Лекція №11

Лекція №27

Сучасний стан і розвиток хімії кортикостероїдів як лікарських речовин. Гормони коркового шару надниркових залоз та їх деякі напівсинтетичні аналоги. Залежність між будовою і біологічною активністю. Гестагенні гормони та їх синтетичні аналоги.

                                                                                                                       к. фарм. н. Поляк О.Б.

    До стероїдних гормонів належать гормони коркового шару надниркових залоз  (кортикостероїди) та статеві гормони, які поділяються на чоловічі статеві гормони (андрогени), жіночі статеві гормони (естрогени) і гормони жовтого тіла (гестагени, або лутоїдні гормони). 

    Структурною основою стероїдних гормонів є скелет вуглеводню циклопентанпергідрофенантрену. Загальна формула стероїдних гормонів:

Хімічна структура стероїдних гормонів

Група гормонів	Подвійний зв’язок	Замісники
		Х1	Х2	R
Кортико-стероїди	ен-4 дієн-1,4	=О	-Н -ОН =О
Гестагени	ен-4	=О	-Н
Андрогени	ен-4	=О	-Н	-ОН
Естрогени	триєн-1,3,5 (немає С-19)	-ОН	-Н	-ОН =О

 

 

Стероїдні гормони

     Метильні групи, приєднані до стероїдного циклу в положенні 10 і 13, називають ангулярними. Радикал R і атоми Гідрогену (в положеннях 8, 9, 14) орієнтовані в просторі в цис- або транс-положенні відносно ангулярних груп. Умовно прийнято вважати, що ангулярні метильні групи розташовані над площиною креслення (зв’язок позначають суцільною лінією). Якщо інші замісники знаходяться в цис-положенні, тобто в одній площині з ангулярними групами (β-конфігурація), то їх зв’язки також позначають суцільною лінією, а якщо в транс-положенні (α-конфігурація), по пунктирною.

     Оскільки в структурі стероїдних гормонів багато спільного, багато в чому спільними є й методи їх аналізу.

     Стероїдні гормони – кристалічні речовини, тому для них визначають температуру плавлення – один з показників чистоти й ідентичності.

     Стероїдні гормони та їх аналоги – оптично-активні речовини; більшість із них є правообертаючими ізомерами (метиландростендіол – лівообертаючим). АНД для ідентифікації й підтвердження чистоти рекомендує визначати кут обертання розчинів аналізованих сполук в органічних розчинниках та розраховувати питоме обертання.

     Спільною реакцією для всіх стероїдних гормонів та їх синтетичних аналогів є реакція з H₂SO₄ концентрованою. При розчиненні в ній і нагріванні речовини дають специфічне забарвлення, іноді флуоресценцію, при подальшому додаванні води, хлороформу, або залізоамонійного галуну забарвлення змінюється , з’являється специфічна флуоресценція.

     Стероїдні гормони, які мають кетогрупу в положенні 3, дають реакцію приєднання з елімінуванням води з гідроксиламіном, фенілгідразином, 2,4-динітрофенілгідразином, ізоніазидом – спостерігається випадання осадів з характерною температурою плавлення або з’являється характерне забарвлення (жовте, оранжеве):

    Ці реакції можуть бути використані для кількісного визначення стероїдних гормонів та їх аналогів методом гравіметрії (за масою осаду, що утворився), або фотометрично (за оптичною густиною забарвлених розчинів).          

     Для ідентифікації гормонів, які мають в положенні 3 або 17 гідроксигрупу, часто використовують реакцію утворення естерів (ацетатів, бензоатів) з характерною температурою плавлення:

     Для ідентифікації гормонів і їх синтетичних аналогів, котрі використовуються у вигляді естерів (ацетатів, пропаноатів), застосовують гідроксамову реакцію:

     Для якісного і кількісного аналізу стероїдних гормонів  і їх аналогів широко використовують УФ-спектроскопію спиртових розчинів. Ідентифікацію проводять за положенням максимумів і мінімумів на певній ділянці спектра, порівнюючи зі спектром стандартного зразка, за відношенням оптичних густин у різних максимумах поглинання або розраховуючи питомий показник поглинання. Вміст діючої речовини визначають за питомим показником поглинання або стандартним розчином.

     Ідентифікацію речовин підтверджують також за ІЧ-спектрами, які порівнюють зі спектрами, наведеними у фармакопеї, або зі спектрами стандартних зразків.

