Тема. Галогенопохідні вуглеводнів як лікарські засоби. Деякі спирти, етери та естери, що використовуються як лікарські препарати

 

План

1. Галогенопохідні вуглеводнів як лікарські засоби (хлоретил, хлороформ, йодоформ, фторотан).

3. Спирти як лікарські препарати (спирт етиловий, гліцерин, маніт).

4. Лікарські препарати з групи етерів (ефір для наркозу, дифенгідраміну гідрохлорид).

5. Естери неорганічних кислот (амілнітрит, нітрогліцерин, нітросорбід, спазмолітин).                                              

 

Лікарські засоби з групи галогенопохідних насичених вуглеводнів

Галогенопохідні вуглеводнів являють собою групу похідних насичених вуглеводнів, у молекулах яких один або кілька атомів Гідрогену заміщено атомами галогенів (F, Cl, Br, I). Кожен з цих елементів виявляє свій особливий вплив на фізичні, хімічні й фармакологічні властивості речовини. Так, хлоропохідні мають наркотичну дію; бромопохідні – седативну, а йодопохідні – антисептичну дію.

Галогенопохідні являють собою гази, рідини або тверді речовини з характерним запахом, майже нерозчинні у воді, легко розчинні в органічних розчинниках. Газоподібні і рідкі галогенопохідні мають значно більшу наркотичну дію порівняно з відповідними вуглеводнями.

Одержання

Галогенопохідні вуглеводнів не зустрічаються в природі, їх одержують синтетичним шляхом.

1. Безпосередня дія галогенів на вуглеводні

а) Реакція прямого заміщення атомів Гідрогену в молекулі алкану (на світлі):

CH₄ + Cl₂ → CH₃Cl + HCl

     хлорметан

CH₃Cl + Cl₂ → CH₂Cl₂ + HCl

              дихлорметан

CH₂Cl₂ + Cl₂ → CHCl₃ + HCl   і т.д.

                     хлороформ

б) Реакція приєднання атомів галогену до ненасиченого зв’язку:

2. Взаємодія спиртів з концентрованими галогеноводневими кислотами HHal або галогенопохідними Фосфору:

R–OH + HНal ↔ R–Hal + H₂O

Моногалогенопохідні – це естери спиртів (фенолів) і галогеноводневих кислот, що підтверджується їх гідролізом.

При гідролізі дигалогенопохідних (з атомами галогенів при одному атомі Карбону – гемінальному Карбоні) утворюється альдегід і HHal:

При омиленні аналогічних тригалогенопохідних утворюється карбонова кислота і HHal

Слід зазначити, що в молекулах галогенопохідних атоми Галогену досить міцно зв’язані з атомами Карбону і не є йоногенними (не виявляються звичайною реакцією з AgNO₃).

            Для попереднього виявлення галогенів використовують пробу Бейльштейна, що базується на здатності купрум(ІІ) оксиду CuО розкладати при високій температурі галогеновмісні речовини з утворенням галогенідів Купруму CuHal₂. З цією метою досліджувану речовина на прожареному мідному дроті вносять у безбарвне полум’я; при цьому воно забарвлюється в синьо-зелений (Сl^– , Br^–  ) або  зелений (I^– ) колір.

У випадку позитивної проби Бейльштейна з’ясовують тип зв’язку галогену в речовині:

–        йонний – дає відразу позитивну реакцію з аргентум нітратом AgNO₃ :

Hal^– + Ag ⁺ ® AgHal¯

 –   ковалентний –  дає реакцію з аргентум нітратом AgNO₃ тільки після попередньої мінералізації.

Фармакологічна дія

Введення атомів галогенів у молекулу аліфатичного вуглеводню підсилює його дію на організм. При цьому активність зростає в ряду: йодозаміщені–бромозаміщені–хлорозаміщені.

Хлоропохідні вуглеводнів виявляють наркотичну дію, причому зі збільшенням числа атомів галогену в молекулі підсилюється наркотична дія, а разом з тим і їхня токсичність. Наприклад, метан CH₄ не є наркотичною речовиною, а хлорметан CH₃Cl, хлоретан C₂H₅Cl і, особливо, хлороформ CHCl₃ мають сильніше виражені наркотичні властивості.

Це ж стосується і йод- і бромпохідних. Найактивнішим наркотичним засобом є фторотан CF₃—CHClBr.

Бромопохідні брометан C₂H₅Br і трибромметан CHBr₃ тепер у медицині не застосовують, тому що є більш ефективні засоби цієї дії (седативні).

З йодопохідних як антисептичний засіб використовується йодоформ CHI₃.

Фізіологічна дія більшості галогенідів зумовлена їхньою здатністю розчинятися в жирах, спричиняючи фізичні і колоїдні зміни в ліпоїдах нервової тканини і тим самим виявляти анестезуючий і наркотичний ефект.

Завдяки легкому проникненню в клітки, хлоропохідні виявляють антигельмінтну дію (тетрахлорметан CCl₄, гексахлоретан C₂Cl₆), інсектицидну дію (гексахлорциклогексан або ДДТ С₆Н₆Сl₆, який у даний час вже не застосовують).

