Лекція №12

Лекція №28

Гормони nстатевих залоз: андрогени

та їх nнапівсинтетичні похідні; естрогени та їх синтетичні аналоги. Простагландини як лікарські речовини, їх властивості, nзастосування.

                                                                                                                 к. фарм. nн. Поляк О.Б.

Андрогенні гормони

     Чоловічі nстатеві гормони називаються андрогенами (від грецьких слів “андрос” n– чоловік і “геннао” – народжувати). Андрогенні гормони виробляються чоловічими статевими nзалозами (тестикулами) в період статевої зрілості.

     Андрогени nнеобхідні для формування статевої сфери і розвитку вторинних статевих ознак у nчоловіків. Вони впливають також на різні біохімічні процеси, не зв’язані з nхарактеристикою статі – викликають анаболічний ефект, nвпливають на обмін вуглеводів, ліпідів, холестерину, склад електролітів та ін.

     Природним nандрогеном є тестостерон, який вперше був виділений в 1931 р., а синтезований в n1934 р.

     Тестостерон nформує чоловічу стать і його нестача в старшому віці руйнує організм чоловіка, nстворюючи умови для інфарктів та інсультів.

     Тестостерон n– нестійка речовина і його не застосовують як лікарський засіб. У медицині nвикористовують похідні тестостерону (естери), які nповільніше всмоктуються і є стійкішими, а також синтетичні замінники, nнаприклад, метилтестостерон. Всі вони мають лікарські властивості природного nгормону.

     У ході nпроведених досліджень установлено, що дія тестостерону стає тривалішою після естерифікації жирними кислотами. Естери nстворюють своєрідне депо в місці введення, з якого вони поступово всмоктуються, nв той час як тестостерон досить швидко виводиться з організму нирками. Одним із nнайбільш активних і стійких при зберіганні естерів nтестостерону є тестостерону пропіонат.

     Метилтестостерон n(17α-метилтестостерон), хоча nза силою дії й поступається тестостерону пропіонату, nале не руйнується ферментами шлунково-кишкового тракту і зберігає активність nпри пероральному прийомі.

     Андрогени nзастосовують для чоловіків при статевому недорозвиненні, функціональних nрозладах статевої сфери (євнухоїдизмі) і в старшому віці при судинних і nнервових  розладах.

     Застосовують nжінки старшого віку (понад 60 років) при пухлинах статевих органів, молочних nзалоз, при маткових кровотечах, а також при променевій терапії раку яйників і молочної залози.

Хімічні nознаки андрогенів

1.     nПохідні андростану;

2.     Наявність nоксогрупи (=О) в положенні 3;

3.     nВ положенні 4 – подвійний зв’язок;

4.     nОксигрупа (-ОН) n(може бути естерифікована) в положенні 17.

                   Андростан n                                         Тестостерон

Загальні nреакції ідентифікації на андрогенні гормони

     На nстероїдну систему: реакція Боскота і реакція з nконцентрованою сульфатною кислотою.

     На кетогрупу в положенні 3: реакції утворення оксимів, гідразонів, ізонікотиноїлгідразонів, фенілгідразонів.

     Естери андрогенних гормонів n(тестостерону пропіонат): лужний гідроліз; гідроксамова реакція.

     Спиртовий nгідроксил в 17β-положенні: утворення естерів з характерною температурою плавлення.

Тестостерону nпропіонат (Testosteroni propionas) (ДФУ)

 3-Оксоандрост-4-ен-17β–іл пропаноат або 17β-пропіоноксіандростен-4-он-3

     Добувають синтетично, виходячи з nхолестерину, який одержують при переробці ланоліну і шпику тварин.

    nВластивості. Порошок білого або майже білого nкольору або безбарвні кристали. Пр. нерозч. у воді, легко розч. в nетанолі та ацетоні, розчинний в жирних оліях.

Ідентифікація nтестостерону пропіонату

1.     nІЧ-спектрофотометрія.

