Лекція 4: Фармакоепідеміологія: суть та завдання

Лекція 4: Фармакоепідеміологія: суть та завдання

 

План

1.    Фармакоепідеміологія nяк сучасна прикладна наука: мета та задачі, практичне значення. Об’єктивна необхідність проведення фармако­епіде­мі­оло­гічних досліджень.

2.    Види nфармакоепідеміологічних досліджень (про­спек­ти­вні та ретроспективні, якісні та кількісні).

3.    Методи nфармако­епі­де­мі­о­ло­гі­чних досліджень, їх nхарактеристика.

4.    Вибір nпоказників ефективності медич­них технологій при проведенні фармакоепідеміологічних nдосліджень.

5.    Фарма­ко­епіде­мі­о­ло­гічні nдо­слідження як основне джерело інформації про доведену ефективність та безпеку nлікарських засобів, необхідне підґрунтя для проведення фармакоекономічних nдосліджень.

6.    Фактори, nщо впливають на результати фар­ма­ко­епі­де­мі­ологічних nдосліджень.

 

1. Фармакоепідеміологія як сучасна прикладна nнаука: мета та задачі, практичне значення. Об’єктивна необхідність проведення фармакоепідеміологічних досліджень

У клінічних випробуваннях nпрепарату до реєстрації, які проводять на обмеженій сукупності хворих, існує можливість n(небезпека) прояву небажаних чи побічних ефектів лікарських засобів на всій nпопуляції хворих. Побічні ефекти лікарських засобів є причиною росту nзахворюваності, смертності населення, і є основним фактором вилучення nпрепаратів з фармацевтичного ринку чи введення обмежень до їх застосування. nВодночас призводять до зростання економічних витрат на усунення побічних nреакцій, збільшення тривалості лікування.

Сумнозвісні випадки в історії nвпроваджених на ринок препаратів, які при широкому використанні у медичній nпрактиці проявили важкі і небажані ефекти/дії. Наприклад, у 70-ті роки – це nпрепарат талідомід, який виявив високу тератогенну дію; у 80-ті роки – фенілбутазон nспричинив появу агранулоцитозу у хворих, що його приймали; у 90-ті роки – nсиліконові імплантати призвели до післяопераційного розвитку карциноми молочних nзалоз та ін.

Фармакоепідеміологія (грец. pharmaco — ліки + ері — серед + demos — народ + logos — nнаука) — прикладна nнаука про вивчення ефективності і безпеки споживання ЛП в реальних умовах (після їх виходу nна фармацевтичний ринок) на рівні популяції або великих груп nлюдей з метою сприяння їх раціональному використанню. Іншими словами nФ. — це наука про вивчення фармакологічних ефектів (бажаних, nнебажаних) та обсягів споживання ЛП з використанням nепідеміологічних методів та підходів.

Фармакоепідеміологія – наука, яка займається nвивченням ефектів (бажаних, небажаних, побічних) лікарських засобів в реальних nумовах на рівні полуляції із метою підтвердити nтерапевтичну оцінку лікарського засобу для всієї популяції після йото nвпровадження на ринок. Фармакоепідеміологія nзаймається вивченням терапевтичної оцінки лікарських засобів.

Провідною метою фармакоепідеміології є проведення терапевтичної оцінки для встановлення конкретної nефективної дози препарату.

Завданням фармакоепідеміології:

1. Характеристика, контроль і прогноз nефектів фармакотерапії.

2. Контроль якості.

3.Виявлення нових раніше невідомих nефектів.

4. Визначення взаємозв’язку даних nефектів з прийомом лікарських засобів.

5. Оцінка ризик-частоти розвитку nвиявлених відомих і нових побічних ефектів в популяції.

