін і теобромін; токсини, саксітоксин і споріднені сполуки; сечова кислота) і, завдяки цьому, у фармацевтиці.
Найважливішими похідними пурину є оксо- та амінопохідні.
До оксопуринів відносяться сечова кислота, ксантин і гіпоксантин.
Сечова кислота
У нормальній сечі людини і тварин міститься незначна кількість сечової кислоти. Основним продуктом азотистого обміну є сечовина. При деяких захворюваннях, зокрема при подагрі (відкладання сечової кислоти у вигляді Na солей у суглобах), збільшується кількість сечової кислоти.
У птахів і змій сечова кислота є головною складовою частиною екскрементів (у змій до 90%).
Сечова кислота – безбарвна кристалічна речовина, важкорозчинна у воді, нерозчинна в етанолі та ефірі. Сечова кислота – дуже слабка кислота; її не можна виявити за допомогою звичайних індикаторів, так як вона не змінює їх колір.
Вона утворює солі з одним або двома еквівалентами одновалентних металів. Для сечової кислоти характерна лактам-лактимная таутомерія.
У кристалічному стані сечова кислота знаходиться в лактамній (оксо-) формі, а в розчині між лактамною і лактимною формами встановлюється динамічна рівновага, в якій переважає лактамна форма.
Сечова кислота є двоосновною кислотою. Кислотні властивості сечової кислоти визначаються лактимною формою. Солеутворюючими є гідроксильні групи, що знаходяться в положенні 2 і 8. Як двоосновна сечова кислота утворює два ряди солей – кислі і середні.
Солі сечової кислоти називаються уратами. Середні солі добре розчинні у воді, з кислих найбільш розчинний літію урат. Тому для лікування подагри застосовують солі літію. Із сечової кислоти отримують пурин.
1. Будову сечової кислоти встановлено за допомогою реакцій окислення:
а) окислення азотною кислотою:
Таким чином, при окисленні азотною кислотою зберігається піримідинове ядро, і розкривається імідазольний цикл.
б) окислення калію перманганатом в нейтральному або лужному середовищі:
Ця реакція доводить наявність в сечовий кислоти п’ятичленного імідазольного циклу.
2. Мурексидна проба – якісна реакція на сечову кислоту. Сечову кислоту нагрівають з концентрованою азотною кислотою і додають концентрований розчин аміаку – спостерігається пурпурно-фіолетове забарвлення. При цьому утворюється амонійна сіль пурпурової кислоти наступної будови:
При частковому відновленні сечової кислоти утворюється ксантин:
Ксантин проявляє амфотерні властивості. Для нього характерна лактам-лактимна та азольна таутомерія.
З амінопохідних пурину відзначимо аденін або 6-амінопурин, який входить до складу нуклеїнових кислот, міститься в печінці. Окислюється азотистою кислотою до 6-оксипурину (гіпоксантину):
В природі зустрічаються N-метильні похідні пурину:
Теофілін, теобромін і кофеїн відносяться до алкалоїдів.
Теофілін (1,3-діметилксантин). Цей алкалоїд міститься в листі чаю. Для нього можлива азольна таутомерія. Він проявляє основні властивості за рахунок атома азоту піридинового типу імідазольного циклу. Застосовується як діуретичний засіб, стимулятор ЦНС.
Теобромін (3,7-діметілксантін). Раніше для медичних цілей теобромін отримували з плодів дерева какао, в даний час застосовується синтетичний теобромін. Ця сполука має амфотерні властивості; основні властивості обумовлені атомом азоту піридинового типу імідазольного циклу, а лактимна форма теоброміну проявляє кислотний характер.
Кофеїн (1,3,7-триметилксантин). Кофеїн отримують з відходів при виробництві чаю. Він міститься в листях чаю і зернах кави. У промислових масштабах кофеїн одержують при метилюванні сечової кислоти диметилсульфатом. Кофеїн збуджує ЦНС, підвищує кров’яний тиск, стимулює серцеву діяльність, має сечогінну дію.
Кофеїн — ксантиновий алкалоїд, знаходиться у листі бобів кавового дерева, чаю, мате, ягодах гуарани, а також у невеликих кількостях у какао та горіхах кола. Стимулятор центральної нервової системи, компонент тонізуючих напоїв та полегшуючих дихання лікарських засобів. У рослинах кофеїн відіграє роль природнього пестициду, який паралізує та вбиває комах-паразитів.
Кофеїн – безбарвна, гіркого смаку, кристалічна речовина, за структурною будовою гетероциклічний алкалоїд пуринового ряду. Вперше був добутий з кавового екстракту в 1821 році. У природі в значних кількостях знаходиться у чайному листі, кавових та какао бобах, у листі мате.
Розчинність одного граму:
· у воді: 25 °C – 46 мл; 80 °C – 5,5 мл; 100 °C – 1.5 мл
· у бензолі 100 мл
· в ацетоні 50 мл
· в етанолі 66 мл
· в ефірі 530 мл
· у хлороформі 5.5 мл
Напої, що містять кофеїн – кава, чай, енергетичні напої – популярні настільки, що кофеїн є найрозповсюдженішим легальним психотропним наркотиком у світі.
