Лекція 3: Безпека лікарських засобів як фармакоекономічна категорія. Види небажаної дії ліків. Система фармакологічного нагляду в Україні

Лекція 3: Безпека лікарських засобів як фармакоекономічна категорія. Види небажаної дії ліків. Система фармакологічного нагляду в Україні

 

План

1.    Безпека лікарських засобів як фармакоекономічна категорія. Кри­те­рії безпеки медичних технологій.

2.    Медичне та соціально-економічне значення побічної дії ліків. Значення діяльності щодо збору та реєстрації побічної дії ліків для проведення фармакоекономічних досліджень.

3.    Визначення понять побічна та небажана дія ліків. Види побічної та не­ба­жа­ної дії ліків.

4.    Фактори, що сприяють розвитку побічних ефектів.

5.    Сучасні методи збору, аналізу та систематизації інформації про небажану та побічну дію лікарських засобів.

6.    Система фармакологічного нагляду в Україні: законодавча база, організаційна структура, основні задачі та напрямки діяльності.

7.    Порядок надання звітів про побічну дію лікарських засобів в Україні.

8.    Система моніторингу спонтанних повідомлень про небажані ефекти лікарських засобів в Україні.

 

1.     Безпека лікарських засобів як фармакоекономічна категорія

 

Порядок здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування

Наказ Міністерства охорони здоров’я України 27.12.2006 N 898 

 

Порядок проведення моніторингу безпеки та ефективності лікарських засобів у стаціонарах закладів охорони здоров’я

Наказ Міністерства охорони здоров’я України 24.07.2009 N 531

 

Вимоги ВООЗ до сучасного лікарського засобу

·        Висока ефективність

·        Безпечність

·        Доступність для пацієнта

Завдання лікування (фармакотерапії)

·        Зменшення смертності

·        Покращання якості життя

Ø У кожного 20 хворого у світі прийом ЛЗ            супроводжується ПД

Ø    У стаціонарах, де 50% госпітального фонду складає інтенсивна терапія, ПД ЛЗ реєструють у кожного 3-го пацієнта

Ø    0,5% з них – серйозні ПД, а 0,25% – закінчуються летально

Ø    У 80% хворих ПД ЛЗ можна попередити

Наслідки неефективного призначення ЛЗ

ü Зменшення ефективності фармакотерапії (до рівня плацебо  -ефекту)

ü   Погіршення протікання захворювання

ü   Збільшення частоти госпіталізації

ü   Збільшення затрат на лікування

ü  Збільшення смертності

Розвиток  ПД ЛЗ – загальні положення

ü Будь-який ЛЗ може  розвиток ПД

ü    ПД ЛЗ  різноманітні, можуть бути  специфічними  або повторяти клінічні прояви хвороби

ü    Хворі  повинні  бути  на 100% інформовані про можливі  ПД ЛС

ü Медичний працівник зобов’язаний реєструвати кожен випадок ПД ЛЗ і своєчасно інформувати про це органи Державної регулюючої системи

Класифікація  ПР ЛЗ:

1. Передбачувані

·        фармакологічні

·        токсичні

·        взаємодія з іншими ЛЗ

·        характер захворювання

2. Непередбачувані

·        імунні

·        ідіосинкразія

·        генетичні порушення

Причини  виникнення ПД ЛЗ

1. Фактори, які  не пов’язані  з дією ліків:

    Особливості  організму хворого (вік, стать, генетичні особливості, схильність  до алергічних реакцій, специфіка протікання  захворювання , шкідливі звички)

    зовнішні, стосовно хворого, фактори (лікар, що проводить фармакотерапію, екологічне середовище, умови праці   та ін.)

2. Фактори, які пов’язані з   побічною дією:

    клініко-фармакологічна характеристика ЛЗ, адекватність вибору препарату

    метод застосування  препарату

    Взаємодія ЛЗ при поліпрагмазії

Групи ПР/ПД ЛЗ

1.     Алергічні

2.     Токсичні

3.     Місцеві

4.     Реакції при взаємодії ЛЗ

5.     Реакції на відміну ЛЗ

6.     Тератогенні ефекти

7.     Канцерогенні ефекти.

