Лекція №11

    До стероїдних гормонів належать гормони nкоркового шару надниркових залоз  n(кортикостероїди) та статеві гормони, які поділяються на чоловічі nстатеві гормони (андрогени), жіночі статеві гормони (естрогени) і гормони nжовтого тіла (гестагени, або лутоїдні nгормони). 

    Структурною основою стероїдних гормонів є nскелет вуглеводню циклопентанпергідрофенантрену. nЗагальна формула стероїдних гормонів:

Хімічна nструктура стероїдних гормонів

n

Група гормонів	Подвійний зв’язок	Замісники
		Х1	Х2	R
Кортико-стероїди	ен-4 дієн-1,4	=О	-Н -ОН =О
Гестагени	ен-4	=О	-Н
Андрогени	ен-4	=О	-Н	-ОН
Естрогени	триєн-1,3,5 (немає С-19)	-ОН	-Н	-ОН =О

 

 

Стероїдні nгормони

     Метильні групи, приєднані до стероїдного циклу в положенні 10 і n13, називають ангулярними. Радикал R і атоми nГідрогену (в положеннях 8, 9, 14) орієнтовані в просторі в цис- nабо транс-положенні відносно ангулярних груп. nУмовно прийнято вважати, що ангулярні метильні групи розташовані над площиною креслення (зв’язок nпозначають суцільною лінією). Якщо інші замісники знаходяться в цис-положенні, тобто в одній площині з ангулярними групами (β-конфігурація), то їх зв’язки також позначають суцільною лінією, а nякщо в транс-положенні (α-конфігурація), по nпунктирною.

     Оскільки в nструктурі стероїдних гормонів багато спільного, багато в чому спільними є й nметоди їх аналізу.

     Стероїдні nгормони – кристалічні речовини, тому для них визначають температуру плавлення – nодин з показників чистоти й ідентичності.

     Стероїдні nгормони та їх аналоги – оптично-активні речовини; більшість із них є правообертаючими ізомерами (метиландростендіол n– лівообертаючим). АНД для ідентифікації й nпідтвердження чистоти рекомендує визначати кут обертання розчинів аналізованих nсполук в органічних розчинниках та розраховувати питоме обертання.

     Спільною nреакцією для всіх стероїдних гормонів та їх синтетичних аналогів є реакція з H₂SO₄ концентрованою. nПри розчиненні в ній і нагріванні речовини дають специфічне забарвлення, іноді nфлуоресценцію, при подальшому додаванні води, хлороформу, або залізоамонійного галуну забарвлення змінюється , nз’являється специфічна флуоресценція.

     Стероїдні nгормони, які мають кетогрупу в положенні 3, дають nреакцію приєднання з елімінуванням води з гідроксиламіном, nфенілгідразином, 2,4-динітрофенілгідразином, ізоніазидом – спостерігається випадання осадів з nхарактерною температурою плавлення або з’являється характерне забарвлення n(жовте, оранжеве):

    Ці реакції можуть бути використані для nкількісного визначення стероїдних гормонів та їх аналогів методом гравіметрії n(за масою осаду, що утворився), або фотометрично (за nоптичною густиною забарвлених розчинів).          

     Для nідентифікації гормонів, які мають в положенні 3 або 17 гідроксигрупу, nчасто використовують реакцію утворення естерів n(ацетатів, бензоатів) з характерною температурою nплавлення:

     Для nідентифікації гормонів і їх синтетичних аналогів, котрі використовуються у nвигляді естерів (ацетатів, пропаноатів), nзастосовують гідроксамову реакцію:

     Для якісного і nкількісного аналізу стероїдних гормонів  nі їх аналогів широко використовують УФ-спектроскопію nспиртових розчинів. Ідентифікацію проводять за положенням максимумів і nмінімумів на певній ділянці спектра, порівнюючи зі спектром стандартного nзразка, за відношенням оптичних густин у різних максимумах поглинання або розраховуючи nпитомий показник поглинання. Вміст діючої речовини визначають за питомим nпоказником поглинання або стандартним розчином.

     Ідентифікацію nречовин підтверджують також за ІЧ-спектрами, які порівнюють зі спектрами, nнаведеними у фармакопеї, або зі спектрами стандартних зразків.

     Для nідентифікації і визначення наявності сторонніх домішок широко застосовують nметод ТШХ.

 

Кортикостероїди nта їх синтетичні аналоги

     Корковий шар nнадниркових залоз людей і тварин виробляє гормони – кортикостероїди (від лат. “cortex” – кора).