У природі кофеїн зустрічається у різних концентраціях разом із іншими ксантиновими алкалоїдами теофіліном та теоброміном, які є кардіостимуляторами. Кофеїн може мати різний ефект залежно від його походження, що пояснюється в першу чергу різною концентрацією інших стимуляторів та швидкістю абсорбції.
Джерела кофеїну
Кофеїн – алкалоїд рослинного походження, знаходиться у деяких рослинах, найвідоміші з яких кавове дерево, чай, какао. Мате та гуарана як джерела кофеїну використовуються рідше, в основному для приготування чаю і, останнім часом, енергетичних напоїв. Альтернативні назви кофеїну — матеїн та гуаранін — походять від назв цих двох рослин відповідно.
Головним джерелом кофеїну є кавові боби (насіння кавового дерева), з яких готується кава. Вміст кофеїну у каві може широко змінюватись в залежності від сорту кавових бобів та методу приготування, але в середньому одна порція кави (30мл) містить від 40мг кофеїну для еспрессо з арабіки до 100мг для міцної кави. В загальному, добре просмажена кава містить менше кофеїну, ніж слабо просмажена. Сорт кави Арабіка зазвичай містить менше кофеїну, ніж сорт Робуста. У каві також міститься невелика кількість теофіліну і немає зовсім теоброміну.
Багато культур використовують як джерело кофеїну чай. Чай зазвичай містить приблизно вдвічі менше кофеїну ніж кава, залежно від міцності напою. Деякі сорти чаю, наприклад чорний, містять трохи більше кофеїну, ніж інші сорти. У чаї також знаходиться невелика кількість теоброміну і дещо більше теофіліну, ніж у каві.
Кофеїн також є інгредієнтом безалкогольних напоїв таких, як кола, що виготовляється із горіхів кола. Безалкогольні напої зазвичай містять від 10 до 50мг кофеїну на порцію. На відміну від них, енергетичні напої містять близько 80мг кофеїну на порцію. Гуарана, основний складник енергетичних напоїв, має високий вміст кофеїну і низький теоброміну та теофіліну.
Шоколад, що виготовляється з какао є слабким стимулятором, переважно завдяки вмісту в ньому теоброміну та теофіліну, хоча він також містить невелику кількість кофеїну. Але вміст цих речовин у шоколаді надто малий для ефекту, який можна порівняти із дією кави на організм людини. Плитка молочного шоколаду вагою 28г містить приблизно стільки кофеїну, як і чашка декофеїнізованої кави.
Кофеїн також продається як медикамент у вигляді таблеток.
Фармакологічні властивості
Кофеїн є стимулятором центральної нервової системи (ЦНС); дослідження показують, що кофеїн підсилює процеси збудження в корі головного мозку, у відповідних дозах він підсилює позитивні умовні рефлекси і підвищує рухливу активність. Стимулююча дія призводить до підвищення розумової та фізичної працездатності, зменшення втоми та сонливості. Великі дози, щоправда, можуть призводити до виснаження нервових клітин. Дозування кофеїну повинне враховувати індивідуальні особливості нервової діяльності. Кофеїн послаблює дію снодійних та наркотичних речовин, підвищує рефлекторну збудливість спинного мозку. Серцева діяльність під дією кофеїну підсилюється, серцеві скорочення стають більш інтенсивні та частіші. У колаптоїдних і шокових станах артеріальний тиск під дією кофеїну підвищується, однак при нормальному артеріальному тиску суттєвих змін не відбувається, так як одночасно із збудженням судинного центру та серця розширюються також судини скелетних м’язів та інших органів тіла (мозку, серця, нирок) (щоправда судини органів черевної порожнини звужуються).
Під дією кофеїну підсилюється секреторна діяльність шлунку.
Кофеїн застовується при отруєнні наркотиками.
Тоді як кофеїн є відносно безпечним для людей, ця речовина значно токсичніша для деяких тварин – собак, коней, папуг – внаслідок набагато слабшої здатності до метаболізму кофеїну.
Метаболізм кофеїну та дія на організм людини
Кофеїн повністю всмоктується в шлунку та тонкій кишці через 45 хвилин після вживання. Після вживання кофеїн має період напів-виведення з організму від 3,5 до 6 годин. Кофеїн легко розповсюджується по організму. Тривале вживання призводить до звикання. При відмові від постійного вживання організм стає надчутливим до аденозину, що викликає раптове підвищення кров’яного тиску, що викликає головні болі та інші негативні симптоми.
Кофеїн розкладається у печінці на три диметилксантинові речовини, кожна з яких має свій вплив на організм:
Параксантин (84%) – має ефект посилення розщеплення жирів.
Теобромін (12%) – розширює судини і підвищує кількість сечі. Теобромін міститься у какао, відповідно і в шоколаді.
Теофілін (4%) – розслаблює гладкі м’язи у бронхах і внаслідок цього використовується у лікуванні астми. Щоправда, терапевтична доза теофіліну є у кілька разів вища, ніж та, що отримується внаслідок метаболізму кофеїну.