Об’єктивною передумовою nвиникнення та розвитку Ф. є відомий факт, що умови проведення nклінічних випробувань ЛП до їхньої nреєстрації і виходу на фармацевтичний ринок мають низку істотних nвідмінностей від умов реальної клінічної практики, а тому nне дозволяють: установити побічні реакції, що зустрічаються дуже рідко, nвідстрочені в часі, пов’язані з віковими, фізіологічними nта іншими індивідуальними особливостями пацієнтів; використовувати nяк критерії ефективності застосування ліків кінцеві клінічні результати n(зменшення захворюваності, смертності, кількості ускладнень); здійснювати облік nвіддалених економічних і соціальних наслідків застосу­вання nЛП (подовження тривалості продуктивних років життя, зменшення кількості nінвалідів та ін.).

Завданнями фармакоепідеміологічних nдосліджень є:

·       контроль nякості лікарської терапії;

·       виявлення nнових, раніше невідомих ефектів ЛП (як сприятливих, так і небажаних);

·       визначення nвзаємозв’язку цих ефектів із вживанням ЛП;

·       оцінка nризику — частоти розвитку відомих і нових (невідомих) побічних nефектів у популяції;

·       вивчення nвикористання різних терапевтичних режимів ЛП;

·       вивчення nпотенційної вартості використання ЛП з урахуванням nїх можливої побічної дії;

·       визначення nекономічного значення застосування певних ЛП.

 

2. Види фармакоепідеміологічних досліджень (проспективні та ретроспективні, якісні та кількісні)

Фармако­епіде­міо­ло­гічні дослідження залежно від завдань, які вони повинні nвирішувати, можуть бути якісними nі кількісними. 

Якісні фармако­епідеміологічні дослідження (ЯФД) вивчають nтерапевтичну ефективність та безпеку ЛП та порівнюють nрізні схеми лікування, серед яких на основі доведених результатів nвизначають найбільш ефективні, які впроваджують у подальшому. 

Кількісні фармакоепідеміологічні nдослідження  вивчають обсяги і структура nспоживання ЛП.

Методи ЯФД − спостереження nй експеримент, кількісний метод − оцінка споживання nЛП АТС/DDD-метод. 

Спостереження — nфармакоепідеміологічний метод nретро­спе­ктив­ного дослідження, заснований на аналізі й узагальненні nраніше отриманих результатів (за даними архівних документів, джерел nлітератури і т. ін.). 

Експе­римент — проспективне, плановане дослідження, що проводиться nвідповідно до протоколу. Це різноманітні багатоцентрові nклінічні випробування ЛП з участю великої кількості хворих n(до 50 000 осіб), що проводяться на III–IV фазах nклінічних випробувань.

За співвідношенням nчасу вивчення явищ, що розглядаються, до моменту їх розвитку фармакоепідеміологічні nдослідження можуть бути проспективними, nре­тро­­спективними й одномоментними. 

Ретроспективне дослідження виконується nна основі аналізу архівних документів (історії хвороби, амбулаторних карт, nінших документів).

При проспективному дослідженні групи nхворих спеціально формуються і надалі цілеспрямовано відслідковуються.

Одно­моментне дослідження проводиться nу певний момент часу з метою оцінки поширеності будь-якого явища n(захворювання, клінічного результату, варіанта лікування та ін.).

За характером nформування груп, що досліджуються, розрізняють такі види фармакоепідеміологічних nдосліджень: 

Опис випадку (case report) — опис nодиничного клінічного випадку (напр. вивчення повідомлення про появу nу пацієнта тих чи інших симптомів, nчастіше небажаних, після застосування препарату). 

Дослідження серії випадків (case nseries) — повідомлення nпро групу подібних один до одного клінічних випадків (напр. вивчення nповідомлень про групу подібних небажаних явищ у пацієнтів, nщо прийняли певний препарат). 

Вивчення довгострокових тенденцій (analysіs of secular trends) — одночасний аналіз тенденцій nдвох явищ з наступною оцінкою взаємозв’язку цих явищ (напр. тенденції nу використанні ЛП і частотою nреєстрації небажаних явищ у хворих при його вживанні; частотою nзастосування певного антибіотика при конкретному захворюванні nі ступенем розвитку надалі стійкості до нього).