     Кортикостероїди nє регуляторами процесів обміну і поділяються на дві групи: мінералокортикостероїди n(регулюють обмін електролітів і води в організмі) та глюкокортикостероїди n(регулюють обмін вуглеводів і білків).

     Використовуються nпри гострій недостатності кори наднирників (хвороба Аддісона), а також при аддисонізмі n– синдром, який характерний лагіднішими розладами , ніж хвороба Аддісона.

     Природні гормони n– гідрокортизон, кортизон, дезоксикортикостерон (ДОКС) та ін.

     Джерелом nотримання більше 40 кортикостероїдів є наднирники nзабійної худоби.

     Вихідними nпродуктами синтезу кортикостероїдів можуть бути природні речовини стероїдної nструктури (діосгенін, стигмастерин), nа також холестерин, який вважається попередником кортикостероїдів в організмі.

     Кортизон nвиділили в 1936 р. з кори наднирників одночасно Кендал і Вінтерштейнер в США та Рейхштейн в Швейцарії.

     Проблема його nсинтезу в тому, що в природі відсутні доступні стероїдні сполуки, які nмістять  кетогрупу nв 11 положенні. Ввести таку групу можна біохімічним окисненням (за допомогою nгрибків, дріжджів, актиноміцетів і різних бактерій). Цей процес дозволяє nвводити гідроксил в положення 9, 11, 14, 15, 16, 17, 21, до того ж в α– або b-конфігурації.

     Повний синтез nкортизону в 1951 р. провів Вудворд (США). Він включає nбіля 30 стадій і через важкість має тільки теоретичний інтерес.

     В 1956 р. М.М. nСуворовим (ВНДХФІ) було використано соласодин – аглікон глюкоалкалоїду з пасльону пташиного (Solanum aviculare) як вихідний продукт промислового nотримання кортизону. Схема його синтезу складається з декількох етапів.

     Глюкокортикостероїди мають дуже важливу побічну дію і завдяки цьому їх nзастосовують як протизапальні, десенсибілізуючі та антиалергічні засоби. Крім nцього вони виявляють протишокову та імунодепресивну активність, тому nвикористовуються при трансплантації органів і тканин для пригнічення реакції nвідторгнення, а також при різних автоімунних захворюваннях.

     Побічні ефекти nкортикостероїдів: затримка іонів натрію і води в організмі з появою набряків, nпосилене виділення іонів калію, підвищення АТ, гіперглікемія, остеопороз та ін.

     При тривалому nлікуванні може пригнічуватися функція кори наднирників, nтому лікування не можна переривати раптово – може виникнути загострення nхвороби, або стан гострої недостатності кори наднирників.

     Кортикостероїди nв мазях і краплях не можна приймати при вірусних захворюваннях очей (можуть nутворитися виразки).

     Всі лікарські nформи кортикостероїдів зберігають як сильнодіючі засоби, в захищеному від nсвітла місці.

Природні nкортикостероїди

   nГідрокортизон                                                       nКортизон

         Дезоксикортикостерон n(ДОКС)

Хімічні ознаки nкортикостероїдів

1.     nПохідні прегнану

2.     nВ пол. 17 оксіацетильна група n–СОСН₂ОН (відновні властивості)

3.     nВ пол. 17α окси (-ОН) група (для глюкокортикостероїдів)

4.     nВ пол. 11 оксо (=О) або окси (-ОН) група

5.     nВ пол. 4 – подвійний зв’язок, в окремих препаратах і в nпол. 1

6.     В пол. 3 – оксо (=О) група

Властивості і nзагальні реакції ідентифікації кортикостероїдів

     Гормони кори nнадниркових залоз і їх синтетичні аналоги – це білі кристалічні речовини, які nіноді мають жовтуватий або кремовий відтінок, без запаху.

     Вони практично nнерозчинні у воді, мало розчинні в більшості органічних розчинниках. Дезоксикортикостерону ацетат і кортизону ацетат легко nрозчиняються у хлороформі.

     Кортикостероїди nта їх аналоги є правообертаючими оптичними ізомерами.

     Стероїдну nструктуру підтверджують:

а) реакцією nБоскотта: кортикостероїд розчиняють у суміші n88% Н₃РО₄ і конц. СН₃СООН, nрозчин нагрівають 2 хв. при 100ºС і залишають при nкімнатній температурі на 1 год., а потім розводять СН₃СООН. Під nвпливом УФ-світла (лампа Баха) виникає флуоресценція.