Кожна із цих речовин далі розкладається і виводиться з організму разом із сечею.
Молекула кофеїну структурно подібна до молекули аденозину, і може зв’язуватись із специфічними аденозиновими рецепторами мозку. Аденозин зменшує процеси збудження в мозку, відповідно заміщення його кофеїном призводить до стимулюючого ефекту. При тривалому вживанні кофеїну можливе утворення в клітинах мозку нових аденозинових рецепторів, внаслідок чого дія кофеїну послаблюється. Разом з тим, при раптовому припиненні вживання кофеїну аденозин займає всі доступні рецептори, що може привести до підсилення гальмування з явищами втоми, сонливості, нудоти, депресії тощо. Ці симптоми проявляються через 12-24 години після припинення вживання кофеїну і можуть тривати від одного до п’яти днів. При цьому анальгетики, наприклад, аспірин, можуть полегшувати головний біль, так само як і невеликі дози кофеїну.
Передозування
Мінімальна смертельна доза кофеїну становить 3200 мг із введенням прямо у кров. LD50 для кофеїну встановлено на рівні 13-19г перорально для середньої дорослої людини. LD50 для кофеїну залежить від ваги та індивідуальної чутливості і становить 150—200мг на 1кг маси тіла, що відповідає приблизно 140—180 чашкам кави для дорослої людини протягом відрізку часу, що залежить від періоду напів-виведення кофеїну з організму. Період напів-виведення становить від 3,5 до 10 годин, для дорослих людей — в середньому 5 годин. Контрацептиви збільшують цей період до близько 12 годин; для жінок більше 3 місяців вагітності він становить 10-18 годин. У дітей період напів-виведення кофеїну з організму зазвичай більший, ніж у дорослих. Хоча досягти смертельну дозу кофеїну кавою практично неможливо, траплялися випадки смерті через умисне передозування таблетками кофеїну.
Передозування кофеїном призводить до кофеїнової інтоксикації або отруєння кофеїном. Симптоми отруєння як психологічні, так і фізіологічні: неспокій, нервовість, збудливість, безсоння, диурез, посмикування м’язів, непослідовні думки і мова, параноя, аритмія серця, тахікардія, підвищений кров’яний тиск, частий пульс. У виняткових випадках може спостерігатись манія, депресія, дизорієнтація, галюцинації, психози.
Біологічно важливі семичленні гетероциклічні сполуки. Алкалоїди.
|
|||
|
|||
Алкалоїди. Загальні відомості.
Алкалоїди — це складні гетероциклічні сполуки, за допомогою яких відбувається перетворення і збереження азоту в рослинах (їх називають також азотовмісними сполуками). Вміст їх в рослинах невеликий (від 1—2% до тисячної долі відсотка). Кількість алкалоїдів та їхній склад неоднакові не тільки в різних видах рослин, а й у різних частинах тих самих рослин. Найбільше їх у плодах, листі та корінні рослин — від слідів до 2—3, дуже рідко (лише у корі хінного дерева) вміст алкалоїдів може досягати 10—15%. В одній і тій самій рослині, як правило, міститься кілька різних алкалоїдів. Крім того, вміст алкалоїдів залежить від пори року та природних умов місцевості (складу ґрунту, вологості, клімату і т. ін.). Як правило, в рослині міститься не один, а декілька подібних за хімічною будовою алкалоїдів. Іноді це число може досягати понад 20. У рослинах алкалоїди перебувають у сполуках солей численних органічних (винної, лимонної, яблучної, мурашиної, цитринової, щавлевої, малонової, янтарної, молочної, оцтової та ін.), іноді неорганічних кислот (сірчаної, фосфорної). Солі алкалоїдів добре розчиняються у воді (у вільному стані алкалоїди, як правило, не розчинні у воді).
Найбільше алкалоїдів у рослинах таких родин: макових, пасльонових, жовтецевих, метеликових, пасльонових.
Найвідоміші алкалоїди, що знаходять застосування в медицині, містяться в таких рослинах: у головках маку снотворного — морфін, у беладонні лікарській — атропін, у тютюнових листках — нікотин, у листках чаю китайського і зернах кави — кофеїн. Ринкова ціна хірально чистого Ксестоспонджину С — алкалоїду, вперше знайденого в тканинах австралійської губки Xestospongia exigua, а потім і в інших губках роду Xestospongia, складає близько 18 мільйонів доларів США за грам.
Дія на організм людини
Ліки, виготовлені з алкалоїдних рослин, справляють складну і багатогранну дію на живий організм. Вони активізують поділ клітин, підвищують артеріальний тиск, посилюють загальний обмін речовин, поліпшують секрецію травних залоз.
У медицині знайшли застосування такі алкалоїдні рослини, як чай, барбарис звичайний, чистотіл звичайний, головатень, маткові ріжки та ін.[2].
