Лекція 1
Біофармація як наука і nоснова технології лікарських препаратів. Фармацевтичні nфактори: хімічний та фізичний стан лікарських речовин, допоміжні речовини. Вплив технології приготування лікарських nпрепаратів, виду лікарської форми, шляхів її запровадження на терапевтичну nефективність ліків.
Біофармація – наука, що вивчає залежність терапевтичної дії лікарських препаратів на nорганізм від різних факторів (фармацевтичних, біологічних та ін.)
Біофармація це наукова дисципліна фармації, що займається дослідженням nвпливу фізичних та фізико-хімічних властивостей діючих та допоміжних речовин в nлікарських препаратах, вироблених в різних лікарських формах, але в однакових nдозах на їх терапевтичну дію.
Виникнення біофармації nбуло підготовлено всім ходом поступального розвитку фармації, медицини, хімії nта інших наук. Саме на стику декількох галузей знань і бере свій початок nбіофармація.
З’явилася вона після nвстановлення фактів терапевтичної нееквівалентності лікарських препаратів, nтобто лікарські препарати одного складу, але приготовані різними nфармацевтичними підприємствами, відрізнялися терапевтичною nефективністю. Це було обумовлено рядом причин: ступенем измельченности nлікарських речовин, підбором допоміжних речовин і відмінністю технологічних nпроцесів, так званих фармацевтичних факторів. У спеціальній літературі nтермін «фармацевтичні чинники» набув поширення, насамперед, у зв’язку з nклінічним підтвердженням експериментальних даних про існування залежності між nефективністю лікарських препаратів і методами їх отримання.
Основоположниками біофармації вважаються американські вчені Леві і Вагнер, nзавдяки роботам яких був прийнятий термін «біофармація», що використовується у nбільшості європейських країн як еквівалент англійського терміна n«biofarmaceutics».
Сам термін «біофармація» з’явився вперше в науковій фармації США в 60-х nроках 20-го сторіччя і незабаром отримав загальне міжнародне визнання.
Слово «pharmaceutics», nщо використовується в англійській літературі, не є синонімом «фармація», його nпозначення – галенових фармація. Дослівним перекладом «biofarmaceutics» і nутвореного від нього прикметника «biopharmaceutical» є терміни «біогаленіка» і n«біогаленовий».
Приєднання приставки «біо» до терміну «pharmaceutics» ще не говорить про nте, що мова йде про біологічну оцінці продуктів галенової фармації, або про nбіологічну фармації в цілому.
Цим коротким словом nбіофармація вдало і досить повно визначено комплекс залежностей, які пов’язують nміж собою лікарську речовину і лікувальний ефект приготованого лікарського nпрепарату.
Всі фармацевтичні фактори, які впливають на nбіологічну дію лікарських препаратів, можна розділити на 5 груп:
– Фізичний стан лікарської речовини;
– Проста хімічна модифікація лікарської речовини;
– Допоміжні речовини (їх природа, фізичний стан і кількість);
– Лікарська форма та шляхи її введення в організм;
– Технологічний процес.
Ретельне дослідження nвідомих випадків терапевтичної нееквівалентності лікарських препаратів nпоказало, що активність діючої речовини (лікарського засобу), його вивільнення nз лікарської форми і всмоктування – знаходяться в тісній залежності від nфармацевтичних факторів.
Тому вивчення останніх є nобов’язковим з точки зору біофармації зважаючи на їх істотного впливу на nдинаміку біодоступності лікарських речовин, стабільність лікарських препаратів nв процесі зберігання і багато інших показників.
З точки зору біофармації nта фармакокінетики лікарський препарат буде володіти необхідною біологічною nдоступністю тільки в тому випадку, якщо лікарська речовина буде представлено в nнайбільш вигідному стані для резорбтивної процесу (іонно-або nмолекулярнодісперсном вигляді).
Фізичний стан лікарської nречовини
Під фізичним станом лікарських речовин розуміють:
1. nС т е п е н ь і з м е л и ч е н і я і л і д і з п е р з н про з т ь (в е л і ч и nн а год і з т і ц) л е к а р с т в е н н и х в е щ е з тонн на;
2. nП о л і м о р ф і з м л е к а р с т в е н nн и х в е щ е з тонн на;
3. nА г р е г а т н о е з о с т о я н і е (а м о р ф н про з т ь, до р і с т а л nл і ч н о с т ь, ф о р м а і х а р а к т е р до р і с т а л nл про в), р Н, р а з в про р і м про з т ь, про п т і год е з до а nя а до т й у зв про з т ь, е л е к т р про п р про в про д і м про з т ь, nт е м п е р а т у р а п л а в л е н і я.
4. n н а т я ж е н і е, ф і л ь н о nс т ь, і т. д.).
5. nС т е п е н ь ч і с т о т и (в і д і к о л і ч е с т в о з а г р я з н е н і nї, в т о м ч і з л е н а л і ч і е м і до р о в р г а nн і з м о в, а л л е р р е н о в, в я ж у щ і х в е щ е з тонн nна і д р.).
Фізичний стан лікарських nречовин впливає на стабільність лікарського препарату в процесі зберігання, nтерапевтичну ефективність, швидкість всмоктування, розповсюдження та виведення nйого з організму.