б)  реакцією з концентрованою сульфатною nкислотою.

     α-Кетольна група – відновні властивості (окиснюється nдо карбоксильної):

а) Реакція з nреактивом Фелінга (мідно-тартратний nреактив). При нагріванні на водяному нагрівнику суміші спиртового розчину nречовини і реактиву Фелінга випадає червоно-оранжевий nосад Cu₂O.

б) Крім реактиву nФелінга як окисники можуть бути використані реактив Толленса (амоніачний розчин аргентум нітрату) – реакція “срібного дзеркала”, nреактив Зонненштейна (фосфорно-молібденова кислота), nсолі феруму (ІІІ).

в) Реакція Гьорега – при окисненні кортикостероїдів етанольним розчином трифенілтетразолій nхлориду в присутності розчину тетраметиламоній nгідроксиду, як продукт відновлення утворюються забарвлені в червоний колір формазани:

Реакцію nвикористовують для ідентифікації та кількісного визначення методом nспектрофотометрії.

г) При окисненні nкалій перйодатом виділяється 17-карбонова кислота, nвиділяється формальдегід, який можна зв’язати хромотроповою nкислотою (ауриновий барвник).

                 nКарбонільна (кето) група в положенні 3: реакція nприєднання з елімінуванням води з гідроксиламіном, фенілгідразином, 2,4-динітрофенілгідразином, ізоніазидом – спостерігається випадання осадів з nхарактерною температурою плавлення або з’являється характерне забарвлення.

     Естерна група:

а) гідроксамова проба

б) лужний nгідроліз з подальшою ідентифікацією продуктів гідролізу.

     Підтвердження nковалентно-зв’язаного флюору. У флюорвмісних nкортикострероїдах наявність флюору nпідтверджують після мінералізації (спалювання в колбі з киснем) з nцирконій-алізариновим комплексом.

 

Дезоксикортикостерону ацетат (Desoxycorticosteroni acetas) Desoxycorticosterone acetate*, ДОКСА

Прегнен-4-ол-21-діону-3,20-21-ацетат n

або n21-Ацетоксипрегнен-4-діон-3,20

    Дезоксикортикостерон n– природній мінерало-кортикостероїд, не містить –ОН nгрупи в положенні 11. Добувають з холестерину.

Ідентифікація ДОКСА

1.    nНа стероїдну систему – реакція Боскотта. nФіолетове забарвлення з флуоресценцією.

2.    nЗ конц. H₂SO₄ – вишневе nзабарвлення з зелено-коричневою флуоресценцією. Після додавання хлороформу і nструшуванні, нижній шар забарвлюється в жовтий колір, верхній – зелений n(стероїдний цикл).

3.    nНа оксіацетильну групу, яка тут nацетильована, реакції:

а) з реактивом Фелінга – утворюється червоний осад Cu₂O

б) з реактивом Толленса – випадає осад металічного срібла

4.    nНа естерну групу – гідроксамова реакція (червоно-коричневе забарвлення)

5.    nНа кетогрупу в положенні 3 – nутворення оксиму, фенілгідразону, n2,4-динітрофенілгідразону.

6.    Ацетильну групу після гідролізу КОН nвиявляють за утворенням етилацетату (характерний запах):

Кількісне nвизначення ДОКСА

    УФ- nспектрофотометрія.

    В 0,5%-ному nолійному розчині для ін’єкцій вміст препарату визначають фотоколориметричним nметодом після нагрівання з конц. Н₃РО₄.

Застосування

          Для лікування хвороби Аддісона, гіпокортицизмі, nміастенії, астенії та ін.

          Вводять в/м в олійних розчинах по 5 nмг 3 рази на тиждень, або у важких випадках по 10 мг щоденно.

          Випуск – амп. n1,0- 0,5% р-ин в олії, табл. 5 мг для сублінгвального застосування.

 

Глюкокортикостероїди

     Регулюють в nорганізмі обмін вуглеводнів і білків, мало впливають на обмін електролітів і nводи.

     Їх побічна дія є nзначно важливішою, як функціональна.

     Із природних глюкокортикостероїдів практичного значення набули кортизон nі гідрокортизон, які одержують з соласодину, що nзнаходиться в пташиному пасльоні (Solanum aviculare).

     Широке nзастосування мають синтетичні аналоги – преднізолон, дексаметазон nта їх похідні, які є активними в менших дозах і рідше виявляють небажані nпобічні дії.