2.     nНа стероїдну систему – реакція Боскотта. Інтенсивна жовта флуоресценція.

3.     nПрепарат розчиняють в СН₃СООН nконц. і додають краплями бромну воду – nспостерігається її знебарвлення (реакція на подвійний зв’язок).

4.     nВстановлюють температуру плавлення nтестостерону, отриманого в результаті лужного гідролізу.

5.     nНа естерну nгрупу – гідроксамова реакція (червоно-коричневе nзабарвлення).

6.     nНа оксогрупу в nположенні 3 – утворення оксиму, який ідентифікують за nтемпературою плавлення.

7.     УФ-спектрофотометрія.

Кількісне nвизначення тестостерону

         УФ- спектрофотометрія.

         Фотоколориметрія n(базується на реакції взаємодії препарату з ізоніазидом nі утворення ізонікотиноїлгідразону, забарвленого в nжовтий колір).

Зберігання nі застосування

У щільно nзакупореній тарі, вберігаючи від вологи і дії світла.

     Андрогенний лікарський засіб для лікування клімактеричних, nсудинних і нервових розладів, а також онкологічних захворювань молочної залози nі яйників у жінок. Вводять в/м в олійних розчинах.

     Випуск – nамп. 1,0 і 5,0 % р-ин в nолії.

     Омнадрен – р-н масл. д/ін амп.1 мл №5 (містить суміш естерів nтестостерону: пропіонат, фенілпропіонат, nкапронат, ізокапронат.)

     Андріол (тестостерону ундеканоат) n– капс. 40 мг № 30;

     Андрожель (тестостерон) – гель для зовн. nзаст. 2,5 або 5 г n№10.

     Провірон (местеролон, похідне n5-андростанону (3)) – табл. по 25 мг №20.

 

Тестостерону nенантат (Testosteroni oenanthas)

17-енантоксіандростен-4-он-3

      Застосовують у тих випадках, що й nтестостерону пропіонат. Діє повільніше, але довше як nтестостерону пропіонат. Вводять в/м у вигляді 20% nрозчину в олії 1 раз на 2-4 тижні. Входить до складу суміші Testoenatum pro injectionibus амп. по 1 мл 10% р-ну в персиковій олії (містить 24 мг nтестостерону пропіонату і 111 мг тестостерону енантату).

 

Метилтестостерон n(Methyltestosteronum)

17α-метил-17β-оксіандростен-4-он-3

    Синтетичний замінник тестостерону.

    Властивості. Білий nкристалічний порошок без запаху. Практично не розчинний у воді, малорозчинний в nефірі та оліях, розчинний в ацетоні, легко розчинний в етанолі.

Ідентифікація nметилтестостерону

1.     nНа стероїдну систему – реакція Боскотта. Інтенсивна жовта флуоресценція.

2.     nПри розчиненні препарату в конц. H₂SO₄ nз’являється оранжево-жовте забарвлення; після додавання води – оранжево-жовте nзабарвлення з зеленою флуоресценцією (стероїдний цикл).

3.     nНа спиртову групу ОН – реакція ацетилювання, діючи (СН₃СО)₂О у nпіридині; при розбавленні водою виділяють метилтестостеронацетат nз температурою плавлення 173-176º С (з nрозкладом).

4.     nНа оксогрупу в nположенні 3 – кип’ятять субстанцію у метанолі з H₂NOH*HCl – nвипадає осад оксиму (темп. плавл. n210-216ºС).

Кількісне nвизначення метилтестостерону

    УФ-спектрофотометрія nпри λ=240 нм.

Зберігання nі застосування

  У щільно закупореній тарі, вберігаючи від nвологи і дії світла.

    Андрогенний nлікарський засіб. У 2-3 рази менш активний, ніж тестостерону пропіонат, але зберігає активність при вживанні всередину (сублінгвально).

    Випуск: табл. по 5-10 мг.

