Home » Лекція 4

Лекція 4

11 Червня, 2024

Лекція 4

Загальна nхарактеристика мітохондріальної патології,

клініка, діагностика, лікування.

План лекції:

1. Визначення нозології.

2. Актуальність.

3. Історична довідка

4. Мітохондріальна ДНК, тип спадкування.

5. Етіопатогенез мітохондріальних захворювань

6. Класифікація nпатогенних мтДНК мутацій

7. Класифікація nмітохондріальних захворювань

8. Органопатії при дефектах дихального ланцюга

9. Клінічні особливісті мітохондріальних захворювань

10. Методи дослідження мітохондріальних захворювань

11. Місенс-мутантні nмітохондропатії

12. Мутації у генах тРНК

13. Делеції або дуплікації мтДНК

14. Лікування nмітохондріальних захворювань

15. Джерела nінформації.

Мітохондріальні захворювання – це гетерогенна nгрупа спадкових захворювань, яка характеризується патологією в системі nмітохондрій (порушення структури, функцій мітохондрій), що призводить до nорганопатій тих органів, в яких вони максимально містяться.

Біохімічно мітохондропатії – це порушення ферментів або nферментних комплексів, безпосередньо залучених у виробництві хімічної енергії nза допомогою окислювального фосфорилювання.

Існує дефіцит виробництва клітинної енергії внаслідок nгенетичного дефекту мітохондріальної ДНК.

АКТУАЛЬНІСТЬ

– значна nрозповсюдженість у вигляді полісиндромної патології з більш частим ураженням:

• нервової системи • очей • серця • нирок

• м”язової системи • ендокринних органів

– неефективне nтрадиційне лікування

– сімейний nхарактер патології (у випадку порушення окислювального фосфорилювання)

частоту дисфункції дихального ланцюга nоцінюють від 1 на 5-10 тисяч до 4-5 на 100 тисяч новонароджених

– мають nтенденцію до росту в геометричній прогресії

– виражена nінвалідизація

Історична довідка

• 1962 рік – вперше відкриті мітохондріальні nзахворювання (описана хвороба Люфта у молодої жінки)

• 1960-1990р.р.- діагностика мітохондропатій nвизначалась тільки біохімічними і морфологічними критеріями

• 1988р. – вперше доведена роль мутації мт ДНК, nзакладені базисні принципи мітохондріальної патології.

• Мітохондрія описана Альтманом понад 100 років nтому, як бактерія –паразит

• Мітоходрії – це унікальні енергетичні фабрики клітин: забезпечують майже 90% nвсієї енергії для потреби організму у вигляді молекул АТФ.

• Будова мітохондрій :

• Зовнішня мембрана: висока проникливість, nвідділяє органелу від цитоплазми клітини

• Внутрішня мембрана: утворює крипти, містить 5 nмультиферментних комплексів дихального ланцюга

• Матрикс : протікають більшість біохімічних nпроцесів окислювального фосфорилювання і оновлення в дихальному ланцюзі

• Мітоходрії мають свої власні ДНК, РНК і nрибосоми

Мітохондріальна ДНК (мт ДНК) – це:

• мікроскопічна молекула, яка включає 16569 пар нуклеотидів

• Кожна клітина містить від 2 до 20 кільцевих молекул мітохондріальної ДНК n(мтДНК)

• складається з двох комплементарних ланцюгів протилежної орієнтації

• кодує 37 генетичних продуктів: 2 гени рРНК, 22 гени тРНК і 13 структурних генів

• Одночасно в клітині можуть співіснувати нормальний (дикий) і мутантний типи nмтДНК, що прийнято позначати терміном гетероплазмія

• Обидва типи мтДНК в процесі поділу клітини розподіляються випадково між дочірними nклітинами

• Тому в наступних поколіннях частина клітин можуть мати тільки нормальні nмтДНК, частина – тільки мутантні, а третя частина – і ті і інші типи мтДНК

• Характерне материнське спадкування

Материнське спадкування

Фізіологія материнського типу спадкування на відміну від менделівського nтипу полягає в тому, що під час запліднення при проникненні в яйцеклітину nсперматозоїд втрачає хвіст з мітохондріями і мт ДНК. Тому в яйцеклітину попадає nлише ядерна ДНК спермію. Подібний механізм зумовлює те, що патогенні мутації мт nДНК і викликані ними клінічні фенотипи передаються дітям лише від матері.

