nЛекція №30
Алкалоїди, похідні тропану, екгоніну.
Тропан – біциклична nконденсована система, яка складається з піперидинового nі піролідинового циклів.
Тропан є основою ряду алкалоїдів та nїх структурних аналогів. За хімічною будовою ці сполуки поділяють на дві групи: nпохідні спирту тропіну (1) і похідні nтропін-2-карбонової кислоти –екгоніну (2):
Алкалоїди тропанового ряду nмістяться в рослинах родини
пасльонових (беладона, дурман, блекота й ін.).
n
Основними nпредставниками алкалоїдів групи тропану є рацемічний
атропін, його nлівообертальний ізомер – гіосціамін та епоксидований аналог гіосціаміну n- скополамін.
nАтропін вперше був виділений з беладони в 1833 р. В рослинах він nміститься в дуже малих кількостях разом гіосціаміном nта скополаміном.
nВилучають атропін та гіосціамін з рослинної nсировини у вигляді основ (після обробки розчином аміаку) органічними nрозчинниками (дихлоретан, бензол). Атропін nутворюється з гіосціаміну в результаті рацемізації nпри температурі 114-116 °С, при вищій температурі утворюється апоатропін, який не має фармакологічної активності nатропіну. З розчинів після виділення гіосціаміну nвиділяють скополамін
Атропіну сульфат (Atropini sulfas) (ДФУ)
Біс(1R,Зг,5S)-3-[(RS)-(3-гідрокси-2-фенілпропіоніл)окси]-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октану сульфат
Скополаміну гідробромід n(Scopolamini hydrobromidum)
Скопінового ефіру(-)-тропової nкислоти гідробромід, тригідрат n
Фізичні властивості
Атропіну сульфат
nКристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали. Дуже легко nрозчинний у воді, легко розчинний у 96 %-ному спирті, nпрактично не розчинний в ефірі. Плавиться при температурі близько 190°С із nрозкладанням.
Скополаміну гідробромід
Безбарвні nпрозорі кристали або білий кристалічний порошок. Легко розчинний у воді, nрозчинний у спирті, дуже мало розчинний у хлороформі.
Ідентифікація
Атропіну сульфат
1. За фізико-хімічними nконстантами: ІЧ-спектроскопія і оптичне обертання.
2. За температурою плавлення пікрату атропіну.
3. Реакція Віталі – Морена ( на тропову кислоту).
4. Реакції на сульфати.
5. Загальна реакція на алкалоїди n(з р-вом Драгендорфа)
6. Нефармакопейні реакції:
а) визначення температури плавлення основи атропіну n(115-117 °С) після осадження розчином амоніаку;
б) утворення бензальдегіду (запах гіркого мигдалю) при nнагріванні атропіну з кислотою сульфатною концентрованою в присутності nкристалика калію дихромату:
Скополаміну гідробромід
1. nРеакції на броміди (три реакції по ДФУ).
2. Реакція Віталі – Морена (на тропову кислоту).
3. Визначення температури nплавлення (192-196 °С) і питомого обертання: від-22° до -26° (5 %-ний водний розчин).
4. Загальна реакція на алкалоїди n(з р-вом Драгендорфа)
Реакція на атропін – утворення бензальдегіду
Реакція Віталі – Морена
nДо субстанції у фарфоровій чашці додають кислоту нітратну концентровану й nвипаровують досуха – утворюється полінітросполука nжовтого кольору, яку розчиняють у ацетоні й додають спиртовий розчин калію nгідроксиду – з’являється фіолетове забарвлення:
Випробування на чистоту
Атропіну сульфат
1. nАпоатропін (<0,5%)-визначають nспектрофотометрично
2. Сторонні алкалоїди – nвизначають ТШХ
Скополаміну гідробромід
1. Апоатропін, апоскополамін nта інші відновлюючі речовини за реакцією з
2. Сторонні алкалоїди визначають nдодаванням розчину амоніаку – не повинно бути помутніння.
Кількісне визначення
Атропіну сульфат
1) Ацидиметрія в неводному середовищі, пряме nтитрування з потенціометричним фіксуванням кінцевої точки титрування. (Е=М.м).
2) Алкаліметрія в nспиртово-хлороформному середовищі (Е=М.м/2).