 

Анаболічні засоби nстероїдної структури

     Анаболічними засобами називають речовини, які в організмі nстимулюють синтез білків. Під їх впливом збільшується вага тіла, покращується nзагальний стан хворих. За структурою анаболічні засоби nподібні до чоловічих статевих гормонів, для яких анаболічна nактивність є побічною.

     Застосовувати nандрогени з метою анаболічної дії не можна для nлікування жінок і дітей. Тому виникла необхідність синтезувати речовини, які nмали б слабеньку андрогенну дію, але сильнішу або nоднакову з андрогенами анаболічну активність. nВиявилося, що цього можна досягти при деякій зміні структури молекули чоловічих nстатевих гормонів.

•Існують три nнайважливіші способи пониження андрогенної nактивності:

1.     nПеренесення подвійного зв’язку

      з положення 4 в положення 5:

2.     nВведення додаткового подвійного

      зв’язку в положення 1:

3.     nУсунення метильної nгрупи в положенні 19.

 Похідні 19-нортестостерону

 є найкращими анаболічними nзасобами.

 

Метиландростендіол (Methylandrostendiolum) Methandriol* n

17α-метиландростен-5-діол-3β,17β або 3β,17β-діокси-17α-метиландростен-5

     Властивості. Білий nкристалічний порошок без запаху.     nПрактично не розчинний у воді, розчинний в етанолі, мало розчинний у nхлороформі.

Ідентифікація nметиландростендіолу

1.     nПри розчиненні препарату в конц. H₂SO₄ nз’являється оранжево-жовте забарвлення з зеленою флуоресценцією (стероїдний nцикл).

2.     nНа спиртову групу ОН – реакція ацетилювання, діючи (СН₃СО)₂О у nпіридині – утворюється 17-моноацетат метиландростендіолу nз температурою плавлення 174-180º С.

3.     nДо розчину препарату у 80% СН₃СООН nдодають обережно конц. H₂SO₄ – на nмежі фаз виникає оранжеве забарвлення; верхня фаза характеризується nжовто-зеленою флуоресценцією.

4.     nУФ-спектроскопія.

5.     nПитоме оптичне обертання.

Кількісне nвизначення метиландростендіолу

     Гравіметрія.

Зберігання nі застосування

  У щільно закупореній тарі, вберігаючи від nвологи і дії світла.

     За nхімічною структурою нагадує метилтестостерон, але має слабшу андрогенну дію і сильнішу анаболічну nактивність.

     Застосовують nпри розладах білкового обміну після важких травм, операцій, при виснаженні, nпісля інфекційних захворювань, при відставанні росту у підлітків. Лікування nжінок повинно проводитися під наглядом гінеколога, щоб не виникли явища вірилізації.

     Приймають nу вигляді сублінгвальних таблеток по 25-50 мг на nдобу. Не застосовують при ракові передміхурової залози, захворюваннях печінки.

     Випускають nу таблетках по 10 і 25 мг.

 

Метандростенолон (Methandrostenolonum) Анабол, Methandienone*

17α -метил-17β-оксі-1,4-андростандієн-3-он nабо

1,2–дегідрометилтестостерон

    Властивості. Білий кристалічний nпорошок, допускається наявність слабкого жовтуватого відтінку. Дуже мало nрозчинний у воді, малорозчинний у ефірі, легко розчинний в етанолі, хлороформі.

Ідентифікація nметандростенолону

1.     nУФ-спектроскопія.

2.     nПри розчиненні препарату в конц. H₂SO₄ утворюється темно-червоне забарвлення.

3.     nНа оксогрупу в nположенні 3: при взаємодії препарату з 2,4-динітрофенілгідразином утворюється n2,4-динітрофенілгідразон метандростенолону оранжево – nчервоного кольору.

Випробування nна чистоту

     Наявність nдомішки сторонніх стероїдів (метилтестостерон) установлюють методом ТШХ.

     Домішку nселену (не більш як 0,01 %) – методом спалення в кисні з подальшою nспектрофотометрією.

Кількісне nвизначення метандростенолону

     УФ-спектрофотометрія. nУ таблетках визначають фотоколори-метричним методом nза реакцією взаємодії з конц. H₂SO₄ .