Випадків батьківської передачі nмітохондріальних захворювань не задокументовано.

Тип успадкування мітохондріальних захворювань

• Може бути:

– Рецесивним

– Домінантним

– Х- зчепленим (при ураженні ядерної ДНК,особливо nу дітей віком до 5років)

– Материнським, з варіабельною експресією або nпенетрантністю

Етіопатогенез мітохондріальних nзахворювань

• Порушення процесу виробництва внутріклітинного синтезу АТФ, який носить nназву окислювального фосфорилювання

• Порушення оновлення в дихальному ланцюзі, який структурно складається з nферментних комплексів, що розміщуються у внутрішній мембрані мітохондрій

• Мутації 13 поліпептидних субодиниць дихального ланцюга, що кодуються генами nмт ДНК

• Органи і тканини характеризуються різною залежністю від активності системи nокислю-вального фосфорилювання мітохондрій, і це зумовлює більш часте їхнє nураження при експресії патогенних мутацій мтДНК.

Найбільша залежність:

– ЦНС, включаючи органи зору

– міокард

– скелетні м”язи

– нирки

– ендокринні органи

– печінка (подано в порядку зменшення)

Класифікація патогенних мтДНК мутацій

Молекулярно-генетична класифікація:

• інсерція-делеція мтДНК

– зовнішня офтальмопатія

– синдром Кернса-Сейра

– синдром Пірсона

– асиметричний птоз

– двобічний птоз з офтальмопарезом та міотонією м’язів нижніх кінцівок

– дилятаційна кардіоміопатія

– NARP-синдром

• мутації структурних генів

– синдром MERRF

– синдром nMELAS

• заміна основ з порушенням білкового nсинтезу в мітохондріях

– фумарова ацидемія

глутарова ацидемія

Класифікація мітохондріальних nзахворювань (Wallace,1992)

1. Місенс-мутантні:

– Нейроофтальмопатія Лебера

– Пігментний ретиніт

2. Мутації у генах тРНК:

– синдром MERF

– синдром nMELAS

3. Делеції nабо дуплікації мтДНК:

– зовнішня офтальмопатія

– синдром Кернса-Сейра

– синдром Пірсона

– асиметричний птоз

– двобічний птоз з офтальмопарезом та міотонією м’язів нижніх кінцівок

– дилятаційна кардіоміопатія

– NARP-синдром

4. Мутації,що знижують число копій мтДНК:

– летальна інфантильна дихальна недостатність

– синдром молочно-кислого ацидозу

5. Мутації в ядерній ДНК:

– фумарова ацидемія

– глутарова ацидемія

– дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з довгим вуглеводним ланцюгом

– дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з середнім вуглеводним nланцюгом

– дефіцит ацил-Ко-А-дегідрогенази жирних кислот з коротким вуглеводним nланцюгом

– підгостра некротизуюча енцефаломіопатія Лея

– прогресуюча склерозуюча полідистрофія Альперса

– трихополідистрофія Менкеса

• Описано більш, як 100 точкових мутацій мтДНК і сотні перебудов nмітохондріального геному.

Захворювання основою яких є порушення функції nокислювального фосфорилювання:

– Хвороба Альцгеймера (AD)

– Хвороба Лебера(LHON),хворба Лебера nі дистонія (LDYT)

– Хвороба Паркінсона (PD)

– Дитяча кардіоміопатія “плюс” (FICP)

– Гастроінтестинальний рефлюкс (GER)

– Інсуліннезалежний цукровий діабет (NIDDM)

– Летальна дитяча мітохондріальна міопатія (LIMM)

– Мітохондріальна міопатія (MM)

– Синдром деменції і хореї (DEMCHOR)

– Синдром раптової дитячої смерті (SIDS) та інші.

