Лекція 13

Тема. Лікарські препарати з групи похідних бензолсульфокислот

План

1. Лікарські засоби з групи хлорпохідних амідів бензол сульфокислоти: хлораміни, пантоцид.

2. Похідні алкілуреїдів бензолсульфокислот як гіпоглікемічні засоби: хлорпропамід, бутамід, букарбан, глібенкламід.

 

 Лікарські препарати – похідні бензолсульфокислот

                Сульфатна кислота – H₂SO₄            HO–SO₂–OH       HO–SO₃H

            Бензолсульфокислота (бензолсульфатна кислота, бензенсульфатна кислота, сульфобензойна кислота) – продукт заміщення однієї групи –ОН у молекулі сульфатної кислоти на бензенове ядро –С₆Н₅:

                        С₆Н₅–SO₂–OH           С₆Н₅–SO₃H      Графічна формула:

 

Введення сульфогрупи –SO₃H в ароматичне ядро додає речовині кислотних властивостей, сприяє розчинності її у воді і знижує токсичність.

            Бензолсульфокислота утворює ряд похідних, серед яких є важливі лікарські засоби – похідні амідів (хлорамін, пантоцид) і алкілуреїдів (хлорпропамід, бутамід, букарбан, глібенкламід).

Хлорпохідні амідів бензол сульфокислоти

 

Амід бензолсульфокислоти – С₆Н₅–SO₂–NH₂

 

 

 

 

Хлорпхідні амідів бензолсульфокислоти мають загальну формулу

 

де  R  – H, COOH

     R₁ – Na, Cl

Заміна одного або двох атомів Гідрогену в бензолсульфамідной групі на Хлор призводить до утворення нестійких сполук – хлорамінів, які легко розкладаються  з виділенням „активного хлору”, що виявляє окисні властивості. Тому хлораміни мають виражені антисептичні і дезинфікуючі властивості.

            Відомі різні типи хлорамінів.

1. Хлорамін Б  и дихлорамін Б (буква Б означає, що вихідною сировиною для синтезу є

бензол; виробляється в нас)

 

                                   Хлорамін Б                                                    Дихлорамін Б

            2. Хлорамін Т и дихлорамін Т (буква Т означає, що вихідною сировиною для синтезу є толуол; виробляється за рубежем).

 

Хлорамін Т                                                    Дихлорамін Т

 Дихлораміни мають більший вміст активного хлору.

            Суть дії хлорамінів полягає в тому, що вони у водному середовищі гідролізують з утворенням гіпохлоритної кислоти HClО, яка виявляє сильні окисні властивості за рахунок кисневого розпаду O₂:

HCl ® HCl + O       2HCl ® 2HCl + O₂

або виділення ”активного хлору” Cl₂:

2HOCl ® Cl₂ + Н₂O₂  ®  Cl₂ + Н₂O + О 

або

4HOCl ® 2Cl₂ + 2Н₂O + О₂ 

            Аналогічну дію мають гіпохлорити, наприклад, натрію гіпохлорит NaClО, який у воді гідролізує до гіпохлоритної кислоти:

NaCl + НОН Û NaОН + НСlO

            Але перевага хлорамінів перед гіпохлоритами полягає в тому, що вони не утворюють лугу  NaОН, який роз’їдає поверхню рани.

 

                                                           Хлорамін                                                   ДФУ

Сhloraminum

СHLORAMINE

 

 

 

 

 

 

 

 

C₇H₇ClNNa₂S, 3H₂0                                                                                               М. м. = 281,7 г/моль

Хімічна назва: натрію N-хлор-4-метилбензолсульфоніміду тригідрат, N-хлорбензолсульфамід-натрію тригідрат.

Хлорамін містить не менше 98,0 % і не більше 103,0 % натрію N-хлор-4-метилбензол-сульфоніміду тригідрату.

Одержання

Синтез хлораміну з толуолу. Схема синтезу складається з ряду стадій.

1. Одержання п-хлорангідриду толуолсульфокислоти (п-толуолсульфохлориду) при взаємодії толуолу С₆Н₅СН₃ із хлорсульфоновою кислотою (хлорангідрид сульфатної кислоти) HO–SO₂–Cl:

 

2. Одержання аміду п-толуолсульфокислоти (п-толуолсульфаміду) у результаті взаємодії п–толуолсульфохлориду з аміаком NH₃:

Осад толуолсульфаміду відфільтровують і промивають водою від хлоридів.

3. Хлорування п-толуолсульфаміду при обробці його розчином натрій гіпохлориту NaClО:

 

У реакційній суміші не має бути надлишку NaClО, тому що луг NaOН, який  утворюється при його гідролізі (див. вище), змінює протікання реакції  в сторону утворення сполуки, яка не має активного хлору, а атом Гідрогену амідогрупи виявляє подразнюючу дію.

Щоб не допустити цієї реакції, у третій стадії синтезу до реакційної суміші додають концентрований розчин натрій хлориду NaCl.

Властивості

   Опис. ДФУ. Кристалічний порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.

      ДФ ІХ. Хлорамін Б. Білий або жовтуватий кристалічний порошок зі слабким запахом хлору.

   Розчинність. Легко розчинний у воді Р, розчинний у 96 % спирті Р, практично нерозчинний в ефірі Р.

     ДФ ІХ та ін. л-ра. Хлорамін Б. Розчинний у воді (20 ч.), легше в гарячій воді, розчинний у спирті (25 ч.) з утворенням каламутнуватих розчинів. Дуже мало розчинний в ефірі і хлороформі. Містить 25–29 % активного хлору*  (* активний хлор – це хлор Cl₂, який здатний витісняти з калій йодиду KI вільний йод I₂).

На повітрі хлорамін розкладається під дією вуглекислого газу СО₂ і відчутний запах хлор(І) оксиду Cl₂O:

Увага! При швидкому нагріванні хлорамін розкладається з вибухом і спалахом.