Дослідження «випадок–контроль» (case–control study) — nретроспективне дослідження, в якому порівнюється група пацієнтів, де є певний факт (певний симптом nпри вживанні ЛП) з контрольною групою, де немає такого явища. nДо контроль­ної групи добирають пацієнтів, які схожі nз пацієнтами основної групи за всіма характеристиками, крім nдії досліджуваного фактора (застосування ЛП, що цікавить). 

Когортні дослідження (cohort studies) − nвид досліджень, коли учасники відбираються в групи (когорти) nза певною ознакою в початковий момент дослідження (вік, місце nпроживання, наявність шкідливого зовнішнього чинника та ін.) і потім nпідлягають повторному обстеженню протягом певного (найчастіше досить тривалого) nчасу. Порівняння проводять між групами та з початковим nстаном у кожній групі.

При проведенні фармакоепідеміологічних nдосліджень установлюється вплив ЛП на популяцію або велику групу nлюдей (до 50 000 осіб) протягом досить тривалого часу, тому nкритеріями клінічної (терапевтичної) ефективності ЛП при проведенні nфармакоепідеміологічних досліджень є кінцеві nклінічні результати: зменшення захворюваності, смертності, кількості nускладнень, підвищення тривалості та якості життя.

Основним завданням фармакоепідеміологічних nдосліджень («випадок–контроль», когортних) nє встановлення причинно-наслідкового зв’язку чи його відсутності nміж фактом вживання ЛП і різними nявищами, що виникають під час його nвживання та після закінчення.

Експозиція ЛП — nце умовна позначка режиму застосування конкретного ЛП у певній nлікарській формі, у певній фазі захворювання, за встановленою схемою nдозування (денна, добова, курсова доза) при проведенні фармако­епідеміологічних nдосліджень. Наявність статистичної залежності між експозицією­ ЛП і явищем (ефектом), яке розвинулося nпід час або після його вживання, у фармакоепідеміології отримало назву причинно-наслідкового зв’язку.

Англійський статистик Остін Бредфорд nГіл запропонував певний набір ознак (критеріїв), на підставі яких nможна вирішити питання, чи є зв’язок nміж хворобою і якимось чинником зовнішнього середовища (напр. nвживання ЛП) причинно-наслідковим. Це такі критерії:

1) послідовність у часі — nпричина (прийом ЛП) передує ефекту;

2) залежність ефекту від дози — nпри посиленні впливу чинника зовнішнього середовища (підвищення дози ЛП) nзахворюваність підвищується; зворотність — при послабленні впливу nчинника зовнішнього середовища (вживання ЛП) виразність побічної nдії знижується; стійкість — ефект спостерігається різними nдослідниками незалежно від місця, умов спостереження і часу; nспецифічність — одна причина призводить до одного ефекту (наслідку); nаналогія — причинно-наслідковий зв’язок уже встановлено nдля впливу подібного фактора зовнішнього середовища (ЛП).

Поряд з якісними дослідженнями nневід’ємною частиною Ф. є кількісні дослідження nобсягів і структури споживання ЛП, головна мета яких − визначити, чи є лікарська nтерапія раціональною. Дослідження обсягів споживання ЛЗ у Ф. найчастіше nпроводять за методикою АТС/DDD.

 

3.        Методи фармакоепідеміологічних досліджень, їх характеристика

Збір даних проводиться таким чином:

1. Інформація про експозицію у популяції nконкретного препарату або групи лікарських засобів;

2. Інформація про результат потенційно nочікуваних явищ при прийомі препарату;

3. Інформація про реєстрацію неочікувальних побічних ефектів.

Оцінка одержаної інформації:

• тестування (аналіз співвідношення між nекспозицією лікарських засобів та одержаними явищами (впливом, дією);

• аналіз факторів, які можуть вплинути nна інтерпретацію інформації про терапевтичну ефективність лікарських засобів.