     Для ідентифікації і визначення наявності сторонніх домішок широко застосовують метод ТШХ.

 

Кортикостероїди та їх синтетичні аналоги

     Корковий шар надниркових залоз людей і тварин виробляє гормони – кортикостероїди (від лат. “cortex” – кора).

     Кортикостероїди є регуляторами процесів обміну і поділяються на дві групи: мінералокортикостероїди (регулюють обмін електролітів і води в організмі) та глюкокортикостероїди (регулюють обмін вуглеводів і білків).

     Використовуються при гострій недостатності кори наднирників (хвороба Аддісона), а також при аддисонізмі – синдром, який характерний лагіднішими розладами , ніж хвороба Аддісона.

     Природні гормони – гідрокортизон, кортизон, дезоксикортикостерон (ДОКС) та ін.

     Джерелом отримання більше 40 кортикостероїдів є наднирники забійної худоби.

     Вихідними продуктами синтезу кортикостероїдів можуть бути природні речовини стероїдної структури (діосгенін, стигмастерин), а також холестерин, який вважається попередником кортикостероїдів в організмі.

     Кортизон виділили в 1936 р. з кори наднирників одночасно Кендал і Вінтерштейнер в США та Рейхштейн в Швейцарії.

     Проблема його синтезу в тому, що в природі відсутні доступні стероїдні сполуки, які містять  кетогрупу в 11 положенні. Ввести таку групу можна біохімічним окисненням (за допомогою грибків, дріжджів, актиноміцетів і різних бактерій). Цей процес дозволяє вводити гідроксил в положення 9, 11, 14, 15, 16, 17, 21, до того ж в α– або b-конфігурації.

     Повний синтез кортизону в 1951 р. провів Вудворд (США). Він включає біля 30 стадій і через важкість має тільки теоретичний інтерес.

     В 1956 р. М.М. Суворовим (ВНДХФІ) було використано соласодин – аглікон глюкоалкалоїду з пасльону пташиного (Solanum aviculare) як вихідний продукт промислового отримання кортизону. Схема його синтезу складається з декількох етапів.

     Глюкокортикостероїди мають дуже важливу побічну дію і завдяки цьому їх застосовують як протизапальні, десенсибілізуючі та антиалергічні засоби. Крім цього вони виявляють протишокову та імунодепресивну активність, тому використовуються при трансплантації органів і тканин для пригнічення реакції відторгнення, а також при різних автоімунних захворюваннях.

     Побічні ефекти кортикостероїдів: затримка іонів натрію і води в організмі з появою набряків, посилене виділення іонів калію, підвищення АТ, гіперглікемія, остеопороз та ін.

     При тривалому лікуванні може пригнічуватися функція кори наднирників, тому лікування не можна переривати раптово – може виникнути загострення хвороби, або стан гострої недостатності кори наднирників.

     Кортикостероїди в мазях і краплях не можна приймати при вірусних захворюваннях очей (можуть утворитися виразки).

     Всі лікарські форми кортикостероїдів зберігають як сильнодіючі засоби, в захищеному від світла місці.

Природні кортикостероїди

   Гідрокортизон                                                       Кортизон

         Дезоксикортикостерон (ДОКС)

Хімічні ознаки кортикостероїдів

1.     Похідні прегнану

2.     В пол. 17 оксіацетильна група –СОСН₂ОН (відновні властивості)

3.     В пол. 17α окси (-ОН) група (для глюкокортикостероїдів)

4.     В пол. 11 оксо (=О) або окси (-ОН) група

5.     В пол. 4 – подвійний зв’язок, в окремих препаратах і в пол. 1

6.     В пол. 3 – оксо (=О) група

Властивості і загальні реакції ідентифікації кортикостероїдів

     Гормони кори надниркових залоз і їх синтетичні аналоги – це білі кристалічні речовини, які іноді мають жовтуватий або кремовий відтінок, без запаху.

     Вони практично нерозчинні у воді, мало розчинні в більшості органічних розчинниках. Дезоксикортикостерону ацетат і кортизону ацетат легко розчиняються у хлороформі.

     Кортикостероїди та їх аналоги є правообертаючими оптичними ізомерами.