Фактори, що визначають побічні реакції лікарської речовини (залежать від речовини,що використовується)

1. Фізико-хімічні і  фармакокінетичні характеристики

·        ексціпієнти (індиферентна складова частина лікарства)

·        біодоступність препарату

2. Доза

3. Спосіб введення и тривалість застосування

Джерела інформації про ПД ЛЗ в національні центри

Ø У Франції, Норвегії, Швеції – лікарі, стоматологи, провізори

Ø    В Росії – лікарі всіх спеціальностей

Ø    В Німеччині, Італії, Франції, Японії, США – лікарі і виробники ЛЗ

Методи отримання повідомлень про ПР/ПД ЛЗ

1.     Спонтанні повідомлення

2.     Активний моніторинг стаціонарів

3.     Рецептурний моніторинг

4.     Вивчення в групах

5.     Порівняльне вивчення

Вимоги ВООЗ до ЛЗ:

ü ефективність

ü  безпека

ü  доступність та прийнятність для пацієнта

ü головний критерій – користь/ризик

Забезпечують з позицій доказової медицини раціональну фармакотерапію

Профіль безпеки ЛЗ (ВООЗ)

n  Профіль безпеки – це сукупність показників, яка є результатом фармакоепідеміологічного або клінічного дослідження і дозволяє зробити наступні висновки відносно подальшого перебування ЛЗ на фармацевтичному ринку

n  Мета профілю безпеки – ідентифікація або виявлення кількості ризиків по відношенню до профілю безпеки зареєстрованого ЛЗ

n  Методи профілю безпеки – фармакоепідеміологічні або клінічні дослідження, які здійснюються виробником/власником реєстраційного посвідчення у постреєстраційний період (PASS)

Профіль безпеки ЛЗ

У випадку

n  якщо співвідношення серйозних очікуваних ПР до обсягу продаж препарату перевищує межу 1:1000,

n  а несерйозних очікуваних межу 1:100 (ВООЗ)

необхідно проводити дослідження профілю безпеки препарату, що являє собою третій рівень фармаконагляду

Фактори, що сприяють збільшенню кількості ПД ЛЗ

n  Зміна термінів експертної оцінки і процесу реєстрації нових ЛЗ

n  Постійне зростання кількості генеричних ЛЗ

n  Фетишизація і міфотворення у фармакотерапії

n  Самолікування і недобросовісна реклама ЛЗ

n  Розповсюдження БАДів

n  Помилки лікарів і медичного персоналу

Витрати:

n  прямі – реальна ціна ЛЗ та все, що пов’язане з їх впровадженням: діагностичні тести, моніторинг, лікування та профілактика ПР;

n  опосередковані – включають терміни непрацездатності (будь-які), непрацездатність;

n  нематеріальні витрати – фактори, які важко оцінити (наприклад, біль і страждання пацієнтів).

Фармакоекономічний аналіз застосовується для з’ясування наступних перспектив:

n  суспільства

n  пацієнта

n  дистриб’ютера

n  фармацевтичної компанії.

   Найбільш широка та суттєва перспектива – це виграш суспільства в цілому.

На підставі порівняння даних, отриманих при клінічних випробуваннях та шляхом спонтанних повідомлень, вважається, що тільки 2-5% рівень інформування про ПР ЛЗ.

Спеціалізовані центри фармаконагляду досягають 10-20%.

(EMEA/ CPMP Working Group with Patients Organisations. Outcome of Discussions and Proposals for Action. London, 2004)

Фармацевтичні компанії не в повній мірі виконують покладену на них функцію виявляти і передавати у регуляторні органи інформацію про ПР, не проводять необхідних постмаркетингових досліджень. Дуже низька активність лікарів, які не повідомляють про 95-98% ПР!

(EMEA/ CPMP Working Group with Patients Organisations. Outcome of Discussions and Proposals for Action. London, 2004)

У США фармацевтичні компанії забезпечують до 96% повсякденної інформації про ПР ЛЗ, а в Україні – ?!

Принципові шляхи подальшого удосконалення системи фармаконагляду в Україні у світлі Дорожньої карти МОЗ України у фармацевтичному секторі (2008-2011)

      I.            Законодавчі:

       ü   необхідність нової редакції Закону України “Про ліки”;

       ü   наявність законодавчої бази для медичного страхування;

       ü   приведення правової бази та підзаконних актів до міжнародних вимог.

   II.            В галузі охорони здоров’я:

       ü   створення національного формуляру ЛЗ затвердження обґрунтованих стандартів лікування;

       ü   підготовка високваліфікованих кадрів для системи контролю за безпекою ліків для виробників (клінічних фармацевтів, фармакологів), для служб охорони здоров’я і роботи в регуляторних органах (клінічних фармакологів);

       ü   створення умов і впровадження системи моніторингу ПД як ІІ і ІІІ рівнів фармаконагляду (опанування методами та розвиток фармакоекономічних, фармакоепідеміологічних досліджень).