Інформацію про терапевтичну оцінку nлікарського засобу отримують методом дослідження після впровадження препарату nна ринок за даними звітів про експозицію. Експозиція лікарського засобу – nце прийом конкретного препарату у певній лікарській формі у визначеній фазі nзахворювання (гостра чи хронічна, початок чи кінець запального процесу) за nвстановленою схемою дозування (однократна, добова, курсова доза).

Зв’язок у фармакоепідеміології означає, що є nстатистична залежність між експозицією лікарського засобу та одержаним явищем.

Зв’язок:

·        nВипадковий

·        nПосередній

·        nКаузальний

Зв’язок можна знайти аналітичними nметодами – як експерименту, так і спостереження. Виявлений зв’язок є nнезначущим, коли йдеться про казуальне співвідношення між експозицією nлікарського засобу та явищем. Казуальність зв’язку необхідно підтвердити через його аналіз та порівняти nзі знаннями про це співвідношення. Інтерпретація типу зв’язку повинна nвраховувати вплив інших факторів ризику та їх кореляцію із сучасними знаннями nмедицини. Встановлено критерій для аналізу казуальності – це критерій Бредфорда-Гілова.

Відповідно до критерію Бредфордова n- Гілова (Bredforda – Hillova) проводять:

1. Порівняння з існуючими знаннями про виявлене явище;

2. Зв’язок є чітко підтверджений;

3. nЧасова послідовність (наступність);

4. Специфічність зв’язку;

5. Сила nзв’язку – величина сили, залежність від дозування, якості дослідження.

Необхідно створити ряд обставин, щоб nможливо було визначити казуальність зв’язку. Окрім методичних похибок, інших nфакторів ризику, які важко відфільтрувати, дослідник може прийти до висновку, nщо існує прямий зв’язок (казуальність) між спостереженим явищем та експозицією лікарського засобу. У nсуспільстві існують непрямі зв’язки, коли результат та інтенсивність явища nмодифікується залежно від факторів ризику. Так, було заявлено, що нейролептики nможуть викликати хворобу Паркінсона, проте відомо, що ця патологія дуже часто nзустрічається в осіб похилого віку, які не приймали нейролептиків, тобто nспіввідношення між хворобою Паркінсона й експозицією нейролептиків є сумнівним. nНепрямий зв’язок у фармакоепідеміології означає, що nодне явище може бути зумовлене кількома факторами.

На інтерпретацію фармакоепідеміологічних nрезультатів завжди впливає те, що прямий зв’язок між експозицією лікарського nзасобу та явищем не виявляється, тобто йдеться про основне явище, яке впливає nна терапевтичну оцінку лікарського засобу. Кожен фактор ризику може бути nпричиною виникнення кількох явищ.

Прикладом цього є прийом хінідину сульфату, який викликає нудоту у 50 % хворих, хоча nнудота може бути спричинена похибками у дієті, одночасним прийомом цитостатиків, інфекцією шлунково-кишкового тракту; nекспозиція бета-блокатора, який призводить до зниження смертності при гострому nінфаркті міокарда, зменшення спазму бронхів при бронхіальній астмі, брадикардії nпри порушенні ритму міокарда.

Сигнал – це будь-яке явище при nприйомі лікарських засобів, яке не є звичайним (характерним) і не описане в nінформаційних матеріалах цього препарату. Це може бути небажаний ефект або nновий терапевтичний ефект лікарського засобу. Наприклад, при прийомі препарату n”Проскар” для лікування аденоми nпередміхурової залози було виявлено, що у хворих чоловіків збільшується nкількість волосяного покриву на голові, тобто зменшується облисіння. Це новий nтерапевтичний ефект препарату “Проскар“. nОдержані явища можуть бути у причинно-наслідковій залежності з експозицією nлікарського засобу, а можуть бути випадковими.