     Стероїдну структуру підтверджують:

а) реакцією Боскотта: кортикостероїд розчиняють у суміші 88% Н₃РО₄ і конц. СН₃СООН, розчин нагрівають 2 хв. при 100ºС і залишають при кімнатній температурі на 1 год., а потім розводять СН₃СООН. Під впливом УФ-світла (лампа Баха) виникає флуоресценція.

б)  реакцією з концентрованою сульфатною кислотою.

     α-Кетольна група – відновні властивості (окиснюється до карбоксильної):

а) Реакція з реактивом Фелінга (мідно-тартратний реактив). При нагріванні на водяному нагрівнику суміші спиртового розчину речовини і реактиву Фелінга випадає червоно-оранжевий осад Cu₂O.

б) Крім реактиву Фелінга як окисники можуть бути використані реактив Толленса (амоніачний розчин аргентум нітрату) – реакція “срібного дзеркала”, реактив Зонненштейна (фосфорно-молібденова кислота), солі феруму (ІІІ).

в) Реакція Гьорега – при окисненні кортикостероїдів етанольним розчином трифенілтетразолій хлориду в присутності розчину тетраметиламоній гідроксиду, як продукт відновлення утворюються забарвлені в червоний колір формазани:

Реакцію використовують для ідентифікації та кількісного визначення методом спектрофотометрії.

г) При окисненні калій перйодатом виділяється 17-карбонова кислота, виділяється формальдегід, який можна зв’язати хромотроповою кислотою (ауриновий барвник).

                 Карбонільна (кето) група в положенні 3: реакція приєднання з елімінуванням води з гідроксиламіном, фенілгідразином, 2,4-динітрофенілгідразином, ізоніазидом – спостерігається випадання осадів з характерною температурою плавлення або з’являється характерне забарвлення.

     Естерна група:

а) гідроксамова проба

б) лужний гідроліз з подальшою ідентифікацією продуктів гідролізу.

     Підтвердження ковалентно-зв’язаного флюору. У флюорвмісних кортикострероїдах наявність флюору підтверджують після мінералізації (спалювання в колбі з киснем) з цирконій-алізариновим комплексом.

 

Дезоксикортикостерону ацетат (Desoxycorticosteroni acetas) Desoxycorticosterone acetate*, ДОКСА

Прегнен-4-ол-21-діону-3,20-21-ацетат

або 21-Ацетоксипрегнен-4-діон-3,20

    Дезоксикортикостерон – природній мінерало-кортикостероїд, не містить –ОН групи в положенні 11. Добувають з холестерину.

Ідентифікація ДОКСА

1.     На стероїдну систему – реакція Боскотта. Фіолетове забарвлення з флуоресценцією.

2.     З конц. H₂SO₄ – вишневе забарвлення з зелено-коричневою флуоресценцією. Після додавання хлороформу і струшуванні, нижній шар забарвлюється в жовтий колір, верхній – зелений (стероїдний цикл).

3.     На оксіацетильну групу, яка тут ацетильована, реакції:

а) з реактивом Фелінга – утворюється червоний осад Cu₂O

б) з реактивом Толленса – випадає осад металічного срібла

4.     На естерну групу – гідроксамова реакція (червоно-коричневе забарвлення)

5.     На кетогрупу в положенні 3 – утворення оксиму, фенілгідразону, 2,4-динітрофенілгідразону.

6.     Ацетильну групу після гідролізу КОН виявляють за утворенням етилацетату (характерний запах):

Кількісне визначення ДОКСА

    УФ- спектрофотометрія.

    В 0,5%-ному олійному розчині для ін’єкцій вміст препарату визначають фотоколориметричним методом після нагрівання з конц. Н₃РО₄.

Застосування

          Для лікування хвороби Аддісона, гіпокортицизмі, міастенії, астенії та ін.

          Вводять в/м в олійних розчинах по 5 мг 3 рази на тиждень, або у важких випадках по 10 мг щоденно.

          Випуск – амп. 1,0- 0,5% р-ин в олії, табл. 5 мг для сублінгвального застосування.

 

Глюкокортикостероїди

     Регулюють в організмі обмін вуглеводнів і білків, мало впливають на обмін електролітів і води.

     Їх побічна дія є значно важливішою, як функціональна.

     Із природних глюкокортикостероїдів практичного значення набули кортизон і гідрокортизон, які одержують з соласодину, що знаходиться в пташиному пасльоні (Solanum aviculare).

