Тема: КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ В КАРДІОЛОГІЇ ІІ. (ІХС)
|
|
Ішемічна хвороба серця. Термін ¢¢ішемічна хвороба серця¢¢ походить від грецького слова ішемія ( ischo – затримувати, зупиняти і haema – кров).
Ішемічна хвороба серця (ІХС) – це гостра чи хронічна дисфункція серцевого м¢яза, яка зумовлена порушенням рівноваги між енергетично-кисневою потребою міокарда і коронарним кровообігом.
Синонімом ІХС, який часто зустрічається в зарубіжній літературі, є коронарна хвороба. Згідно рекомендації ВООЗ поняття ¢¢ішемічна хвороба серця¢¢ включає раптову коронарну смерть, стенокардію, інфаркт міокарда, післяінфарктний кардіосклероз, порушення серцевого ритму, серцеву недостатність .
1. Стенокардія. Стенокардія ( stenocardia – стиснення серця; синонім: angina pectoris ) – поширене захворювання, основним клінічним симптомом якого є напади загрудинного болю внаслідок ішемії.
Клініка. Основним клінічним симптомом стенокардії є загрудинний біль. Він переважно починається за верхньою або середньою частиною грудини і розповсюджується в усі боки. Рідше біль локалізується ліворуч від грудини та в епігастрії. За характером біль може бути різноманітним: стискаючим, пекучим, ріжучим. Надійною ознакою стенокардичного болю є симптом ¢¢стиснутого кулака¢¢, коли хворий під час опису своїх відчуттів кладе свій кулак або долоню на грудину.
Інтенсивний біль може супроводжуватись відчуттям страху смерті. Еквівалентом нападу стенокардії може бути відчуття тяжкості, стиснення за грудиною, нестача повітря, іноді загального дискомфорту. Нерідко напади стенокардії супроводжуються задишкою, нудотою, блювотою, підсиленим потовиділенням, іноді серцебиттям і запамороченням. Характерною для стенокардії є лівобічна ірадіація болю – в ліве плече, руку, лопатку, міжлопатковий простір, шию, обличчя, щелепу, зуби. Чим тяжчий напад, тим ширша зона ірадіації. В деяких випадках біль поширюється одночасно на обидві руки, а зрідка – тільки в праву лопатку, руку, ногу.
Тривалість ангінозного нападу при стенокардії майже завжди більше 1 хвилини і звичайно менше 15 хвилин. Для стенокардії характерне швидке припинення болю після вживання нітрогліцерину (через 1-2 хвилини). Швидше він знімається у вертикальному положенні тіла. Тривалий напад (довший ніж ½-1 год) може закінчитись розвитком інфаркту міокарда.
Досить характерним є загальний стан хворого під час розвитку стенокардії: хворий зупиняється, намагається зберегти нерухоме положення. Обличчя переважно стає блідим, має страдницький вираз. Деколи, навпаки, обличчя червоніє, стає збудженим. Кінцівки в більшості випадків холодні. Пульс часто буває сповільненим, ритмічним, проте можуть спостерігатись помірна тахікардія, екстрасистолія та інші порушення ритму. АТ переважно помірно підвищується. Межі серця і дані аускультації під час нападу звичайно не змінюються, може відмічатись зниження звучності серцевих тонів. Температура тіла залишається нормальною.
Метою медикаментозного лікування є поліпшення коронарного кровообігу, зниження реологічних властивостей крові, поліпшення метаболізму в серцевому м¢язі. Основними принципами лікування стенокардії є: 1) своєчасне зняття больового нападу (найбільш ефективно припиняє стенокардичний біль нітрогліцерин, так званий “король” антиангінальних засобів; 2) попередження нападу стенокардії (з цією метою застосовують препарати пролонгованої дії: сустак, нітронг, нітросорбід тощо; мазь і пластир – нітродерм; нітро-диск; бета-адреноблокатори – анаприлін, метопролол, атенолол тощо; антагоністи кальцію – верапаміл, ніфедипін,коринфар, адалат тощо; 3) попередження винекнення тромбоутворення (антикоагулянти – гепарин і дезагреганти -аспірин, курантил, трентал).
Лікування ішемічної хвороби серця.
Вибір лікарських засобів залежить від важкості захворювання (функціонального класу), особливостей його клінічного перебігу, характеру стенокардії (стабільна, нестабільна), переносимості хврим тих чи інших препаратів, супутніх захворювань, ускладнень, особливостей механізму дії з врахуванням можливих побічних ефектів
Сучасні антиангінальні препарати поділяються на такі групи:
І. Нітрати й близькі до них сидноніміни.
ІІ. Бета-адреноблокатори.
ІІІ. Антагоністи іонів кальцію.
ІУ. Активатори калієвих каналів.
Крім того, для лікування хворих на стенокардію використовують інгібітори АПФ, антиагреганти і антикоагулянти, засоби метаболічного впливу на міокард.
Нітровмісні препарати
З нітровмісних препаратів найбільш поширені нітрогліцерин і йго різні форми, а також нітросорбід.