Ідентифікація

А. Гідроліз препарату і дія водного розчину на індикатори.

1 г субстанції поміщають у конічну колбу місткістю 50 мл і розчиняють у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р  і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 20 мл. Отриманий розчин забарвлює  червоний лакмусовий папір Р у синій колір, а потім поступово  знебарвлює його.

 Процеси, що відбуваються, можна підтвердити такими рівняннями. Водні розчини хлораміну мають лужну реакцію  (рН = 8,0–10,0), тому що у воді препарат частково гідролізує з утворенням лугу NaOH:

H₃ С–С₆Н₄–SO–NСl–ONa + HOH ® H₃С–С₆Н₄–SO₂–NH₂  +  NaСlO

NaClО + НОН Û NaОН + НСlO

Тому лакмусовий папірець у водному розчині хлораміну забарвлюється в синій колір, а фенолфталеїн набуває малинове забарвлення.

Подальше знебарвлення лакмусового паперу можна пояснити окисними властивостями гіпохлоритної кислоти НСlO, зокрема, її кисневим і хлорним розпадом:

2HClО® 2HCl + O₂­

4HOCl ® 2Cl₂ + 2Н₂O + О₂

В. Взаємодія з розчином гідроген пероксиду

До 10 мл розчину  S (розчин субстанції у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р) додають 10 мл розчину гідроген пероксиду розведеного Р Н₂О₂; утворюється білий осад, який розчиняється при нагріванні. Отриманий гарячий розчин фільтрують, охолоджують.  Білі кристали, що утворюються, промиті й висушені при температурі від  100 ºС  до 105 ºС, мають мати температуру плавлення від 137 ºС до 140 ºС. 

С. Прожарювання препарату в тиглі і виявлення у фільтраті хлорид-іонів

1 г субстанції вносять у фарфоровий тигель, прожарюють, дотримуючи запобіжних заходів  від загоряння. Залишок розчиняють у 10 мл води Р і фільтрують. Отриманий фільтрат дає реакцію (а) на хлорид-іони: реакція з розчином аргентум нітрату у середовищі розведеної нітратної кислоти.

Отриманий фільтрат підкислююють кислотою нітратною розведеною Р HNO₃ і додають декілька крапель розчину аргентум нітрату Р1 AgNO₃; утворюється білий сирнистий осад AgCl, який нерозчинний в нітратній кислоті, але легко розчинний у розчині амоніаку Р NH₄OH *:

 Cl^–  + Ag⁺ → AgCl↓

*Для солей органічних основ випробування розчинності осаду AgCl, що утворився, проводять після фільтрувания і промивання осаду водою.

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

При додаванні нітратної кислоти  HNO₃  знову випадає білий осад AgCl:

[Ag(NH₃)₂]Cl  +  2HNO₃  → AgCl↓  +  2NH₄NO₃

D. Прожарювання препарату в тиглі і виявлення у фільтраті сульфат-іонів: реакція з розчином барій хлориду у середовищі розведеної хлоридної кислоти.

До 5 мл фільтрату, отриманого у випробуванні С, додають 1 мл кислоти хлоридної розведеної HCl Р і 1 мл розчину барій хлориду BaCl₂ Р1; утворюється білий осад:

SO₄^2– + Ba²⁺ ® BaSO₄

Осад нерозчинний ні в мінеральних кислотах, ні в лугах.

Е. Прожарювання препарату в тиглі і виявлення у фільтраті іонів Натрію (реакція b): взаємодія з метоксифенілацетатної кислоти реактивом (розчин кислоти метоксифенілацетатної у розчині тетраметиламоній гідроксиду і етанолі); утворюється білий кристалічний осад, розчинний у розчині амоніаку:

 

                                                                                білий осад

Нефармакопейна реакція

1. ДФ ІХ. Реакція з розчином калій йодиду в присутності хлороформу (ідентифікація хлору – продукту хлорного розпаду).

При підкисленні розчину субстанції розведеною хлоридною кислотою HCl виділяється хлор Cl₂ (хлорний розпад):

При взаємодії продукту (Cl₂) з розчином калій йодиду KI  у присутності хлороформу виділяється вільний йод I₂  і хлороформний шар набуває фіолетове забарвлення:

 Cl₂ + 2KI = 2KCl + I₂

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин  S (розчин субстанції у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р) за ступенем каламутності не має перевищувати еталон ІІ.

 2. Кольоровість розчину. Розчин  S має бути прозорим і безбарвним.

 3. рН розчину S.  Від 8,0 до 10,0.

 4. Ортопохідні. До 2 г субстанції додають 10 мл води Р, перемішують,  додають 1 г натрій метабісульфіту Na₂S₂O₅ Р  і нагрівають до кипіння. Охолоджують до температури 0 °С, швидко фільтрують і промивають трьома порціями льодяної води Р по 5 мл кожна. Осад, висушений над фосфор(V) оксидом Р при тиску 600 кПа, має мати температуру плавлення не нижче 134 °С.

5. Залишок, нерозчинний в етанолі. 1 г субстанції збовтують з 20 мл етанолу Р протягом 30 хв і фільтрують крізь попередньо зважений фільтр. Залишок на фільтрі промивають 5 мл етанолу Р і сушать при температурі від 100 °С до 105 °С. Маса сухого залишку не має перевищувати 20 мг (2 %).

            Кількісне визначення

Йодометрія, титрування за замісником

Близько 0,125 г (точна наважка) субстанції поміщають у конічну колбу місткістю 250 мл із притертим скляним корком, розчиняють у 100 мл води Р, додають 1 г калій йодиду KI Р і 5 мл кислоти сульфатної розведеної H₂SO₄ Р, витримують протягом 3 хв і титрують 0,1 М розчином  натрій тіосульфату Na₂S₂O₃, використовуючи як індикатор 1 мл розчину крохмалю.

Cl₂ + 2KI → I₂ + 2KCl;

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaI + Na₂S₄O_6.