Розглянемо окремі представники галогенопохідних: етилхлорид, хлороформ, йодоформ і фторотан.

 

                                                               Етилхлорид                                                     ДФ Х

Aethylii chloridum

                                                                              C₂H₅Cl                                 М. м = 64,52 г/моль

Структурна формула:

 

CH₃–CH₂–Cl

 

Aethylium chloridum

Aethylium chloratum

Aethylis Chloridum*

Aether chloratus

Хімічна назва: хлоретан, етилхлорид

Одержання

1. Нагрівання (110–120 °С) абсолютного етанолу із сухим хлороводнем HCl (або концентрованою нітратною кислотою HNO₃) у присутності водовідбірних засобів (CaCl₂ безв., ZnCl₂ або конц. H₂SO₄):

C₂H₅OH + HCl ® C₂H₅Cl + H₂O

З метою очищення випари хлоретилу пропускають крізь промивалки з водою (щоб усунути спирт і хлороводень) і крізь ректифікаційні колони, у яких затримуються більш високо киплячі домішки. При охолодженні хлоретил перетворюється у легкорухливу рідину.

2. Гідрохлорування етилену, який одержують при крекінгу нафти (реакція приєднання):

Н₂С=СН₂ + HCl = H₃C–CH₂Cl

З метою очищення випари хлоретилу пропускають крізь концентровану сульфатну кислоту H₂SO₄, а потім розчин натрій гідроксиду NaOH. Конденсують за допомогою холодильника, сушать твердим лугом і після перевірки на чистоту розливають в ампули.

3. Хлорування етану (реакція заміщення):

C₂H₆ + Cl₂ ® C₂H₅Cl + HCl

Властивості

   Опис. Прозора, безбарвна, дуже летка рідина зі своєрідним фруктовим запахом. Температура кипіння 12–13 °С, тому зберігають в ампулах під невеликим тиском. Густина 0,919–0,923 г/мл при 0 °С. Легко загоряється і горить зеленим полум’ям, утворюючи вуглекислий газ, воду і хлороводень:

C₂H₅Cl + 2O₂ = CO₂ + 2H₂O + HCl

Розчинність. Мало розчинний у воді (50 ч.), змішується у будь-яких співвідношеннях зі спиртом, ефіром.

Ідентифікація (ДФ Х)

 Ідентифікацію препарату проводять після попереднього лужного гідролізу. З цією метою до 5 мл спиртового розчину калій гідроксиду КОН у колбі зі зворотним холодильником додають 2–3 мл препарату, опускають колбу в киплячий водяний нагрівник і кип’ятять протягом 10 хвилин. Після охолодження додають 5 мл води.

При цьому відбувається гідроліз етилхлориду з утворенням етанолу і калій хлориду (йоногенного Хлору):

C₂H₅Cl + КОН ® C₂H₅ОН + КCl

Потім проводять ідентифікацію продуктів лужного гідролізу: хлорид-іонів і етанолу.

1. ДФУ. Ідентифікація хлорид-іонів

Частину продуктів гідролізу підкислюють нітратною кислотою HNO₃ і додають розчин аргентум нітрату AgNO₃; утворюється білий сирнистий осад AgCl, легко розчинний у розчині аміаку розведеного:

KCl + AgNO₃  AgCl¯ + KNO₃

Cl^–  +  Ag⁺  ®  AgCl¯

AgCl + 2NH₄OH  Ag(NH₃)₂Cl + 2H₂O

2. Ідентифікація етанолу (йодоформна проба)

До другої частини продуктів гідролізу додають декілька крапель йоду I₂ і нагрівають; утворюється жовтий осад йодоформу CHI₃ і відчутний його специфічний запах:

C₂H₅OH + 4I₂ + 6КОН = CHI₃¯ + HCOOК + 5КI + 5Н₂О

Випробування на чистоту

1. Визначення температури кипіння

 Температуру кипіння визначають у спеціальному сухому циліндрі ємністю 100 мл із корком, у який вставлена коротка трубка діаметром не менше 7–8 мм, у якій вільно переміщається термометр. Кульку термометра обгортають шматочком марлі, вільної від жиру і клейких речовин так, щоб кінець її опускався на 10 мм нижче від кульки термометра.

У циліндр, що ззовні охолоджують льодяною водою, наливають 50 мл препарату, вставляють корок з трубкою і термометром так, щоб кінець марлі був занурений у рідину, а кулька термометра знаходилась над рівнем рідини. Потім заміняють льодяну воду на воду з температурою 24–25 °С і спостерігають за температурою кипіння. Препарат має випаруватися в межах 12–13 °С.

2. Вимірювання густини

Для визначення густини препарат виливають у циліндр, охолоджуваний водою з льодом. Через 15–20 хв проводять вимірювання за допомогою попередньо охолодженого ареометра. Густина має бути від 0,919 до 0,923 г/мл при 0 °С.

3. Кислотність

 Препарат струшують у ділильній лійці з льодяною водою. До 5 мл водного шару додають індикатор бромтимоловий синій (інтервал переходу 6,0 (жовтий) – 7,6 (синій)). Забарвлення  має змінитися при додаванні не більше 0,05 мл 0,05 М розчину натрій гідроксиду.