Наприклад, алкалоїд хелідонін, який міститься в чистотілі звичайному, розслаблює гладенькі м’язи кровоносних судин, знижуючи артеріальний тиск. Інші алкалоїди чистотілу — гемохелідонін і метоксихелідонін — впливають на обмін речовин та поділ клітин, завдяки чому перешкоджають росту й розвитку пухлин, тобто є антимітозними засобами.
Алкалоїд тирамін, виділений з омели білої і грициків, навпаки, викликає звуження судин і підвищення артеріального тиску.
Атропін, екстрагований з дурману звичайного, блекоти чи беладонни, вибірково блокує М-холінорецептори. Після вживання атропіновміспих рослин зменшується секреція залоз травного апарату, розширюються зіниці очей, пульс прискорюється, знижується тонус гладеньких м’язів. Перебільшення допустимої дози атропіну може спричинити гостре отруєння: різке рухове збудження («лізе на стіни, мов блекоти об’ївся»), надмірне розширення зіниць, тахікардія, сухість шкіри і слизових оболонок.
Взаємодія алкалоїдів із загальноалкалоїдними (осаджувальними) реактивами.
Спостерігають появу забарвленого осаду (таб 1.)
Взаємодія алкалоїдів зі спеціальними реактивами.
Спостерігають появу забарвленого осаду (таб 2.)
Таблиця 1.
Таблиця 2.
Флуоресценція розведених розчинів хініну гідрохлориду.
Спостерігають слабку блакитну флуоресценцію розведеного розчину солі хініну. Флуоресценцію слід спостерігати у товстому шарі рідини зверху при неяскравому боковому сонячному освітленні пробірки.
При підкисленні або при підлуговуванні розчину флуоресценція зникає.
Талейохінна проба (реакція хініну з бромною водою та аміаком).
У результаті окиснення хініну бромною водою і наступної конденсаціїпродукту окиснення з аміаком утворюється талейохін.
Дана реакція є загальною на хінін та його похідні:
–
Нікоти́н — алкалоїд, який продукують рослини родини Пасльонові. Біосинтез нікотину відбувається в коренях рослин, а накопичується він у листках. Його основна функція — захист рослини від поїдання, особливо комахами. Тому в минулому нікотин широко використовувався як інсектицид, а в сучасну еру надалі використовують його аналоги, такі як імідаклоприд. Вміст нікотину в сухій траві тютюну становить від 0,6 до 5 %. Нікотин міститься як у листі, стеблах, так і насінні тютюну.
В малій концентрації, а з середньої сигарети в організм поступає приблизно 1 мг нікотину, речовина діє на ссавців як стимулятор. Це один із факторів, що спричинюють звикання до тютюнопаління. За даними Американської асоціації серця «звикання до нікотину є історично однією з тих шкідливих звичок, побороти які найважче». Фармакологічні та поведінкові риси звикання до тютюну аналогічні рисам звикання до таких наркотиків, як героїн та кокаїн.
Нікотин — гігроскопічна масляниста рідина, яка в своїй основній молекулярній формі змішується з водою. Як азотнотвірна основа нікотин утворює солі із зазвичай твердими, але розчинними у воді, кислотами. Нікотин легко проникає через шкіру. За фізичними даними, вільноосновний нікотин горить при температурі, нижчій за температуру кипіння, а його пари займаються в повітрі при 308 К (35 °C), незважаючи на низький тиск пари. Через це при спалюванні сигарети більшість нікотину згорає, проте вдихається досить, щоб отримати бажану дію.
Нікотин оптично активна речовина. Природний нікотин має ліву хіральність ([α]d = -166.4o). Солі (-) нікотину мають праву хіральність. Правохіральний (+) нікотин має тільки половинну фізіологічну дію порівняно з природним (-) нікотином, і є слабшим, у тому сенсі, що для отримання однакового ефекту потрібна більша доза, ніж для енантіомеру.
Коли нікотин поступає в тіло, він швидко переноситься кровоносною системою і може подолати мозково-кров’яний бар’єр. У середньому потрібно біля семи секунд після вдихання, щоб речовина досягла мозку. Період напіврозкладу нікотину в тілі становить приблизно дві години. З тютюновим димом вдихається тільки незначна доля того нікотину, який містить тютюновий лист. Поглинута при палінні доза залежить від багатьох факторів, серед яких тип тютюну, те, чи вдихається дим, те, чи використовується фільтр. При жуванні чи нюханні тютюну, коли тютюн тримають у роті або втягують у ніс, зазвичай усвоєна доза набагато більша, ніж при палінні. Нікотин метабілізується в печінці ензимами цитохромів P450 (в основному CYP2A6, а також CYP2B6). Важливим метаболітом є котинін.
Дослідження свідчать про те, що при бажанні стимулювати себе курець робить короткі швидкі затяжки, результатом яких є низький рівень нікотину в крові. Цим стимулюється потенціал дії. При бажанні розслабитися, курці роблять глибокі затяжки, що призводить до високого рівня нікотину в крові й пригнічує розповсюдження нервових імпульсів, діючи заспокійливо. При малих дозах нікотин має здатність підсилювати дію норепінерфрину та дофаміну в мозку, що створює ефект типовий для психостимулянтів. При високих дозах нікотин підсилює дію серотоніну, створюючи заспокійливий, знеболюючий ефект. Нікотин, в порівнянні з іншими наркотиками, унікальний, оскільки в залежності від дози його дія змінюється від стимуляції до заспокоєння та знеболення.