Е_m(C₇H₇ClNNa₂S, 3H₂0) = М. м./2

Зберігання

У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла, сухому і прохолодному місці, при температурі від 8 °С до 15 °С.

Застосування. Зовнішній антисептичний і дезодоруючий засіб

Застосовують для лікування інфікованих ран (1,5–2 % розчини – промивання ран, змочування тампонів і серветок), дезинфекції рук (0,25–0,5 % розчин), обробки неметалічного інструментарію, знезаражування предметів догляду за хворими (1–3 % розчин), при туберкульозній інфекції (5 % розчин).

Для дезинфекції іноді використовують “активовані” розчини хлораміну: додавання амоніаку NH₃, амоній сульфату (NH₄)₂SO₄ або амоній хлориду NH₄Cl підсилює бактерицидні властивості розчинів.

 

                                                  

 

 

                                                                      

Пантоцид                                              ДФ Х

       Pantocidum

Halazone

Pantosept*

 

 

C₇H₅Cl₂NO₄S                                                                                                     М. м. = 270,09 г/моль

                                                                                            Не менше 50 % активного хлору

Хімічна назва: N-дихлор-п-карбоксибензолсульфамід, п-дихлорсульфамідобензойна кислота. Це похідне дихлораміну.

Одержання

Синтез пантоциду з толуолу. Схема синтезу складається з ряду стадій (нагадує синтез хлораміну).

1. Одержання хлорангідриду п-толуолсульфокислоти при взаємодії толуолу С₆Н₅СН₃ із хлорсульфоновою кислотою (хлорангідридом сульфатної кислоти) HO–SO₂–Cl:

 

2. Одержання аміду п-толуолсульфокислоти в результаті взаємодії п–толуолсульфохлориду з амоніаком NH₃:

Осад толуолсульфаміду відфільтровують і промивають водою від хлоридів.

3. Окиснення п-толуолсульфаміду при обробці його хромовою сумішшю (розчин калій дихромату K₂Cr₂O₇ і концентрована сульфатна кислота H₂SO₄) до п–сульфамідобензойної кислоти:

4. Пропускання газу хлору Cl₂ крізь лужний розчин п–сульфамідобензойної кислоти до повного осадження пантоциду:

 

Властивості (ДФ Х)

   Опис. Білий порошок зі слабким запахом хлору.

   Розчинність. Дуже мало розчинний у воді і розведених кислотах, легко розчинний у розчинах їдких і вуглекислих лугів.

     Натрієва сіль пантоциду легко розчинна у воді. Тому таблетки пантоциду завжди містять 50 % безводного натрію карбонату.

Ідентифікація

1. Гідроліз препарату і дія водного розчину на індикатори.

До 0,1 г субстанції додають 10 мл води і 2 краплі лужного розчину метилового червоного. Рідина забарвлюється в червоний колір і далі знебарвлюється.

 Процеси, що відбуваються, можна підтвердити такими рівняннями. Водні розчини пантоциду мають кислу реакцію за рахунок гідролізу*:

 

Тому лужний розчин метилового червоного забарвлюється в червоний колір (кисле середовище).

Подальше знебарвлення метилового червоного можна пояснити окисними властивостями гіпохлоритної кислоти НСlO, зокрема, її кисневим і хлорним розпадом:

2HCl ® 2HCl + O₂­

4HOCl ® 2Cl₂ + 2Н₂O + О₂

*Слід зазначити, що через малу розчинність пантоциду у воді гідроліз йде повільно.

2. Реакція з розчином калій йодиду в присутності хлороформу (ідентифікація хлору – продукту хлорного розпаду).

            До розчину препарату додають однаковий об’єм розчину калій йодиду KI, 2–3 мл хлороформу і струшують; хлороформний шар забарвлюється у фіолетовий колір:

 

Cl₂ + 2KI à 2KCl + I₂

            Випробування на чистоту

1.      Загальні домішки важких металів, Арсену – у межах еталонів.

2.      Сульфатна зола з 0,5 г препарату не має перевищувати 0,5 %.

Кількісне визначення

Йодометрія, пряме титрування за замісником

Близько 0,2 г (точна наважка) субстанції розчиняють у суміші 80 мл води  і 10 мл розчину натрій гідроксиду NaOH, додають 15 мл розчину калій йодиду  KI і 15 мл кислоти сульфатної розведеної H₂SO₄.  Йод I₂, що виділився, титрують 0,1 М  розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃, використовуючи як індикатор 1 мл розчину крохмалю.

 

4HOCl ® 2Cl₂ + 2Н₂O + О₂ 

Cl₂ + 2KI à 2KCl + I₂

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaI + Na₂S₄O₆

E_m = М. м. Cl₂/₂ =  А. м. Cl

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, який оберігає від дії світла, у сухому і прохолодному місці (щоб не допустити розкладання препарату і зменшення змісту активного хлору).

Застосування. Активний антисептичний засіб

Застосовують головним чином для знезараження води (тому відчутний слабкий запах хлору), використовуючи таблетки, що містять пантоциду  0,0082 г, натрію карбонату безводного Na₂CO₃ 0,0036 г і натрію хлориду NaCl 0,1082 г. Одна таблетка містить 3 мг активного хлору. Для знезаражування води застосовують по 1 таблетці пантоциду на 0,5–0,75 л води, а при сильному зараженні води на той самий об’єм води використовують до 2 таблеток пантоциду. Знезаражування відбувається протягом 15 хвилин.

Використовують пантоцид також для дезинфекції рук (1–1,5 % розчини), спринцювань і обробки ран (0,1–0,5 % розчини).