Зберігання nі застосування

  У щільно закупореній тарі, вберігаючи від nвологи і дії світла.

     Андрогенна дія в 100 разів слабша від дії тестостерону пропіонату, анаболічну активність n– однакова.

     Застосовують nпри розладах білкового обміну, хронічній недостатності надниркових залоз, nтоксичному зобі, діабетичних ангіопатіях, nстероїдному діабеті, хронічній коронарній недостатності та інфаркті міокарду, nревматичних ураженнях серця, атеросклеротичному nкардіосклерозі, виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, остеопорозі, переломах кісток, екземі, псоріазі та ін.

     Випускають nу таблетках по 1 і 5 мг.

 

Феноболін (Phenobolinum), Нероболіл, Дураболін, Nandronolone phenylpropionate*

17β-фенілпропіонокси-19-норандростен-4-он-3 nабо 19–нортестостерону фенілпропіонат

    Властивості. Білий, інколи nз кремовим відтінком кристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, nмалорозчинний в етанолі, легкорозчинний в хлороформі та ацетоні.

Ідентифікація nфеноболіну

1.     nТемпература плавлення (95-99 °С).

2.     nІЧ-спектроскопія.

3.     nТШХ.

Кількісне nвизначення

 УФ-спектрофотометрія.

Зберігання nі застосування

  У щільно закупореній тарі, вберігаючи від дії nсвітла.

     Феноболін – активний анаболічний nзасіб, діє довго (7-15 днів після одноразового введення). Виявляє дуже слабкий андрогенний ефект, явищ вірилізації nу жінок майже не спостерігається. Застосовують у тих випадках, що й метандростенолон, не застосовують при ракові передміхурової nзалози.

     Вводять nв/м в олійному розчині по 25-50 мг 1 раз на 7-10 днів.

     Випускають nв ампулах по 1 мл 1% і 2,5% розчинів в олії.

 

Ретаболіл (Retabolilum), Нандролон

17β-деканоїлокси-19-норандростен-4-он-3 nабо 19–нортестостерону деканоат

     Сильна і тривала (3 тижні) анаболічна дія. Малотоксичний, андрогенна nдія ще менша як феноболіну. Вводять в/м по 25-50 мг 1 nраз на 2-3 тижні. Випускають 5 % р-н в олії в амп. по n1 мл.

 

Жіночі nстатеві гормони та їх синтетичні замінники

     Жіночі nстатеві гормони називають естрогенами (від грецького “еструс” – тічка і “геннао” – народжувати). Ці гормони виробляються в яйниках в дозріваючих фолікулах і беруть участь у nздійсненні менструації. Вони необхідні для формування жіночої статі і вторинних nстатевих ознак, а також для здійснення функції народження дітей.

     Природними nестрогенами є естрон, естрадіол та естріол. З них естрон є лікарським засобом, а естрадіол застосовують у вигляді естерів nта інших похідних, тому що сам естрадіол дуже швидко інактивується в організмі.

     Як nлікарські засоби естрогени застосовують при недостатній функції яйників (первинній і вторинній аменореї), недорозвиненні nматки, безплідді, післякастраційних розладах, nхірургічному усуненні яйників. Естрогени застосовують nдля лікування парагормонального раку у чоловіків і nдля посилення родової діяльності (викликають скорочення матки).

     Не можна nзастосовувати жінкам у віці до 60 років при злоякісних і доброякісних пухлинах nстатевих органів і молочних залоз.

     Раніше nестрон (фолікулін) і естрадіол отримували з сечі nвагітних жінок, потім – з сечі вагітних тварин. Тепер одержують їх синтетично з nхолестерину. Естріол – естрадіол, який в 16 nположенні містить спиртовий гідроксил.

                              Естрон                                                          Естрадіол

Хімічні nознаки естрогенів

Естран

Похідні естрану.

     Наявність nтрьох подвійних зв’язків у положеннях 1, 3, 5(10).