     Поділяються на nтри групи:

1.    nГлюкокортикостероїди, які не містять nатомів галогенів у молекулах;

2.    nСполуки з атомами флюору в nмолекулах;

3.    Сполуки з nатомами флюору і хлору або тільки з атомами хлору в nмолекулах.

 

Кортизону ацетат n(Cortisoni acetas) Cortisont acetate*

Прегнен-4-діол-17α,21-тріону-3,11,20-21-ацетат nабо 21-Ацетокси-17α-оксипрегнен-4-тріон-3,11,20

    Напівсинтетична речовина, природним nгормоном є кортизон. Вперше виділили в 1937 році, як лікарський засіб почали nвикористовувати в кінці 40-х років, коли отримали синтетично з соласодину.

Ідентифікація nкортизону ацетату

1.    nРеакція Боскотта. Фіолетова nфлуоресценція.

2.    nЛужний гідроліз (нагрівання з розчином КОН). При додаванні конц. H₂SO₄ виникає nфруктовий запах етилацетату, що свідчить про наявність ацетильної nгрупи.

3.    nНа оксіацетильну групу, яка тут nацетильована, реакції:

а) з реактивом Фелінга – утворюється червоний осад Cu₂O

б) з реактивом Толленса – випадає осад металічного срібла

4.    nНа естерну групу – гідроксамова реакція (темно-вишневе забарвлення)

5.    nНа кетогрупу в положенні 3 – nутворення  фенілгідразону n(яскраво-жовте забарвлення), 2,4-динітрофенілгідразону (темп. плавл. 240ºС).

6.    Розчин препарату nв конц. H₂SO₄ в УФ-світлі дає інтенсивну жовту флуоресценцію.

Кількісне nвизначення кортизону ацетату

    УФ-спектрофотометрія nв спиртовому розчині при λ=238 нм nу порівнянні зі стандартним розчином.

Застосування

     При хворобі Аддісона, ревматизмі, ревматоїдному nартриті, бронхіальній астмі, при лейкозах, мононуклеозі, в дерматології – при nнейродермітах, екземі та ін. Алергічних захворюваннях.

     Приймають nвсередину спочатку по 0,1-0,2г, а потім по 25 мг на добу в таблетках або вводять в/м nпо 25-50 мг у вигляді суспензії.

     Випуск: табл. по n25-50 мг; флакони по 10 мл суспензії (в 1 мл – 25 мг кортизонацетату).

Гідрокортизон (Hydrocortisonum)

     11,17α,21-Тріоксипрегнен-4-діон-3,20

     Природний nпервинний гормон, активніший від кортизону.

     Застосовують у nвигляді мікрокристалічної суспензії (Suspensio Hydrocortisoni 25%) для введення в nпорожнини суглобів по 0,2-1 мл при ревматоїдному артриті, бурситах, тендовагінітах та ін. 1 nраз на тиждень. Випускають у флаконах по 5 мл.

     Для лікування nзапальних і алергічних захворювань шкіри, екземи, нейродермітів – мазь nгідрокортизону 1 % (Unguentum Hydrocortisoni 1%). Випускають в nтубах по 10 г.

     Аерозоль “Оксикорт” – окситетрацикліну г/х 0,3 г, гідрокортизону 0,1 г. 

     Мазь “Локоїд”, “Латикорт” – 0,1% nгідрокортизону 17-н-бутират, туба 15 г.

     Мазь “Пімафукорт” – гідрокортизон, неоміцин, nнатаміцин.

 

Гідрокортизону nацетат (Hydrocortisoni acetas) (ДФУ) Hydrocortisonе acetate

11β,17α-дигідрокси-3,20-діоксопрегн-4-єн-21-іл nацетат

    Властивості. Кристалічний порошок nбілого або майже білого кольору. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний в nетанолі і метиленхлориді. Плавиться при температурі близько 220ºС із nрозкладанням.

Ідентифікація nгідрокортизону ацетату

1.    nЗа фізико-хімічними константами: ІЧ-спектроскопія, ТШХ.

2.    nРозчин препарату в конц. H₂SO₄ дає інтенсивне nкоричнево-червоне забарвлення з зеленою флуоресценцією. Одержаний розчин nдодають до води і перемішують; розчин знебарвлюється, а флуоресценція не зникає n(стероїдний цикл).

3.    nСубстанція дає характерну реакцію на ацетил.