Нітрогліцерин — найвідоміший і найбільш ефективний препарат даної групи лікарських засобів. Антиангінальна ефективність нітрогліцерину визначається його впливом на центральну і периферичну гемодинаміку і місцевою специфічною антиспастичною дією на коронарні артерії. Зміни центральної гемодинаміки під впливом нітрогліцерину наступні: зменшення кінцевого діастолічного і кінцевого систолічного тиску в лівому шлуночку серця, його об’єму і пружності стінки міокарда, що приводить до зниження роботи серця і відновлення рівноваги між потребою в кисні і його доставці (непряма дія); дія на периферичну гемодинаміку полягає в дилатації венозних і в меншій мірі артеріальних судин і зменшенні венозного повернення крові. Унаслідок цього суттєво зменшується навантаження на серце. Пряма розширювальна дія нітрогліцерину на коронарні колатералі (зі збільшенням числа функціонуючих колатералей) і усунення спазму вінцевих артерій сприяють поліпшенню перфузії міокарда. Крім того, під впливом нітрогліцерину відбувається перерозподіл кровотоку і поліпшення кровопостачання субендокардіальних шарів міокарда. У цілому завдяки цим ефектам відновлюється рівновага між припливом кисню до міокарда і потребою в ньому й усувається ішемія міокарда.
Шляхи введення. Різні лікарські форми нітрогліцерину можуть застосовуватися сублінгвально, усередину, внутрівенно, трансдермально, шляхом аплікації за щоку, ректально, шляхом інгаляції і введення в коронарне русло.
Фармакокінетика. Незважаючи на застосування нітрогліцерину протягом майже 100 років, фармакокінетичні дослідження проведені лише в останні 15 років. При прийомі 0,5 мг під язик препарат визначається в крові через 15 с, пікова концентрація досягається через 5 хв і складає 2-3 нг/мл, а через 7,5 хв дорівнює 1,4±0,6 нг/мл. Спостерігається гарна кореляція між концентрацією препарату в крові, ЧСС, систолічним артеріальним тиском, функцією лівого шлуночка. Нітрогліцерин має дуже великий об’єм розподілу, швидко метаболізується в печінці шляхом денітрації глутатіонредуктазою, що знаходиться не тільки в печінці, але й в еритроцитах. У результаті утворюється гліцерилдинітрат, що має вазодилататорну активність, і мононітрат, що надалі деградують до гліцеролу й у вигляді глюкуронідів елімінуються
Взаємодія нітратів. Нітрогліцерин і тринітролонг не можна назначати одночасно з атропіном і іншими препаратами, що мають холінолітичні влачтивості (етацизин, амітриптилін), оскільки знижується секреція слини, що призводить до зниження їх біодоступності. Фенобарбітал і інші препарати, що активують мікросомальні фементи активують метаболізм нітратів. Унітіол і інші донатори сульфгідрильних груп (каптоприл, унітіол) відновлюють знижену чутливість до препаратів. Судиннорозширюючі препарати та етиловий спирт підвищують небезпеку розвитку ортостатичної гіпотензії. Альфа-адреноміметики (норадреналін, мезатон) та вазопресин ослаблюють ефекти нітратів. Прийом ацетилсаліцилової кислоти призводить до підвищення рівня нітратів в плазмі і посилення їх дії.
Нітрогліцерин послаблює дію введеного внутрішньовенно гепарину.
Блокатори бета-адренорецепторів
Блокатори бета-адренергических рецепторів в останні роки знайшли широке поширення при лікуванні ряду терапевтичних, у першу чергу серцево-судинних, захворювань. Основними показаннями до призначення цієї групи препаратів є стенокардія, артеріальна гіпертонія і порушення ритму серця.
Розрізняють бета-блокатори кардіонеселективні, що блокують b1– і b2-адренорецептори (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, алпренолол, пиндолол), і кардіоселективние, що мають переважно b1-інгібуючу активність (метопролол, атенолол, ацебутолол, практолол). Деякі з цих препаратів (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол, талінолол) володіють симпатоміметичною активністю. Це дозволяє, хоча і незначно, розширити сферу застосування b-адреноблокаторів із симпатоміметичною активністю, наприклад при серцевій недостатності, брадикардії, у хворих бронхіальною астмою.
Практичне значення мають і деякі фармакокінетичні характеристики b-блокаторів, що дозволяє в різних клінічних ситуаціях використовувати препарати тривалої (соталол, надолол, пиндолол), середньої (піндолол) і короткої дії (пропранолол, тимолол, окспренолол, алпренолол, метопролол, ацебутолол) і, отже, диференційовано обирати препарати для купирования приступу (пароксизм аритмії, гіпертонічний криз, що затягся приступ стенокардії) чи для тривалого лікування і профілактики стенокардії й аритмій серця. Фармакокінетичні розходження багато в чому обумовлені хімічними особливостями препарату і різко відрізняються в залежності від липофильности чи гидрофильности з’єднань. До липофильним препаратів відносяться пропранолол, пенбутолол, окспренолол, метопролол, тимолол, пиндолол, ацебутолол, а до гідрофільних — надолол, соталол, атенолол.
Терапевтична ефективність препаратів цієї групи при стенокардії обумовлена їхньою здатністю блокувати впливу симпатичної нервової системи на серце, що приводить до зменшення роботи серця і зниженню споживання міокардом кисню.
У результаті блокади b-адренорецепторів серця знижується частота серцевих скорочень ЧСС) і зменшується скорочувальна здатність міокарда (хинидиноподобное дія). Це приводить до збільшення обсягу і кінцевого диастолического тиску в лівом шлуночке і зменшенню серцевого викиду. Зменшення скоротності міокарда, гальмування центральних адренергических впливів (для препаратів, що проникають через ГЕБ) і антирениновое дія препаратів викликають зниження систолического, а потім і диастолического тиску. Блокада b2-рецепторів периферичних судин здатна на початку лікування викликати підвищення периферичного опору, що надалі нівелюється при включенні антиренинового механізму.
Зменшення автоматизму передсердь і шлуночков і зниження атріовентрикулярной і внутришлуночковой провідності дозволяють застосовувати b-адреноблокатори в якості антиаритмических засобів. При використанні b-адреноблокаторів необхідно враховувати й інші реакції організму на їхнє застосування, такі как виникнення спазму бронхів і гіперглікемія внаслідок блокади b2-адренорецепторів.