Лікарські засоби – похідні алкілуреїдів бензолсульфокислот

               

Бензолсульфокислота –  С₆Н₅–SO₂OH

            Сечовина (карбамід) – амід карбонатної кислоти Н₂СО₃

 

            Уреїди –N-ацилпохідні сечовини:

 

 

           

 

Алкілуреїди бензолсульфокислоти:

           

            Алкілуреїди бензолсульфокислоти знижують рівень цукру в крові і тому застосовуються для лікування діабету ІІ типу (інсулінонезалежного діабету). Відомо понад 15 тисяч сульфамідних препаратів з гіпоглікемічною дією, серед яких важливе місце займають сульфонілсечовини та їх похідні (хлорпропамід, бутамід, букарбан, глібенкламід).

           

                                                         

          Хлорпропамід           Черних, С. 1100, ДФ Х

     Chlorpropamidum

Chlorpropamide

Катанил

Диабарил

Діабет

 

C₁₀H₁₃Cl₂O₃S                                                                                                      М. м. = 276,74 г/моль

                                                                                                                 Не менше 99,0 %

Хімічна назва: 1[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-3-пропілсечовина; N-(п-хлорбензолсульфоніл)-N’-пропілсечовина.

Одержання

1. Черних та ін. л-ра. Синтез хлорпропаміду з хлорбензолу. Схема синтезу складається з ряду стадій (нагадує синтез хлораміну).

а) Одержання хлорангідриду п-хлорбензолсульфокислоти (п-хлорбензолсульфохлориду) при взаємодії хлорбензолу С₆Н₅Сl із хлорсульфоновою кислотою (хлорангідридом сульфатної кислоти) HO–SO₂–Cl:

 

б) Одержання аміду п-хлорбензолсульфокислоти  (п-хлорбензолсульфаміду) у результаті взаємодії п-хлорбензолсульфохлориду з амоніаком NH₃:

 

в) Конденсація п-хлорбензолсульфаміду із сечовиною H₂N–CO–NH₂ і пропіламіном С₃Н₇NH₂:

2. Синтез хлорпропаміду з хлорбензолу з використанням фосгену. Синтез складається з ряду стадій.

а) Одержання п-хлорбензолсульфаміду (див. метод 1): 

 

 

б) Конденсація п-хлорбензолсульфаміду з фосгеном Cl–CO–Cl

 

 

 

 

в) Конденсація з пропіламіном С₃Н₇NH₂:

Властивості (Черних, ДФ Х)

   Опис. Білий кристалічний порошок без запаху і смаку. Температура плавлення 126–130 °С.

   Розчинність. Практично нерозчинний у воді, розчинний у спирті, ацетоні, бензолі і хлороформі, мало розчинний в ефірі, розчинний у розчинах їдких лугів*.

*Наявність сульфамідної групи –SO₂–NH– зумовлює кислу реакцію спиртових розчинів, а також розчинність таких препаратів у воді.

Ідентифікація

1. Черних. Визначення температури плавлення. Від 126 °С до 130 °С.

2. Черних. УФ-спектроскопія. Визначення питомого показника поглинання розчинів хлорпропаміду в етанолі або хлоридній кислоті.

            3. Черних. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр випробовуваної субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ хлорпропаміду.        

4. Лужний гідроліз препарату й ідентифікація продуктів гідролізу

             0,1 г препарату нагрівають з 3 краплями розчину натрій гідроксиду NaOH; випари (NH₃­), що виділяються, забарвлюють вологий червоний лакмусовий папір (вносять біля отвору пробірки) у синій колір.

            5. Кислотний гідроліз препарату й ідентифікація продуктів гідролізу

            До 0,5 г препарату додають 40 мл 50 %-ного розчину сульфатної кислоти H₂SO₄ і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Охолоджують в охолоджувачі з льодом, кристали відфільтровують, промивають водою до нейтральної реакції за метиловим оранжевим і сушать при 100–105 °С протягом 2 годин. Температура плавлення отриманого п-хлорбензолсульфаміду 143–144 °С.

            6. Черних. Мінералізація препарату і виявлення Сульфуру і Хлору

            0,3 г препарату змішують у фарфоровому тиглі з 1,5 г суміші для спікання (суміш калій карбонату K₂CO₃ і калій нітрату KNO₃). Тигель закривають кришкою і суміш прожарюють на вогні. Після охолодження вміст тигля розчиняють у 15 мл гарячої води і фільтрують.

  а)  Виявлення у фільтраті сульфат-іонів

До 5 мл фільтрату додають 5 мл кислоти хлоридної розведеної HCl і 1 мл розчину барій хлориду  BaCl₂; утворюється білий кристалічний осад:

SO₄^2– + Ba²⁺ ® BaSO₄↓

Осад нерозчинний ні в мінеральних кислотах, ні в лугах.

            б)  Виявлення у фільтраті хлорид-іонів

            5 мл фільтрату  підкислюють кислотою нітратною розведеною Р HNO₃ і додають декілька крапель розчину аргентум нітрату Р1 AgNO₃; утворюється білий сирнистий осад AgCl, який нерозчинний в нітратній кислоті, але легко розчинний у розчині амоніаку Р :

 Cl^–  + Ag⁺ → AgCl↓

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

При додаванні нітратної кислоти  HNO₃  знову випадає білий осад AgCl:

[Ag(NH₃)₂]Cl  +  2HNO₃  → AgCl↓  +  2NH₄NO₃

            Цю реакцію використовують для відрізнення хлорпропаміду від бутаміду, який в молекулі  не містить елемента Хлору.

Випробування на чистоту

1. Загальні домішки хлоридів – у межах еталонів.

2. Сульфати (недопустима домішка). 0,3 г препарату збовтують з 30 мл води і фільтрують. Фільтрат не має давати реакції на сульфати.

3. Супутні домішки визначають методом тонкошарової хроматографії.    

4. Втрата у масі при висушуванні. 0,5 г препарату сушать при 100–105 °С до постійної маси. Втрата в масі не має перевищувати 0,5 %.

5. Сульфатна зола і важкі метали. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не має перевищувати 0,1 % і має витримувати випробування на важкі метали.