4. Етиловий спирт (недопустима домішка), який визначають за допомогою йодоформної проби (до досліджуваного розчину додають декілька крапель йоду I₂ і нагрівають); не має з’являтися помутніння.

C₂H₅OH + 4I₂ + 6КОН = CHI₃¯ + HCOOК + 5КI + 5Н₂О

 

5. Органічні домішки (недопустима домішка). При змішуванні препарату з концентрованою сульфатною кислотою H₂SO₄ при охолодженні в льодяній воді, отриманий розчин має бути безбарвним.

6. Залишок при випарюванні. При випарюванні 10 мл препарату при кімнатній температурі залишок не має перевищувати 0,01 %  і не має мати стороннього запаху.

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У запаяних ампулах (30 мл препарату) зі спеціальним затвором (аерозольного типу), у прохолодному, захищеному від світла місці.

 Застосування. Місцевий анестетик, інгаляційний наркотичний засіб

Хлоретил – сильний наркотичний засіб. При концентрації хлоретилу у суміші, що вдихається, 3–4 % об. настає хірургічна стадія наркозу. Наркоз розвивається швидко, протягом 2–3 хв; пробудження настає швидко.

Основний недолік препарату – мала терапевтична широта і тому загроза передозування.

В даний час хлоретил застосовують для наркозу рідко і тільки при дуже короткочасних хірургічних втручаннях. В основному застосовують як місцевий анестетик для короткочасного поверхневого знеболювання шкіри. Завдяки швидкому випаровуванні відбувається сильне охолодження шкіри і м’яких тканин, ішемія і зниження чутливості, що дозволяє робити невеликі поверхневі операції (розрізи шкіри).

Випускають в ампулах зі спеціальним затвором (аерозольного типу). При роботі з бічного капіляра ампули з хлоретилом знімають гумовий ковпачок, зігрівають ампулу в долоні і з відстані 25–30 см направляють струмінь хлоретилу на поверхню шкіри. Після появи на шкірі “інею” тканини стають щільними і нечутливими.

Застосовують препарат також для зменшення шкірної сверблячки, а також для лікування (кріотерапія) бешихового запалення, нейроміозитів, невралгій, термічних опіків та інших захворювань.

 

    

Хлороформ                              ДФ Х

                                   Chloroformium

                                                                                  М. м. =119,38 г/моль

 

Хлороформ для наркозу                             ДФ Х

 

  Chloroformium pro narcosi

  Chloroformium Anaesthesicum*

CHCl₃

Структурна формула препарату:

Хімічна назва: трихлорметан.

Хлороформ вперше був відкритий у 1831 р. французькими хіміками Лібіхом і Субейраном незалежно один від одного. Його формула була встановлена Дюма в 1835 р. Як анестетик при хірургічних операціях вперше його застосував англієць Сімсон у 1948 р., а в Росії вперше застосував його для загального наркозу М. Пирогов.

Одержання

1. Електроліз розчину натрій хлориду в присутності етанолу або ацетону  (сучасний метод).

             Цей метод складається з ряду стадій.

а) Електроліз розчину натрій хлориду з утворенням натрій гідроксиду NaOH і газів хлору Cl₂ і водню H₂:

2NaCl + 2HOH

K^(–) : Na⁺; H₂O    2H₂O + 2e   →  2OH^– + H₂↑

       A⁽⁺⁾ : Cl^– ; H₂O      2Cl – 2e → Cl₂

            б) Реакція диспропорціонувания хлору в розчині лугу:

NaOH + Cl₂   =  NaCl  + NaCl + H₂O

                              в) Окиснення спирту або ацетону* натрій гіпохлоритом NaCl до ацетальдегіду  або трихлорацетону (*при використанні ацетону одержують більш чистий хлороформ):

     Ацетальдегід далі окиснюється до трихлорацетальдегіду (хлоралю):

Таким чином, сумарне рівняння окиснення етанолу:

C₂H₅OH + 4NaCl  Cl₃CCНO + 3NaOH + NaCl + H₂O

г) Розкладання трихлорацетону або хлоралю лугом з утворенням хлороформу:                                     Cl₃CCНO + NaOH  CHCl₃­ + HCOONa

                                                                                       хлороформ     натрій форміат                

Н₃CСОCCl₃ + NaOH  CHCl₃­ + СH₃COONa

                                             хлороформ   натрій ацетат

2. Метод Лібіха (принцип той самий, тільки окисником є хлорне вапно  СаОСl₂ (суміш кальцій гіпохлориту Са(СlО)₂ і кальцій хлориду CaCl₂).

            3. Дія лугу на хлоралгідрат (одержують більш чистий хлороформ):

4. Відновлення тетрахлорметану  за допомогою заліза  в присутності води:

ССl₄ + Fe + HOH → CHCl₃ + FeOHCl

Очищення хлороформу

 Одержаний будь-яким методом хлороформ може містити домішки: вихідні продукти (ацетон, спирт), проміжні продукти (ацетальдегід і продукти неповного хлорування) та ін. Тому одержаний хлороформ очищають у такий спосіб: від спирту відмивають водою (відстоюють і зливають нижній хлороформний шар); потім промивають кілька разів концентрованою сульфатною кислотою H₂SO₄ (осмоляются можливі органічні домішки). Відбирають верхній хлороформний шар, збовтують з розчином натрій карбонату Na₂CO₃ або натрій гідроксиду NaOH від надлишку H₂SO₄, промивають водою від солей, що утворилися. Потім хлороформ переганяють (вся система для перегонки має бути герметичною, щоб не відбулося окиснення). Сушать хлороформ в осушувачі;  вологу, що залишилася, видаляють за допомогою прожареного кальцій хлориду.