Найбільш суттєво впливає на фармакотерапію ступінь подрібнення і поліморфізм nлікарських речовин.
Подрібнення лікарських речовин – це найбільш проста, але в той же час одна nз найбільш важливих технологічних операцій, виконувана фармацевтом при nприготуванні різних лікарських форм. Дисперсність лікарської речовини nвпливає не тільки на сипучість порошкоподібних матеріалів, насипну масу, nоднорідність змішування, точність дозування. Особливо важливим є те, що nвід розміру частинок залежить швидкість і повнота всмоктування лікарської nречовини, а також його концентрація в біологічних рідинах, головним чином в nкрові, при будь-яких способах його призначення у вигляді різних лікарських nформ.
Вплив величини частинок nна терапевтичну активність вперше було доведено для сульфаніламідних і, потім, nстероїдних препаратів, а також похідних фурану, саліцилової кислоти, nантибіотиків і в даний час для протисудомних, знеболюючих, сечогінних, nпротитуберкульозних, антидіабетичних і кардіотонічних засобів. Так, nнаприклад, встановлено, що при використанні мікронізованого сульфадиазина, nмаксимальна концентрація його в крові людей досягається на дві години раніше, nніж при призначенні його у вигляді порошку звичайної ступеня nподрібнення. При цьому максимальні концентрації сульфадіазину в крові nвиявляються на 40% вище, а загальна кількість речовини, що всмокталася на 20% nбільше. Препарат кальциферол здатний всмоктуватися і надавати лікувальну nдію тільки тоді, коли розмір частинок менше 10 мкм.
При зменшенні часток nгризеофульвіну з 10 до 2, 6 мкм різко зростає його всмоктування в nшлунково-кишковому тракті, що дозволяє в два рази знизити його терапевтичну nдозу. Отримуючи молекулярну ступінь дисперсності гризеофульвіну в nПолівінілпіролідон, вдалося збільшити біологічну доступність цього антибіотика nв 7-11 разів навіть порівняно з микронизированной формою лікарської речовини. Тому nпромисловість випускає таблетки мікронізованого гризеофульвіну, дигоксину, nацетилсаліцилової кислоти.
Вплив ступеня nподрібнення на процес всмоктування особливо яскраво проявляється в мазях і nсупозиторіях, приготованих на одній і тій же основі, але з використанням nфракцій лікарської речовини, величина часток яких помітно відрізняється.
Однак, вибір ступеня подрібнення лікарської речовини повинен бути науково nобгрунтований. Не можна вважати правильним прагнення до отримання в nкожному випадку мікронізованого порошку. Тому як у ряді випадків різке nзменшення розмірів часток лікарської речовини може викликати інактивацію nречовини, швидке виведення його з організму або може проявлятися небажане n(токсичну) дію на організм, а також зниження стабільності препарату. Зокрема, nз різким збільшенням ступеня дисперсності пеніциліну та еритроміцину знижується nїх протимікробна активність при пероральному прийомі. Це пояснюється nпосиленням процесів їх гідролітичної деструкції або зниженням їх стабільності в nприсутності травних соків, а також збільшенням поверхні контакту лікарської nречовини з біологічними рідинами.
Це зумовило сувору nрегламентацію розміру частинок речовини при розробці аналітичної нормативної nдокументації (АНД) на лікарські препарати.
Таким чином, лікарська nречовина в лікарському препараті повинно мати оптимальну ступінь подрібнення, nвід якої залежить його біодоступність.
Великий вплив на nтерапевтичну активність лікарських засобів роблять також поліморфні nмодифікації.
Поліморфізм (від гр. Слів «poli» – багато, n«morphe» – форма) – це властивість хімічної речовини утворювати в різних умовах nкристалізації кристали, що відрізняються один від одного класом симетрії або nформою, фізичними, а іноді і хімічними властивостями.
Як відомо, поліморфні nмодифікації утворюють багато хімічні і, в тому числі, лікарські nречовини. З часу відкриття поліморфізму вуглецю Деві (1809) (графіт, nвугілля і алмаз) докладно вивчені переходи одних поліморфних модифікацій в nінші. При цьому підкреслюється, що хімічний склад залишається nнезмінним, що і приймається в основному за оцінку якості. Огляд nробіт з дослідження поліморфізму в лікарських речовинах наведено в роботах А. nІ. Тенцовой, Халеблейне, Буше, Халабала.
Частинки лікарських речовин у вигляді порошку твердому стані мають різну nбудову (кристалічна або аморфне), яке залежить від особливості молекулярної nструктури того чи іншого речовини. Електронно-мікроскопічні дослідження nпоказали, що лікарські речовини в більшості випадків мають кристалічну будову, nвнаслідок фіксованого розташування атомів в молекулі і спрямованого росту nкристалів в певних умовах в процесі кристалізації. Аморфний стан nзустрічається рідше.Будь-який лікарський речовина в певних умовах (розчинник, nтемпература, тиск та ін.) Кристалізується в певній системі і володіє nпевними фізико-хімічними характеристиками (розчинність, температура плавлення, nпитома поверхня, міцність, форма і розмір часток та ін.) При зміні умов nречовина кристалізується в іншій системі і володіє іншими фізико-хімічними nхарактеристиками, а отже і іншими показниками біологічної nдоступності. Такі фізичні характеристики порошків в існуючій АНД як n«кристалічний», «дрібнокристалічний», «аморфний», «легкий порошок» є достатніми nдля технологічного процесу, але для виявлення їх впливу на терапевтичну активність nпотрібні більш точні визначення, які дає кристаллохимия.