     Широке застосування мають синтетичні аналоги – преднізолон, дексаметазон та їх похідні, які є активними в менших дозах і рідше виявляють небажані побічні дії.

     Поділяються на три групи:

1.     Глюкокортикостероїди, які не містять атомів галогенів у молекулах;

2.     Сполуки з атомами флюору в молекулах;

3.     Сполуки з атомами флюору і хлору або тільки з атомами хлору в молекулах.

 

Кортизону ацетат (Cortisoni acetas) Cortisont acetate*

Прегнен-4-діол-17α,21-тріону-3,11,20-21-ацетат або 21-Ацетокси-17α-оксипрегнен-4-тріон-3,11,20

    Напівсинтетична речовина, природним гормоном є кортизон. Вперше виділили в 1937 році, як лікарський засіб почали використовувати в кінці 40-х років, коли отримали синтетично з соласодину.

Ідентифікація кортизону ацетату

1.     Реакція Боскотта. Фіолетова флуоресценція.

2.     Лужний гідроліз (нагрівання з розчином КОН). При додаванні конц. H₂SO₄ виникає фруктовий запах етилацетату, що свідчить про наявність ацетильної групи.

3.     На оксіацетильну групу, яка тут ацетильована, реакції:

а) з реактивом Фелінга – утворюється червоний осад Cu₂O

б) з реактивом Толленса – випадає осад металічного срібла

4.     На естерну групу – гідроксамова реакція (темно-вишневе забарвлення)

5.     На кетогрупу в положенні 3 – утворення  фенілгідразону (яскраво-жовте забарвлення), 2,4-динітрофенілгідразону (темп. плавл. 240ºС).

6.     Розчин препарату в конц. H₂SO₄ в УФ-світлі дає інтенсивну жовту флуоресценцію.

Кількісне визначення кортизону ацетату

    УФ-спектрофотометрія в спиртовому розчині при λ=238 нм у порівнянні зі стандартним розчином.

Застосування

     При хворобі Аддісона, ревматизмі, ревматоїдному артриті, бронхіальній астмі, при лейкозах, мононуклеозі, в дерматології – при нейродермітах, екземі та ін. Алергічних захворюваннях.

     Приймають всередину спочатку по 0,1-0,2 г, а потім по 25 мг на добу в таблетках або вводять в/м по 25-50 мг у вигляді суспензії.

     Випуск: табл. по 25-50 мг; флакони по 10 мл суспензії (в 1 мл – 25 мг кортизонацетату).

Гідрокортизон (Hydrocortisonum)

     11,17α,21-Тріоксипрегнен-4-діон-3,20

     Природний первинний гормон, активніший від кортизону.

     Застосовують у вигляді мікрокристалічної суспензії (Suspensio Hydrocortisoni 25%) для введення в порожнини суглобів по 0,2-1 мл при ревматоїдному артриті, бурситах, тендовагінітах та ін. 1 раз на тиждень. Випускають у флаконах по 5 мл.

     Для лікування запальних і алергічних захворювань шкіри, екземи, нейродермітів – мазь гідрокортизону 1 % (Unguentum Hydrocortisoni 1%). Випускають в тубах по 10 г.

     Аерозоль “Оксикорт” – окситетрацикліну г/х 0,3 г, гідрокортизону 0,1 г. 

     Мазь “Локоїд”, “Латикорт” – 0,1% гідрокортизону 17-н-бутират, туба 15 г.

     Мазь “Пімафукорт” – гідрокортизон, неоміцин, натаміцин.

 

Гідрокортизону ацетат (Hydrocortisoni acetas) (ДФУ) Hydrocortisonе acetate

11β,17α-дигідрокси-3,20-діоксопрегн-4-єн-21-іл ацетат

    Властивості. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний в етанолі і метиленхлориді. Плавиться при температурі близько 220ºС із розкладанням.

Ідентифікація гідрокортизону ацетату

1.     За фізико-хімічними константами: ІЧ-спектроскопія, ТШХ.

2.     Розчин препарату в конц. H₂SO₄ дає інтенсивне коричнево-червоне забарвлення з зеленою флуоресценцією. Одержаний розчин додають до води і перемішують; розчин знебарвлюється, а флуоресценція не зникає (стероїдний цикл).

3.     Субстанція дає характерну реакцію на ацетил.