Збирають хлороформ у пляшки, куди попередньо наливають етиловий спирт C₂H₅OH у кількості 1 % від маси хлороформу (консервант, який не допускає утворення отруйного фосгену COCl₂):

Крім того, для попередження утворення фосгену хлороформ зберігають у невеликих (звичайно ємністю 15 кг) заповнених доверху посудинах, щільно закупорених і виготовлених з темного скла.

          Хлороформ для наркозу Chloroformium pro narcosi одержують аналогічно хлороформу з тією різницею, що його піддають додатковому очищенню шляхом фракційного очищення при температурі 70 °С, при цьому домішки залишаються в розчині.

Властивості

              Опис. Безбарвна, прозора важка рухлива легко летка рідина з характерним запахом і солодким пекучим смаком. Пари хлороформу не загоряються і не вибухонебезпечні. Температура кипіння  59,5–62 °С. Густина 1,474–1,483 г/мл.

 Консервують хлороформ додаванням до препарату етилового спирту (див. вище). Хлороформ нестійкий на повітрі, окиснюється під дією сонячного світла.

HCCl₃  Cl₃C–CHО

                                       хлорал

Cl₃C–CHО  СOCl₂ + HCl

                                    фосген

СOCl₂  СО₂ + Сl₂

Спирт зв’язує продукти окиснення c утворенням малотоксичних продуктів:

C₂H₅OH + Cl₂  H₃CCHО + 2HCl

C₂H₅OH +HCl  C₂H₅Cl + H₂O

Розчинність. Мало розчинний у воді (200 ч.), змішується у всіх співвідношеннях з безводним спиртом, ефіром, бензином, багатьма ефірними оліями і не змішується з гліцерином.

Ідентифікація

1. ІЧ-спектроскопія.  ІЧ-спектр поглинання хлороформу, промитого водою і висушеного за допомогою натрію сульфату безводного Na₂SO₄, має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ хлороформу.            2. Визначення фізичних констант

   а) Визначення температури кипіння (температурні межі перегонки): хімічно чистий хлороформ кипить при температурі 61,2 °С.

   б) Визначення густини: хімічно чистий хлороформ має густину 1,474–1,483 г/мл.

            3. Руйнування молекули хлороформу (Хлор зв’язаний неіоногенно) дією спиртового розчину лугу й ідентифікація продуктів омилення

CHCl₃ + 4KOH → 3KCl + НСООК + 2Н₂О

               а) Хлорид-іони (ДФУ). Реакція з розчином аргентум нітрату AgNO₃ в середовищі нітратної кислоти HNO₃; утворюється білий сирнистий осад AgCl, легко розчинний у розчині амоніаку розведеному NH₄OH:

Сl^– + Ag⁺ → AgCl↓

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

  б) Калій форміат НСООК – це сіль альдегідокислоти (форміатної кислоти), яка відновлює реактив Фелінга з утворенням червоного осаду Cu₂O:    

НСООК + 2Cu(ОН)₂ + KOH = K₂CO₃ + Cu₂O¯ + 3Н₂О

3. Бензізонітрильна проба

При нагріванні хлороформу з аніліном C₆H₅NH₂ у присутності лугу з’являється різкий дуже неприємний запах бензізонітрилу C₆H₅N = С:

           4. Реакція  з фенолами:

   а) продукт конденсації з резорцином має червоне забарвлення (ауриновий барвник):

 

 

 

 

  б) продукт конденсації з β-нафтолом має синє забарвлення.

Випробування на чистоту , згідно ДФ Х:

     1. Вільний хлор Сl₂. Водний екстракт не має забарвлюватися в синій колір від додавання розчину калій йодиду КI і крохмалю:

Cl₂ + KI → KCl + I₂

     При наявності домішки хлору реакція буде позитивною і крохмаль синіє.

Вміст етанолу C₂H₅OH кількісно визначають методом газової хроматографії або шляхом окиснення його в кислому середовищі калій дихроматом К₂Cr₂O₇ (або калій перманганатом KMnО₄, див. етанол), надлишок якого встановлюють йодометричним методом (індикатор – крохмаль).

K₂Cr₂O₇ + 3C₂H₅OH + 4H₂SO₄ → Cr₂ (SO₄)₃ + 3CH₃CHO + K₂SO₄  + 7H₂O

                     надлишок

Cr₂O₇^2– + 14H⁺ + 6е 2Cr³⁺  + 7H₂O          6 1

              С₂H₆O – 2е  C₂H₄O + 2H⁺           2 3

K₂Cr₂O₇ + 6KI + 7H₂SO₄ ® Cr₂ (SO₄)₃ + 3I₂ + 4K₂SO₄  + 7H₂O

                                        не прореаг.                                      

Cr₂O₇^2– + 14H⁺ + 6е  ® 2Cr³⁺  + 7H₂O   6 3 1

                              2I^– –  2е  ®  I₂                       2 1 3

I₂ + 2Na₂S₂O₃ ® NaІ + Na₂S₄O₆

2I^–  –  2е  ®  I₂

2S₂O₃^2– – 2е  ®  S₄O₆^2–

Вміст спирту в препараті становить 0,6–1,0 %.