     Група n–ОН (оксигрупа) в положенні 3.

     Група n–ОН (може бути естерифікована) або оксогрупа (=О) в положенні 17.

 

Загальні nреакції ідентифікації на естрогенні гормони

     На nстероїдну систему: реакція Боскота і реакція з nконцентрованою сульфатною кислотою.

     Естери естрогенних гормонів (естрадіолу дипропіонат): гідроліз nз подальшою ідентифікацією продуктів гідролізу; гідроксамова nреакція.

     Фенольний nгідроксил – реакції:

а) електрофільного заміщення (бромування, нітрування, nутворення азобарвника, ауринового барвника);

б) соле- і комплексоутворення з nсолями важких металів (наприклад, FeCl₃);

в) утворення естерів (наприклад, з бензоїлхлоридом), nякі мають характерну температуру плавлення.

 

Естрон (Oestronum) Фолікулін

3-оксіестратрієн-1,3,5(10)-он-17

    Властивості. Білий nкристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, розчинний в етанолі та nефірі, дуже легко розчинний в хлороформі.

Ідентифікація nестрону

1.     nПри реакції Боскотта nвиникає зелена флуоресценція.

2.     nРозчин естрону в H₂SO₄ nконц. має золотисто-жовте забарвлення з інтенсивною nзеленою флуоресценцією (стероїдний цикл).

3.     nПри взаємодії з NH₂OH*HCl випадає осад оксиму (з температурою плавлення 228-233ºС).

4.     nПри взаємодії з діазореактивом nспостерігають утворення азобарвника (реакція на фенольний гідроксил).

5.     nПри дії C₆H₅COCl естерифікується фенольний гідроксил і утворений естер має температуру плавлення 220ºС. 

    Активність естрону визначають біологічно n(викликання тічки) на кастрованих самках мишей і щурів. В 1 мг знаходиться n10000 ОД.

Кількісне nвизначення естрону

     Поляриметрія n(розчин препарату в діоксані).

     Фотоколориметрія (за реакцією утворення nазобарвника). 

Зберігання nта застосування

У щільно nзакупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

     Вводять nв/м у вигляді олійних розчинів при недостатній функції яйників n(первинна і вторинна аменорея), безплідді, недорозвиненні матки і вторинних nстатевих ознак, переношуванні вагітності, при хірургічному усуненні яйників.

     Випускають nв ампулах по 1 мл 0,05% або 0,1 % розчинів в олії.

 

Естрадіолу дипропіонат (Oestradioli dipropionas) Estradiol dipropionate*

3,17-дипропіоноксіестратрієн-1,3,5(10)

    Властивості. Білий nкристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, дуже мало розчинний в nетанолі і оліях.

Ідентифікація nестрадіолу дипропіонату

1.     nІЧ- і УФ-спектроскопія.

2.     nПри реакції Боскотта nвиникає зелена флуоресценція.

3.     nПри нагріванні з H₂SO₄ nконц. виникає буре  nзабарвлення, яке при розбавленні водою та нагріванні змінюється до nрожевого.

4.     nНа естерні nгрупи проводять гідроксаматну реакцію (див. nтестостерону пропіонат).

5.     nПри гідролізі розчином КОН в етанолі nутворюється естрадіол, який випадає у вигляді осаду nпри розбавленні водою і підкисленні НСl. Температура nплавлення естрадіолу 177 ºС.

6.     nПропанову кислоту, яка утворюється після nкислотного гідролізу, ідентифікують за реакцією з етанолом – утворюється естер з характерним запахом.

Зберігання nі застосування

     У щільно nзакупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

     Удвічі nактивніший від естрону, має сильну і пролонговану дію, застосовують у тих nвипадках, що й естрон. Вводять в/м 0,1% р-н в олії по 1 мл через 1-2 дні.

     Естрадіол входить до складу препаратів “Естрамон” n(пластир трансдерм. 4 мг 20 см² №6); “Естрожель” (гель для місц. заст. n0,6 мг/г 80 г); n“Естрімакс” (табл. 2 мг №28).