4.     Нефармакопейні реакції:

 

a)     Реакція Боскотта. Фіолетова флуоресценція.

b)    На оксіацетильну групу, яка тут ацетильована, реакції:

з трифенілтетразолію хлоридом в лужному середовищі – червоне забарвлення (утворення формазану);

з реактивами Фелінга і Толленса

c)     На естерну групу – гідроксамова реакція (темно-вишневе забарвлення)

d)    На кетогрупу в положенні 3:

утворення  фенілгідразону (жовте забарвлення);

 з ізоніазидом при наявності НСl – жовте забарвлення (цієї реакції не дають преднізолон і дексаметазон).

Кількісне визначення гідрокортизону ацетату

    УФ-спектрофотометрія. Вміст діючої речовини розраховують методом питомого показника поглинання.

Застосування

     Застосовують при тих захворюваннях, що й гідрокортизон. Для інтрасиновіяльного введення (в порожнини суглобів) при ревматоїдному артриті, бурситах випускають суспензію гідрокортизонацетату 2,5 % для ін’єкцій (Suspensio Hydrocortisoni acetatis 2,5% pro injectionibus) в амп. по 2 мл.

     Для лікування запальних і алергічних захворювань шкіри, екземи, нейродермітів застосовують мазь 1 %, яку випускають в тубах по 5 г. Мазь “Гіоксизон” – разом з окситетрацикліну г/х

     В офтальмологічній практиці застосовують 0,5 % очну мазь, яку не можна використовувати при вірусних та грибкових захворюваннях очей.

 

Преднізолон (Prednisolonum) (ДФУ)

11β,17α,21-тригідроксипрегна-1,4-дієн-3,20-діон

або 1,2-дегідрогідрокортизон

      Властивості. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Гігроскопічний. Дуже мало розчинний у воді, розчинний в етанолі і метиленхлориді. Виявляє полімофізм.

Ідентифікація преднізолону

1.   Фармакопейні: ІЧ-спектрофотометрія, ТШХ.

2.   Розчин препарату в етанолі з конц. H₂SO₄ утворює рожеве забарвлення (стероїдний цикл).

3.   З дифеніламіном у присутності H₂SO₄ і СН₃СООН утворюється зелене забарвлення.

4.   Реакція Боскотта. Фіолетова флуоресценція.

5.   На оксіацетильну групу реакції:

з трифенілтетразолію хлоридом в лужному середовищі – червоне забарвлення (утворення формазану);

з реактивами Фелінга і Толленса

6.   На кетогрупу в положенні 3 – з фенілгідразином у присутності H₂SO₄ утворюється жовте забарвлення;

з ізоніазидом при наявності НСl – розчин препарату залишається безбарвним.

Кількісне визначення преднізолону

     УФ-спектрофотометрія. Методом питомого показника поглинання.

Застосування

     Вперше одержав Герцог і співробітники в 1955 р.

     Введення подвійного зв’язку в положення 1 молекули гідрокортизону посилює дію у 3-5 разів.

     Застосовують при ревматизмі, інфекційному неспецифічному поліартриті, бронхіальній астмі, екземі, нейродермітах та ін.  Випускають в табл. по 5 мг і р-н д/ін. 30 мг амп.1 мл №3.

     Для лікування запальних і алергічних захворювань шкіри, екземи, нейродермітів застосовують мазь 0,5 %, яку випускають в тубах по 10 і 20 г.

     Мазь Преднікарб-Дарниця” – преднізолон 0,5%, сечовина 10%, трилон Б 1%.

     Мазь “Дермозолон” – містить 0,5 % преднізолону і 3 % кліохінол.

     Мазь “Ауробін” – містить у 20 г 0,04 г преднізолонкапроату і 0,4 г лідокаїну. В офтальмологічній практиці застосовують 0,5 % очні краплі, які містять р-н преднізолону ацетат.

 

Преднізолон натрію фосфат (Prednisolonі natrii phosphas) (ДФУ)

   11β,17α,-дигідрокси-3,20-діоксопрегна-1,4-дієн-21-іл динатрію фосфату

  Властивості. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Гігроскопічний. Легко розчинний у воді, дуже мало розчинний в етанолі.

Ідентифікація преднізолон натрію фосфату

Фармакопейні:

1.     УФ- та ІЧ-спектрофотометрія, ТШХ.