Сучасні дослідження показують, що дія нікотину на мозок різнопланова. Звикання зумовлене тим, що нікотин активує шляхи винагороди – мережу в мозку, яка регулює почуття задоволення та ейфорії.
Щоб зменшити шкоду здоров’ю від паління сигарет, найкраще кинути палити. Органи охорони здоров’я не рекомендують як задовільний спосіб пониження ризику ані зменшення кількості викурених сигарет ані переходу на сорти сигарет із зменшиним вмістом смол та нікотину.
Одним із ключових нейротрансмітерів мозку є дофамін. Дослідження показують, що збільшуючи рівень дофаміну у мережі винагороди мозку, нікотин, як хімічна речовина створює сильну залежність. Чимало робіт стверджують, що залежність від нікотину сильніша, ніж від кокаїну чи героїну, хоча постійне його вживання має зворотну дію на поріг мережі винагороди. Аналогічно до інших нарокотиків, нікотин призводить до розрегулювання виробництва допаміну та інших стимулятивних нейротрансмітерів, оскільки мозок намагається компенсувати штучну стимуляцію. Коли встановлюється звикання, чутливість нікотинних ацетилхолінових рецепторів зменшується. Щоб компенсувати, мозок у свою чергу збільшує число рецепторів. Загалом це призводить до підвищення чутливості мережі винагороди, на відміну від інших наркотиків, таких як героїн чи кокаїн, які зменшують чутливість мережі винагороди. Такі зміни в мозку залишаються в силі протягом місяців після того, як припинити споживання нікотину. Завдяки збільшенню чутливості мережі винагороди нікотинна “ломка” порівнянно м’яка в порівнянні з етаноловим чи героїнним. Крім людей нікотин може викликати залежність у багатьох інших тварин. Наприклад, призвичаєні до нікотину миші проявляють ознаки ломки після того, як їм його припиняють вводити.
Медіанна летальна доза нікотину становить 50 мг/кг для щурів і 3 мг/кг для мишей. 40-69 мг (0,5-1,0 мг/кг) може бути смертельною дозою для дорослої людини. Це змушує віднести нікотин до надзвичайно смертельних отрут. Він набагато токсичніший, ніж інші алкалоїди на зразок кокаїну, медіанна летальна доза якого для мишей становить 95,1 мг/кг. Проливши концентрований нікотин на шкіру, можна отруїтися, навіть смертельно, оскільки нікотин проникає крізь шкіру й потрапляє в кровоносну систему.
Канцерогенність нікотину в чистій формі, а не в формі тютюнового диму, Міжнародним агентсвом ракових досліджень не оцінювалася, тому нікотин не вписаний в офіційний перелік канцерогенних речовини. Наукова література свідчить про те, що власне нікотин не сприяє розвитку раку в здорових тканинах і не має мутагенних властивостей, але прискорює ріст та міграцію наявних ракових клітин, а також сприяє перетворенню деяких передракових клітин у ракові.
Хінін — природний алкалоїд, головний алкалоїд кори хінного дерева, що має жарознижувальні, антималарійні, анальгетичні (знеболюючі) та протизапальні властивості. Це стереоізомер хінідину, що характеризується гірким смаком.
Хінін був першим ефективним лікарським препаратом, що використовувався проти малярії, викликаної Plasmodium falciparum; він почав використовуватися ще в 17 столітті. Він був практично єдиним антималярійним засобом до 1940-их років, коли його замінили нові синтетичні препарати. З того часу було запропоновано багато препаратів проти малярії, проте хінін все що використовується в критичних ситуаціях, особливо зважаючи на швидке виникнення резистентності малярійного плазмодія до більшості новіших препаратів. Крім того, хінін використовується для лікування спазмів м’язів та артриту.
Кора хінного дерева почала застосовуватися індіанцями Перу та потрапила до європейців від кечуа, після чого була завезена до Європи єзуїтами.
Морфі́н (новолат. Morphinum; застарілий варіант назви — морфій) — один з головних алкалоїдів опію, міститься в маку снодійним (Papaver somniferum).
У опійної маці міститься тільки один стереоізомер, (-)-морфін. (+)-Морфін був отриманий в результаті синтезу і не володіє фармакологічними властивостями (-)-морфіну.
Найважливішими піридинвмісними конденсованими системами
є хінолін, ізохінолін та акридин.
Хінолін і його властивості
Хінолін (бензо [b] піридин) являє собою біциклічну систему, яка містить конденсовані піридинове і бензольное кільця. Його також можна розглядати як гетероциклічний аналог нафталіну (1-азанафталін). У піридиновому кільці положення позначаються грецькими буквами α (положення 2), β (3), γ (4). Хінолін – безбарвна рідина з неприємним запахом, t кип = 237 °С, добре змішується з водою, етанолом, діетиловим ефіром, переганяється з водяною парою.