У випробуваннях на чистоту , згідно ДФ Х, зазначено, що крім всіх випробувань, що проводяться на хлороформ, для даного препарату ще додатково проводять такі випробування:

 

 

Продукти розкладання (для хлороформу для наркозу). При взаємодії з формальдегідом у концентрованій сульфатній кислоті H₂SO₄ (реактив Маркі) розчин має залишатися прозорим.

 

Альдегіди (для хлороформу для наркозу). При  збовтуванні препарату з реактивом Несслера K₂[HgI₄] обидва шари мають залишатися безбарвними і прозорими (не має з’являтися жовте забарвлення):

RCHО + K₂HgІ₄ + 3KOH = RCOOK + Hg¯ + 4KI + 2H₂O

 

            Фосген COCl₂ (для хлороформу для наркозу – ДФ Х). При розчиненні кількох кристалів бензидину H₂N–C₆H₄–C₆H₄–NH₂ у хлороформі через добу не має з’являтися опалесценції (утворення нерозчинних у хлороформі сполук).

H₂N–C₆H₄–C₆H₄–NH₂ H₂N–C₆H₄–C₆H₄–NH₂×2HCl¯

                                                                  білий осад

2H₂N–C₆H₄–C₆H₄–NH₂ + COCl₂

 

            Кількісне визначення

            ДФ Х кількісного визначення не вимагає

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупорених банках з темного скла із скляним або іншим відповідним корком, у прохолодному, захищеному від світла місці.

Хлороформ для наркозу випускають у склянках місткістю 50 мл, з розрахунку на однократне використання. Через кожних 6 міс зберігання підлягає повторній перевірці.

Застосування. Місцевий анестетик, розчинник у фармацевтичному аналізі, засіб для інгаляційного наркозу

 Дуже активний засіб для інгаляційного наркозу, однак внаслідок високої токсичності практично з цією метою не використовується.

Виявляє подразнюючу дію і застосовується зовнішньо  для розтирань при невралгіях, міозитах. Іноді застосовують орально по 3–5 капель або у вигляді Aqua chloroformii як протиблювотний засіб, при гикавці гастралгії. У суміші з амоніаком NH₄OH використовують як антидот при отруєнні арсинами.

Хлороформ застосовують як розчинник для лабораторних робіт і як консервант.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,5–4 % об.

Лікарські форми: рідина для інгаляційного наркозу.

                Виробники: Україна, Росія.

 

                                                         Йодоформ                                                 ДФ Х

Iodoformium

IODOFORM

CHI₃

Formylum triiodatum

Хімічна назва: трийодметан, формілтрийодид

Одержання

Методи одержання йодоформу аналогічні до методів одержання хлороформу.

1. Електроліз розчину калій йодиду в присутності натрій карбонату і етанолу

2КI + 2HOH ® H₂ + I₂ + 2KOH

K^(–) : K⁺; H₂O    2H₂O + 2e   →  2OH^– + H₂↑

       A⁽⁺⁾ : I^– ; H₂O           2I^– – 2e → I₂

4I₂ + C₂H₅OH + 3Na₂CO₃ ® CHI₃¯ + HCOONa + 5NaI + 3CO₂­ + 2H₂O

2. Взаємодія кристалічного йоду з етиловим спиртом у розчині натрій карбонату (за температури 70 °С)

Хімізм процесу такий самий:

4I₂ + C₂H₅OH + 3Na₂CO₃ ® CHI₃¯ + HCOONa + 5NaI + 3CO₂­ + 2H₂O

 Буре забарвлення швидке зникає і виділяється йодоформ CHI₃ у вигляді жовтого осаду, який після охолодження відфільтровують, промивають водою і висушують за кімнатної температури.

3. Взаємодія кристалічного йоду з ацетоном у розчині натрій карбонату  (аналогічно хлороформу):

3I₂ + CH₃СОСН₃ + 2Na₂CO₃ ® CHI₃¯ + 3CH₃COONa + 3NaІ + 2CO₂­ + H₂O

 

Властивості

  Опис. Дрібні пластинчасті блискучі кристали або дрібнокристалічний порошок лимонно-жовтого кольору з різким характерним стійким запахом. Леткий уже за звичайної температури. Плавиться при 119 °С, а при подальшому нагріванні, а також під дією світла розкладається з виділенням фіолетових парів вільного йоду (див. нижче). Переганяється з водяною парою.

Розчинність. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті (75 ч.), розчинний в ефірі (10 ч.) і хлороформі (25 ч.). Важко розчиняється в бензині і жирних та ефірних оліях.