III.            У фармацевтичному секторі:

       ü   обов’язкова активна участь виробників ЛЗ в постйному контролю  за безпекою ЛЗ при їх медичному застосуванні в умовах реальної діяльності системи охорони здоро;

       ü   подальше удосконалення взаємодії системи контролю за якістю ЛЗ і фармаконагляду;

       ü   активне залучення до контролю за безпекою ліків при їх медичному застосуванні як джерела інформації мережі аптечних закладів (незалежно від форм власності)

 

2. Систематизація даних про побічні реакції лікарських засобів

 

У 70-х роках виникла перша систематизація спонтанних повідомлень про побічні реакції, небажані ефекти лікарських засобів. Поштовхом до цього було викриття небажаних ефектів лікарських засобів, які почали виявлятись після впровадження препаратів у загальну практику. Зокрема, була розкрита залежність між експозицією хлорамфеніколу і розвитком агранулоцитозу у пацієнтів, прийом талідоміду у США і виражений тератогенний ефект – “талідомідова трагедія”. Усе це зумовило необхідність проведення постійного моніторингу небажаних явищ і аналізу можливої їх залежності від експозиції лікарського засобу.

У 1961-1965 рр. в Австралії, Великобританії, Нідерландах, Італії, Швеції вперше було впроваджено систему моніторингу усіх підозрілих явищ, які можуть бути спричинені проведенням фармакотерапії (спонтанний моніторинг небажаних ефектів лікарських засобів). Досвід цих країн був використаний ВООЗ, яка створила міжнародний проект спонтанного збору небажаних ефектів лікарських засобів.

З 1968 р. ВООЗ встановила вимоги до проведення збору даних про побічні реакції, небажані явища, визначення їх правдивості та можливої залежності від експозиції лікарського засобу. Документ передбачає подання до бази даних відомостей про небажані явища, які ймовірно пов’язані з фармакотерапією та подальшу оцінку бази даних щодо виявлення невідомого ризику фармакотерапії. Кожний збір побічних, небажаних реакцій на лікарські засоби – це і є казуїстика небажаних явищ у конкретній популяції, що спостерігаються у хворого і спричинені прийомом лікарського засобу на сучасному етапі чи в минулому. На основі такої бази даних можна генерувати сигнал, якщо вдалося виявити залежність (зв’язок) між експозицією ліків і спостереженим явищем, тоді можливо говорити про небажаний ефект лікарського засобу.

Небажаний ефект лікарського засобу – це неочікувана реакція хворого на лікарський засіб у звичайному дозуванні препарату. Поряд із небажаним ефектом розрізняють побічні ефекти лікарського засобу, що випливають із його фармакологічних властивостей. Побічні ефекти також є предметом дослідження і збору для спонтанного моніторингу лікарських засобів. Інколи при такому зборі інформації, наприклад, тератогенна дія препарату, підтверджується наявність залежності і проводять зміну у використанні лікарського засобу, що впливає і на споживання лікарських засобів (наприклад, препарат із тератогенною дією буде протипоказаний вагітним жінкам).

В Україні для досягнення гармонізації з нормами, що застосовуваються у міжнародній практиці, вимогами ВООЗ був прийнятий Наказ МОЗ від 19.12.2000 р. № 347 “Про затвердження Інструкції про здійснення нагляду за побічними реакціями/діями лікарських засобів”. Затверджено новий Наказ МОЗ від 27.12.2006 р. № 898 „Про затвердження Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування”. Відповідно здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, покладено МОЗ України на Державний фармакологічний центр, та використовуються такі терміни:

Дослідження «випадок-контроль» – вид фармакоепідеміологічного дослідження, яке проводиться на двох групах пацієнтів, в однієї з яких присутні конкретні захворювання чи побічні реакції, а в іншої – немає подібних захворювань чи побічних реакцій, з метою виявлення кумулятивних ефектів при тривалому засто­суванні лікарських засобів та серйозних побічних реакцій.

Клінічне випробування (клінічне дослідження) лікарського засобу – будь-яке дослідження за участю людини як досліджуваного, призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакологічних та/або інших фармакодинамічних ефектів одного або декількох досліджуваних лікарських засобів, та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів, та/або для вивчення усмоктування, розподілу, метаболізму та виведення одного або кількох лікарських засобів з метою підтвердження його (їх) безпечності та/або ефективності.