2.     Розчин препарату в етанолі з конц. H₂SO₄ утворює червоне забарвлення (стероїдний цикл), в УФ-світлі – червоно-коричнева флуоресценція. Після додавання води розчин знебарвлюється, а в УФ-світлі – жовто-зелена флуоресценція.

3.     На кетогрупу в положенні 3 – з фенілгідразином у присутності H₂SO₄ утворюється жовте забарвлення;

4.     Після мінералізації – реакція (а) на натрій (з калій гексагідроксистибатом – осад білого кольору) і реакція (в) на фосфати (з молібденованадієвим реактивом – жовте забарвлення).

Кількісне визначення: УФ-спектрофотометрія. Методом питомого показника поглинання.

Випуск: р-н д/ін. 30 мг/мл амп. 1 мл, № 3 (1 мл розчину містить преднізолон натрію фосфату 40,32 мг в перерахунку на 30 мг преднізолону.

 

Глюкокортикостероїди з атомами флюору в молекулах

     Кортикостероїди – перші лікарські засоби, на прикладі яких доведена можливість підвищення ефективності при заміні атомів Нітрогену в їх молекулах атомами Флюору. Атом Флюору має мінімальні та найближчі до атому Нітрогену виміри (радіуси Ван-дер-Ваальса для цих атомів становлять відповідно 1,35 та 2,1 ангстрема) і сильніші електроноакцепторні та ліпофільні властивості. Тому введення атомів Флюору не викликає помітних просторових ускладнень, які змінювали б конформацію молекул, а також не заважає їх взаємодії з активними центрами та рецепторами субстратів.

     Важливе значення має і те, що енергія зв’язку С-F є більша від енергії зв’язку С-Н (470 та 410 кДж/моль відповідно). Це зумовлює термічну та хімічну стійкість флюорпохідних, у багатьох випадках сповільнює їх метаболізм і призводить до виведення з організму в незмінному вигляді. Цьому сприяє їх висока ліпофільність, яка збільшує розчинність флюорпохідних у ліпідах та полегшує їх транспорт у біологічних системах.

     Введення атому флюору в молекулу преднізолону підвищує активність, посилює протизапальну і антиалергічну дії при введенні внутрішньо (дексаметазон, тріамцинолон).

     Введення в молекули кортикостероїдів двох атомів флюору зменшує всмоктування і такі сполуки застосовують як місцеві протизапальні, антиалергічні засоби і засоби проти свербіння (флюоцинолонацетонід, флюметазонпівалат, галометазон)

     Як місцеві протизапальні, антиалергічні засоби і засоби проти свербіння застосовують і похідні преднізолону з одним атомом флюору, які важко всмоктуються (тріамцинолонацетонід, бетаметазон, флюокортолон, інгакорт)

 

Дексаметазон ( Dexamethasonum) Дексона, Дексазон

9α-Флюор-16α-метилпреднізолон або 11,17α,21-триокси-16α-метил-9α-флюорпрегнадієн-1,4-діон-3,20

    Синтезують з дигідропрегненолону, який є одним з проміжних продуктів перетворення соласодину в прогестерон.

Ідентифікація дексаметазону

1.     ІЧ- та УФ-спектроскопія, ТШХ.

2.     Розчин препарату в конц. H₂SO₄ залишається безбарвним і при дії УФ-променів флуоресценції не спостерігається.

3.     На оксіацетильну групу реакції:

з трифенілтетразолію хлоридом та розчином КОН – червоне забарвлення (утворення формазону);

з реактивами Фелінга і Толленса

4.     На кетогрупу в положенні 3:

 при нагріванні розчину препарату в етанолі з г/х фенілгідразину та розчином H₂SO₄ протягом 5 хв. виникає жовте забарвлення;

 з ізоніазидом при наявності НСl – розчин залишається безбарвним.

5.     Органічно зв’язаний флюор мінералізацією переводять у флюорид-іони, які мають здатність знебарвлювати алізариновий червоний лак (алізаринат цирконію). Алізариновий червоний лак є комплексною сполукою алізарину з цирконієм. При взаємодії з F^– він знебарвлюється до блідо-жовтого забарвлення алізарину, внаслідок утворення стійкішої безбарвної комплексної сполуки Na₂[ZrF₆].