Кількісне визначення

1. Черних, ДФ Х. Алкаліметрія, пряме титрування спиртового розчину

Близько 0,3 г препарату (точна наважка) розчиняють у 20 мл етанолу, нейтралізованого за тимолфталеїном, додають ще 1 мл розчину тимолфталеїну і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH до блакитного забарвлення.

            Метод грунтується на кислотних властивостях субстанції за рахунок наявності в молекулі сульфамідної групи –SO₂–NH–:

 

E_m (C₁₀H₁₃Cl₂O₃S) = М. м.

            2. Гравіметрія

            Після мінералізації препарату і переведення Сульфуру в сульфат-аніони, одержують кількісно осад барій сульфату BaSO₄ (вагова або гравіметрична форма), який сушать, прожарюють до постійної маси і зважують. За масою  BaSO₄  розраховують вміст хлорпропаміду в препараті.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, що охороняє від дії світла, у сухому, захищеному від світла місці (щоб не допустити гідролізу препарату).

В. р. д. всередину 0,3 г.

 В. д. д. всередину 1,0 г.

Застосування.  Гіпоглікемічний (цукрознижувальний, антидіабетичний)  засіб для перорального вживання

Дія похідних сульфонілсечовини зв’язана зі стимуляцією ними b-кліток підшлункової залози, що супроводжується мобілізацією і посиленням викиду ендогенного інсуліну, а також збільшенням кількості інсуліночутливих рецепторів на клітинах-мішенях. Однієї з важливих особливостей цих препаратів є їх ефективність при пероральному застосуванні. Ці препарати звичайно призначають хворим при легких формах цукрового діабету у віці понад 35 років.

За хімічною будовою і фармакологічною дією хлорпропамід близький до бутаміду, однак більш активний і виявляє цукрознижувальну дію в менших дозах. Антибактеріального ефекту не виявляє. Швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (максимум  концентрації в крові досягається через 2–4 години). Повільно виділяється нирками, головним чином у незміненому вигляді. Тривалість дії після однократного прийому складає 24–36 годин, тому хлорпропамід можна приймати 1 раз у добу.

Призначають всередину вранці перед їжею (або під час сніданку), починаючи з 0,5 г препарату 1 раз в день. У випадку поганої переносимості препарат призначають безпосередньо після їжі. Деяким хворим рекомендують у вечірні годинни ще приймати інші препарати цієї групи (сульфонілсечовини). Хлорпропамід у вечірній час приймати не рекомендується.

При нормалізації рівня цукру в крові дозу препарату зменшують до 0,125 г через кожні 2 тижні.

При заміні інсуліну хлорпропамідом орієнтовна доза 0,25 г хлорпропаміду замість 20 ОД інсуліну.

Протипоказання: порушення функції печінки і нирок, а також особам літнього віку. Не рекомендується приймати препарат при інсулінозалежному діабеті (діабеті І типу).

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,125–0,75.

Лікарські форми: порошок, таблетки по 0,1 г і 0,25 г.

Фармацевтичний маркетинг (18 країн):  Італія (8), Японія (7), Іспанія (6), США (4), Туреччина (3), Україна (1) та ін.

 

 

 

 

    

                                                              Бутамід                         Черних, С. 945, ДФ Х                                        

 Butamidum                         

           Толбутамід*        

Tolbutamidum

 

Tolbutamide*

Diabetol

Diabetamid

 

C₁₂H₁₈N₂O₃S                                                                                                      М. м. = 270,35 г/моль

                                                                                                                 Не менше 99,0 %

Хімічна назва: 1-бутил-3-(п-толуолсульфоніл)сечовина; N-(п-метилбензолсульфоніл)-N’-бутилсечовина.

Одержання

1. Черних. Синтез бутаміду з толуолу. Схема синтезу складається з ряду стадій (нагадує синтез хлорпропаміду і хлораміну).

а) Одержання хлорангідриду п-толуолсульфокислоти (п-толуолсульфохлориду) при взаємодії толуолу C₆Н₅СН₃  із хлорсульфоновою ислотою (хлорангідридом сульфатної кислоти) HO–SO₂–Cl:

 

б) Одержання аміду п-толуолсульфокислоти  (п-толуолсульфаміду) у результаті взаємодії п-толуолсульфохлориду з амоніаком NH₃:

 

в) Конденсація Na-п-толуолсульфаміду з бутилізоціанатом* С₄H₉–N=C=O, а потім взаємодія з хлоридною кислотою HCl:

 

*Бутилізоціанат С₄H₉–N=C=O одержують з бутанолу С₄H₉ОН  при взаємодії з фосфор(V) оксохлоридом POCl₃, а потім калій ціанатом  K–O–CΞN (ізомерний з ізоціанатом     K–N=C=O) за допомогою таких реакцій:

3С₄H₉ОН + POCl₃ = 3HCl + (C₄H₉O)₃P=O – трибутилфосфат

                                                                                  калій дибутилфосфат

Властивості (Черних, ДФ Х)

   Опис. Білий кристалічний порошок без запаху або з дуже слабким запахом, злегка гіркого смаку. Температура плавлення 126–130 °С.

   Розчинність. Практично нерозчинний у воді, розчинний у 95 % спирті, легко розчинний в ацетоні і хлороформі, мало розчинний в ефірі.

Ідентифікація

1. Черних. Визначення температури плавлення. Від 126 °С до 130 °С.

2.  УФ-спектроскопія. Зняття УФ-спектра поглинання  0,001 % розчину толбутаміду в 0,01 М розчині натрій гідроксиду NaOH при довжині хвилі 226,5 нм. Питомий показник поглинання  в цій області має бути в межах 405–435.

3. Черних. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр випробовуваної субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ толбутаміду.

4. ДФ Х, Черних. Лужний гідроліз препарату й ідентифікація продуктів гідролізу

             До 0,1 г препарату додають 5 мл кислоти сульфатної розведеної H₂SO₄ і кип’ятять протягом 3 хвилин, потім обережно додають 6 мл 30 % розчину натрій гідроксиду NaOH; на поверхні утворюються маслянисті краплі бутиламіну (С₄Н₉NH₂), який має характерний запах.