Найбільш часті органопатії при дефектах nдихального ланцюга

• ЦНС: пре-, перинатальна енцефалопатія, епі-еквіваленти, епілепсія, nполінейропатія.

• Очі: птоз, амбліопія, офтальмоплегія, пігментний ретиніт, атрофія зорових nнервів, ністагм, катаракта.

• Серце: гіпертрофічна кардіоміопатія, аритмії, порушення провідної системи.

• Печінка: прогресуюча печінкова недостатність, помірна nгепатомегалія Селезінка: спленомегалія

• Нирки: тубулопатія Фанконі, нефрит, ниркова недостатність

• Шлунково-кишковий тракт: рецидивуюча блювота, діарея, nатрофія ворсин, порушення екзокринної функції підшлункової залози.

• Ендокринна система: низький ріст, цукровий діабет

• Кістковий мозок: панцитопенія, макроцитарна анемія

• Шкіра: раннє старіння, недостатній розвиток nпідшкірно-жирової клітковини

• Скелет: аномалії розвитку

Клінічні особливісті мітохондріальних захворювань

Можуть проявлятися неповністю, так як в клітині 100-1000 nмітохондрій, кожна з яких містить по 2-19 копій мтДНК, і якщо в деяких з них nвідбулися мутації, то інші компенсують функції дихання.

– Дефекти дихального ланцюга проявляються в nбудь-якому віці.

– Порушення внутрішньоутробного розвитку з розвитком nвнутрішньоутробної гіпотрофії і вад розвитку мозку

– Наявність у малих дітей енцефаломіопатії, у nдорослих – міопатії

Методи дослідження мітохондріальних nзахворювань

• клініко-генеалогічний аналіз

• генетичний аналіз

• морфологічний аналіз (біопсія)

• біохімічний метод дослідження n(лактат, піруват, КФК, ЛФ, аланін)

• додаткові методи дослідження(огляд очного дна, УЗД внутрішніх органів, ЕЕГ, nРЕГ, ехо-ЕГ, КТ, МРТ)

Місенс-мутантні мітохондропатії

Синдром ЛЕБЕРА “грім серед ясного nнеба”
nзміни амінокислотного складу поліпептидів І-го комплексу дихального ланцюга

Дане захворювання вперше описане Теодором Лебером в 1971 році.

• захворювання проявляється у віці 6 – 62 роки n(частіше 11- 30 р.р.), розвивається гостро або підгостро.

• перші прояви – різке зниження гостроти зору nодного ока, а через 7-8 тижнів – іншого ока. Зниження гостроти зору швидко nпрогресує однак повна сліпота буває рідко.

• в сітківці ока відмирають і не відновлюються світлочутливі клітини.
n
nскарги: нечіткість зору при яркому світлі, кращий зір при заході сонця, що nзумовлено мікроангіопатією сітківки.

• Пораження очей поєднується з неврологічною nсимптоматикою: периферична полінейропатія, тремор, атаксія, спастичні парези, nрозумова відсталість, мігренеподібні головні болі.

• Можуть бути кістково-суглобові зміни: кіфоз, nкіфосколіоз,арахнодактилія,спондилоепіфізарна дисплазія

• Прогресуюче протікання з можливою ремісією через 1-2 nроки після початку хвороби або відновлення гостроти зору

• Диференційний діагноз: ретробульбарний неврит, nлейкодистрофії, оптикохізмальний арахноенцефаліт та інші.