Когортне дослідження – вид фармакоепідеміологічного дослідження при проведенні якого протягом певного періоду часу ведеться спостереження за двома підібраними великими групами хворих, одна з яких отримує досліджуваний препарат, а інша – його не отримує, з метою виявлення побічних реакцій.

Непередбачена побічна реакція – побічна реакція, характер або тяжкість якої не узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб (наприклад, з брошурою дослідника для незареєстрованого лікарського засобу або з листком-вкладишем/ інструкцією для медичного застосування зареєстрованого лікарського засобу).

Передбачена побічна реакція – побічна реакція, характер або тяжкість якої узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб (наприклад, з брошурою дослідника для незареєстро-ваного лікарського засобу або з листком-вкладишем/інструкцією для медичного застосування зареєстрованого лікарського засобу).

Підозрюваний лікарський засіб – лікарський засіб, при призначенні якого існує причинно-наслідковий зв’язок між клінічними проявами будь-якої побічної реакції та його медичним застосуванням.

Побічна реакція – будь-яка небажана негативна реакція, яка виникає при застосуванні лікарських засобів у звичайних дозах, рекомендованих для профілактики, діагностики та лікування захворювань, або з метою модифікації фізіологічних функцій організму.

Співвідношення “ризик/користь” – співвідношення кількісної та якісної оцінки виявлених факторів позитивного впливу лікарського засобу на серйозність та важкість перебігу захворювання у хворих та проявів відомих небезпечних властивостей лікарського засобу при його медичному застосуванні, які погіршують перебіг захворювання або є причиною розвитку нових шкідливих впливів лікарського засобу на організм та якість життя хворого.

Серйозна побічна реакція – будь-який несприятливий медичний прояв при застосуванні лікарського засобу (незалежно від дозування), який призводить до смерті, представляє загрозу життю, вимагає госпіталізації або збільшення терміну госпіта­лізації, призводить до довготривалої або значної непрацездатності чи інвалідності, або є вродженою аномалією чи вадою розвитку.

Сумнівна побічна реакція – несприятливий клінічний прояв, який включає також зміни лабораторних показників, що виникає при відсутності чіткого зв’язку в часі з прийомом лікарського засобу. Присутні інші фактори (лікарські засоби, захворювання, хімічні речовини), які також можуть бути причиною виникнення побічної реакції.

Умовна побічна реакція – несприятливий клінічний прояв, а також зміни лабораторних показників, які важко оцінити. Необхідно отримати додаткові дані для оцінки або ці отримані дані у теперішній час аналізуються.

Фармакоепідеміологічне дослідження – дослідження ефективності та/або безпеки медичного застосування лікарського засобу, яке спрямоване на виявлення або підтвердження його клінічних, токсикологічних, фармакодинамічних та/або фармакокінетичних властивостей, властивих йому побічних реакцій та взаємодії з іншими лікарськими засобами, яке може проводитись як неінтервенційне дослідження.

Фармакологічний нагляд – державна система збору даних, яка, на основі отриманої інформації про побічні реакції лікарських засобів в умовах їх звичайного застосування, забезпечує прийняття відповідних регуляторних рішень щодо зареєстрованих в країні лікарських засобів. Ця інформація повинна порівнюватись з даними по вивченню споживання лікарських засобів. Система фармакологічного нагляду також забезпечує вивчення всіх наявних даних щодо нераціонального застосування лікарських засобів та випадках їх зловживання, що може впливати на оцінку ризику та користі, пов’язаних із прийомом лікарських засобів.

В Україні прийняті кількісні вимоги до визначення частоти побічних реакцій лікарських засобів.

Частота випадків побічної реакції лікарського засобу – співвідношення кількості пацієнтів, у яких в окреслений період часу виникла побічна реакція при застосуванні лікарського засобу до кількості пацієнтів, які в окреслений період часу застосовували цей лікарський засіб, виражене у відсотках.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції лікарського засобу: понад 10% – дуже часті; 1-10% – часті; 0,1-1% – нечасті; 0,01-0,1% – рідкі; менше 0,01% – рідкісні.

Терапевтична оцінка лікарського засобу – це інформація про лікарський засіб, яка характеризує ймовірність користі та ризику схеми лікування в окремих популяціях. Аналіз залежності (зв’язку) необхідно проводити, щоб вхідні дані відповідали дійсності, тоді їх можна використати для тестування зв’язку і причинної залежності (каузальності).