Методи добування хіноліну
Хінолін і його метильні похідні отримують з продуктів перегонки кам’яновугільної смоли. Серед синтетичних способів отримання хіноліну і його похідних найважливішими є синтез Скраупа і синтез Дебнер-Міллера.
1. Синтез Скраупа. Для отримання хіноліну за методом Скраупа анілін нагрівають з гліцерином і концентрованої H2SO4 в присутності слабкої окислювача – нітробензолу:
Механізм реакції включає три послідовні стадії. На першій стадії гліцерин під дією концентрованої H2SO4 піддається дегідратації з утворенням акролеїну:
На другій стадії утворений акролеїн вступає в реакцію конденсації з аніліном:
На третій стадії реакції 1,2–дигідрохінолін окислюється нітробензолом у хінолін:
Для отримання похідних хіноліну, що містять замісники в бензольному кільці, замість аніліну використовують його відповідні похідні з вільним орто-положенням.
Реакція була відкрита в 1881 році австрійським хіміком-органіком З. Х. Скраупом. У літературі цю реакцію іноді називають скраупуванням.
2. Синтез Дебнера–Міллера. Реакція відкрита в 1881 році і є модифікацією синтезу Скраупа. Синтез Дебнера– Міллера застосовують для отримання похідних хіноліну, що містять алкільний замісник у піридиновому кільці.
У якості вихідних речовин використовують ароматичний амін і альдегід, який може вступати в реакцію кротоновий конденсації. Синтез проводять у присутності цинку хлориду, хлороводневої або іншої мінеральної кислоти. Наприклад, для отримання 2–метилхіноліну (хінальдин) використовують анілін і ацетальдегід.
Далі відбувається взаємодія кротонового альдегіду з аніліном. В даному випадку окислювачами виступають азометини C6H5–N=CH–R, які утворюються в процесі реакції:
Хімічні властивості.
Хінолін є ароматичним з’єднанням: його молекула має плоску будову і єдину сполучену 10 π-електронну систему.
За хімічними властивостями хінолін схожий з піридином. Для нього характерні реакції:
– За участю гетероатома;
– Електрофільного і нуклеофільного заміщення;
– Окислення;
– Відновлення.
Реакції по гетероатому
Наявність у молекулі хіноліну атома азоту піридинового типу обумовлює основні властивості. Як основа хінолін трохи слабший ніж піридин (рКВН+ Хіноліну в Н2О дорівнює 4,94, а рКВН+ піридину – 5,25).
Хінолін утворює солі з сильними кислотами, алкіл-і ацілгалогеніди:
Основні властивості хіноліну
Аналогічно піридину хінолін виявляє властивості третинного аміну (утворює солі, четвертинні солі), а також вступає в реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення.
Подібно піридину хінолін має основні властивості.
Взаємодія хіноліну з кислотами і утворення солей хінолінію
Спостерігають за сильним розігріванням реакційної суміші і одночасним виділенням осаду хлориду хінолінію білого кольору. Якщо до одержаної реакційної суміші додати воду, осад розчиняється, оскільки хлорид хінолінію добре розчиняється у воді.
Утворення пікрату хіноліну
Одразу утворюється осад пікрату хіноліну.
Утворення хіноліном четвертинних амонієвих солей
У сухій пробірці змішують 0,5 мл хіноліну а 0,5 мл йодистого метилу. Реакційна суміш досить швидко мутніє, виділяється маслянистий продукт – йодид N-метилхінолінію, який швидко твердне.
Окиснення та відновлення хіноліну
На відміну від піридину хінолін легко окиснюється перманганатом. При цьому окисненню піддається бензольне ядро молекули хіноліну й утворюється двохосновна α,β-піридиндикарбонова кислота (хінолінова кислота).
У присутності пероксикислот хінолін утворює N-оксид:
При відновленні хіноліну в першу чергу відновлюється піридинове ядро. Утворення продуктів реакції залежить від каталізатора і умов проведення.
Реакції електрофільного заміщення, SEAr
Якщо реакції йдуть в кислому середовищі піридиновий фрагмент молекули за рахунок протонування стає важкодоступним для атаки електрофіла (Е+), тому Е+ атакує бензольний фрагмент молекули, і реакції йдуть за положеннями 5 і 8 (в цьому випадку резонансний гібрид енергетично більш вигідний). За відсутності кислоти електрофільні реакції йдуть по положенню 3. Хінолін більш реакційноздатний, ніж піридин, але значно поступається нафталіну.
При обробці нітруючою сумішшю утворюються 5- і 8-нітрохіноліни. Сульфування концентрованою сірчаною кислотою при температурі 220 °С приводить до утворення 8-хінолінсульфокислоти, а при 300 °С – 6–хінолінсульфокислоти (у цих умовах відбувається перегрупування 8-ізомеру в більш термодинамічно вигідний 6-ізомер):
Реакції нуклеофільного заміщення, SNAr
У реакції нуклеофільного заміщення хінолін вступає значно легше, ніж піридин. При цьому реакції протікають по положенню 2.