Ідентифікація

1. Розкладання (окиснення) субстанції

При нагріванні препарату в пробірці на полум’ї  виділяються фіолетові пари йоду I₂:

2CHI₃ + 2O₂ = 3I₂­ + CO­ + CO₂­ + H₂O

2. Омилення спиртовим розчином лугу

Субстанцію розчиняють у спиртовому розчині калій гідроксиду KOH, а потім одержаний розчин підкислюють нітратною кислотою HNO₃; утворюється  жовте забарвлення йоду I₂ :

CHI₃ + 4KOH → 3KI + НСООК + 2Н₂О

6KI + 8HNO₃ = 2I₂ + 6KNO₃ + 2NO + 2H₂O

Випробування на чистоту

1. Барвні речовини (недопустимі домішки). 5 г препарату енергійно струшують протягом 1 хв з 50 мл води і фільтрують. Фільтрат має бути безбарвним.

2. Кислотність або лужність. До фільтрату додають 2 краплі індикатора бромтимолового синього. Жовто-зелене забарвлення має перейти в синє від додавання не більше 0,1 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду або в жовте від додавання не більше 0,05 мл 0,1 М розчину хлоридної кислоти.

3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів – у межах еталонів.

4. Зола із 0,5 г субстанції не має перевищувати 0,1 %.

Кількісне визначення

ДФ Х. Аргентометрія, метод Фольгарда

Наважку субстанції розчиняють у спирті, додають надлишок стандартного розчину аргентум нітрату AgNO₃, підкислюють нітратною кислотою HNO₃, нагрівають на водяному нагрівнику протягом 30 хв, захищаючи реакційну суміш від світла. Надлишок аргентум нітрату відтитровують стандартним розчином амоній тіоціанату NH₄SCN в присутності індикатора ферум(ІІІ) амоній сульфату (NH₄)Fe(SO₄)₂ до рожевого забарвлення.

Паралельно проводять контрольний дослід.

CHI₃ + 3AgNO₃ + H₂O = 3AgІ¯ + 3HNO₃ + CO­                             

жовтий осад

AgNO₃ + NH₄SCN = AgSCN¯ + NH₄NO₃

                                  білий осад

3NH₄SCN  + (NH₄)Fe(SO₄)₂  =  Fe(SCN)₃ + 2(NH₄)₂SO₄

рожеве забарвлення

E_m(CHl₃) = М. м./3

 

Зберігання

У щільно закупорених контейнерах, у банках темного скла, у прохолодному, захищеному від світла місці (для попередження розкладання препарату).

Застосування. Зовнішній антисептичний засіб

Застосовують зовнішньо як антисептичний засіб у вигляді присипок, паст, емульсій, мазей для лікування інфікованих ран, виразок. Принцип антисептичної дії полягає в тому, що на відміну від хлороформу, у молекулі йодоформу атоми Йоду зв’язані не міцно і тому препарат, повільно розкладаючись до вільного йоду I₂, виявляє тривалу антисептичну дію. Потрапляючи на уражені тканини (рани, виразки) при зіткненні з кров’ю або іншими рідинами організму, які містять окиснювальний фермент каталазу, йодоформ виявляє дію, аналогічну йоду.

Великим недоліком йодоформу є його неприємний специфічний запах.

 

                                                      

                                                                 Фторотан                                                       ДФ Х

Phthorothanum

Halothanum*

Галотан                                                              F₃C-CHClBr                           М. м. = 197,39 г/моль

Наркотан

Флуотан

Хімічна назва: 1,1,1-трифлуор-2-хлор-2-брометан

          Одержання

1. Бромування 1,1,1-трифлуор-2-хлоретана при 465 °С

F₃C–CH₂Cl + Br₂ = F₃C–CHClBr + HBr

Властивості

   Опис. Прозора, безбарвна, важка, рухлива, летка рідина з запахом, що нагадує запах хлороформу; має солодкий і пекучий смак. Не горить і не загоряється, не вибухає в суміші з повітрям і з ефіром (до 13 %). Містить 0,01 % (мас/мас) стабілізатора тимолу.

   Розчинність. Мало розчинний у воді (0,345 %), змішується з безводним спиртом, ефіром, хлороформом, оліями (леткими і нелеткими), трихлоретиленом.

Ідентифікація

1. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ фторотану.

 2. Вимірювання фізичних констант:

     а) Визначення температури кипіння. Температура кипіння (температурні межі перегонки) дорівнює 49–51 °С. При цьому має відганятися не менше 95 % (об/об) в межах 1°.

     б) Вимірювання відносної густини. Відносна густина при 20 °С дорівнює 1,865–1,870 г/мл. Маючи велику густину, фторотан, на відміну від хлороформу і трихлоретилену, при додаванні концентрованої сульфатної кислоти знаходиться у нижньому шарі.

     в) Вимірювання показника заломлення. Показник заломлення при 20 °С дорівнює 1,3695–1,3705.