Існує сім nкристалографічних систем (сингоний): моноклінна, діклінная, трігональная, nтетрагональная, гексагональна, ромбічна, кубічна, вони служать для nідентифікації лікарських речовин. Андронік І. Я. і Бабіля Ф. В. видали nатлас дифрактограм кристалічних лікарських речовин і розробили nінформаційно-пошукову систему для ідентифікації кристалічних лікарських речовин nпо їх дифракційним спектрами. Використання атласу та автоматизованої nсистеми дозволяють прискорити ідентифікацію лікарських речовин.
Утворення різних nполіморфних модифікацій може відбуватися і в рідких, і в м’яких лікарських nформах. Це спостерігається: при заміні розчинників; при введенні в рідкі nабо м’які лікарські форми різних допоміжних речовин; при сушки, очищення, nприготуванні лікарських препаратів і в процесі їх зберігання.
Явище поліморфізму серед лікарських речовин особливо поширене серед nсаліцилатів, барбітуратів, сульфаніламідів, гормональних засобів. Для nбільшості модифікацій не існує спеціальних назв і їх позначають nлітерами a, b і т.д. або цифрами I, II, III і т.д.
Облік і раціональне використання явищ поліморфізму лікарських речовин мають nвиняткове значення для фармацевтичної і медичної практики. Поліморфні nмодифікації одного і того ж речовини характеризуються різними константами nстабільності, температурою фазового переходу, розчинністю, що в nкінцевому результаті і визначає як стабільність речовини, так і його nфармакологічну активність.
При цьому особливе nзначення має розчинність різних поліморфних модифікацій, так nяк від неї залежить абсорбція (всмоктування) лікарських речовин.
Процес розчинення також nвпливає на ефективність лікарських препаратів.
Розчинність речовин залежить великою мірою від їх поверхневих властивостей, nу тому числі від ступеня їх подрібнення. Значна відмінність у nвеличині часток лікарської речовини може призвести до неоднакової швидкості nвсмоктування і вмісту в біологічних рідинах одного і того ж препарату, а отже, nдо можливої його клінічної нееквівалентності.
Зазвичай більш розчинні nречовини швидше вивільняються з лікарських форм, швидше всмоктуються, швидше nпроявляють лікувальну дію. У теж час для пролонгування дії більш придатні nважкорозчинні лікарські речовини, щоб створити такі лікарські речовини, іноді nстворюють середовище, в якій препарат не розчиняється. Наприклад, при nпризначенні розчину естрадіолу бензоату в олії препарат надає терапевтичний nефект протягом 3-х діб, а при введенні його у вигляді водної суспензії – nблизько 3-х тижнів.
Розчинність лікарських речовин може змінюватися в залежності від способів nїх перекристалізації, а в готових лікарських засобах – від наявності nвикористовуваних допоміжних речовин і технології лікарських nформ. На розчинність лікарських речовин в лікарських формах впливає nі вибір лікарської форми. Так, при використанні дуже важко nрозчинних лікарських речовин у разі перорального їх призначення раціональної nлікарської формою є тонка суспензія, такі лікарські речовини краще всього nпризначати у вигляді еластичних капсул, заповнених суспензією.
Особливо значний вплив nна розчинність лікарських речовин надає вибір допоміжних речовин – nСолюбілізатор, співрозчинники, поверхнево-активних речовин, що в свою чергу nможе підвищити ефективність препарату. Це підтверджує необхідність nспрямованого використання як допоміжних речовин, так і вибору технологічного nспособу отримання лікарських форм.
Існує кілька шляхів підвищення розчинності важкорозчинних nречовин і тим самим біодоступності.
1. nЗ п о м о щ ь ю з о л ю б і л і з а ц nі і. З о л ю б і л і з а ц і я про п р е д е л я е т ь с я к а до п р nпро ц е з з з а м о п р про і із в о л ь н о г о п е р е х о д а nв у с т о й ч і в и й р а з в про р з п о м о щ ь ю П А nВ з о е д і н е н і ї н е р а з т в о р і м и х і л і т р у д н nо р а з тонн на про р і м и х в д а н н о м р а з в про р і т е л е. nУ про т е ч е с т в е н н і й л і т е р а т у р е е т о т п р про ц е nз з е щ е н а з и в а є т ь с я к о л л о і д н о ї та л і з о п nр я ж е н н і й р а з в про р і м про з т ь ю.
2. nС і з п о л ь з о в а н н я м і н д і в і nд у а л ь н и х і л і з м е ш а н н и х д р.).
3. nС і з п о л ь з о в а н н я м г і д р о т nр о п і і, к о т о р а я про б е з п е ч і в а е т п о л у ч е н н nя г і д р про ф і л ь н и х к о м п л е к с о в с о р г а н і ч е з nдо і м і в е щ е з тонн на а м і, к о т о р и е г і д р о т р о п н и nх в е щ е з тонн на м про р у т с л у ж і т ь д р.