Мутації у генах т РНК

Синдром MERRF міоклонус-епілепсія,“порвані червоні волокна”

• Зумовлений точковими мутаціями в гені nлізинової т-РНК в позиціях 8344, 8356 мтДНК

• Спадкується по материнській лінії з nвнутрісімейним поліморфізмом

• Початок захворювання – 3 – 65 років

• Ранні ознаки: швидка втомлюваність, біль в nгомілкових м”язах, зниження пам”яті, уваги

• Характерний симптомокомплекс: прогресуюча nміоклонус-епілепсія(раптове, швидке, короткочасне скорочення м’язів)

• сенсорні порушення (розлади вібраційної і nм’язово-суглобової чутливості)

• генералізованні тоніко-клонічні судоми, nатаксія, деменція, нейросенсорна глухота, атрофія зорових нервів

• лактат-ацидоз

• підвищення білку в лікворі

• ЕЕГ – генералізовані комплекси “спайк-хвиль”

• КТ – атрофія мозку, лейкоенцефалопатія, nкальцифікація базальних гангліїв

• В біоптатах скелетних м”язів – “порвані червоні волокна”

• біологічне дослідження – дефекти ферментів дихального nланцюга (недостатність 1, 3, 4 nкомплексів дихального ланцюга)

• Диференційний діагноз: хвороба Гоше, синдром nміоклонуса з нирковою недостатністю, хороби накопичення…

Синдром MELAS
nмітохондріальна міопатія – енцефалопатія-лактат-ацидоз, інсультоподібні nепізоди

• Зумовлений точковими мутаціями в нуклеотидах n3243, 3271 мтДНК

• Мутація найбільш часто зустрічається в nскелетних і серцевому м’язах, печінці, нирках, підшлунковій залозі, мозочку і nкорі великих півкуль

• Спадкується по материнській лінії

• Початок захворювання – 6 -10 р.р. n(маніфестація до 40 р.)

• Ранні ознаки: судоми (фокальні пароксизми, генералізовані nтоніко-клонічні напади, міоклонії, резистентні до терапії),

• Інсультоподібні епізоди: рецидивуючий біль nголови, запаморочення, блювота, анорексія, вогнищева симптоматика, коматозні nстани (гостра недостатність енергетичних субстратів в клітинах)

• Характерні ознаки мітохондріальної nнедостатності – непереносимість фізичних навантажень – різке погіршення самопочуття, nпоява м”язової слабкості, міалгії

• При комп’ютерній томографії головного мозку nвиявляються зони інфарктів, переважно в області гемісфер, що зумовлює nневрологічну симптоматику.

• Диференційний діагноз: синдром Лея (підгостра nнекротизуюча енцефалопатія), органічні ацидеміії, гомоцистинурія, судинні nаномалії

Делеції або дуплікації мтДНК

Синдром Кернса — Сейра

Даний синдром вперше описаний Кернсом в 1946 році

• найбільш високий вміст мутантної мітохондріальної ДНК знаходиться nв скелетних м’язах і мозковій тканині n(60-85%)

• менша кількість – в серці, печінці, нирках, nгладких м’язах, лейкоцитах

• перші ознаки хвороби появляються у віці nвід 4 до 14 років (до 20 років)

• основні клінічні прояви — прогресуюча nзовнішня офтальмоплегія, пігментний nретиніт (симетричний, білатеральний птоз, обмеження руху очних яблук, іноді nзниження гостроти зору)

• міопатичний синдром (через декілька років від nпочатку птозу поява маскоподібного, гіпомімічного обличчя, зміни тембру голосу, nпоперхувань, втоми при тривалій мові)

• при фізичних навантаженнях поява міалгій, nміотоній, тремору

• атріовентрикулярна блокада серця

• мозкова атаксія

• ендокринні розлади: низький ріст, гінекомастія, гіпогонадизм, цукровий nдіабет, гіперальдостеронізм, гіпопаратиреоз

• кістково-сулобова система: кіфосколіоз, nкранеосіностоз, метафізарна дисплазія

• порушення емалегенезу

• сечовивідна система: нирковий тубулярний nацидоз, синдром де Тоні-Дебре-Фанконі

• Повна форма хвороби:

– хронічна прогресуюча зовнішня nофтальмоплегія

– пігментний ретиніт

– атріовентрикулярна блокада

• Неповний nформа:

І варіант:

– хронічна прогресуюча зовнішня nофтальмоплегія

– міопатія низхідного типу + будь-який nінший симптом

ІІ варіант:

– ізольована хронічна прогресуюча nзовнішня офтальмоплегія

Диференційний діагноз : з іншими nформами прогресуючих міопатій, синдром Толоза- Ханта, офтальмоплегічна мігрень, nдіабетична полінейропатія, міастенія

• При лабораторному обстеженні – підвищений рівень білку в спинномозковій nрідині (більше 1 г/л).