     Комплексні nпрепарати – “Паузогест” (естрадіолу nгемігідрат і норетистерону nацетат); “Клімодієн” (естрадіолу nвалерат і дієногест).

     Естріол входить у “Овестин” n(табл., ваг. крем, ваг. супоз.).

Кількісне nвизначення естрадіолу дипропіонату

    Алкаліметрія, зворотне титрування. nСубстанцію гідролізують спиртовим розчином калію nгідроксиду, надлишок якого відтитровують розчином nкислоти хлоридної за фенолфталеїном, Ем = ½ М.м.

 

 

 

Етинілестрадіол (Aethinyloestradiolum) Ethynilestradiol*

17α-етиніл-3β,17β-діоксіестратрієн-1,3,5(10)

    Властивості. Білий або кремувато-білий дрібнокристалічний порошок без запаху. nПрактично нерозчинний у воді, малорозчинний у розчинах лугів, розчинний в спирті, nхлороформі, легкорозчинний в ацетоні, діоксані та ефірі.

Ідентифікація nетинілестрадіолу

1.     nІЧ- і УФ-спектроскопія, nТШХ.

2.     nДля виявлення етинільної nгрупи субстанцію розчиняють у H₂SO₄ і додають розчин FeNH₄(SO₄)₂ – nвипадає осад червонувато-бурого кольору; після розбавлення водою випадає nрожево-червоний осад

3.     nПри реакції Боскотта nвиникає оранжева флуоресценція, в 50-100 разів сильніша від флуоресценції nестрону.

4.     nПри дії H₂SO₄ конц. утворюється оранжево-червоне   забарвлення з жовтувато-зеленою nфлуоресценцією.

5.     nПри взаємодії з бензоїлхлоридом nутворюється етинілестрадіол-3-бензоат з температурою плавлення 199-202ºС n(фенольний гідроксил).

Кількісне nвизначення етинілестрадіолу

1.     nАлкаліметрія за замісником (див. прегнін).

2.     nСпектрофотометрія або фотоколориметрія за утворенням у лужному середовищі nбіс-діазосполуки при взаємодії з діазореактивом:

    Зберігають етинілестрадіол nу щільно закупореній тарі у затемненому місці.

Застосування nетинілестрадіолу

     Етинілестрадіол – один з найактивніших естрогенних засобів. Введення в молекулу естрадіолу етинільного залишку nпосилює стійкість і активність, тому етинілестрадіол nприймають внутрішньо.

     Застосовують nпри гіпогеніталізмі (первинна аменорея, nнедорозвинення матки), гіпофункції яйників і nвторинній аменореї по 0,05-0,1 мг; для усунення нервово-судинних розладів при естрогенній недостатності приймають 0,01-0,02 мг на день; nдля лікування раку передміхурової залози і молочної залози у жінок, старших 60 nроків – до 3 мг на день упродовж довгого часу. При лікуванні раку nпередміхурової залози у чоловіків може виникнути фемінізація.

     Випускають nу таблетках по 0,01 і 0,05 мг під назвою “Мікрофолін” nі “Естерлан”.

     Входить nдо складу оральних контрацептивних засобів.

 

Синтетичні nестрогени нестероїдної структури

     Речовини, nякі мають естрогенну активність, були виявлені не nлише серед стероїдних, але і в ряді ароматичних сполук. Припускають, що естрогенна дія залежить від наявності ароматичних ядер у nмолекулі.

     Важлива nроль належить гідроксильним і кетонним групам, які nздатні утворювати водневі зв’язки і взаємодіяти в організмі з білками.

     Для nвиявлення естрогенної дії має значення відстань між nфункціональними групами. Встановлено, що відстань між гідроксильними групами (в nположенні 3 і 17) у естрадіолу дорівнює 1,1 нм, у мезо-форми синестролу-1,2 нм, у транс-ізомера діетилстильбестролу – 1,22 нм. nРазом із тим цис-ізомер діетилстильбестролу, nвідстань між гідроксилами в якого складає 0,75 нм, nфізіологічно неактивний.