Тому ідентифікація сигналу є дуже nважливою частиною при фармакоепідеміологічних nдослідженнях. Оскільки досліджується біологічна система, яка характеризується nвисокою варіабельністю, то така різноманітність може бути причиною розробки nрізних гіпотез при фармакоепідеміологічному дослідженні. nУ зв’язку з цим проводиться аналіз казуальності (випадковості) одержаних явищ.

Сигнал у більшості випадків попереджає nпро можливий ризик фармакотерапії. Користь такого сигналу полягає у тому, що nпри фармакоепідеміологічному дослідженні є можливість nсформулювати гіпотезу, яка надалі буде аналізуватися при аналітичних nдослідженнях. В ідентифікації сигналу допомагає аналіз індивідуальної nказуїстики чи сукупності казуїстики, їх спонтанне підтвердження наявності nнебажаного ефекту лікарського засобу. Казуїстика nозначає опис кожного випадку, тобто реакції хворого на лікування, яка nспостерігається й описується лікарем. Казуїстика, яка відповідає досвіду nлікаря, звичайно, опублікована у спеціальних виданнях або повідомлена на nнаукових конгресах. У випадку незвичайної реакції хворого на лікарський засіб, nне обов’язково це має бути прямим результатом прийому препарату, необхідно nвиявити залежність спостережених явищ. Наприклад, пацієнт, що приймає верапаміл, може страждати під час лікування на здуття nкишечнику. Це явище може бути зумовлене верапамілом, nа також і похибками в дієті, особливостями кишечнику хворого, іншими nлікарськими засобами. Поки не встановлений зв’язок між здуттям кишківника й експозицією верапамілу, nйдеться про небажане явище, а не про небажаний ефект.

Казуїстика часто є цінним інформаційним nджерелом, яке насамперед покращує знання лікаря про лікарський засіб. Якщо nподібних випадків більше, виникає сукупність казуїстики, які часто бувають nопубліковані. Сукупність випадків (казуїстики) має більшу відповідну силу, ніж nокремий випадок. Сукупність випадків описує явище і показує, що з більшою ймовірністю мова йде про nякийсь вид залежності (зв’язку). Водночас сукупність казуїстики не може nпідтвердити чи заперечити виявлену залежність. Дуже часто такий досвід у nбагатьох лікарів трактується як “свій випадок” чи “випадок своїх nколег”. Якщо помилково встановлюють залежність, трактують її як зв’язок, nто виникає догма у певній галузі медицини. Проте надалі догма не nпідтверджується науковими аргументами.

Фармакоепідеміологія базується на результатах клінічних досліджень лікарських засобів nу дореєстраційній фазі і використовує інформацію з nних. Після впровадження лікарських засобів на ринок відбувається доповнення nінформації про їх ефективність (III та IV фаза nклінічного випробування лікарських засобів, коли препарат приймають більша nсукупність хворих і протягом більш тривалого часу), що дає можливість одержати nінформацію про терапевтичну ефективність лікарського засобу, і додатково nуточнюється інформація про його безпечність – дані постмаркетингового nнагляду.

Постмаркетинговий нагляд – це збір даних про всі nвиявлені (неочікувані) побічні ефекти у конкретного хворого, інформація про які nне була заявлена в інструкції на цей лікарський засіб. Таку інформацію одержують nметодами:

1) експеримент;

2) спостереження.

Методи постмаркетингового спостереження

1.     Метод збору спонтанних повідомлень і ретроспективний аналіз.

2.     Метод проведення наукових досліджень

Фармакоепідеміологія орієнтується, перш за все, на доповнення інформації про nбезпечність лікарських засобів, тому вона найчастіше використовує метод nспостереження. У фармакоепідеміологічних дослідженнях nпроводять спостереження за експозицією лікарського засобу та явищами, що nвиникають при цьому.

Опрацьовуються дані спостереження за nлікарськими засобами з традиційної клінічної практики, тому такі дані повинні nбути дуже інформативними.