Біологічно активні похідні хіноліну
Хінолінове ядро є структурним фрагментом багатьох алкалоїдів та лікарських препаратів.
Хінозол, нітроксілін, ентеросептол є антисептиками при інфекційних захворюваннях шлунково–кишкового тракту
8-Гідроксихінолін
8-Гідроксихінолін – безбарвна кристалічна речовина з tпл = 75 … 76 ° С і характерним запахом, малорозчинний у воді, діетіловом ефірі, бензолі. Його отримують нагріванням ортоамінофенола з гліцерином у присутності концентрованої сірчаної кислоти (синтез Скраупа) або сплавлянням 8-хінолінсульфокіслоти з лугом:
З катіонами багатьох металів (Mg2+, Al3+, Zn2+ і т. д.) 8-гідроксихінолін здатний утворювати нерозчинні координаційні комплекси – хелати, які використовуються в якісному аналізі:
Ця властивість 8-гідроксихіноліну також лежить в основі його застосування в медицині.
Безліч похідних цього з’єднання (хінозол, нітроксолін (5-НОК), ентеросептол) мають антибактеріальну і протигрибкову активність.
Хінолін-4-карбонова (цінхонінова) кислота
З похідних цінхонінової кислоти слід зазначити лікарський препарат совкаін, який є місцевим анестетиком.
Ізохінолін
Ізохінолін є ізомером хіноліну, але на відміну від нього цикли з’єднані вздовж зв’язку С3–С4 піридинового кільця і тому його називають бензо [c] піридином. Нумерацію атомів в молекулі ізохіноліну проводять як у конденсованих аренах, з урахуванням положення гетероатома.
Ізохінолін – це безбарвна кристалічна речовина з tпл = 24,6 °С і запахом, що нагадує запах хіноліну, розчиняється у воді та більшості органічних розчинників.
Способи отримання. Ізохінолін міститься в хіноліновий
фракції кам’яновугільної смоли (1%).
У лабораторії синтез ізохіноліну і його похідних здійснюють за реакцією Бішлера–Напіральського.
При взаємодії β-фенілетанаміна з хлорангідридами карбонових кислот утворюється N-ацил-β-фенілетанамін, який при дії водовіднімаючих засобів POCl3, P2O5 або поліфосфорної кислоти піддається циклодегідратації з утворенням заміщених 3,4-дигідроізохіноліна. Подальше дегідруання приводить до утворення ізохіноліну.
Хімічні властивості
За хімічними властивостями ізохінолін багато в чому нагадує хінолін. За рахунок гетероатома він проявляє слабоосновні властивості, взаємодіючи з сильними кислотами. Як основа ізохінолін трохи сильніше хіноліну (рКВН+ ізохіноліну дорівнює 5,14; рКВН+ хіноліну – 4,94).
Алкілування та ацилювання протікають по гетероатому з утворенням солеподібних продуктів приєднання.
Ізохінолін вступає в реакції електрофільного заміщення, як і хінолін, в положеннях 5 і 8 бензольного кільця. Нуклеофільне заміщення протікає в положенні 1.
Ізохінолін важче відновлюється, ніж хінолін.
При окисленні ізохіноліну лужним розчином KMnO4 окисленню піддаються обидва ядра, і в результаті утворюється суміш фталевої та 3,4-піридиндикарбонової кислот.
Подібно до хіноліну при дії пероксикислот ізохінолін утворює ізохіноліна N–оксид.
Похідними ізохіноліну є багато алкалоїдв ізохінолінового ряду – морфін, папаверин, наркотин та ін.
Акридин
Акридин (дибензо [b, e] піридин) являє собою конденсовану систему з двох бензольних і одного піридинового циклів. Акридин подібний до антрацену, в якому група = СН- заміщена на атом азоту (10-азаантрацен).
Нумерацію атомів проводять таким чином, щоб азот отримав найбільший номер – 10. Положення 9 і 10 називають мезо-положеннями.
Акридин – це світло-жовта кристалічна речовина з tпл = 111 °С і характерним запахом, легко переганяється. Добре розчиняється в органічних розчинниках, малорозчинний у воді. Розбавлені розчини мають синю флуоресценцію. Розчини солей мають зелену флуоресценцією, при розведенні водою відбувається гідроліз, і зелена флуоресценція переходить в синю, характерну для вільного акридина. Акридин чинить на слизові
оболонки і на шкіру подразнюючу дію, викликає відчуття печіння, звідки і взялася його назва acris – їдкий.
Способи отримання. Акридин виділяють з антраценової фракції кам’яновугільної смоли.
Найчастіше акридин отримують синтетичним шляхом, використовуючи реакції конденсації і циклізації.