Для практичного застосування мають значення наступні фармакологічні особливості b–адреноблокаторів: кардіоселективность, наявність симпатоміметичної активності, хинидиноподобное дія і тривалість ефекту від прийому препарату.
Кардіоселективние препарати варто зволіти при лікуванні хворих зі стенокардією, що страждають хронічними обструктивними захворюваннями дихальних шляхів, поразками периферичних артерій, цукровим діабетом. Препарати, що володіють симпатоміметичної активністю, у меншому ступені урежают частоту серцевих скорочень у спокої, викликаючи негативний хронотропний ефект (головним чином на висоті фізичного навантаження), що має значення для хворих стенокардією з похилістю до брадикардії.
Необхідно відзначити, що кардіоселективность і внутрішня симпатоміметическая активність не роблять істотного впливу на антиангинальную активність препаратів цієї групи. Практично всі бета-адреноблокатори з невеликими розходженнями можна використовувати для лікування хворих зі стенокардією, артеріальною гіпертензією й аритміями. Нижче приводяться фармакокінетичні і фармакодинамічні характеристики найбільше широко застосовуваних бета-адреноблокаторів.
Каждому хвор дозу бета-адреноблокаторів приходиться підбирати індивідуально, керуючись одержуваним клінічним ефектом, зміною ЧСС і рівня АТ. Підібрану ефективну дозу при відсутності побічних ефектів призначають тривалий час як підтримуючу терапію. Это можливо благодаря тому, что звикання до бета-адреноблокаторам не настає. У цих цілях переважніше використовувати препарати пролонгованої дії (сектраль).
Побічні дії. При лікуванні бета-адреноблокаторами можуть спостерігатися брадикардії, артеріальна гипотензія, посилення лівошлуночкової недостатності, загострення бронхіальної астми, атріовентрикулярна блокада різного ступеня, посилення синдрому Рейно і перемежованої кульгавості (внаслідок зміни периферичного артеріального кровотоку), гиперлипидемия, порушення толерантності до вугліводів, у рідких випадках — порушення полової функції. При їхньому прийомі можуть виникати сонливість, запаморочення, зниження швидкості реакції, слабість, депресія.
Протипоказання. Дані препарати не можна застосовувати при вираженій брадикардії (менш 50 уд/хв), артеріальної гіпотонії (систолическое АТ нижче
Методи контролю за терапією бета-адреноблокаторами
Виходячи з можливих побічних ефектів бета-адреноблокаторів, лікування необхідно проводити під контролем наступних показників.: ЧСС, досліджувана через 2 год після прийому чергової дози, не повинна бути менше 50-55 уд/хв. Зниження АТ контролюється появою суб’єктивних симптомів: запамороченням, загальною слабістю, головним болем чи безпосереднім виміром АТ. Подовження інтервалу PQ на ЕКГ вказує на те. Що виникли порушення атріовентрикулярної провідності. Необхідно ретельно стежити, чи не з’явилися задишка, вологі хрипи в легенях, чи контролювати скорочувальну функцію серця за допомогою ехокардіографії. Тільки вони з’являться, необхідно відмінити препарат чи зменшити дозу, додати серцеві гликозиди і діуретики, що дозволить попередити розвиток лівошлуночкової недостатності.
Взаємодія бета-адреноблокаторів з іншими лікарськими препаратами
Бета-АБ комбінують з такими препаратами: a-адреноблокаторами, пролонгованими нітратами (при ІХС); діуретиками (подовжується термін їх дії за рахунок зниження концентрації реніну), однак діуретики можуть підсилювати токсичність бета-адреноблокаторів і їх побічні ефекти (бронхоспазм, серцева недостатність), при виникненні гипокаліємії під впливом діуретиків послабляється антиаритмичний ефект бета-адреноблокаторів. Комбінують b-АБ також з хінідином чи новокаїнамідом при резистентних аритміях; ІАПФ; АРА-ІІ; блокатрами кальцієвих каналів групи ніфедипіну (малі дози!) при артеріальній гіпертензії. b-адреноблокатори усувають деякі побічні дії периферичних вазодилататоров (зокрема тахікардію).
При спільному призначенні бета-адреноблокаторів з резерпіном чи клонідином відзначається посилення брадикардії. Засоби для внутрішньовенного наркозу підвищують негативну инотропну, гіпотензивну і бронхоспастичну дію бета-адреноблокаторів, що в ряді випадків вимагає відміни препарату при оперативному лікуванні. Серцеві глікозиди можуть потенціювати виникнення брадиаритмій і порушень провідності серця.
Не можна комбінувати b-АБ також з холіноміметиками; верапамілом (можливий розвиток брадиаритмій та артеріальної гіпотензії і навіть лівошлуночкової недостатності); протигістамінними та глюкокортикостероїдними засобами (зниження ефекту); антидепресантами (ймовірність негативних серцево-судинних ефектів аж дозупинки серця, знижується також антидепресивний ефект); теофіліном (знижується його біотрансформація в печінці і виникає кумуляція); інсуліном та синтетичнимиантидіабетичними препаратами (розвиток гіпоглікемії).
Незважаючи на можливе потенціювання небажаних ефектів бета-адреноблокаторів такими препаратами, як діуретики, серцеві глікозиди і деякі інші, їхнє комбіноване застосування не виключається, а проводиться під більш ретельним контролем.