У центральну базу даних ВООЗ або до бази даних у кожній державі надходить інформація про усі випадки небажаних ефектів лікарських засобів, що дає уявлення про частоту небажаних явищ.

Якщо ця частота небажаних ефектів лікарських засобів є високою, то це є підставою, щоб така інформація, як сигнал, була оприлюднена і був проведений аналіз на виявлення залежності між явищами та експозицією ліків.

Лікар також отримує релевантну інформацію від хворого про небажаний ефект лікарського засобу, опрацьовує її та надсилає до державного центру. Фармацевтичний виробник зобов’язаний надсилати до уповноваженого державного центру звіти про виявлені небажані ефекти лікарських засобів. Наприклад, у Франції фармацевтичні виробники повинні надсилати такі дані безпосередньо до центру ВООЗ в м. Уппсала.

Значна кількість фармацевтичних фірм, щоб контролювати безпечність своїх лікарських засобів, сприяє збору інформації про небажані й побічні ефекти. У випадку неочікуваних ефектів лікарських засобів, фірма повинна вчасно зреагувати і дати оцінку казуального відношення між експозицією лікарського засобу та спостереженими небажаними явищами. Наприклад, у хворих, що приймали препарат флуоксетин було багато випадків, коли лікування пов’язували із суїцидом (самогубством). Фірма Елі Ліллі (США) змушена була довести, що ці випадки не пов’язані з прийомом препарату, а зумовлені великою кількістю важких депресій у хворих. Не було виявлено залежності між прийомом флуоксетину з описаним явищем. Тому збір інформації про побічні реакції є обов’язком фармаконагляду виробника, щоб вчасно відреагувати на несприятливу ситуацію про побічні реакції лікарського засобу, розвіяти підозри про ризик прийому препарату і захистити споживача від важких наслідків.

В Україні затверджені три форми карт-повідомлень про виявлені побічні реакції лікарського засобу, що надсилаються до Державного Фармакологічного центру. Відповідно до Наказу МОЗ України від 27.12.2006р. № 898 регулярний звіт подається з такою періодичністю. Після першої реєстрації в Україні, як першій країні світу, або з моменту міжнародної дати народження лікарського засобу:

– один раз на 6 місяців – протягом перших 2 років після

одержання реєстраційного посвідчення;

– один раз на рік – протягом наступних 3 років;

– надалі – один раз на 5 років за умови знаходження лікарського засобу на фармацевтичному ринку в Україні;

– негайно за запитом Центру.

Періодичність подання регулярного звіту може бути змінена при:

– появі нових показань до призначення та нових шляхів введення, розробці нових лікарських форм, які відрізняються від вже зареєстрованих для активної субстанції;

– видачі нової ліцензії на лікарський засіб, який має той самий якісний та кількісний склад діючих та допоміжних речовин, а також лікарську форму та шлях введення, що і раніше зареєстрований.

Таким чином, в Україні створена законодавча база до збору інформації про побічні дії/реакції на лікарські засоби. Були прийняті відповідні регуляторні рішення щодо подальшого застосування та обігу лікарських засобів (див. табл. 4.10).

Якщо співвідношення серйозних очікуваних побічних реакцій до обсягів реалізації препарату перевищує межу 1:1000, а несерйозних очікуваних – межу 1:100 (вимоги ВООЗ, 1995), то проводять дослідження профілю безпеки препарату.

Профіль безпеки препарату – це сукупність показників, яка є результатом фармакоепідеміологічного дослідження або клінічного випробування і дозволяє зробити висновки щодо по­дальшого перебування лікарського засобу на фармацевтичному ринку.

Так, у 2002-2005 рр. були проведені дослідження з вивчення профілю безпеки препаратів фуразолідону (таблетки, суспензія) від різних виробників. Протимікробні засоби нітрофуранового ряду для внутрішнього застосування були віднесені до переліку рецептурних ліків і зобов’язали виробників внести такі зміни до інструкції на лікарські засоби: препарат виключено з групи, яка може застосовуватись у дітей віком до 8 років, чітко зазначено спосіб застосування – приймати внутрішньо після їжі, запиваючи великою кількістю рідини – 100-200 мл.

В Україні, в результаті накопичення інформації про побічні реакції на лікарські засоби, були прийняті рішення щодо заборони чи обмеження до медичного застосування деяких препаратів.

Отже, в Україні створена система та відповідна законодавча база нагляду за побічними реакціями лікарських засобів.