4. nП у т е м о б р о з о в а н і я з о л nе ї і к о м п л е к с о в:
a. nт р у д н о р а з тонн на про р и м и е в nе щ е з тонн на а: про з зв про в а н і я, до і з л а я ф о р м а з о е д nі н е н і ї в щ е л про год і і л і з н а т р і я р і д р о к а nр б о н а т о м п е р е х о д і т в л е г к о р а з в про р і м nу ю з о л ь. Т а к і м про б р о з о м м про ж зв про п е р е в nе с т і в р а з в про р і м и е і д р. у е щ е з тонн на а;
b. nп о л у ч е н і е в о д н и х р а з тонн nна про р про в і о д а з п о м о щ ь ю л е г к о р а з в про р і nм и х к о м п л е к с о в і о д а з і о д і д а м і щ е л про год зв и х м nе т а л л о в;
c. nд л я п о л у ч е н і я в о д н и х р nа з тонн на про р про в п о л і е н о в и х а н т і б і о т і к о в (н і с nт а т и н а, л е в о р і н а і д р.) і з п о л ь із у ю т п о л і в і н і nл п і р р о л і д о н, з к о т о р и м о н і про б р о з у ю т к nо м п л е к с н и е з о е д і н е н і я, г д е н е р а з т в о р і м nпро е в в о д е в е щ е с т в о і з о л ю б і л і з а т о nр с в я з а н и к о о р д и н а ц і о н н о й с в я з ь ю. Е т nі к о м п л е к з и х о р о ш о р а з тонн на про р і м и в в о nд е. Н а ч а т и е в е т о м н а п р а в л е н и й н а у ч н и nе і з з л е буд про в а н і я п о з в о л я ю т р а з до р и в а т т nн о в и е з а к о н о м е р н про з т і в о т н о ш е н и й «Л е nк а р с т в е н н о е в е щ е с т в о – в с п о м о г а т е л ь н о е в е nщ е с т в о » в з л про ж зв и х
5. nС і н т е т і год е з до і і п у т ь n- в в е буд е зв і е в з т р у к т у р у м о л е к у л и г і д р nпро ф і л ь н и х р р у п п: О Н, – З Про Про Н, С Н2-С О О Н, – О 3 Н, – З Н2 nО 3 Н. П р и м і р: у н і т і о л.
На терапевтичну nактивність лікарських речовин істотний вплив роблять також їх оптичні nвластивості. Серед оптичних ізомерів немає хімічної відмінності, але nкожен з них обертає площину поляризаційного променя в певному напрямку. Не nдивлячись на те, що хімічний аналіз повністю підтверджує наявність одного і nтого ж речовини в лікарських препаратах з різними ізомерами, вони не буде nтерапевтично еквівалентні.
При всмоктуванні nпрепарату в шлунково кишковому тракті велику роль грає ступінь nіонізації речовини . Залежно від концентрації водневих nіонів лікарські речовини можуть бути в іонізованої або неіонізованій nформі. рН впливає також на розчинність, коефіцієнт розподілу лікарських nречовин, мембранний потенціал і поверхневу активність.
Безводні лікарські nречовини або кристалогідрати мають різну розчинність, що призводить до зміни їх nфармакологічної дії. Наприклад, швидше розчиняються безводні форми nкофеїну, ампіциліну, теофіліну, в порівнянні з їх кристалогідратами, а отже і nшвидше всмоктуються.
Проста хімічна модифікація
Під терміном проста хімічна модифікація лікарських nзасобів розуміють, коли одне і теж речовина може бути використано в якості nлікарського засобу в різних хімічних сполуках (сіль, підстава, кислота, ефір, nкомплексне з’єднання та ін), в яких повністю зберігається відповідальна за nфармакологічний ефект частина молекули речовини.
Наприклад: новокаїн – підстава і сіль новокаїну гідрохлорид; кодеїн – nпідстава і кодеїну фосфат – сіль; кофеїн – підстава і кофеїн-бензоат натрію – nсіль; альгінова кислота і натрієва і кальцієва солі альгінової кислоти.
З точки зору офіційних nстандартів заміна одних речовин іншими правомочна і не повинна викликати nзаперечень і впливати на терапевтичну ефективність, оскільки речовини мають nаналогічне фармакологічна дія. Однак, клінічне застосування простих nмодифікацій лікарської речовини показує різні результати, обумовлені їх nфармакокінетикою. Так, алкалоїд хінін – підстава може бути використаний в nмедичній практиці у вигляді різних солей: хініну сульфату (розчинність 1:800) nхініну хлориду (розчинність 1:34), хініну броміду (розчинність 1:16). Ці nречовини мають різну фармакокінетику, зберігаючи основну дію. При заміні nіона водню в кислоті аскорбінової на іон натрію препарат набуває здатність nзмінювати більшою мірою електролітний баланс організму і виявляти Не характерні nдля кислоти аскорбінової властивості – пригнічувати функцію інсулярного апарату nу хворих на цукровий діабет. Розчини етмозин, амфотерицину Б і партусістен nне можна готувати на фізіологічному розчині, так як відбувається явище nвисолювання. Застосовувати в якості розчинника розчин глюкози не nрекомендується при приготуванні розчинів речовин лужного характеру. Вона nзменшує активність еуфіліну, гексамітілентетраміна, кофеїн-бензоату натрію та nін лікарських препаратів внаслідок зміни рН середовища. Серцеві глікозиди nне можна також розбавляти розчином глюкози, так як вони легко піддаються nгідролізу. З розчином глюкози і натрію хлориду не можна поєднувати nесенціале для ін’єкцій (опалесценція).