Отже, b-адреноблокатри є високоефективними препаратами. Однак вони порушують вуглеводний і ліпідний обмін, тому при тривалому прийомі (артеріальна гіпертензія, стенокардія, аритмії) вони зменшують тривалість життя.
Антиадренергічні засоби
До цієї групи відносяться препарати, що блокують b-рецептори і Х-рецептори міокарда і провідної системи, чуттєві до глюкагону.
Принциповою особливістю антіадренергических препаратів є те, що вони не витісняються з рецепторів изопротеренолом на відміну від b-адреноблокаторів. Найбільш яскравим представником цієї групи препаратів є кордарон — йодне похідне бензофурана.
Препарат зменшує роботу серця, але не впливає на серцевий викид і скоротність міокарда. Кордарон урежает число серцевих скорочень, має властивості розширювати периферичні судини і зменшувати опір коронарних судин, з чим і зв’язана його антіангинальная активність. Поліпшує метаболізм міокарда за рахунок збільшення змісту в ньому креатинфосфата і глікогену. Аміодарон може викликати уплощение і розширення зубця Т, що може стать двогорбим, поява і поглиблення хвилі U, збільшення тривалості інтервалу ST при незміненому QT. Аміодарон послабляє адренергічні впливу на міокард; збільшує тривалість потенціалу дії, не роблячи впливу на величину потенціалу чи спокою максимальну швидкість деполяризації потенціалу дії. Він подовжує рефрактерний період у додатковому провідному пучку, атриовентрикулярном вузлі і системі Гиса — Пуркинье, что пояснює его антіаритмический ефект при синдромі Вольфа — Паркінсона — Уайта. При пароксизмах миготливої аритмії він попереджає экстрасистолии, що ініціюють пароксизм, чи значно подовжує рефрактерний період у передсердях. Ефективність препарату залежить
Завдяки структурній подібності з тиреоїдним гормоном аміодарон гальмує перетворення тироксину в трийодтиронин. Одночасно збільшується монодейодизація тироксину у внутрішньому кільці, что приводить до підвищення (у 2-3 рази) рівня так називаного ревертованого трийодтироніну (рТ3) у сироватці крові через 3-4 дня лікування. Антіаритмический ефект і небезпека побічних явищ (за винятком інфільтратів легень) корелюють з рівнем рТ3 у сироватці крові, але не з концентрацією чи препарату его метаболіту диэтиламіодарона. Антіаритмический ефект відзначається при рівні рТ3 у сироватці крові 50-100 нг%, а токсические явища — при рівні, що перевищує 100 нг%. Тому визначення рівня рТ3 (3,3’, 5,-трийодтииронина) можна використовувати для контролю за оптимізацією режиму прийому аміодарона. При цьому варто враховувати, что рівень рТ3 підвищується при ряді захворювань, голодуванні, при оперативному втручанні, під впливом інших лік. У схильних облич (сімейна, географічна схильність, чаще в літньому віці) аміодарон може викликати явища гіпертиреозу в 1-5% випадків, тому що его молекула містить органічний йод (при прийомі 600-1200 мг у добу в сироватку надходить 20 мг вільного йоду). У той же час у 1-2% хворих при тривалому прийомі препарату може розвитися гіпотиреоз (механізм не вивчений) з підвищенням рівня тироксину рТ3 (у 3-10 разів) і тиреоидинстимулирующего гормону.
Фармакокінетика. Біодоступність препарату низька. Період напівелімінації препарату коливається від 10 до 110 днів (у середньому). Однак постійна терапевтична концентрація (1-2,5 мкг/мл) досягається через 90-150 днів безупинного прийому. З цим часом збігається і максимальний терапевтичний ефект. Метаболізм відбувається в печінці, де від молекули бензофурана отщепляется йод, що виділяється із сечею, а сам бензофуран — через шлунково-кишковий тракт. Його метаболіт диаэтиламіодарон має великий обсяг розподілу і низький кліренс. Препарат зв’язується рецепторним апаратом тканин, у тому числі міокарда і жирової тканини, унаслідок чого спостерігається його кумуляція.
Кордарон випускається в таблетках по 200 мг і в ампулах по 150 мг. Використовують його при стенокардії напруги, аритміях. Він менш ефективний при вираженій стенокардії напруги і спокою.
Призначають препарат по 200 мг 3 рази в день (після їжі) протягом 5 днів, а потім по 200 мг 2 рази в день. Через 2 нед від початку прийому переходять на підтримуючу дозу в 200 мг/сут із дводенною перервою в тиждень. Маються дані про можливість застосування препарату й у більш високій дозі (1200 мг/сут).
При пароксизмальних тахикардиях уводять внутрівенно повільно в дозі 150-300-450 мг, а потім продовжують повільну инфузию 300 мг препарату. Повторне уливання здійснюють через добу в дозі 600-1200 мг у 250-500 мл 5% розчину глюкози. При необхідності внутрішньовенне введення повторюють через 72 ч. З метою профілактики аритмій застосовують препарат або внутрівенно, або усередину, починаючи з дози 400-600 мг/сут протягом 1-2 тижнів, а потім переходять на підтримуюче лікування по 200 мг 1 разів у день.
У важких випадках повторної желудочковой тахікардії і фибрилляции желудочков у 1/3 випадків приходиться комбінувати аміодарон з другими антіаритмическими препаратами, тоді необхідно зменшити його дозу на 50% і знизити дозу другого препарату. Адекватне дозування аміодарона дозволяє домогтися припинення залпових желудочкових чи екстрасистол урежения их частоти більш чем на 90%; знизити ризик повторної раптової зупинки серця (аритмической) серед хворих, що піддавалася реанімації у внебольничних умовах (крім хворих гострим інфарктом міокарда), протягом 1 року з 30-40% (без терапії кордароном) до 7-10%.