 3. ДФ Х. Ідентифікація Флуору (після сплавлення з металевим натрієм) сумішшю цирконій нітрату й алізарину червоного С (алізарину S) 

Методика. 0,5 мл препарату нагрівають з 0,05 г розплавленого металевого натрію, охолоджують, обережно додають 2 мл води, розчин фільтрують і до фільтрату додають 0,5 мл  льодяної ацетатної кислоти СН₃СООН. 0,1 мл цього розчину додають до 0,2 мл суміші, яка складається з однакових об’ємів свіжоприготованого розчину алізаринового червоного С і 0,1 % розчину цирконій нітрату в хлоридній кислоті; спостерігається зміна червоного забарвлення розчину в світло-жовте внаслідок утворення дуже стійкої комплексної сполуки Na₂[ZrF₆].

Випробування на чистоту

 1. Кислотність або лужність. 20 мл субстанції струшують протягом 3 хв з 20 мл свіжопрокип’яченої і охолодженої води. На нейтралізацію водного шару має витратитися не більше 0,1 мл 0,01 М розчину натрій гідроксиду або 0,6 мл 0,01 М розчину хлоридної кислоти (індикатор – бромкрезоловий пурпурний).

 2. Хлориди і броміди (недопустимі домішки). 10 мл субстанції струшують протягом 3 хв з 20 мл води і залишають до повного розділення шарів рідини. До 5 мл водного шару додають 5 мл води, 1 краплю нітратної кислоти HNO₃ і 5 крапель розчину аргентум нітрату AgNO₃; не має з’явитися опалесценція.

Cl^– + Ag⁺ ® AgCl¯

 

Br^– + Ag⁺ ® AgBr¯

3. Хлор і бром (недопустимі домішки).  До 10 мл цього ж водного щару додають 1 мл безбарвного розчину калій йодиду КІ і 0,1 мл розчину крохмалю; на має з’являтися синє забарвлення.

Br₂  +  2I^–  ®  2Br^–  +  I₂

4. Кількісне визначення тимолу (стабілізатора). Вміст тимолу визначають колориметричним методом на основі реакції з титан(IV) оксидом TiО₂ в присутності тетрахлорметану, порівнюючи інтенсивність жовто-бурого забарвлення зі стандартним розчином тимолу. Вміст тимолу 0,008–0,012 %.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупорених флаконах (по 50  мл і 250 мл) з темного скла, у сухому, прохолодному, захищеному від світла місці (під дією світла повільно розкладається). Через кожних 6 місяців препарат підлягає повторній перевірці.

Застосування. Засіб для інгаляційного наркозу

Фторотан належить до найактивніших інгаляційних наркотичних засобів.  Його використовують самостійно (з киснем або повітрям) для досягнення хірургічної стадії наркозу (через 3–5 хв після вдихання) або як компонент комбінованого наркозу в поєднанні з іншими наркотичними засобами, головним чином, з нітроген(І) оксидом N₂O. Концентрація кисню у вдихуваній суміші має бути не менше 50 %. Пари фторотану в суміші з киснем і нітроген(І) оксидом у співвідношеннях, застосовуваних для наркозу, вибухобезпечні, що є важливою його властивістю як інгаляційного наркотичного засобу. Для підтримки хірургічної стадії наркозу застосовують концентрацію 0,5–2 об. %. Через 3–5 хвилин після припинення подачі фторотану хворі починають пробуджуватися (швидко виділяється легенями в незміненому вигляді).

При наркозі фторотаном не можна застосовувати адреналін і норадреналін, щоб уникнути аритмій. Обережно застосовувати для хворих з порушеннями серцевого ритму, при гіпотензії, органічних ураженнях печінки, у гінекологічній практиці (знижує тонус мускулатури матки і підвищує кровоточивість).

 

 

 

 

 

 

 

 

Спирти як лікарські засоби

Спирти – похідні вуглеводнів, в молекулах яких один або декілька атомів Гідрогену заміщено на гідроксогрупу –ОН. Інакше, спирти – це органічні сполуки, які містять одну або декілька гідроксогруп, з’єднаних з вуглеводневим радикалом.

Класифікація спиртів

1. Залежно від числа гідроксильних груп спирти бувають: а) одноатомні (напр., метанол СН₃ОН, етанол С₂Н₅ОН та ін); б) двоатомні (гліколі, напр., етиленгліколь С₂Н₄(ОН)₂);  в) багатоатомні (триатомні – гліцероли, напр., гліцерол    СН₂ – СН – СН₂  ;

                                                                                    ОН     ОН    ОН

шестиатомний спирт – маніт

                              ОН     ОН   

СН₂ – СН – СН –  СН – СН – СН₂ 

ОН     ОН    ОН                        ОН

 

2. Залежно від природи радикалу спирти поділяють на: а) насичені (С_пН_2п+1ОН); б) ненасичені С_пН_2п–1ОН (напр., вініловий спирт Н₂С=СНОН); в) ароматичні (напр., С₆Н₅СН₂ОН – бензиловий спирт).

3. Залежно від природи атома Карбону (первинний, вторинний, третинний) спирти поділяють на: а) первинниі  RCH₂OH; б) вторинні        СН­ – ОН; в) третинні         С – ОН 

Фізичні властивості

  Опис. Спирти – це безбарвні речовини, рідкі або тверді за звичайної температури. Нижчі спирти (С₁–С₃) мають характерний алкогольний запах і пекучий смак, середні (С₄–С₆) – солодкуватий, задушливий запах, а вищі – без запаху.