Проста хімічна модифікація (заміна препарату у вигляді солі з одним nкатіоном, аналогічним в хімічному відношенні препаратом у вигляді солі з іншим nкатіоном або препаратом у вигляді кислоти, ефіру тощо) частіше мають місце в nзаводському виробництві.
На підставі біофармацевтичних иссследований доведено – довільна nзаміна якого-небудь іона в молекулі лікарської речовини, виходячи з чисто nтехнологічних або економічних міркувань, неприпустима.
Допоміжні речовини
Допоміжні речовини бувають природного, синтетичного і напівсинтетичного nпоходження. При приготуванні лікарських форм вони можуть виконувати різні nфункції: розчинників, Солюбілізатор, стабілізаторів, основ, ПАР, загусників, nемульгаторів, консервантів, коригенти, барвників і т.д.
До таких речовин відносяться: крохмаль, глюкоза, вода очищена, спирт nетиловий, вазелін, масло какао, тальк, бентоніти, аеросил, парафін, пшеничне nборошно, поліетиленоксиди, різні похідні целюлози та ін
Протягом усієї nбагатовікової історії фармації допоміжні речовини розглядалися як індиферентні nречовини у фармакологічному і хімічному відношеннях, що виконують роль nформоутворювачем. Вони додавалися до лікарських речовин з метою додання їм nвідповідної форми, зручної для застосування, транспортування і nзберігання. У виробництві лікарських препаратів використовувалися найбільш nдоступні і дешеві речовини. При цьому не враховувався вплив природи і nкількості допоміжних речовин на біологічну активність лікарських речовин.
Разом з тим, жоден фармацевтичний фактор не робить настільки значного і nскладного впливу на дію лікарського препарату як допоміжні речовини.Біофармація nвперше дала наукове обгрунтування застосуванню допоміжних речовин і показала nцілковиту неспроможність емпіричного відношення до них, успадкованого фармацією nще з далекого минулого. Дослідження в області допоміжних речовин були nнастільки значні і революційні, що це дало підставу деяким вченим визначити nбіофармація як науку, що вивчає вплив допоміжних речовин на терапевтичну nефективність лікарських препаратів.
На підставі біофармацевтичних робіт було встановлено, що допоміжні nречовини – це не індиферентна маса, використовувана в nчисто технологічному відношенні. Вони володіють певними фізико-хімічними nвластивостями і залежно від природи субстанції можуть підсилювати, nзнижувати, змінювати характер дії лікарських речовин під впливом nрізних причин і сполучень (комплексоутворення і адсорбції, молекулярних реакцій nі т.д.), у результаті чого може різко змінюватися швидкість і повнота nвсмоктування лікарського препарату. Взаємодія між лікарськими і nдопоміжними речовинами може відбуватися як в процесі приготування лікарських nпрепаратів, так і в процесі їх зберігання.
Як відомо, ступінь nвзаємодії визначається енергією фізико-хімічної або хімічного nзв’язку. Якщо зв’язок нетривка (вандерваальсови сили – 1 nккал / моль (4.10 3Дж) або воднева зв’язок 7-10 ккал / моль), nто процес може бути звернемо, оскільки організм впорається з цим зв’язком, може nрозщепити, видозмінити і лікарська речовина буде утилізовано.
Але якщо утворилася міцна зв’язок , ковалентний з енергією nв 100-140 ккал / моль, процес можна стати незворотнім, оскільки в організмі nнемає умов для руйнування цього зв’язку. Тому допоміжні речовини nможуть звести до мінімуму терапевтичну дію лікарської речовини, посилити його nаж до токсичного прояву або зовсім змінити.
Наприклад, комплекс амфетаміну з карбоксиметилцелюлозою практично не nвсмоктується і відповідно не забезпечується фармакологічний ефект.
Фенобарбітал в nполіетеленгліколе слабо розчиняється і, як наслідок, не nвсмоктується. Комплекси теофілін-фенобарбітал і кальцій тетрациклінової – nважкорозчинні сполуки і практично не всмоктується.
Допоміжні речовини nможуть не лише знижувати фармакологічна дія лікарських засобів, а й утворювати nсполуки, які, навпаки, характеризуються високим ступенем розчинення і nбіодоступністю (наприклад, полівінілпіролідон-преднізолон; nполівінілпіролідон-гризеофульвін; полівінілпіролідон-саліциламід; nсорбіт-саліцилова кислота; норсульфазол-сечовина) . Сапоніни посилюють nпроцеси всмоктування глюкози в шлунково-кишковому тракті. Натрій лаурилсульфат nприскорює всмоктування пеніциліну, гризеофульвіну та ін
Виборча резорбція також nє причиною зміни біологічної активності лікарських речовин.
Біологічні мембрани, nчерез які здійснюється процес всмоктування лікарських речовин, необхідно nрозглядати як складний рецепторний механізм, через який резорбція здійснюється nвідповідно до закону Фіка на основі закону дифузії, але в порядку суворої nчерговості і з різною швидкістю.