З числа аритмій показаннями до застосування аміодарона є: суправентрикулярная тахікардія по типі “поворотного порушення”, особливо зв’язана із синдромом Вольфа — Паркінсона — Уайта; синусовая тахікардія; предсердная і желудочковая экстрасистолия; тріпотіння передсердь; профілактика фибрилляции желудочков; профілактика раптової повторний аритмической смерті серед реанимированних після раптової смерті у внебольничних умовах (за винятком гострого інфаркту міокарда).
Взаємодія з іншими препаратами.
Кордарон при поєднаному застосуванні з дигоксином може привести до підвищення концентрації останнього в крові в 2 рази уже через тиждень після спільного прийому. Це зв’язано з уповільненням ниркової канальцевой секреції і печіночній елімінації дигоксина. Клінічні прояви такої взаємодії дуже серйозні: гноблення синоатриальной і атриовентрикулярной провідності, токсические явища з боку шлунково-кишкового тракту і ЦНС. При необхідності спільного використання доза дигоксина повинна бути зменшена наполовину.
Кордарон приводить до підвищення концентрації в плазмі крові дизопирамида, мекситила, новокаинамида, что виявляється уже в перші дні подовженням інтервалу QT і двунаправленной желудочковой тахікардією з переходом у фибрилляцию желудочков (у рідких випадках).
Сочетанное застосування верапаміла, дилтіазема, b-адреноблокаторів з кордароном може викликати синусовую брадикардію, атриовентрикулярную блокаду, виявити схований синдром слабості синусового вузла і часткове порушення атриовентрикулярной провідності. Описано випадки асистолії і фибрилляции желудочков серця при одночасному застосуванні кордарона і пропранолола.
Побічні явища при застосуванні кордарона зустрічаються часто і вони різноманітні: поразка шлунково-кишкового тракту і печінки; фотосенсибілізація і зміни шкіри; поразка ЦНС і периферичної нервової системи, легень, око; дисфункция щитовидної залози.
З боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні навантажувальних доз спостерігаються нудота, рідше блювота, відчуття дискомфорту, у 15% — гипертрансаминаземия, чи поноси запори. Майже в половини хворих відзначається фотосенсибілізація, сіро-фіолетова чи багряна-синя пігментація відкритих частин тіла.
У 15% випадків у хворих відзначаються кошмарні сни, парестезії, тремор, м’язова слабість, поліневрити, рідше дисфагия, атаксія і депресія.
При тривалому застосуванні (більш року) майже в 6% хворих описується поява “аміодаронового” легені (дифузійні интерстициальние інфільтрати, альвеолит, рідше плеврит). Клінічно “аміодароновое” легеня виявляється важкою задишкою, хрипами в легень, гіпоксемией, збільшенням СОЭ, числа лейкоцитів, активності ЛДГ. При безупинному прийомі майже у всіх хворих відзначається відкладення пігменту (промеланина і липофусцина) в епітелії роговиці, що супроводжується порушенням світловідчуття. Сітківка не страждає. Відкладення пігменту проходить повільно після припинення прийому препарату.
Протипоказання. Кордарон не можна застосовувати при усіх видах порушень провідності серця, бронхіальній астмі, гіпотиреозе, гіпертиреозі, вагітності, гіпотензии.
Стимулятори b-адренергічних рецепторів
До цієї групи відносяться похідні b-амінокетонов і фенотіазину. Вони впливають переважно на b1-адренорецептори серця.
Оксифедрин (L-оксифедрин — ільдамен, міофедрин) є производним b-аминокетонов. Препарат має позитивними инотропними властивості і при цьому балансується потреба міокарда в кисні. При використанні оксифедрина зменшується опір коронарних судин, розширюється їхній просвіт, збільшується коронарний кровоток. Оксифедрин — частковий агонист переважно b1-рецепторів серця; діє в меншій мері на a-рецептори, володіє частковим b-адреноблокирующим і хинидиноподобним дією.
Фармакокінетика. При прийомі оксифедрина усередину абсорбується близько 25% дози. Терапевтична концентрація його — 0,5-5 мкг/мл плазми крові. В організмі препарат перетворюється в норэфедрин, фармакологически активне з’єднання, і в метоксиакрилофенон.
Випускається оксифедрин у таблетках по 8 мг і капсулах по 16 мг.
Оксифедрин використовують для лікування стенокардії напруги з брадикардією, рекомендується застосовувати його при недостатності кровообігу.
Препарат призначають усередину по 8 мг 3 рази в добу, а при недостатньому ефекті, особливо при недостатності кровообігу, — по 16 мг 3 рази.
Протипоказання. Оксифедрин протипоказаний при недостатності аортального клапана з застійною недостатністю кровообігу і при субаортальном стенозі.
Антагоністи кальцію
Антагоністи кальцію відносять до блокаторам “повільних кальцієвих каналів”, чи блокаторам “входу іонів кальцію”. Кальцієві канали маються в синоатриальних, атриовентрикулярних шляхах, волокнах Пуркинье, миофибриллах міокарда, гладкомишечних клітинах судин, кістякових м’язах. Антагоністи Ca++ являють собою різні хімічні сполуки. В одну групу входять похідні папаверину (верапаміл, тіапамил); іншу, більш численну, групу представляють производние дигидропиридина (ніфедипін, нитрендипін, німодипін, фелодипін, нікардипін і т.д.). До препаратів групи пиперазина відносять лидофлазин, циннаризин, флунаризин. Дилтіазем належить до производним бензотіазепина.