Кількісне визначення дексаметазону

   УФ-спектрофотометрія

Застосування

     Виявляє сильну протизапальну і антиалергічну дії. Добре переноситься, не затримує води в організмі. За ефективністю 0,5 мг дексаметазону відповідає 3,5 мг преднізолону, 15 мг гідрокортизону, 17,5 мг кортизону.

     Приймають внутрішньо по 2-3 мг, лікування припиняють поступово, як і при інших глюкокортикостероїдах.

     Випускають у таблетках по 0,5 мг; очні краплі 0,1%; р-н д/ін. 0,4% амп. 1 і 2 мл  №5.

 

Тріамцинолон (Triamcinolonum) Полькортолон, Кеналог

9α-Флюор-16α-оксипреднізолон або 11,16α 17α,21-тетраокси- 9α-флюорпрегнадієн-1,4-діон-3,20

    Застосовують у тих випадках, що і дексаметазон. Переноситься краще від інших глюкокортикостероїдів. Приймають внутрішньо по 4-8-16 мг на добу. Випускають у таблетках по 4 мг; 0,1% мазь (Фторокорт).

 

Тріамцинолону ацетонід (Triamcinoloni acetonidum) Кеналог 40

Тріамцинолон- 16α,17α-ацетонід

     Випуск: сусп. д/ін. 40 мг/мл амп. 1 мл №5; мазь 0,1 % (“Фокорт-Дарниця”); мазь “Тримістин-Дарниця” – тріамцинолону ацетоніду 0,025 %, мірамістин 0,5 %.

 

Флюоцинолону ацетонід (Fluocinoloni acetonidum) Синафлан

6α,9α-Дифлюор-16α-оксипреднізолон- 16α,17α-ацетонід або 6α-флюортріамцинолонаце

тонід

    Застосовують зовнішньо у вигляді 0,025 % мазі “Синафлан” або “Флуцинар”, туба 15 г. Мазь “Флуцинар N” – флуоцинолону ацетонід 0,25 мг/г і неоміцину сульфат 5мг/г, туба 15 г.

 

Флюметазону півалат  (Flumethasoni pivalas)

6α,9α-Дифлюор-16α-метилпреднізолон- 21-триметилацетат(півалят)

або 6α-флюордексаметазон-21-півалят

    Входить до складу мазей “Лорінден А” (разом з кислотою саліциловою) і “Лорінден С” (разом з кліохінолом).

 

               Галометазон                                          Бетаметазону дипропіонат (ДФУ)

Беклометазону дипропіонат

 

     Галометазон (Сикортен) застосовують у вигляді 0,5% мазі.

     Бетаметазону дипропіонат застосовують у вигляді сусп. д/ін. амп. 1 мл №1 і№5 (Дипроспан, Флостерон, Целестон) і табл. 0,5 мг №30 (Целестон).

     Бетаметазон входить до мазей “Целестодерм-В” (0,1%), “Целестодерм з гараміцином” і “Целедерм” (разом з гентаміцином), “Бетасалік” і “Дипросалік” (разом з кислотою саліциловою), “Тридерм” (разом з гентаміцину сульфатом і клотрімазолом).

     Беклометазону дипропіонат використовують у вигляді аерозолю для інгаляцій при бронхіальній астмі (Альдецин, Беконазе, Беклазон). Мазь “Кандерм” (разом з гентаміцину сульфатом і клотрімазолом).

 

Гестагенні гормони

     Гормони вагітності називають гестагенами (від лат. “gestatio” – вагітність). Ці гормони виробляються в жовтому тілі. Під час вагітності в організмі жінки починає функціонувати нова залоза внутрішньої секреції – жовте тіло. Жовте тіло утворюється в яйниках на місці розриву фолікула, і якщо вагітність настає, то воно зберігається до кінця її, а якщо не настає, то воно не розвивається.

     Жовте тіло виділяє гормон прогестерон, який сприяє створенню умов для імплантації заплідненої яйцеклітини і правильного розвитку вагітності (понижує збудливість м’язів матки).

     Гестагени потрібні в організмі жінки для збереження вагітності.

     Як лікарські засоби гестагени застосовуються при недостатній функції жовтого тіла для профілактики і лікування загрозливих викиднів та переривання їх, при аменореї, гіпогеніталізмі, безплідді, кровотечах, зв’язаних з дисфункцією яйників, тощо.