Черговість та швидкість резорбції визначаються різними факторами: час nприйому лікарського препарату до їжі або після їжі, вид їжі, кількість і nхарактер запиваємо рідини, час доби, фізіологічний стан слизових, хімічні та nфізико-хімічні характеристики лікарських засобів та ін .
Серед зазначених nфакторів необхідно розглянути останні при всіх інших рівних умовах. З nлітератури відомо, що кращої резорбтивной здатність мають диссоциирующие nнизькомолекулярні з’єднання, речовини, що мають дифільної структуру з nметильними, етільний, фенільними та ін радикалами, речовини з більшою nспорідненістю до біосредах організму.
Іноді, при певному композиційному складі допоміжні речовини стають nдіючими речовинами, а активні інгредієнти стають допоміжними речовинами .
Не можна поставити чіткої межі між діючою речовиною і допоміжним речовиною nв лікарській формі, і тому сучасна фармацевтична наука ставить вимогу при nрозробці нових лікарських засобів: встановити ступінь впливу допоміжних nречовин на терапевтичну ефективність ліків . Інакше кажучи, nдопоміжна речовина має застосовуватися не взагалі, а конкретно з індивідуальною nсубстанцією. Необгрунтоване застосування допоміжної nречовини може призвести до зниження, посиленню, зміни лікувального nефекту або повної втрати лікувальної дії лікарської речовини .
У спеціальній літературі nвідомі приклади впливу допоміжних речовин на терапевтичну nефективність. Наприклад, лактоза зводить до мінімуму дію ізоніазиду, але nпосилює дію тестостерону, уповільнює дію барбитала. Твін-80 посилює nадсорбцію вітамінів А, Д, Е.
Допоміжні речовини, nможуть не тільки підсилювати а й зменшувати терапевтичну дію, механічно nперегороджуючи шлях до резорбції лікарських речовин.
Серед робіт, присвячених nвивченню впливу допоміжних речовин, особливо багато уваги приділяється мазевую nі суппозіторних основам. Так, професор І.С.Ажгіхін вивчав вплив виду основ nна фармакокінетику лікарських речовин в супозиторіях з натрію салицилатом, nкислотою ацетилсаліциловою, норсульфазолом, ефедрину гідрохлоридом, тетурамом, nізоніазидом, ПАСК, фтивазидом, фуразолідоном, бутадионом та ін. Введення nнавіть невеликої кількості диметилсульфоксиду призводило до різкого збільшення nшвидкості адсорбції діючих речовин.
Мазі, приготовані на nвазеліні, надають поверхневу дію, так як вазелін погано проникає в шкіру і nперегороджує доступ лікарської речовини до тканин (мазі сульфаніламідів, nфенолів, антибіотиків та ін.)
Заміна вазелін-ланолінової основи на поліетіленгліколевой в комбінованій nмазі «Левосин» дозволила в 20-80 разів підвищити її антимікробну дію. У nцій мазі використаний потенціюючий ефект ПЕГ-400 на левоміцетин, відкритий nП.С.Башурой і В.І.Богдановой. Виявилося, що при розчиненні левоміцетину в nВЕО-400 чутливість різних мікроорганізмів до нього зростає (стафілококів Вуда і nсінної палички в 62 рази; черевнотифозних, патогенних кишкових паличок і nдизентерійних бактерій Григор’єва-Шига – у 8 разів).
Антимікробний спектр nінших антибіотиків при застосуванні подібних основ також зростає, за винятком nпеніциліну.
Вибір допоміжних речовин nпроводиться на науковій і раціональній основі (економічної, естетичної та ін), nде передбачається їх функціональне призначення, забезпечення біодоступності, nтехнологічні характеристики, технологічні властивості, економічність і nдоступність. Таким чином, різноманітність властивостей лікарських і nдопоміжних речовин і стрімке зростання їх асортименту зобов’язує фахівця відмовитися nвід спроб перетворення будь-якого допоміжного матеріалу в універсальний, nвживаний з будь-яким лікарською речовиною.
Вид лікарської форми nформ і шляхи її введення в організм
Численними дослідженнями про вплив лікарської форми на терапевтичну ефективність nлікарських препаратів встановлено, що оптимальна активність лікарської речовини nдосягається тільки при призначенні його в раціональній лікарській nформі. Крім того, в цьому випадку можна уникнути багатьох побічних ефектів nлікарських препаратів на організм.
Лікарська форма – це раціональна з фармакологічної точки зору, зручна для nприйому і зберігання форма лікарської речовини, що забезпечує його оптимальний nтерапевтичний ефект при мінімумі побічної дії.
За сучасними уявленнями лікарська форма – це матеріальна норма прояви nдіалектичної єдності діючих та допоміжних речовин, а також технологічних nоперацій, які забезпечують оптимальне терапевтичну дію лікарського препарату.
Лікарська форма являє nструктурну одиницю як фармакотерапії, так і промислового виробництва.
Найважливішим завданням при розробці та приготуванні лікарської форми nє забезпечення оптимальних умов для вивільнення і подальшого nвсмоктування субстанції . Цим умовам підпорядковані всі інші nвимоги яким повинна відповідати лікарська форма.