4.    nНефармакопейні реакції:

 

a)     nРеакція Боскотта. Фіолетова nфлуоресценція.

b)    nНа оксіацетильну групу, яка тут nацетильована, реакції:

з трифенілтетразолію хлоридом в лужному середовищі – червоне nзабарвлення (утворення формазану);

з реактивами Фелінга і Толленса

c)     nНа естерну групу – гідроксамова реакція (темно-вишневе забарвлення)

d)    nНа кетогрупу в положенні 3:

утворення  фенілгідразону n(жовте забарвлення);

 з ізоніазидом при nнаявності НСl – жовте забарвлення (цієї реакції не дають nпреднізолон і дексаметазон).

Кількісне визначення nгідрокортизону ацетату

    УФ-спектрофотометрія. nВміст діючої речовини розраховують методом питомого показника поглинання.

Застосування

     Застосовують при тих захворюваннях, що й гідрокортизон. nДля інтрасиновіяльного введення (в порожнини nсуглобів) при ревматоїдному артриті, бурситах nвипускають суспензію гідрокортизонацетату 2,5 % для nін’єкцій (Suspensio Hydrocortisoni acetatis 2,5% pro injectionibus) в амп. nпо 2 мл.

     Для лікування nзапальних і алергічних захворювань шкіри, екземи, нейродермітів застосовують nмазь 1 %, яку випускають в тубах по 5г. Мазь “Гіоксизон” – разом з окситетрацикліну г/х

     В nофтальмологічній практиці застосовують 0,5 % очну мазь, яку не можна nвикористовувати при вірусних та грибкових захворюваннях очей.

 

Преднізолон (Prednisolonum) (ДФУ)

11β,17α,21-тригідроксипрегна-1,4-дієн-3,20-діон

або n1,2-дегідрогідрокортизон

      Властивості. Кристалічний порошок nбілого або майже білого кольору. Гігроскопічний. Дуже мало розчинний у воді, nрозчинний в етанолі і метиленхлориді. Виявляє полімофізм.

Ідентифікація nпреднізолону

1.  Фармакопейні: nІЧ-спектрофотометрія, ТШХ.

2.  Розчин препарату nв етанолі з конц. H₂SO₄ утворює рожеве nзабарвлення (стероїдний цикл).

3.  З дифеніламіном nу присутності H₂SO₄ і СН₃СООН nутворюється зелене забарвлення.

4.  Реакція Боскотта. Фіолетова флуоресценція.

5.  На оксіацетильну групу реакції:

з трифенілтетразолію хлоридом в nлужному середовищі – червоне забарвлення (утворення формазану);

з реактивами Фелінга і Толленса

6.  На кетогрупу в положенні 3 – з фенілгідразином nу присутності H₂SO₄ утворюється жовте забарвлення;

з ізоніазидом при наявності НСl – розчин nпрепарату залишається безбарвним.

Кількісне nвизначення преднізолону

     УФ-спектрофотометрія. nМетодом питомого показника поглинання.

Застосування

     Вперше одержав nГерцог і співробітники в 1955 р.

     Введення nподвійного зв’язку в положення 1 молекули гідрокортизону посилює дію у 3-5 nразів.

     Застосовують при nревматизмі, інфекційному неспецифічному поліартриті, бронхіальній астмі, nекземі, нейродермітах та ін.  Випускають nв табл. по 5 мг і р-н д/ін. 30 мг амп.1 мл №3.

     Для лікування nзапальних і алергічних захворювань шкіри, екземи, нейродермітів застосовують nмазь 0,5 %, яку випускають в тубах по 10 і 20 г.

     Мазь Преднікарб-Дарниця” – преднізолон 0,5%, сечовина 10%, трилон Б 1%.

     Мазь “Дермозолон” – містить 0,5 % преднізолону і 3 % кліохінол.

     Мазь “Ауробін” – містить у 20 г 0,04 г преднізолонкапроату nі 0,4 г лідокаїну. В офтальмологічній практиці застосовують 0,5 % nочні краплі, які містять р-н преднізолону ацетат.

 

Преднізолон nнатрію фосфат (Prednisolonі natrii phosphas) (ДФУ)

   11β,17α,-дигідрокси-3,20-діоксопрегна-1,4-дієн-21-іл nдинатрію фосфату

  Властивості. Кристалічний порошок nбілого або майже білого кольору. Гігроскопічний. Легко розчинний у воді, дуже nмало розчинний в етанолі.

Ідентифікація nпреднізолон натрію фосфату

Фармакопейні:

1.    nУФ- та ІЧ-спектрофотометрія, ТШХ.