Метод спостереження включає такі стадії:

1. Вибір репрезентативної сукупності nсуб’єктів цілої популяції.

2. Відповідні вимірювання експозиції лікарського nзасобу.

3. Вимірювання явищ, які можуть бути nспричинені експозицією лікарського засобу.

Проведення методом спостереження, на nвідміну від експерименту, не повинно значно обтяжувати практику. Цей аспект nдуже вагомий, тому підхід до збору даних має бути таким, як при звичайній nпрактиці, коли не відчувається персональний вплив лікаря та хворого. У nпротилежному випадку одержані результати ефективності лікарських засобів не nможна буде зарахувати до стандартної діяльності лікаря і можливе спотворення даних. nТакі “несправжні” результати відображають прагнення лікаря записати nпроведення практики так, як не очікувалось, і ніколи у практиці не проводилось. nПри спостереженні завжди виникають ще такі проблеми :

1. Збереження секретних даних про nхворого та забезпечення їх охорони від третьої особи.

2. Вища можливість варіабельності nвхідних даних.

Ці чинники зумовлені різними похибками nпри спостереженні, тобто при відкритих дослідженнях об’єкта. Навіть, якщо nспостереження проводиться ретроспективне, такі дані можуть бути обтяжені nпохибкою, оскільки не гарантовано дотримання встановленого порядку при nодержанні цих даних. Також при ретроспективних дослідженнях необхідно nвраховувати, що використання інформаційних джерел не може бути повним. nВищеописані причини зумовлюють необхідність поряд з оволодінням якісних ознак nокремих спостережень, знати їх відповідну оцінку та якість одержаних nрезультатів.

Експериментальні методи використовують у фармакоепідеміології за nаналогом рандомізованих клінічних випробувань, але nпопуляційного характеру. В якісному відношенні ці експериментальні методи є nдуже схожі до рандомізованих клінічних випробувань, nякі застосовуються у дореєстраційній фазі, але, nзвичайно, проводяться на більшій сукупності хворих (популяції) і протягом nдовшого часу.

При аналітичних методах, використовують nпевні методичні підходи фармакоепідеміологічного nдослідження лікарського засобу.

 

4. nВибір показників ефективності медич­них технологій при проведенні фармакоепідеміологічних досліджень

Фармакоепідеміологічні дослідження поділяють на види залежно від дизайну:

• когортні,

• випадок-контроль;

• описаний випадок-контроль;

• інші комбіновані види.

Ці дослідження дають можливість nохарактеризувати, один чи кілька сигналів пов’язаних з використанням nлікарського засобу у реальному світі. Зокрема, коли спонсор хоче оцінити nлікарський засіб у клінічному контрольованому дослідженні, наприклад, для nлікування хронічного захворювання; хворих з супутніми патологіями; хворих, що nприймають одночасно інші лікарські засоби. Спонсор має право розпочати nдослідження у будь-який час, як правило, це відбувається під час початкового nмаркетингу, коли після впровадження препарату в ринок будуть ідентифікуватися nсигнали про безпечність.

 

 5. Фарма­ко­епіде­мі­о­ло­гічні nдо­слідження як основне джерело інформації про доведену ефективність та безпеку nлікарських засобів, необхідне підґрунтя для проведення фармакоекономічних nдосліджень

Алгоритм проведення фармакоепідеміологічного nдослідження лікарського засобу.

Відповідно до алгоритму, проводиться ідентифікація nсигналу, розробка гіпотези про можливе співвідношення між експозицією nлікарського засобу та одержаним явищем. Далі аналізується наявність зв’язку між nекспозицією та одержаним явищем, і проводиться перевірка казуальності n(випадковості) або підтвердження наявності зв’язку.

 

6.  Фактори, що впливають на результати фармакоепідеміологічних досліджень

На результати фармакоепідеміологічних nдосліджень впливають такі фактори:

1. Сукупність хворих і тривалість nспостереження.