Фармація розглядала nлікарську форму як засіб транспортування лікарської речовини в організм. У nцьому зв’язку, в основному, враховувалося зручність введення лікарських речовин nчерез природні шляхи і тому виявилося, що пероральний шлях введення становить n70-80% всіх лікарських засобів. Порівняльні дослідження тієї чи іншої nлікарської форми не проводилися, тому зі сформованої практики виявилося, що з nусіх лікарських форм найбільшою популярністю користуються таблетки (50% всіх nГЛЗ). У педіатричній практиці до 70% складають рідкі ліки. Це можна nпояснити тим, що пероральний шлях – найзручніший, хоча і не завжди nефективний. При введенні «per os» багато лікарських речовин піддаються nензиматичну розщепленню, втрачають активність, дратують слизову оболонку nшлунково-кишкового тракту, вступають в хімічну взаємодію при різних рн nсередовища від 2 до 8. При цьому продукти
Ступінь впливу лікарської форми на процеси всмоктування визначається nздатністю вивільнення активної субстанції з пероральної лікарської форми і nможливістю контакту зі слизовими шлунка, кишечника та взаємодії з їх nсекретами. Звідси за ступенем вивільнення і, відповідно, кращої nбіологічної доступності все пероральні лікарські засоби можна розташувати в nтакий ряд:
На підставі численних nбіофармацевтичних досліджень та наукового обгрунтування впливу даного чинника nможна створювати лікарські препарати із заданими фармакокінетичними nвластивостями, в яких закладений певний фармакологічний ефект: синергізм, nпотенціювання, антагонізм, пролонгування, диференційоване або спрямовану дію, nрозширення антибактеріального спектра та ін При цьому заданий терапевтичний nефект забезпечується не стільки структурою лікарською форми, а й можливістю nвикористовувати фізіологічні особливості організму. Тому серед сучасних nлікарських форм широко застосовуються таблетки: ретард, дурули, сендвічі, nдуплекс, ентеросолюбільную, перлінгвальние, сублінгвальниє, буккальниє, nімплантаційні та ін Або, наприклад, залежно від ситуації можна застосовувати nрізні ректальні форми: супозиторії шарові, порожнисті, набухають, ректіоли, nшприци, тампони, клізми та ін
З’явилися в медичній nпрактиці і нові лікарські форми на основі мікро-і монокапсулірованія, спансули, nдепо-препарати, псевдопорошкі і псевдосуспензіі, а також ліпосоми, іоніксени, nколаген та інші, які з успіхом застосовують у фармакотерапії.
Вибір раціональної лікарської форми робить позитивний вплив на терапевтичну nдію лікарських препаратів. Так, заміна таблетованих форм теофіліну, nеуфіліну, діпрофіллін, дигоксину, на ректальні супозиторії значно збільшує їх nбіологічну доступність. Застосування ректальних форм цих препаратів nдозволяє зменшити їх дозу. За даними Нагірного В.В., Головкіна В.О., Кечин nІ.Л., супозиторіями можна замінити введення цих препаратів у вигляді ін’єкцій, nтак як ректальний шлях введення по біодоступності прирівнюється до nін’єкційного, що дозволяє не травмувати хворого. Крім того, при nвнутрішньовенному шляху введення препарати швидко виводяться з організму, а nпісля ректального призначення деяких лікарських препаратів у вигляді супозиторій nі мікроклізм (наприклад, ксантіверіна) спостерігається пролонгування його nдії. Для досягнення пролонгованої дії нітрогліцерину рекомендується nзамість таблеток застосовувати пластир «нітродерм».Широко відомий nпротиішемічний препарат «трінітролонг» краще вводити у вигляді nпластинок. Ця лікарська форма дозволяє індивідуально дозувати препарати, nзабезпечуючи безперебійне і максимальна терапевтична дія. Згідно nстатистики приблизно 30% хворих відчувають труднощі при прийомі таблеток і nкапсул, тому подрібнюють таблетки і розкривають капсули. 23% пацієнтів nволіють розчинні лікарські форми. З урахуванням цього промисловість nналагоджує випуск розчинних форм. Так, замість звичайних капсул nамокцілліна (біодоступність 75%) випускається препарат «Флекмоксіна Солютаб» n(біодоступність 95%).
Вибір лікарською форми nодночасно визначає і спосіб (шлях) введення лікарського препарату в організм.
Кожен шлях введення має nсвої переваги, але не кожен з них ефективний. У силу тих чи інших причин nіноді навіть внутрішньовенне введення препарату не забезпечує nбіодоступності. Наприклад, при терапії хоріогонін у вигляді ін’єкцій nспостерігалися зміни емоційного стану хворого, алергічні реакції, а введення nпрепарату у вигляді супозиторіїв не зробило побічних явищ. При явищах nсерцевої декомпенсації раціональними лікарськими формами препаратів серцевих nглікозидів слід вважати ін’єкції і ректальні форми, так як пероральний прийом nвикликає роздратування кишечника (виразка, кровотеча, болі), що пов’язано з nпорушенням всмоктуючої здатності слизових оболонок у таких хворих. Тривала nтерапія Метиндол в супозиторіях протікає без ускладнень, при хорошому nлікувальному ефекті, тоді як застосування препарату в таблетках супроводжується nдиспептическими явищами, розладами центральної нервової системи та ін nускладненнями.