2.    nРозчин препарату в етанолі з конц. nH₂SO₄ утворює червоне забарвлення n(стероїдний цикл), в УФ-світлі – червоно-коричнева nфлуоресценція. Після додавання води розчин знебарвлюється, а в УФ-світлі – жовто-зелена флуоресценція.

3.    nНа кетогрупу в положенні 3 – з фенілгідразином у присутності H₂SO₄ утворюється nжовте забарвлення;

4.    nПісля мінералізації – реакція (а) на натрій (з калій гексагідроксистибатом – осад білого кольору) і реакція (в) nна фосфати (з молібденованадієвим реактивом – жовте nзабарвлення).

Кількісне nвизначення: УФ-спектрофотометрія. Методом nпитомого показника поглинання.

Випуск: р-н д/ін. 30 мг/мл амп. 1 мл, № 3 (1 мл розчину містить преднізолон натрію фосфату 40,32 мг в nперерахунку на 30 мг преднізолону.

 

Глюкокортикостероїди з атомами флюору nв молекулах

     Кортикостероїди n– перші лікарські засоби, на прикладі яких доведена можливість підвищення nефективності при заміні атомів Нітрогену в їх молекулах атомами Флюору. Атом Флюору має nмінімальні та найближчі до атому Нітрогену виміри (радіуси Ван-дер-Ваальса nдля цих атомів становлять відповідно 1,35 та 2,1 ангстрема) і сильніші електроноакцепторні та ліпофільні nвластивості. Тому введення атомів Флюору не викликає nпомітних просторових ускладнень, які змінювали б конформацію молекул, а також nне заважає їх взаємодії з активними центрами та рецепторами субстратів.

     Важливе значення nмає і те, що енергія зв’язку С-F є більша від енергії зв’язку С-Н (470 та 410 кДж/моль відповідно). Це зумовлює термічну nта хімічну стійкість флюорпохідних, у багатьох nвипадках сповільнює їх метаболізм і призводить до виведення з організму в nнезмінному вигляді. Цьому сприяє їх висока ліпофільність, nяка збільшує розчинність флюорпохідних у ліпідах та nполегшує їх транспорт у біологічних системах.

     Введення атому флюору в молекулу преднізолону підвищує активність, посилює nпротизапальну і антиалергічну дії при введенні внутрішньо (дексаметазон, nтріамцинолон).

     Введення в nмолекули кортикостероїдів двох атомів флюору зменшує nвсмоктування і такі сполуки застосовують як місцеві протизапальні, nантиалергічні засоби і засоби проти свербіння (флюоцинолонацетонід, nфлюметазонпівалат, галометазон)

     Як місцеві nпротизапальні, антиалергічні засоби і засоби проти свербіння застосовують і nпохідні преднізолону з одним атомом флюору, які важко nвсмоктуються (тріамцинолонацетонід, бетаметазон, флюокортолон, інгакорт)

 

Дексаметазон ( Dexamethasonum) Дексона, Дексазон

9α-Флюор-16α-метилпреднізолон або 11,17α,21-триокси-16α-метил-9α-флюорпрегнадієн-1,4-діон-3,20

    Синтезують з дигідропрегненолону, nякий є одним з проміжних продуктів перетворення соласодину nв прогестерон.

Ідентифікація дексаметазону

1.     nІЧ- та УФ-спектроскопія, nТШХ.

2.     nРозчин препарату в конц. H₂SO₄ залишається nбезбарвним і при дії УФ-променів флуоресценції не nспостерігається.

3.     nНа оксіацетильну групу реакції:

з трифенілтетразолію хлоридом та розчином КОН n– червоне забарвлення (утворення формазону);

з реактивами Фелінга і Толленса

4.     nНа кетогрупу в положенні 3:

 при нагріванні розчину препарату в етанолі з nг/х фенілгідразину та розчином H₂SO₄ протягом 5 хв. nвиникає жовте забарвлення;

 з ізоніазидом при nнаявності НСl – розчин залишається безбарвним.

5.     nОрганічно зв’язаний флюор nмінералізацією переводять у флюорид-іони, які мають nздатність знебарвлювати алізариновий червоний лак (алізаринат nцирконію). Алізариновий червоний лак є комплексною сполукою алізарину з nцирконієм. При взаємодії з F^– він nзнебарвлюється до блідо-жовтого забарвлення алізарину, внаслідок утворення nстійкішої безбарвної комплексної сполуки Na₂[ZrF₆].