Крім того випари, що виділяються (NH₃­) забарвлюють вологий червоний лакмусовий папір (вносять біля отвору пробірки) у синій колір.

                       

5. ДФ Х, Черних. Кислотний гідроліз препарату й ідентифікація продуктів гідролізу

            До 0,5 г препарату додають 40 мл 50 %-ного розчину сульфатної кислоти H₂SO₄ і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Охолоджують в охолоджувачі з льодом, кристали відфільтровують, промивають водою до нейтральної реакції по метиловому оранжевому і сушать при 100–105 °С протягом 2 годин. Температура плавлення отриманого п-толуолсульфаміду 135–138 °С.

           

6. ДФ Х, Черних. Мінералізація препарату і виявлення Сульфуру

            0,2 г препарату змішують у фарфоровому тиглі з 0,5 г суміші для спікання (суміш калій карбонату K₂CO₃ і калій нітрату KNO₃). Тигель закривають кришкою і суміш прожарюють 15 хвилин на слабкому вогні. Після охолодження вміст тигля розчиняють у 5 мл кислоти хлоридної розведеної HCl і фільтрують. До фільтрату додають 0,5 мл розчину барій хлориду BaCl₂; утворюється білий кристалічний осад:

SO₄^2– + Ba²⁺ ® BaSO₄

Осад нерозчинний ні в мінеральних кислотах, ні в лугах.

            Випробування на чистоту

1. Загальні домішки хлоридів – у межах еталонів.

2. Сульфати (неприпустима домішка). 0,3 г препарату збовтують протягом 2 хвилин з 30 мл води і фільтрують. Фільтрат не має давати реакції на сульфати.

3. Супутні домішки визначають методом тонкошарової хроматографії.    

4. Втрата у масі при висушуванні. Близько 0,5 г препарату (точна наважка) сушать при 100–105 °С до постійної маси. Втрата в масі не має перевищувати 0,5 %.

5. Сульфатна зола і важкі метали. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не має перевищувати 0,1 % і має витримувати випробування на важкі метали.

 

Кількісне визначення

1. ДФ Х, Черних. Алкаліметрія, пряме титрування спиртового розчину

Близько 0,4 г препарату (точна наважка) розчиняють у 20 мл етанолу, нейтралізованого за тимолфталеїном, додають ще 1 мл розчину тимолфталеїну і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH до блакитного забарвлення.

 

E_m (C₁₂H₁₈N₂O₃S) = М. м.

            2. Гравіметрія

            Після мінералізації препарату і переведення Сульфуру в сульфат-аніони одержують осад BaSO₄ (вагова або гравіметрична форма), який сушать, прожарюють до постійної маси і зважують. За масою  BaSO₄  розраховують вміст толбутаміду в препараті.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у сухому місці.

В. р. д. всередину 1,5 г.

В. д. д. всередину 4,0 г.

Застосування.  Гіпоглікемічний (антидіабетичний)  засіб для перорального застосування

            Толбутамід  – один з основних представників пероральних гіпоглікемічних похідних сульфонілсечовини. Зниження рівня цукру найбільш виражено в перші 5–6 годин після прийому препарату і продовжується до 12 годин (після однократного застосування).

            Призначають на початку лікування по 2 г на добу: 1 г  (2 таблетки по 0,5 г) вранці за 1 годину до їжі і 1 г – в 5–6 годині вечора. Збільшення дози понад 2 г до наростання ефекту звичайно не призводить. При нормалізації рівня цукру в крові підтримуюча доза – по 0,5 г вранці і в другій половині дня.

            Якщо хворий приймав інсулін (не менше 40 ОД в добу), то бутамід призначають у дозі 1 г 2 рази в добу, а інсулін зменшують наполовину. Якщо інсуліну хворому потрібно менше 10 ОД в добу, то застосовуючи бутамід, інсулін можна скасувати.

Лікування хворих тол бутамідом (бутамідом) здійснюють під ретельним спостереженням лікаря (визначена дієта, систематичний аналіз крові на вміст цукру, загальний аналіз крові).

Протипоказання: захворювання печінки і нирок, лейкопенія, гострі інфекційні хвороби, при вагітності і лактації, у дитячому та юнацькому віці, оперативних втручаннях, при алергійних реакціях на сульфаніламідні препарати.

Інтервал разових терапевтичних доз: 1,0–2,0.

Форма випуску: таблетки по 0,25 г і 0,5 г.

Фармацевтичний маркетинг (17 країн): Японія (9), Канада (7), Італія (5), Німеччина (4), США (3) та ін.

 

 

 Букарбан                                             Турк., Машк.                      Bucarban

   Карбутамід*

Carbutamide*

Надізан

Ораніл

Diabecid

 

C₁₁H₁₇N₃O₃S                                                                                                       М. м. = 271,35 г/моль

Хімічна назва: N-(п-амінобензолсульфоніл)-N’-бутилсечовина або N-(4-амінобензолсульфоніл)-N’-н-бутилкарбамід.

Букарбан за хімічною будовою відрізняється від бутаміду наявністю аміногрупи –NH₂ у п-положенні бензенового циклу  (замість метильної групи  –СН₃).

Одержання

1. Синтез букарбану з ацетаніліду.

Ацетанілід одержують ацетилуванням аніліну за допомогою ацетатної кислоти СН₃СООН або ацетангідриду (СН₃СО)₂О:

 

Схема синтезу складається з ряду стадій (нагадує синтез хлорпропаміду і хлораміну).