Таким чином, лікарська форма повинна бути вигідною і раціональної nне тільки з економічної, естетичної, зручною для застосування сторін, але перш nза все з точки зору фармакодинаміки препарату і забезпечення сучасних вимог nфармакотерапії.
Технологічний процес
Технологічні (виробничі) процеси – це методи, які складаються з певних nтехнологічних прийомів і операцій.
До 60-х років нашого століття способом приготування лікарських препаратів nяк фактору, що впливає на ефективність препарату, не надавали істотного nзначення. Це значною мірою сприяло відчуженню науки про методи nприготування лікарських засобів від клінічних дисциплін, перетворенню її в одну nз галузей загальної технології, загального товарознавства.
При такому підході до nлікарських препаратів не враховувався, що від фармацевтичної технології може nзалежати їх поведінку в організмі. В аптеках і на заводах лікарські nпрепарати готувалися в точній відповідності з положеннями загальної технології nта оцінювалися виходячи з товарознавчих принципів за масою, консистенції, nгеометричній формою, змістом діючих речовин та ін
В даний час доведено, що спосіб отримання лікарського препарату багато в nчому визначає стабільність лікарської речовини, швидкість його вивільнення з nлікарської форми, інтенсивність всмоктування і зрештою його терапевтичну nефективність.
Залежно від nфізико-хімічних, фізико-механічних та інших характеристик лікарських форм nзастосовують специфічні методи їх приготування і апаратуру.Наприклад, при nприготуванні супозиторіїв мають місце подрібнення, просіювання лікарських nречовин, розплавлення основи, змішування, виливання суппозіторной маси у форми, nохолодження і т.д.; при отриманні таблеток – подрібнення, сушіння, просіювання, nзмішування, грануляція, опудривание грануляту, пресування, покриття таблеток nоболонками.
Серед розмаїття nтехнологічних операцій виробничого процесу приготування лікарських форм не всі nоперації рівнозначні як щодо фізико-механічних властивостей лікарських форм, nтак і в аспекті їх впливу на фармакокінетику препаратів. Нерівнозначні та nзначимість лікарських форм у фармакотерапії, і їх поширеність, і ступінь nвивченості їх виробничих процесів. Завдяки популярності таблеток, їх nперевагою перед іншими лікарськими формами, таблетки стали однією з основних nлікарських форм у середині ХХ століття, і виявилися найбільш вивченими у nфармацевтичному і біофармацевтичному відношенні. Більше того, широкому nдослідженню піддаються всі стадії отримання таблеток з метою з’ясування їх nвпливу на фізико-механічні властивості таблеток і фармакотерапевтичну їх nефективність.Особливо ретельному експериментальному вивченню піддалися такі nоперації як грануляція, тиск пресування, сушіння і т.д. Теоретично і nдосвідченим шляхом вже в 60-і роки нашого століття була обгрунтована nнеобхідність раціонального селективного підходу до використання стадій nтаблетування при приготуванні таблеток.
У меншій мірі було вивчено вплив технологічних операцій на фізико-механічні nта біофармацевтичні характеристики при отриманні інших лікарських форм n(суспензії, емульсії, лініменти, аерозолі та ін.)
У технологічному процесі nприготування лікарських форм є і повторювані, загальні для ряду стадій nвиробництва лікарських препаратів операції. У виробничих процесах при nприготуванні лікарських засобів в аптеках або на заводах застосовуються різні nтехнологічні прийоми: подрібнення, розчинення, сушка, фільтрування, nстерилізація, заморожування та ін
Технологічні стадії nмають свої параметри і режими, які вказуються в технологічному nрегламенті. Недотримання цих параметрів призводить до зміни лікарських nречовин в період обробки, оскільки всі види механічного, променевого, nтеплового, звукового та ін впливів викликають деструкцію (механокрекінг) nмолекул. Відомі явища кріоліза, піролізу, фотолізу, радіолізу, механоліза, nщо викликають механічні перетворення в речовині, які відповідальні за nінактивацію діючих речовин або за токсичність отриманих сполук.
В результаті механокрекінга молекул з’являються вільні радикали, які в nвільнорадикальної реакції можуть вступати в хімічну зв’язок з киснем, утворюючи nтоксичні перекисні з’єднання або між собою неактивні полімери.
Питаннями МЕХАНОХІМІЧНО nперетворень в речовині при різного роду впливах на нього займається нова галузь nнауки – механохімія.
Якість упаковки і термін nзберігання лікарського препарату, наявність оболонки також робить істотний nвплив на терапевтичну активність.
Важливу роль при приготуванні лікарських препаратів грають і суб’єктивні nчинники . Особливо це стосується дрібносерійного nвиробництва. Наприклад, в аптеці вибір технологічних операцій і прийомів nзалежить від кваліфікації та рівня знань фахівця, його виробничого nдосвіду, аналітичного складу мислення, ситуації тощо, і всі ці фактори nможуть впливати на якість виробленої продукції.
Фармацевт повинен мати nвисокий рівень підготовки, щоб враховувати різні змінні фактори при nприготуванні лікарських препаратів. Вивчення біофармації є обов’язковим nдля підготовки висококваліфікованого фахівця, який працює в області nбіофармації.