3) Фотоколориметрія за реакцією з пікриновою nкислотою.
Скополаміну гідробромід
1) Ацидиметрія в неводному nсередовищі, пряме титрування в присутності ртуті (II) ацетату, індикатор – nкристалічний фіолетовий (Е=М.м).
2) nАргентометрія за методом Фаянса в nоцтовокислому середовищі, індикатор – бромфеноловий nсиній (Е=М.м).
Зберігання, застосування
Атропіну сульфат
У ЩЗК, nу захищеному від світла місці.
Холінолітичний (спазмолітичний, мідріатичний) засіб. Використовують для дослідження очного nдна, при спазмах гладкої мускулатури, протияд при nотруєннях ацетилхоліном. Внутрішньо, в/в, в/м, очні краплі. Випуск – порошок, nампули 0,1% – 1,0. Отруйна речовина. В.р.д.-
Скополаміну гідробромід
У ЩЗК, у nзахищеному від світла місці.
Холінолітичний засіб. Мідріатичний nефект нетривалий. Проявляє заспокійливу дію на ЦНС. Лікування паркінсонізму. nВнутрішньо, п/шк, nочні краплі. Випуск – порошок, ампули 0,05% – 1,0. Отруйна речовина. nВ.р.д.-
Синтетичні аналоги атропіну
nАтропін і скополамін – цінні лікарські сполуки, але вони проявляють побічну nдію. В процесі пошуку нових біологічно активних сполук тропанового nряду були синтезовані складні ефіри тропіну з nмигдалевою й дифенілацетатної кислотами – гоматропін і тропацин.
Гоматропіну гідробромід (Homatropini hydrobromidum)
Тропінового естеру nмигдалевої кислоти гідробромід
Тропацин (Tropacinum)
Тропінового естеру nдифенілацетатної кислоти гідрохлорид n
Добування синтетичних аналогів nатропіну
Добування синтетичних аналогів тропанових nалкалоїдів здійснюють взаємодією тропіну з nвідповідною кислотою або її хлорангідридом:
Фізичні властивості
Гоматропіну гідробромід
Білий nкристалічний порошок без запаху. Легко розчинний у воді, важко розчинний у nспирті, дуже мало розчинний у хлороформі, практично не розчинний в ефірі.
Тропацин
Білий або з nледь кремовим відтінком кристалічний порошок. Легко розчинний у воді, спирті й nхлороформі, практично не розчинний в ефірі та бензолі.
Ідентифікація
Гоматропіну гідробромід
1. Реакції на броміди (три nреакції по ДФУ).
2. Фармакопейна реакція на nалкалоїди
3. З розчином йоду – випадає nбурий осад перйодиду препарату.
4. З розчином КОН –білий осад, nрозчинний у надлишку реактиву.
5. Основа гоматропіну nпри нагріванні зі спиртовим розчином ртуті (II) хлориду дає жовте nзабарвлення, яке переходить у цегляно-червоне (відмінність від більшості nалкалоїдів, за винятком атропіну і гіосціаміну).
6. Гідроксамова реакція.
7. Не дає реакції Віталі – nМорена.
Тропацин
1. Реакція Віталі – Морена (на дифенілацетатну кислоту).
2. Визначення температури nплавлення.
3. Загальна фармакопейна реакція на алкалоїди (з р-вом Драгендорфа)
4. Реакції на хлориди (дві nреакції по ДФУ).
5. Гідроксамова реакція.
Реакція Віталі – Морена на тропацин:
Кількісне визначення
Гоматропіну гідробромід
1) Ацидиметрія в неводному середовищі, пряме nтитрування у присутності ртуті (II) ацетату, індикатор- nкристалічний фіолетовий. (Е=М.м).
2) Алкаліметрія у nводно-спиртовому середовищі в присутності хлороформу (Е=М.м).
Тропацин
1) Ацидиметрія в неводному nсередовищі, пряме титрування в присутності ртуті (II) ацетату, індикатор – nкристалічний фіолетовий (Е=М.м).
2) nТропацин у таблетках визначають аргентометрично за методом Фольгарда n(Е=М.м).
Зберігання, застосування
Гоматропіну гідробромід
У ЩЗК, nу захищеному від світла місці.