а) Взаємодія ацетаніліду СН₃–СО–NH–С₆Н₅ із хлорсульфоновою кислотою (хлорангідридом сульфатної кислоти) HO–SO₂–Cl з утворенням хлорангідриду п-ацетилсульфанілової кислоти (ацетсульфанілхлориду):

 

б) Конденсація п-aцетсульфанілхлориду з калій ціанатом  K–O–C≡N (ізомерний з ізоціанатом K–N=C=O) з утворенням п-ацетамінобензолсульфонілізоціанату:

 

в) Реакція з н-бутиламіном С₄H₉NН₂ c наступним гідролізом ацетилбукарбану з утворенням букарбану:

 

 

 

Властивості 

   Опис. Білий кристалічний порошок. Температура плавлення 140–143 °С.

   Розчинність. Нерозчинний у воді, легко розчинний у лугах (наявність у молекулі кислотної сульфамідної групи –SО₂–NH–) і розведених мінеральних кислотах ( наявність у молекулі аміногрупи –NH₂), розчинний у спирті.

Ідентифікація

1. Реакція на первинну ароматичну аміногрупу (ДФУ) (одержання азобарвника за допомогою реакції діазотувания з наступним азосполученням)

Декілька кристалів випробовуваної субстанції розчиняють у 2 мл кислоти  хлоридної розведеної Р HCl (у воді не розчиняється), додають 0,2 мл розчину натрій нітриту Р NaNO₂ і через 1–2 хв додають 1 мл лужного розчину b-нафтолу; з’являється інтенсивне оранжеве або червоне забарвлення і, як правило, утворюється осад такого самого кольору.

                                            сіль діазонію                             азобарвник червоного кольору

2. Лужний гідроліз препарату й ідентифікація продуктів гідролізу

             До 0,1 г препарату додають 5 мл кислоти сульфатної розведеної H₂SO₄ і кип’ятять протягом 3 хвилин, потім обережно додають 6 мл 30 % розчину натрій гідроксиду NaOH; на поверхні утворюються маслянисті краплі бутила міну С₄Н₉NH₂, який має характерний запах.

Крім того випари (NH₃­), що виділяються,  забарвлюють вологий червоний лакмусовий папір (вносять біля отвору пробірки) у синій колір.

           

3. Кислотний гідроліз препарату й ідентифікація продуктів гідролізу

            До 0,5 г препарату додають 40 мл 50 %-ного розчину сульфатної кислоти H₂SO₄ і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 30 хв. На поверхні утворяться маслянисті краплі бутиламіну  С₄Н₉NH₂, що має характерний запах і виділяється вуглекислий газ СО₂.

4. Мінералізація препарату і виявлення Сульфуру

            0,2 г препарату змішують у фарфоровому тиглі з 0,5 г суміші для спікання (суміш калій карбонату K₂CO₃ і калій нітрату KNO₃). Тигель закривають кришкою і суміш прожарюють 15 хвилин на слабкому вогні. Після охолодження вміст тигля розчиняють у 5 мл кислоти хлоридної розведеної HCl і фільтрують. До фільтрату додають 0,5 мл розчину барій хлориду BaCl₂; утворюється білий кристалічний осад:

SO₄^2– + Ba²⁺ ® BaSO₄

Осад нерозчинний ні в мінеральних кислотах, ні в лугах.

            5. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр випробовуваної субстанції, отриманий у дисках, має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ букарбану.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Нітритометрія, пряме титрування

Близько 0,2 г препарату (точна наважка) розчиняють у 10 мл води Р і 10 мл кислоти  хлоридної розведеної Р HCl. Додають води Р до загального об’єму 80 мл, додають 1 г калій броміду KBr і при постійному перемішуванні титрують 0,1 М розчином натрій нітриту NaNO₂, додаючи його спочатку зі швидкістю 2 мл/хв, а наприкінці титрування (за 0,5 мл до точки еквівалентності) по 0,05 мл через хвилину.

Титрування проводять при температурі не вище 18–20 °С, а в деяких випадках  потрібне охолодження до 0–10 °С.  

Точку еквівалентності визначають за допомогою внутрішніх індикаторів (тропеоліну 00 – до жовтого забарвлення; суміші тропеоліну 00 і метиленового синього – перехід червоно-фіолетового забарвлення до блакитного; нейтрального червоного – до синього забарвлення), зовнішніх індикаторів (йодкрохмального паперу – до синього забарвлення) або потенціометрично.

Паралельно проводять контрольний дослід.

В основі визначення лежить діазотування вільної ароматичної аміногрупи:

Надлишкова крапля титранту NaNO₂ реагує  з КI  йодкрохмального (йодидкрохмального) паперу в середовищі  HCl з утворенням йоду I₂  і тому йодкрохмальний папірець  синіє.

2NaNO₂ + 2KI + 4HCl ® I₂ + 2NO + 2KCl + 2NaCl + 2H₂O

Е_m (C₁₁H₁₇N₃O₃S) = М. м.

2. Алкаліметрія, пряме титрування спиртового розчину (наявність у молекулі сульфамідної групи –SО₂–NH– , що виявляє кислотні властивості).

Близько 0,4 г препарату (точна наважка) розчиняють у 20 мл етанолу, нейтралізованого за тимолфталеїном, додають ще 1 мл розчину тимолфталеїну і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH до блакитного забарвлення.

E_m (C₁₁H₁₇N₃O₃S) = М. м.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у сухому місці.

Застосування.  Оральний антидіабетичний (гіпоглікемічний) засіб

Букарбан виявляє сильнішу гіпоглікемічну дію порівняно з бутамідом, але більш токсичний.

У зв’язку з наявністю в молекулі аміногрупи –NH₂ при бензеновому циклі, що характерно для сульфаніламідних препаратів антибактеріальної дії, цей препарат може викликати зміни мікрофлори кишечника і шлунково-кишкові порушення. Крім того, він частіше спричиняє шкірно-алергійні явища і порушення кровотворення.

            Застосовують орально по 0,5–3 г в день. Показання і дози такі ж, як для бутаміду. Можлива комбінація з інсуліном.