Кількісне nвизначення дексаметазону

   УФ-спектрофотометрія

Застосування

     Виявляє сильну nпротизапальну і антиалергічну дії. Добре переноситься, не затримує води в nорганізмі. За ефективністю 0,5 мг дексаметазону nвідповідає 3,5 мг преднізолону, 15 мг гідрокортизону, 17,5 мг кортизону.

     Приймають nвнутрішньо по 2-3 мг, лікування припиняють поступово, як і при інших глюкокортикостероїдах.

     Випускають у nтаблетках по 0,5 мг; очні краплі 0,1%; р-н д/ін. 0,4% амп. n1 і 2 мл  №5.

 

Тріамцинолон (Triamcinolonum) Полькортолон, Кеналог

9α-Флюор-16α-оксипреднізолон або 11,16α 17α,21-тетраокси- 9α-флюорпрегнадієн-1,4-діон-3,20

    Застосовують у тих випадках, що і дексаметазон. Переноситься краще від інших глюкокортикостероїдів. Приймають внутрішньо по 4-8-16 мг на nдобу. Випускають у таблетках по 4 мг; 0,1% мазь (Фторокорт).

 

Тріамцинолону ацетонід (Triamcinoloni acetonidum) Кеналог 40

Тріамцинолон- 16α,17α-ацетонід

     Випуск: сусп. д/ін. 40 мг/мл амп. 1 мл n№5; мазь 0,1 % (“Фокорт-Дарниця”); мазь “Тримістин-Дарниця” – тріамцинолону nацетоніду 0,025 %, мірамістин n0,5 %.

 

Флюоцинолону ацетонід (Fluocinoloni acetonidum) Синафлан

6α,9α-Дифлюор-16α-оксипреднізолон- 16α,17α-ацетонід або 6α-флюортріамцинолонаце

тонід

    Застосовують зовнішньо у вигляді 0,025 % nмазі “Синафлан” або “Флуцинар”, nтуба 15 г. nМазь “Флуцинар N” – флуоцинолону ацетонід 0,25 мг/г і nнеоміцину сульфат 5мг/г, туба 15 г.

 

Флюметазону півалат  (Flumethasoni pivalas)

6α,9α-Дифлюор-16α-метилпреднізолон- 21-триметилацетат(півалят) n

або 6α-флюордексаметазон-21-півалят

    Входить до складу мазей “Лорінден А” (разом з кислотою саліциловою) і “Лорінден С” (разом з кліохінолом).

 

               Галометазон                                          Бетаметазону nдипропіонат (ДФУ)

Беклометазону дипропіонат

 

     Галометазон (Сикортен) застосовують у nвигляді 0,5% мазі.

     Бетаметазону дипропіонат застосовують у nвигляді сусп. д/ін. амп. 1 мл n№1 і№5 (Дипроспан, Флостерон, nЦелестон) і табл. 0,5 мг №30 (Целестон).

     Бетаметазон входить до мазей “Целестодерм-В” n(0,1%), “Целестодерм з гараміцином” nі “Целедерм” (разом з гентаміцином), n“Бетасалік” і “Дипросалік” n(разом з кислотою саліциловою), “Тридерм” (разом з гентаміцину сульфатом і клотрімазолом).

     Беклометазону дипропіонат використовують у nвигляді аерозолю для інгаляцій при бронхіальній астмі (Альдецин, nБеконазе, Беклазон). Мазь “Кандерм” (разом з гентаміцину nсульфатом і клотрімазолом).

 

Гестагенні гормони

     Гормони nвагітності називають гестагенами (від лат. “gestatio” – вагітність). Ці гормони виробляються nв жовтому тілі. Під час вагітності в організмі жінки починає функціонувати нова nзалоза внутрішньої секреції – жовте тіло. Жовте тіло утворюється в яйниках на місці розриву фолікула, і якщо вагітність nнастає, то воно зберігається до кінця її, а якщо не настає, то воно не nрозвивається.

     Жовте тіло nвиділяє гормон прогестерон, який сприяє створенню nумов для імплантації заплідненої яйцеклітини і правильного розвитку вагітності n(понижує збудливість м’язів матки).

     Гестагени потрібні в організмі жінки для збереження вагітності.

     Як лікарські nзасоби гестагени застосовуються при недостатній nфункції жовтого тіла для профілактики і лікування загрозливих викиднів та nпереривання їх, при аменореї, гіпогеніталізмі, nбезплідді, кровотечах, зв’язаних з дисфункцією яйників, тощо.

Хімічні ознаки гестагенів

1.     nПохідні прегнану

2.     nОксогрупа (=О) або nпотрійний звязок в положенні 20

3.     nПодвійний зв’язок у положенні 4;

4.     Оксогрупа (=О) в положенні 3.