     Утворення nетерів і естерів не знижує nактивності естрогенів, але збільшує тривалість дії.

 

Синестрол (Synoestrolum) Гексестрол

Мезо-3,4-ди-(п-оксифеніл)-гексан

       Властивості. Білий nкристалічний порошок, може мати жовтуватий відтінок, без запаху.

 Практично нерозчинний у воді, легкорозчинний в nетанолі, хлороформі, рослинних оліях, розчинах лугів.

 Естрогенна nактивність синестролу дорівнює активності естрону. nЗастосовують при тих захворюваннях, що й естрон.

 Випускають у таблетках по 1 мг; ампулах по 1 nмл 0,1% і 2% розчинів в олії.

 

Діетилстильбестрол (Diaethylstilboestrolum)

Транс-3,4-ди-(п-оксифеніл)-гексен-3

        Властивості. Білий nкристалічний порошок, без запаху.

 Практично нерозчинний у воді, розчинний в nетанолі, ефірі, рослинних оліях, розчинах лугів.

 Удвічі активніший від естрону , але у зв’язку nз побічною дією його застосовують тільки для лікування раку молочної залози у nжінок, старших за 60 років.

 Випускають в ампулах 3% розчин в олії по 1 мл.

Ідентифікація nсинестролу і діетилстильбестролу

1.     nПри взаємодії хлороформного розчину синестролу з H₂SO₄ конц. (в присутності формаліну) шар хлороформу nзабарвлюється у вишнево-червоний колір (фенольні гідроксили). Розчин діетилстильбеетролу в H₂SO₄ конц. має оранжеве забарвлення, яке поступово зникає після nрозбавлення водою.

2.     nПри додаванні бромної води до розчину синестролу в  СН₃СООН nконц. виділяється осад жовтого кольору. Діетилстильбестрол з бромною водою в присутності рідкого nфенолу при нагріванні утворює смарагдово-зелене забарвлення; після додавання nдекількох крупинок цукру і нагрівання забарвлення переходить у темно-блакитне, nа потім коричнувато-вишневе.

3.     nПри додаванні до хлороформного р-ну синестролу р-ну FeCl₃ і nпіридину – виникає синє забарвлення, яке від надлишку піридину стає зеленим. nСпиртові розчини діетилстильбеетролу забарвлюються в nзелений колір, що поступово переходить у жовтий (фенольний гідроксил).

4.     nПри взаємодії препаратів з (СН₃СО)₂О nчи С₆Н₅СОСl  утворю-ються nдіацетати (дибензоати), які мають характерну темп. nплав.

Кількісне nвизначення синестролу і діетилстильбестролу

1.    Метод ацетилювання. Ґрунтується на отриманні естерів (діацетильних похідних) nпри нагріванні з оцтовим ангідридом у присутності піридину. Надлишок (СН₃СО)₂О nперетворюють в СН₃СООН і відтитровують nкислоту р-ном NaOH, індикатор – nфенолфталеїн, Ем = ½ М.м. nПаралельно проводять контрольний дослід:

2.    Кількісне nвизначення синестролу в олійному розчині проводять nпісля екстракції водним розчином натрію гідроксиду методом зворотної nброматометрії з контрольним дослідом, Ем = 1/8 М.м.:

Br₂ n+ 2KI = 2KBr + I₂

I₂ n+ 2Na₂S₂O₃ = 2NaI + Na₂S₂O₆

3.    Синестрол і діетилстильбестрол nможна визначити фотометрично за реакцією азосполучення з діазотованою сульфаніловою кислотою:

Зберігання nсинестролу і діетилстильбестролу

У щільно nзакупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

 

Простагландини

     Простагландини – біологічно активні речовини, що nмістяться в різних органах і тканинах організму (крові, легенях, нирках, кишковику, матці та ін.). Вони є своєрідними nвнутрішньоклітинними гормонами, які впливають на багато функцій організму. nВиробляються в організмі в дуже малих кількостях (біля 100 мкг nна добу). Найбільше накопичуються в сім’яній рідині.