1. Конденсація дифениламина з карбоновими кислотами. Акридин отримують за способом Бернтсена при нагріванні дифениламина з одноосновними карбоновими кислотами в присутності цинку хлориду як водовіднімаючих засоби:
2. Циклізация N–фенілантранілової кислоти за реакцією Дроздова–Магідсона–Григорівського:
У молекулі 9-хлоракридина атом хлору проявляє велику рухливість, тому його використовують для отримання похідних по положенню 9:
Хімічні властивості
1. Реакції з участю гетероатома. Акридин є слабкою основою. Він має слабші основні властивості, ніж піридин і хінолін. Акридин, подібно піридину, взаємодіє з кислотами, утворюючи солі, які називаються акридинієвими. З надкислотами утворює акридину N–оксид:
З електрофільними реагентами акридин взаємодіє з великими труднощами і неоднозначно.
2. Реакції нуклеофільного заміщення для акридину йдуть досить легко по положенню 9. Наприклад, при дії на акридин натрій аміду утворюється 9-аміноакридин:
Акридин досить стійкий до дії окислювачів. При дії калію дихромату в оцтовій кислоті акридин окислюється в акридон-9, який є таутомерною речовиною:
Хоча в акридоні-9 і міститься група –С=О, проте вона не володіє кетонним характером. Це пояснюється тим, що неузагальнена електронна пара атома азоту сполучена з карбонілом, що знижує її електрофільні властивості.
Молекули акридона-9 завдяки міжмолекулярним водневим зв’язкам утворюють димери. Акридон-9 у вільному стані являє собою димер з високою температурою плавлення:
При окисленні акридина в жорстких умовах (KMnO4 в лужному середовищі) зачіпається одне з бензольних ядер з утворенням хінолін-2,3–дикарбонової кислоти:
Відновлення акридина відбувається подібно антрацену по найбільш активним мезо–положенням. Так, при дії натрію в спиртовому розчині або при каталітичному гідруванні акридин легко відновлюється в 9,10–дігідроакридин (акридан):
Акридан володіє дуже слабкими основними властивостями. Так само, як і у дифениламина, неподілена електронна пара атома азоту бере участь у сполученні з двома бензоловими ядрами. Тільки з сильними мінеральними кислотами він утворює солі, які легко гідролізуються.
Найважливіші похідні акридину
9-Аміноакридин
9-Аміноакридин – жовта кристалічна речовина з tпл = 236 … 237 °С, розчиняється в етанолі, ацетоні; є більш сильною основою, ніж акридин.
Незважаючи на те що в ньому є два основних центри, сіль утворюється тільки по кільцевому атому азоту. Пара електронів аміногрупи набирає пару з π–електронами піридинового кільця, зміщуючись до кільцевому атому азоту і підвищуючи на ньому електронну густину. У результаті цього аминогруппа втрачає здатність до утворення солей.
Ацилювання протікає по аміногрупі:
З похідних акридину відзначимо лікарські препарати акрихін і риванол:
Акрихін знайшов застосування при лікуванні малярії, риванол – бактерицидний препарат.
Список рекомендованої літератури:
Основна:
1. Черних В.П., Зіменковський Б.С., Гриценко І.С. Органічна хімія /За заг. ред. В.П. Черних. – 2-ге вид., випр. і доп. – X: Вид-во НФаУ; Оригінал, 2008. – 752 с.
2. Ю.О. Ластухін, С.А. Воронов. Органічна хімія. – Львів “Центр Європи”, 2006. – 864 с. 3. В.П.Черних, I.С.Гриценко, М.О.Лозинський, З.І.Коваленко Загальний практикум з органічної хімії: Навч. посіб. для студ. ВНЗ III -IV рівнів акредитації /Під загальн. ред. В.П.Черних. – X.: Вид-во НФаУ; Золоті сторінки, 2003. – 592 с.
3. В.Л. Белобородов, С.Е. Зурабян, А.П.Лузин, Н.А. Тюкавкина. Органическая химия. – Москва «Дрофа», 2003. – 639 с.
4. Н.Н. Артемьева, В.Л. Белобородов, С.Е. Зурабян, А.А.Кост, А.П.Лузин, В.Е. Ручкин, И.А.Селиванова, Н.А. Тюкавкина Руководство к лабораторным занятиям по органической химии. – Москва «Дрофа», 2002. – 384 с.
Додаткова:
1. Березин Б. Д. Курс современной органической химии. – М.: Высшая школа, 2003.–768 с.
2. Робертс Дж., Касерио М. Основы органической химии: В 2 кн. /Пер. с англ. /Под ред. А.Н. Несмеянова. – М.: Мир. 1968.
3. Марч Дж. Органическая химия: В 4 т. – М.: Мир, 1987,
4. Гауптман З., Грефе Ю., Ремане Х. Органическая химия. – М.: Химия, 1979. – 832 с.
5. Шабаров Ю.С. Органическая химия: В 2 кн. – М.: Химия, 1996. – 847 с.
6. Физер Л., Физер М. Органическая химия: В 2 кн. – М.: Химия, 1969.
7. Найдан В.М. Органічна хімія (Малий лабораторний практикум). – Київ, 1994. – 336 с.
8. Некрасов В.В. Руководство к малому практикуму по органической химии. – М.: Химия, 1964.
9. Голодников Г.В., Мандельштам Т.В. Практикум по органическому синтезу. – Издательство ЛГУ имени А.А. Жданова, 1976.