Вазодилатирующие властивості найбільш виражені в производних дигидропиридина.
Антіангинальний ефект антагоністів кальцію зв’язаний як з їхньою прямою дією на міокард і коронарні судини, так і з впливом на периферичну гемодинамику. Антагоністи кальцію блокують надходження іонів кальцію в клітину, знижують перетворення зв’язаної з фосфатами енергії в механічну роботу, зменшуючи в такий спосіб здатність міокарда розвивати механічну напругу, а отже, і знижуючи його скоротність. Дія цих засобів на стінку коронарних судин веде до їх розширення (антиспастический ефект) і збільшенню коронарного кровотока, а вплив на периферичні артерії — до системної артеріальної дилатації, зниженню периферичного опору і систолического АТ. Завдяки цьому збільшується постачання міокарда киснем при зниженні потреби в ньому (схема 6). Блокада метаболізму Ca++ у клітці приводить до гноблення агрегації тромбоцитів, обумовленому порушенням синтезу проагрегантних простагландинов. Маються дані про антіатерогенних властивості антагоністів Ca++, отримані в дослідженнях у культурі тканин людської аорти й останнім часом у клініці.
З экстракардиальних ефектів найбільш важливим є здатність деяких антагоністів Ca++ знижувати тиск у легеневій артерії і викликати дилатацію бронхів. Однак місце антагоністів Ca++ у терапії бронхо-легочних захворювань вимагає подальшого вивчення. Описано позитивний вплив антагоністів Ca++ на мозковий кровообіг у хворих атеросклерозом артерій головного мозку і перенесших інсульт. Антагоністи кальцію володіють також антіаритмическими властивостями.
Розрізняють антагоністи Ca++ першого і другого покоління. До антагоністів Ca++ першого покоління відносять верапаміл, ніфедипін, дилтіазем. Особливостями препаратів першого покоління є: відносно коротка тривалість дії; властиве їм і обично небажане негативне инотропное дія; у деяких випадках значне гноблення атриовентрикулярного проведення, что за певних умов виключає їхнє застосування. Крім того, препарати цієї групи не володіють селективною специфічністю. Наприклад, ніфедипін є могутнім, але загальним артеріальної вазодилататором і, отже, не може бути застосований для впливу на визначене судинне ложе, таке как коронарна чи церебральна циркуляція. Верапаміл впливає однаковою мірою на міокард, судини й атриовентрикулярную провідну систему, а дилтіазем має властивості розширювати артериоли, але також діє на міокард і провідну тканину.
Ніфедипін (корінфар, фенігідин, адалат) — активний системний артериолярний дилататор, що володіє лише незначним негативної инотропним ефектом і практично що не має антіаритмических властивостей. У результаті розширення периферичних артерій знижується АТ, що викликає незначне рефлекторне частішання серцевих скорочень. Крім того, він блокує агрегацію тромбоцитів. Препарат застосовують для профілактики приступів стенокардії напруги, а також при варіантній (вазоспастической) стенокардії спокою завдяки його здатності усувати спазм.
Фармакокінетика. З белками плазми крові зв’язується близько 90% прийнятої дози ніфедипіна. Однак він значно менш липофилен і в меншому ступені, чим верапаміл, проникає в тканині. При внутрішньовенному введенні Т1/2 складає 3,6 ч, обсяг розподілу дорівнює 3,9 л/кг, а плазменний кліренс — 0,9 л/хв, постійна концентрація — 17 нг/мл. Ніфедипін цілком метаболизируется в печінці і виводиться із сечею винятково у виді неактивних метаболітів. Интериндивидуальние розходження у швидкості абсорбції визначаються інтенсивним ефектом “першого проходження” через печінку. Печіночне экстракционное відношення для ніфедипіна менше, ніж для верапаміла (близько 50%). Тотальний кліренс препарату — 0,5 л/кг/год (від 0,4 до 0,6).
При прийомі ніфедипіна всередину препарат усмоктується цілком. Біодоступність усіх лікарських форм складає 40-60%. Час настання максимуму концентрації в плазмі залежить від лікарської форми.
У випадку прийому ніфедипіна усередину у виді швидкорозчинних препаратів (адалат у капсулах, нификард у капсулах) період напіввиведення близький до такому при внутрішньовенному введенні. Для цієї лікарської форми середній терапевтичний рівень у крові дорівнює 30 нг/мл. Виявлена зв’язок між концентрацією ніфедипіна в крові і гемодинамическим ефектом. Начало дії ніфедипіна при прийомі капсул усередину настає через 30-60 хв. Гемодинамический ефект продовжується від 4 до 6 ч (у середньому 6,5 ч). Розжовування препарату прискорює початок его дії. Ефект при сублингвальном застосуванні настає через 5-10 хв, досягаючи максимуму через 15-45 хв. Антіангинальний ефект несколько уступає дії нітрогліцерину.
Усередину призначають по 10-20 мг 3-4 рази в день у капсулах і в звичайних таблетках, під мову — 10 мг з обліком індивідуальної переносимости. При неефективності дозу препарату збільшують до 20 мг 4 рази в добу. Ніфедипін у дозі 10 мг під мову приводить до зниження АТ протягом 20-60 хв. При артеріальній гіпертонії среднетяжелого плину дози препарату складають звичайно 20 мг 3 рази в добу.
Ніфедипін можна також уводити внутрівенно: 0,2 мг медленно капельно або за допомогою спеціальної дозуючої системи. Внутрішньовенне уведення використовують для лікування хворих з вазоспастической стенокардією, під час і після коронарної ангиопластики й операції аорто-коронарного шунтування.