Фармакоепідеміологічні дослідження проводяться на більшій сукупності хворих і протягом nтривалішого періоду, ніж дореєстраційні випробування nлікарських засобів. Це дозволяє отримати вищу ймовірність виявити терапевтичну nефективність препарату. Наприклад, при аналізі астемізолу nабо терфенадину одержано позитивні результати, за nвинятком випадків, коли препарати приймали хворі, що мають специфічне інгібування ензимів, які беруть участь у метаболізмі цих nпрепаратів, тоді при прийомі їх вищих доз спостерігались порушення ритму nміокарда, навіть до летальних випадків.

2. Стан організму (вік, стать тощо).

У клінічних випробуваннях до реєстрації nлікарського засобу включають, в основному, пацієнтів із певним захворюванням, і nне включають дітей, осіб похилого віку, вагітних та матерів, що годують. Ці nфактори відповідно впливають на результати лікування конкретним препаратом та nїх інтерпретацію.

3. Ставлення медичних працівників до nфармакотерапії.

Зрозуміло, що теоретичні знання лікарів nпро використання лікарських засобів незавжди є nоднаковими, їх необхідно систематично доповнювати й порівнювати з новими nвідомостями про лікарські засоби. Поки набуті знання про лікарські засоби лікар nне застосує у практиці, немає відповіді про правомочність знання лікаря щодо nконкретного лікарського засобу, тобто говориться про незгоду лікаря.

4. Ставлення хворого до лікарського nзасобу – незгода хворого.

Хворий має власне уявлення про лікарські nзасоби, і це впливає на спосіб прийому препарату:

• хворий nдовіряє конкретному лікарському засобу;

• спостерігає ефект під час прийому nлікарських засобів – покращення якості життя хворого;

• хворий добре інформований (навчений), nяк “працює” лікарський засіб у його організмі.

Усі ці чинники особистості хворого також nвпливають на результати фармакоепідеміологічних nдосліджень. Хворий часто відхиляється від лікарської інструкції і не приймає nлікарський засіб у визначених дозах. Серед проявів незгоди хворого виділяють: передозування лікарського засобу, nзменшення дози або повна відмова від прийому препарату.

Передумови для передозування nлікарського засобу:

• уявлення хворого, що вища доза nприскорить одужання чи покращить якість життя. Класичним є приклад частого nприйому антиастматичного засобу астемізолу nчи фенотеролу, що може призвести до летальних nвипадків;

• погане самопочуття хворого провокує nсамостійно підвищити дозу препарату;

• помилки в дозуванні препарату.

Передумови недостатнього nдозування чи повне припинення прийому лікарського засобу:

• Незручна для хворого схема дозування препарату – часте денне дозування.

• Необхідність поділу дози знижує згоду nхворого виконувати таку умову, це nхарактерно для хронічних хворих, nособливо з цукровим діабетом, nгіпертонією, коли лікування nдля хворого є обтяжливим;

• Попередні явища небажаних ефектів лікарських засобів, які лякають неінформованого nхворого;

• Зниження якості життя хворого, наприклад, nнегативний вплив ліків на сексуальну активність пацієнта.

Ставлення хворого до схеми дозування nлікарського засобу, дотримуватись режиму прийому свідчать, що при збільшенні nкратності прийому лікарського засобу, спостерігається зменшення відсотка nхворих, які його дотримуються, тому комплаєнтність nхворого до лікарських засобів, що мають однократний прийом є вищою.

• необхідність поділу дози знижує згоду nхворого виконувати таку умову, це характерно для хронічних хворих, особливо з nцукровим діабетом, гіпертонією, коли лікування для хворого є обтяжливим;

• попередні явища небажаних ефектів nлікарських засобів, які лякають неінформованого nхворого;

• зниження якості життя хворого, nнаприклад, негативний вплив ліків на сексуальну активність пацієнта.

Описані фактори зумовлюють підвищення nвнутрішньої варіабельності, тобто результати лікування у популяції є nнеоднорідними.