Лікування хворих букарбаном здійснюють під ретельним спостереженням лікаря (систематичний аналіз добової сечі і крові на вміст глюкози, загальний аналіз крові не рідше 1 раз у 2 тижні).

            Протипоказання такі ж, як для бутаміду.

            Форма випуску: таблетки по 0,5 г в упакуванні по 50 шт.

     

   Глібенкламід        ДФУ, дополн. 1; Черних, С. 229

Glibenclamidum

GLIBENCLAMIDE

Maninil*

Daonil*

Глюкобене

C₂₃H₂₈Cl₃O₅S                                                                                   М. м. =  494,0 г/моль

Хімічна назва: 1-[[4-[2-[(5-хлор-2-метоксибензоїл)аміно]етил]феніл]сульфоніл]-3-циклогексилкарбамід

Глібенкламід містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % 1-[[4-[2-[(5-хлор-2-метоксибензоїл)аміно]етил]феніл]сульфоніл]-3-циклогексилкарбаміду, у перерахунку на суху речовину.

Властивості

   Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1; Черних. Практично нерозчинний у воді Р, помірно розчинний у метиленхлориді Р, мало розчинний у 96 % спирті Р і метанолі Р.

     Черних та ін. л-ра. Розчиняється в розведених розчинах лугів.

Ідентифікація

  Перша ідентифікація: А, С.

 Друга ідентифікація: А, В, D, E.

А. Визначення температури плавлення. Температура плавлення від 169  °С до 174  °С.

В. УФ-спектроскопія. Знімають УФ-спектр поглинання розчину субстанції в метанолі Р в присутності 1 М розчину кислоти хлоридної HCl в області від 230 нм до 350 нм. На УФ-спектрі спостерігається два максимуми: більш інтенсивний – при довжині хвилі 300 нм і менш інтенсивний – при довжині хвилі 275 нм. Питомі показники поглинання в максимумах мають бути від 61 до 65 і від 27 до 32, відповідно.

С. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції, отриманий у дисках з калій бромідом Р КВr, має відповідати спектрові ФСЗ глібенкламіду Р.  У випадку розходження отриманих спектрів окремо зволожують субстанцію і ФСЗ глібенкламіду Р метанолом Р, розтирають, висушують при температурі від 100  °С до 105  °С і повторно записують спектри отриманих залишків.

D. Тонкошарова хроматографія. Знімають хроматограми випробовуваного розчину субстанції в однакових об’ємах метанолу Р і метиленхлориду Р і розчину порівняння (розчин ФСЗ глібенкламіду Р в таких самих розчинниках) з використанням тонкого шару силікагелю Р і системи розчинників 96 % спирт Р – кислота ацетатна льодяна Р – хлороформ Р – циклогексан Р (5:5:45:45). Отримані хроматограми висушують  на повітрі і переглядають в УФ-світлі при довжині хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, що відповідає їй за величиною.

Е. Флуоресценція розчину субстанції в сульфатній кислоті. Декілька кристалів субстанції розчиняють у 2 мл кислоти сульфатної Р H₂SO₄. Розчин має бути безбарвним і виявляти синю флуоресценцію в УФ-світлі при довжині хвилі 365 нм. 0,1 г хлоралгідрату Р розчиняють в отриманому розчині; протягом приблизно 5 хв забарвлення розчину має змінитися до темно-жовтого, а через 20 хв з’являється коричнуватий відтінок.

 

Випробування на чистоту

 1. Прозорість розчину. Розчин  субстанції в 96 % спирті Р має бути прозорим.

 2. Кольоровість розчину. Розчин   субстанції в 96 % спирті Р має бути безбарвним.

 3. Супутні домішки напівпродукту синтезу визначають методом тонкошарової хроматографії (див. реакцію ідентифікації D). На хроматограмі випробовуваного розчину пляма, що відповідає домішці глібенкламіду, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0,4 %); будь-яка пляма, крім основної і пляма, що відповідає домішці глібенкламіду, не мають бути інтенсивнішими за плями на хроматограмі розчину порівняння (0,2 %).

4. Загальні домішки важких металів  – у межах еталона. Не більше  0,002 % (20 ppm).

5. Втрата у масі при висушуванні. Близько 1,0 г препарату (точна наважка) сушать при 100–105 °С до постійної маси. Втрата в масі не має перевищувати 1,0 %.

4. Сульфатна зола. Сульфатна зола з 1,0 г препарату не має перевищувати 0,1 % і має витримувати випробування на важкі метали.

            Кількісне визначення

Алкаліметрія, пряме титрування спиртового розчину

0,400 г субстанції розчиняють при нагріванні в 100 мл 96 % спирту Р і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду до появи червоного забарвлення, використовуючи як індикатор 1,0 мл розчину фенолфталеїну Р.

 

Е_m(C₂₃H₂₈Cl₃O₅S) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Гіпоглікемічний (антидіабетичний) пероральний засіб ІІ покоління

            Подібно до інших антидіабетичних похідним сульфонілсечовини, глібенкламід є стимулятором b-кліток підшлункової залози. Підвищує чутливість периферичних тканин до інсуліну. На відміну від інших протидіабетичних препаратів, виявляє високу активність, швидше всмоктується, відносно добре переноситься. Максимальна концентрація в крові настає через 1–2 години, тривалість дії 8–12 годин. Знижує тромбогенні властивості крові, виявляє гіпохолестеринемічну дію.

            Застосовують для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету у дорослих (у випадку неефективності дієтотерапії); цукрового діабету І типу у людей, що отримують інсулін і страдають ожирінням.

            Приймають всередину після їжі 1–2 рази в день, починаючи з 0,0025 г.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,00025–0,005.

Форма випуску: таблетки по 0,005 г (5 мг) по 20 штук в упакуванні.

            Фармацевтичний маркетинг (15 країн): Індія (7), Німеччина (6), Канада (3), Україна (2 підприємства: ”Здоров’я – глібенкламід і ”Технолог” – глібамід), Росія (1) та ін.