У дітей, що страждають артеріальною гіпертонією, доза ніфедипіна коливається від 0,25 до 0,5 мг/кг маси тіла на прийом, а в дітей, що страждають гіпертрофічної кардиомиопатией, початкова доза складає 0,6 мг/кг.сут і в наступному підвищується до 0,9 мг/кг.сут.
У літніх хворих знижений метаболізм ніфедипіна при першому проходженні через печінку; унаслідок этого T1/2 препарату в них удвічі длиннее, ніж у молодих пацієнтів. Ці розходження, а також імовірність зменшення церебрального кровотока через різкої периферичний вазодилатации визначають початкову дозу ніфедипіна в літніх у 5 мг. У препаратів з уповільненим вивільненням T1/2 у літніх також збільшується в 1,5 рази, тому приймати ці препарати їм випливає в дозах від 20 до 60 мг 1 разів у добу. У хворих цирозом печінки T1/2 збільшується внаслідок зниження активності фармакометаболизирующих ферментів, зменшення печіночного кровотока і гіпопротеинемии (підвищення вільної фракції препарату в крові). Це диктує необхідність зменшення добової дози препарату. Хронічна ниркова недостатність, сеанси проведення гемодиализа і перитонеального діалізу не впливають на фармакокінетику ніфедипіна.
Медикаментозні взаємодії.
Ніфедипін впливає на фармакокінетику інших ліків, змінюючи їх метаболізм у печінці. Так, описано, що при сполученні ніфедипіна з пропранололом підвищується біодоступність останнього через пригнічення метаболічних перетворень b-адреноблокаторів при першому проходженні через печінку. Ніфедипін може привести до підвищення концентрації дигоксину. Інгібітор метаболізму циметидин, а також дилтіазем підвищують концентрації ніфедипіна в крові.
Верапаміл (ізоптін, фіноптін) відноситься до производним фенілалкіламинов, робить не тільки вазодилатирующее, але і виражене негативне инотропное дія й зменшує ЧСС. АТ під впливом препарату в звичайних дозах знижується незначно. Істотно придушуються провідність по атриовентрикулярному з’єднанню й автоматизм синусового вузла. Це дозволяє застосовувати препарат для лікування суправентрикулярних порушень серцевого ритму. Верапаміл є препаратом вибору для лікування стенокардії вазоспастического генеза (стенокардія Принцметала). Він має високу ефективність і при стенокардії напруги, а також при сполученні стенокардії із суправентрикулярними порушеннями ритму.
При внутрішньовенному введенні максимальний гіпотензивний ефект розвивається через 5 хв, пик депресії атриовентрикулярного проведення настає через 10-15 хв і триває протягом 6 ч. При прийомі препарату всередину дія починається через 1-2 ч і збігається з максимумом концентрації в крові.
Фармакокінетика. Незважаючи на гарну абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту при прийомі усередину (до 95%) біодоступність препарату низка і складає 10-20%. Це пояснюють високим ступенем зв’язування препарату з белками плазми (a1-кислим гликопротеином і альбуміном у середньому 90%), а також інтенсивним метаболізмом при першому проходженні через печінку. Верапаміл бистро метаболизируется в печінці шляхом N-деалкілирования і O-деметилирования, розпадаючись на несколько метаболітів. Нагромадження основного препарату і его метаболітів в організмі пояснює посилення ефективності при курсовому прийомі верапаміла. Найбільше значення серед метаболітів має норверапаміл, тому що з них только він володіє гемодинамическими властивостями (близько 22% вазодилатирующей активності в порівнянні з верапамілом). Період напіввиведення верапаміла — близько 5 ч. Дія верапаміла після прийому усередину починається через 1 ч, досягає максимуму через 2 ч і продовжується до 6 ч. При внутрішньовенному болюсном уведенні дія препарату починається через 3-5 хв. Однак уже через 10-20 хв воно закінчується, что відбиває високий рівень его метаболізму при першому проходженні через печінку. Виводиться верапаміл головним чином нирками (70% дози). Його метаболіти виводяться нирками і шлунково-кишковим трактом. При тривалому застосуванні верапаміла его кліренс знижується в 2 рази, а період напівелімінації збільшується в 1,5 рази, що обумовлено гнобленням ферментних систем печінки, метаболизирующих верапаміл. Терапевтична концентрація верапаміла в крові — 100 нг/мл, у слині — 80 нг/мл. Виявлений виразний зв’язок між концентрацією основної речовини і его метаболіту в крові і его антіангинальним ефектом. Толерантності до верапамілу не виникає.
Всередину препарат призначають у дозі 80-120 мг 3-4 рази в день, максимально — до 720 мг/сут. Внутрівенно його вводять по 5-10 мг болюсом для лікування суправентрикулярних аритмій.
Терапевтичної концентрації в крові (150 нг/мл), необхідної для купирования тахиаритмий, можна досягти шляхом инфузии 10 мг верапаміла протягом 2 хв чи инфузией препарати в дозі 0,375 мг/хв за 30 хв із наступним тривалим уливанням по 125 мг/хв.
Слід зазначити, что суточние дози верапаміла (від 160 до 960 мг/сут) відрізняються від індивідуума до індивідуума, что пояснюють індивідуальними розходженнями у фармакокінетиці. При тривалому застосуванні препарату внаслідок гноблення его метаболізму в печінки і нагромадження норверапаміла “коректні” (тобто безпечні) дози верапаміла складають 160 мг 2-3 рази в добу.