     Перші nдані  в 1913 р., коли з чоловічої nпростати виділили екстракт, який понижував АТ у собак. 

     Відкривачем nпростагландинів є Еулер n(Швеція), який досліджував ці речовини з 1934 р. Він запропонував термін “простагландини”, що від латинської назви залози простати (Glandula prostata).

     Подібно nдо вітамінів, простагландини поділяють на групи зі nсхожою хімічною структурою. Кожна з них має латинський індекс E, F, A, B (скорочене nнаписання ПГЕ, ПГF, ПГА, ПГВ).

     Простагландини – це безазотисті nсполуки, в основі будови яких лежить простаноєва nкислота:

     Індивідуальні nпростагландини відрізняються кількістю і розміщенням nрадикалів (гідроксильних, карбоксильних) і подвійних nзв’язків в молекулі.

Добування nпростагландинів

1.     nЕкстракція з тваринних джерел (сім’яної nрідини, тваринних тканин та ін.). Метод трудомісткий, довготривалий і дорогий.

2.     nБіосинтез із попередників – поліненасичених жирних кислот у присутності відповідних nферментів. Практично біосинтез здійснюється інкубуванням ненасичених жирних nкислот з гомогенатами тканин худоби (найчастіше nсім’яних залоз).

3.     Синтетичні nметоди добування простагландинів включають до 29 nстадій. Важко виділяти необхідні ізомери, які володіють біологічною активністю.

Властивості

     Виділені nу вигляді індивідуальних сполук простагландини — це nбілі кристалічні речовини, які добре розчиняються в органічних розчинниках.

     Для nдослідження хімічної будови простагландинів nвикористовують УФ-, ІЧ-, ЯМР-спектроскопію, nмас-спектрометрію, рентгеноструктурний аналіз.

Ідентифікація n

     Для nаналізу простагландинів широко використовують nрізноманітні види хроматографії: колонкову, паперову, тонкошарову, газорідинну n(ГРХ) та ін. Особливо ефективне для кількісного аналізу поєднання ГРХ і nмас-спектрометрії, що дозволяє виявити 10^{–9 г простагландинів.}

     Для nкількісного визначення використовують УФ-спектрофотометрію.

     Для nоцінки фізіологічної активності та вмісту простагландинів nу тканинах застосовують біологічні методи, що основуються на їх здатності nвпливати на гладку мускулатуру (шлунка, кишковика, nматки), кров’яний тиск та інші функції. Використовують також ферментативний та радіоімунологічний методи аналізу.

Застосування nпростагландинів

     Простагландини впливають на скорочувальну активність nгладкої мускулатури, функції нервової і серцево-судинної систем, кровообігу, nпідтримують тонус сечових шляхів і сечового міхура, проявляють бронхолітичну і бронхозвужуючу nдію, беруть участь у процесах запалення.

     Найактивніші nпростагландини груп Е, F і А. Простагландини Е₁ і Е₂ впливають на nфункцію бронхів; ПГЕ гальмує секрецію шлункового соку, групи ПГЕ і ПГF nвикликають скорочення мускулатури матки; ПГА₁ і ПГА₂, nдіючи на судини, знижують артеріальний тиск.

     Різноманітна nфармакологічна активність простагландинів затрудняє nїх практичне застосування в медицині, тому ведеться пошук їх синтетичних nаналогів, які доступно одержуються і діють вибірково nна окремі системи і функції організму.

     Отримані nв теперішній час аналоги містять в молекулі  nциклопентанове ядро і є 7-оксіаналогами, 15-кетоаналогами, nмістять естерні групи в положеннях 1 і 15. Деякі nаналоги містять замість циклопентану інші цикли, а також вкорочені або nвидовжені алкільні ланцюги.