 

Прогестерон (Progesteronum)

Прегнен-4-діон-3,20

    Властивості. Білий nкристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, розчинний в етанолі та nефірі, дуже легко розчинний в хлороформі.

    Добувають з соласодину nабо з холестерину.

Ідентифікація прогестерону

1.    nІЧ- і УФ-спектрофотометрія, nТШХ

2.    nРозчин прогестерону в H₂SO₄ nконц. після додавання води набуває жовтого nзабарвлення з зеленою флуоресценцією. Після додавання хлороформу забарвлення nзникає (стероїдний цикл).

3.    nПри нагріванні спиртового розчину прогестерону nз м-динітробензолом і NaOH з’являється nрожеве забарвлення, що переходить у червоно-коричневе.

4.    nДля ідентифікації визначають температуру розкладання n2,4-динітрофенілгідразону, отриманого при кількісному визначенні (кетогрупа в положенні 3).

5.    nПри реакції Боскотта виникає nголуба флуоресценція.

6.    nПри нагріванні прогестерону з NH₂OH*HCl і CH₃COONa випадає осад оксиму, nякий ідентифікують за t_пл.

7.    nПодвійний зв’язок виявляють взаємодією розчину препарату nв СН₃СООН з бромною водою або з розчином KMnO₄ (знебарвлення).

Кількісне nвизначення прогестерону

    Гравіметрія за продуктами взаємодії з n2,4-динітрофенілгідразином або спектрофотометрія в етанольному nрозчині при λ = 241 нм.

Зберігання та nзастосування

У щільно nзакупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

Гестагенний лікарський засіб.

    Вводять по 5-25 мг в/м. Не застосовують при nрозладах функції печінки, гепатиті, ракові молочної залози і статевих органів, nсхильності до тромбозів.

   Застосовують  nу вигляді олійних р-нів д/ін. 1% і 2,5 % 1,0 мл n№ 5; капсул “Утрожестан” по 100 мг №30 і 1% гелю “Прожестожель” туба 80 г.

 

Прегнін (Praegninum) Ethisterone*

Прегнен-4-ін-20-ол-17β-он-3 або 17α-етинілтестостерон

    Властивості. Білий або з ледь nжовтуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у nводі, дуже мало розчинний в етанолі та ефірі, мало розчинний у хлороформі.

Ідентифікація прегніну

1.     nІЧ-спектрофотометрія, ТШХ.

2.     nПри розчиненні прегніну в H₂SO₄ nконц. та додаванні води з’являється малинове nзабарвлення з зеленою флуоресценцією. Після додавання хлороформу і nперемішування нижній шар забарвлюється в оранжевий колір, верхній—майже безбарвний n(стероїдний цикл).

3.     nВизначають температуру плавлення оксиму n(кетогрупа в положенні 3).

4.     nПри реакції Боскотта виникає nзелено-фіолетове забарвлення розчину, яке через 60 хв. Змінюється до червоного, nа після додавання СН₃СООН спостерігається інтенсивна жовто-рожева nфлуоресценція.

Кількісне nвизначення прегніну

1.    nАлкаліметрія за замісником. До розчину речовини в тетрагідрофурані додають розчин AgNO₃ й HNO₃, nщо виділилася, відтитровують розчином NaOH за бромкрезоловим зеленим nабо потенціометрично,  nЕ_м= 1 :

2.    nСпектрофотометрія у спиртовому розчині при λ = 241 нм порівняно зі стандартом.

Зберігання і nзастосування

    У щільно nзакупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

    Гестагенний засіб. У 5-6 разів менш активний, ніж прогестерон, але зберігає активність при вживанні таблеток сублінгвально. Випуск табл. по 10 мг.

 

Гестагени, які використовуються в медичній практиці і nзареєстровані на території України

    Похідні прегнена (4):

a)    nгідроксипрогестерон (оксіпрогестерону капронат);

b)   nпрогестерон (прожестожель, утрожестан, прогестерон)

c)    nмедроксипрогестерон (депо-провера)

    Похідні прегнадієна:

а) дідрогестерон (дуфастон)

    Похідні n19-нортестостерону:

a)    nалілестренол (турінал);

b)   nноретистерон (норколут, прімолют-нор);

c)    nлінестренол (оргаметрил);

d)   nтіболон (лівіал).

 

   Оксипрогестерону капронат                                                   Норетистерон

 

       Алілестренол                                                                        Норгестрел