• В крові і спинномозковій рідині nзбільшений вміст молочної і піровиноградної кислот.

• Характерна морфологічна nознака хвороби – наявність “порваних“ червоних nволокон (RRF), які знаходять присвітловій nмікроскопії м’язової тканини.

Синдром nПірсона

• Даний синдром описаний Pearson в 1979 році

• в основі nлежать делеції мтДНК

• більшість дітей не доживає до 4-х річного nвіку

• хворіє менше сотні дітей в усьому світі

• в періоді nновонародженості – гіпотонія, гіпоглікемія, важкий лактатацидоз

• характерною nознакою є виражена сидеробластна анемія з вакуолізацією еритроїдних і nмієлоїдних попередників

• дисфункція підшлункової nзалози, в подальшому з розвитком діареї і затримкою фізичного розвитку, іноді в nпоєднанні з інсулінзалежним цукровим діабетом

• макроцитарна анемія з нейтропенією і nтромбоцитопенією.

• порушення перистальтики кишківника, блювота, nгастропарез і псевдообструкція.

• недостатність функції печінки, стеатоз, nгемосидероз, цироз

• Лабораторне nдослідження – наявність nлактатацидозу, комплексної органічної ацидурії, підвищення вмісту гемоглобіну F nі збільшення активності аденозиндезамінази

• біопсія скелетних м’язів – характерні рвані червоні волокна і інші nаномалії ультраструктури

• Підвищене співвідношення лактат/піруват в nплазмі і аномалії ОФ (oxidative phosphorilation) в лімфоцитах підтверджує nмітохондріальну природу хвороби

• посмертно виявляють портальну дилятацію, nфіброз, холестаз і гепатоцелюлярний гемосидероз

• у пацієнтів, nякі прожили декілька років, в подальшому развиваються ознаки синдрому nКернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome) з енцефаломієлопатичною офтальмоплегією, nпігментною ретинопатією і церебелярним синдромом.

• вважють, що синдром Пірсона і синдром Кернса-Сейра мають nзагальний патогенетичний механізм.

Лікування мітохондріальних захворювань

Дієта.

• Кетогенна дієта (60% енергії- жир) + янтарна nкислота

• n1920 рік – розроблена n”дієта Уайлдера“ (США).

Використана спочатку і до недавнього nчасу застосовувалася тільки у дітей.

• nКетогенна дієта – це nзбалансований лікувальний раціон харчування для пацієнтів з резистентною до nінших видів терапії епілепсії, що характеризується високим вмістом жирів і nнизьким – білків і вуглеводів.

• nКетогенна дієта містить nвелику кількість жирів в їжі, що приводить до кетозу (ацидозу).

• nДля стану кетозу аліментарні nжири і вуглеводи мають бути у співвідношенні 3:1.

• nПри кетозі підвищуються рівні nбета-гідроксибутирату, а також ацетоацетату, які мають антиконвульсійний ефект. n

• уникнення довготривалого голодування та nбагато-вуглеводної їжі

• адекватне застосування рідини, електролітів

• уникнення тривалих великих фізичних nнавантажень

Патогенетичне лікування:

(Спрямоване на підвищення активності дихальної ланки nмітохондрій):

– кофермент Q10 (4,3мг/кг в добу)

– сукцинат натрію (6гр / добу)

– вітаміни К1(філоквінон) 0,4 мг/кг, nК3(менадіон) 1 мг/кг ,С 50-60 мг/кг

– Ідебенон (90мг/ добу)