Холінолітичний (мідріатичний) засіб. Використовують у вигляді очних nкрапель0,25-0,5-1% розчини. Не можна використовувати при глаукомі. Внутрішньо nпризначають рідко. Випуск – порошок, ампули 0,1% – 1,0. Отруйна речовина. nВ.р.д.-
Тропацин
У ЩЗК, у nзахищеному від світла місці.
Холінолітичний засіб. Мідріатичний nефект нетривалий, активно впливає на центральні холінореактивні nсистеми. Лікування паркінсонізму, спазмів гладкої мускулатури органів черевної nпорожнини, виразкової хвороби шлунку, бронхіальної астми. Внутрішньо. Випуск – nпорошок, таблетки по 1, 3, 5, 10, 15 мг. Отруйна речовина. В.р.д.-
Тропанові алкалоїди групи екгоніну
Кокаїну гідрохлорид n(Cocaini hydrochloridum)
Гідрохлорид метилового естеру бензоїлекгоніну
Кокаїновий кущ (Erythroxylon Coca). Кокаїн, виділений з листя кокаїнового nкуща. Окрім кокаїну, сировина містить також близькі за будовою до нього супутні nречовини – цинамілкокаїн і α- та β-труксиліни, а також деякі інші алкалоїди, які nвідрізняються від кокаїну характером органічних кислот. Супутні алкалоїди можна nгідролізувати до екгоніну, nа потім синтезувати кокаїн.
Фізичні властивості кокаїну г/хл
nБезбарвні голчаті кристали або білий кристалічний порошок без запаху, nгіркий на смак, викликає на язиці відчуття заніміння. Дуже легко розчинний у nводі, легко розчинний у спирті, розчинний у хлороформі і гліцерині, практично nне розчинний в ефірі.
Ідентифікація кокаїну г/хл
1. Субстанція дає реакції на nхлориди.
2. Визначають температуру nплавлення (не нижче 195 °С); питоме обертання – від -71 ° до -73° (2,5 %-ний водний розчин); питомий показник поглинання.
3. Гідроксамова реакція (на естерне угрупування)..
4. Загальна фармакопейна реакція nна алкалоїди (з реактивом Драгендорфа)
5. З nрозчином калію перманганату утворюється кристалічний осад фіолетового кольору – nперманганат кокаїну (відмінність від новокаїну):
6. При nнагріванні кокаїну гідрохлориду з кислотою сульфатною nконцентрованою відбувається кислотний гідроліз, продуктами якого є, зокрема, nметиловий спирт і кислота бензойна, які, взаємодіючи між собою, утворюють метилбензоат, що має характерний запах:
При тривалому стоянні з реакційної маси випадають nкристали бензоатної кислоти
Випробування на чистоту кокаїну г/хл
Недопустима домішка цінамілкокаїну і ін. відновлюючих nречовин – з КМnО4 розчин не повинен знебарвлюватися протягом 30 хв.
Домішка труксилінів nта ін. алкалоїдів Соса визначають додаванням nамоніаку до розчину субстанції: якщо домішки відсутні випадає осад nкокаїну-основи, якщо присутні – осад не випадає.
Кількісне визначення
Ацидиметрія в неводному nсередовищі, пряме титрування у присутності ртуті (II) ацетату, індикатор – nкристалічний фіолетовий (Е=М.м.).
Алкаліметрія в присутності nспирту і хлороформу (Е=М.м.).
Йодометрія, зворотне титрування, після nосадження полійодиду кокаїну C17H21NO4•HJ•J2 (Е=М.м./2).
Зберігання
У ЩЗК, що вберігає від дії світла
Застосування
Місцевоанестезуючий засіб. Використовується як поверхневий nанестетик для анестезії кон’юктиви і рогівки (1-3% nрозчини) та слизових оболонок носа, горла, сечових шляхів (2-5% розчини). nВиявляє виражену дію на ЦНС, може викликати ейфорію, збудження, а потім nпригнічення ЦНС (викликає залежність – кокаїнізм). Оскільки препарат токсичний nі досить дефіцитний, синтезовано ряд його замінників (анестезин, новокаїн, тримекаїн, лідокаїн); при цьому nвраховано зв’язок між структурою і дією місцевоанастезуючих nзасобів. Випуск – порошок, ампули 2%-1,0. Отруйна речовина. В.р.д.- n