Хімічні ознаки гестагенів

1.     Похідні прегнану

2.     Оксогрупа (=О) або потрійний звязок в положенні 20

3.     Подвійний зв’язок у положенні 4;

4.     Оксогрупа (=О) в положенні 3.

 

Прогестерон (Progesteronum)

Прегнен-4-діон-3,20

    Властивості. Білий кристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, розчинний в етанолі та ефірі, дуже легко розчинний в хлороформі.

    Добувають з соласодину або з холестерину.

Ідентифікація прогестерону

1.     ІЧ- і УФ-спектрофотометрія, ТШХ

2.     Розчин прогестерону в H₂SO₄ конц. після додавання води набуває жовтого забарвлення з зеленою флуоресценцією. Після додавання хлороформу забарвлення зникає (стероїдний цикл).

3.     При нагріванні спиртового розчину прогестерону з м-динітробензолом і NaOH з’являється рожеве забарвлення, що переходить у червоно-коричневе.

4.     Для ідентифікації визначають температуру розкладання 2,4-динітрофенілгідразону, отриманого при кількісному визначенні (кетогрупа в положенні 3).

5.     При реакції Боскотта виникає голуба флуоресценція.

6.     При нагріванні прогестерону з NH₂OH*HCl і CH₃COONa випадає осад оксиму, який ідентифікують за t_пл.

7.     Подвійний зв’язок виявляють взаємодією розчину препарату в СН₃СООН з бромною водою або з розчином KMnO₄ (знебарвлення).

Кількісне визначення прогестерону

    Гравіметрія за продуктами взаємодії з 2,4-динітрофенілгідразином або спектрофотометрія в етанольному розчині при λ = 241 нм.

Зберігання та застосування

У щільно закупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

Гестагенний лікарський засіб.

    Вводять по 5-25 мг в/м. Не застосовують при розладах функції печінки, гепатиті, ракові молочної залози і статевих органів, схильності до тромбозів.

   Застосовують  у вигляді олійних р-нів д/ін. 1% і 2,5 % 1,0 мл № 5; капсул “Утрожестан” по 100 мг №30 і 1% гелю “Прожестожель” туба 80 г.

 

Прегнін (Praegninum) Ethisterone*

Прегнен-4-ін-20-ол-17β-он-3 або 17α-етинілтестостерон

    Властивості. Білий або з ледь жовтуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, дуже мало розчинний в етанолі та ефірі, мало розчинний у хлороформі.

Ідентифікація прегніну

1.     ІЧ-спектрофотометрія, ТШХ.

2.     При розчиненні прегніну в H₂SO₄ конц. та додаванні води з’являється малинове забарвлення з зеленою флуоресценцією. Після додавання хлороформу і перемішування нижній шар забарвлюється в оранжевий колір, верхній—майже безбарвний (стероїдний цикл).

3.     Визначають температуру плавлення оксиму (кетогрупа в положенні 3).

4.     При реакції Боскотта виникає зелено-фіолетове забарвлення розчину, яке через 60 хв. Змінюється до червоного, а після додавання СН₃СООН спостерігається інтенсивна жовто-рожева флуоресценція.

Кількісне визначення прегніну

1.     Алкаліметрія за замісником. До розчину речовини в тетрагідрофурані додають розчин AgNO₃ й HNO₃, що виділилася, відтитровують розчином NaOH за бромкрезоловим зеленим або потенціометрично,  Е_м= 1 :

2.     Спектрофотометрія у спиртовому розчині при λ = 241 нм порівняно зі стандартом.

Зберігання і застосування

    У щільно закупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

    Гестагенний засіб. У 5-6 разів менш активний, ніж прогестерон, але зберігає активність при вживанні таблеток сублінгвально. Випуск табл. по 10 мг.

 

Гестагени, які використовуються в медичній практиці і зареєстровані на території України

    Похідні прегнена (4):

a)    гідроксипрогестерон (оксіпрогестерону капронат);

b)   прогестерон (прожестожель, утрожестан, прогестерон)

c)    медроксипрогестерон (депо-провера)

    Похідні прегнадієна:

а) дідрогестерон (дуфастон)

    Похідні 19-нортестостерону:

a)    алілестренол (турінал);

b)   норетистерон (норколут, прімолют-нор);

c)    лінестренол (оргаметрил);

d)   тіболон (лівіал).

 

   Оксипрогестерону капронат                                                   Норетистерон

 

       Алілестренол                                                                        Норгестрел