У дітей для тривалого лікування використовують добові дози від 0,4 до 2,9 мг/кг (у середньому 1,36 мг/кг). Вони забезпечують ефективне лікування і профілактику суправентрикулярной тахікардії; при цьому концентрація верапаміла в крові складає 248 нг/мл і норверапаміла — 64 нг/мл. Варто пам’ятати, що в дітей T1/2 коротшає з віком.
Літнім хворим призначають більш низькі дози верапаміла через зменшення швидкості метаболізму, печіночного кровотока і більш низької (на 25%) терапевтичній концентрації препарату в крові.
У хворих цирозом печінки збільшений T1/2 і обсяг розподілу, а тотальний кліренс препарату знижений. Існує думка, що добова доза верапаміла в таких хворих повинна бути на 20% менше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки.
Производние фенілалкіламинов другого покоління (анипамил, фалипамил, галлопамил, тіапамил) також знайшли застосування в клініці.
У клінічній практиці застосовуються і производние дифенілалкіламинов (бепредил, цинаризин, флюнаризин, лидофлазин, пергекселин, прениламин).
Циннаризин і флюнаризин відносяться до антагоністів Ca++ групи B, що блокує вхід Ca++ у клітину лише на 60-70%. Вони використовуються переважно в неврологічній клініці, у хворих з цереброваскулярной недостатністю.
Дилтіазем (дільзем) — похідне бензотіазепіна — є новим типом антагоністів кальцію. Препарат ингибирует надходження кальцію в клітини гладкої мускулатури, блокуючи повільні кальцієві канали. Це викликає дилатацію артериол, особливо коллатеральних коронарних судин, завдяки чому збільшується коронарний кровообіг. Відзначається також деяке зростання ниркового кровотока. Дилтіазем зменшує агрегацію тромбоцитів, что варто враховувати при його застосуванні. За даними клінічних тестів, дилтіазем зменшує потребу серцевого м’яза в кисні і відсуває початок ішемічних болів.
Фармакокінетика. Прийнятий перорально дилтіазем усмоктується майже цілком. Через особливості метаболізму его біодоступність дорівнює приблизительно 45% (табл. 11.5). Близько 80% дилтіазема знаходиться в плазмі в зв’язаному виді, але только 40% зв’язано з альбуміном. Тому дигоксин, гидрохлортіазид, пропранолол, саліцилова кислота, варфарин не роблять ніякого впливу на концентрацію вільного дилтіазема в плазмі крові. T1/2 складає близько 3 ч. Дилтіазем майже цілком метаболизируется з появою активного метаболіту – дезацетилдилтіазема, і только 0,1-4% его виділяється в незміненому виді. Гемодинамический ефект добре корелює з концентрацією дилтіазема в плазмі.
Препарат застосовують при стенокардії, стенокардії Принцметала, різних формах артеріальної гіпертонії.
По фармакологічному ефекті дилтіазем займає проміжне положення між ніфедипіном і верапамілом. Він гнітить функцію синусового вузла й атриовентрикулярную провідність у меншій мері, чим верапаміл, а АТ знижує менше, ніж ніфедипін.
Поєднане застосування.
b-Адреноблокатори можуть потенціювати брадикардію і порушення атріовентрикулярної провідності, викликувані антагоністами кальцію. Гіпотензивні засоби і диуретики можуть підсилювати гіпотензивний ефект; галотан підсилює пригнічувальний вплив дилтіазема на діяльність серця.
Випадки передозування антагоністів кальцію пока невідомі, у рідких випадках лікування проводиться за допомогою внутрішньовенної инфузии хлориду кальцію.
Побічна дія.
Загальними для антагоністів кальцію побічними діями, зв’язаними з периферичної вазодилатацией, є гіперемія шкірних покривів обличчя і шиї, артеріальна гіпотонія, запори. При прийомі ніфедипіна можливі тахікардія і набряки гомілок і стіп, не зв’язані із серцевою недостатністю. Унаслідок кардиодепрессивного дії верапаміл може викликати брадикардію, атриовентрикулярную блокаду й у рідких випадках (при застосуванні великих доз) — атриовентрикулярную дисоціацію. Артеріальна гіпотонія как побічний ефект може розвиватися в основному при внутрішньовенному введенні препаратів. Головні болі, припливи зустрічаються приблизно в 7-10% випадків, запори — у 20%, нудота — у 3%, брадикардія (при застосуванні верапаміла і дилтіазема) — у 25%, тахікардія — у 10% і набряки стіп — у 5-15% хворих.
Взаємодія блокаторів кальцієвих каналів.
При одночасному застосувані нестероїдних протизапальних препаратів, сульфаніламідів, лідокаїну, діазепаму, дизопіраміду, дигітоксину чи непрямих антикоагулянтів з блокаторами кальцієвих каналів може відбуватись значне зростання вільної фракції останніх. Небезпечно вводити БКК (особливо групи верапамілу і дилтіазему) разом з хінідином , новокаїнамідом і серцевими глікозидами, оскільки може виникнути надмірне зниження частоти серцевих скорочень.
Синергічними є комбінації БКК з діуретиками, клофеліном, апресином, b-адреноблокаторами (малі дози!), ІАПФ, АРА-ІІ.
Таким чином, БКК є метаболічно нейтральними (не порушують вуглеводного, ліпідного і уратного обміну); не підвищують тонусу бронхів; не порушують концентрації калію та магнію вкрові (оскільки розширюють привідну клубочкову артерію); не зменшують фізичної, розумової та сексуальної активності; не викликають депресії; викликають регрес гипертрофії лівого шлуночка і мають нефропротекторну дію.
БКК покращують якість життя, однак препарати першого покоління не збільшують виживання. Що стосується препаратів другого покоління, то питання про їх вплив на тривалість життя в даний час ще до кінця не вияснене.