   Розчинність. Низькомолекулярні спирти легко розчиняються у воді. Із збільшенням довжини вуглеводневого радикалу розчинність у воді зменшується, тобто зменшуються гідрофільні властивості, а зростають гідрофобні властивості. Тому високомолекулярні спирти не розчиняються у воді і легко розчиня.ться в органічних розчинниках і ліпідах.

Хімічні властивості

Спирти – неелектроліти, які нейтральні щодо лакмусу і за деякими властивостями нагадують воду. З деякими солями утворюють кристалоалкоголяти, наприклад, з кальцію хлоридом   етанол утворює CaCl₂×4С₂Н₅ОН, побудований по типу кристалогідрату.

1. Взаємодія з лужними металами

Лужні метали розчиняються у спиртах (як і у воді), утворюючи солі – алкоголяти і витісняючи водень Н₂:

2С₂Н₅ОН  + Na ® 2С₂Н₅ОNa  +  Н₂­

Алкоголяти у воді гідролізують і тому мають лужне середовище:

С₂Н₅ОNa + НОН Û С₂Н₅ОН  +  NaОН

2. Взаємодія спиртів з кислотами (реакція естерифікації)

При взаємодії спиртів (фенолів) з кислотами (органічними, неорганічними, напр., Н₂SO₄, HNO₃) в присутності водовідбірного засобу (конц. Н₂SO₄) утворюються естери:

С₂Н₅ОН  +  СН₃COOH ® С₂Н₅ООССН₃  +  Н₂О

Про лікарські засоби із групи естерів розглядатимемо у наступних пунктах теми.

3. Дегідратація спиртів з утворенням етерів (каталізатор – конц. H₂SO₄, температура            130–140 °С)

При взаємодії спиртів між собою в присутності кислих каталізаторів відбувається реакція дегідратації з утворенням етерів:

С₂Н₅ОН  + НОС₂Н₅  ® С₂Н₅ОС₂Н₅ + Н₂О

Про застосування діетилового етеру у медичній практиці будемо розглядати далі.

4. Окиснення спиртів

При окисненні первинних спиртів утворюються альдегіди, які при подальшому окисненні утворюють карбонові кислоти:

Окиснення вторинних спиртів призводить до утворення кетонів, які при подальшому окисненні утворюють кислоти з меншим числом атомів Карбону:

Третинні спирти стійкі до окиснення.

5. Внутрішньомолекулярна дегідратація спиртів (каталізатор – конц. H₂SO₄, температура  > 160 °С)

При відщепленні молекули води від однієї молекули спирту (напр., етанолу) утворюється ненасичений вуглеводень – алкен (етилен, етен):

С₂Н₅ОН   ® С₂Н₄  + Н₂О

Фізіологічна дія

Первинні одноатомні спирти  проявляють наркотичну дію на організм. Введення в молекулу кількох груп –ОН значно знижує фізіологічну активність, зокрема гліколь, гліцерол, маніт не виявляють наркотичних властивостей.

Завдяки проникненню в клітини спирти можуть проявляти токсичні властивості. Так, н-октанол має виразну протитрихомонадну активність. Починаючи від октанолів, фізіологічна активність зменшується і спирти з С₁₆ і більше атомів Карбону є практично інертними речовинами.

Багатоатомні спирти мають солодкий смак і часто використовуються як замінники цукру при цукровому діабеті (ксиліт, сорбіт).

 

 

 

 

 

 

                                                         Етанол (96 %)                                     ДФУ, доповн. 1

Ethanolum (96 per centum)

ETHANOL (96 PER CENTUM)

            Етанол (96 %) містить за температури 20 °С не менше 95,1 % об/об (92,6 % м/м) і не більше 96,9 % об/об (95,2 % м/м) С₂Н₅ОН, розрахованого з відносних густин з використанням алкоголеметричних таблиць, і води.                                                

    

Етанол безводний     ДФУ, доповн. 1

Ethanolum anhydricum

ETHANOL, ANHYDROUS                                 C₂H₅OH                               М. м. = 46,07 г/моль

Спирт етиловий                                          Н₃С–СН₂–ОН

Spiritus aetylicus

Спирт винний

Етанол безводний містить за температури 20 °С не менше 99,5 % об/об (99,2 % м/м) С₂Н₅ОН, розрахованого з відносних густин з використанням алкоголеметричних таблиць.

 

Термін “спирт“ виник ще з часів алхіміків у середні віки, які спиртами називали леткі речовини (“spiritus“ – дух).

Одержання

            1. Бродіння природних цукристих речовин (виноградний сік,  картопля, зерно та інша крохмалевмісна сировина).

   а) З виноградного цукру глюкози під дією ферментів зимаз, які містяться в дріжджах, при температурі 30-35°C:

C₆H₁₂O₆     ®    2C₂H₅OH + 2CO₂

                     б) З крохмалевмісної сировини (напр., картоплі): спочатку картоплю розварюють, охолоджують і обробляють ячмінним солодом (проросле зерно ячменя, багате ферментами), який містить фермент амілазу, діастазу. При цьому крохмаль гідролізує до дисахариду мальтози:

2(C₆H₁₀O₅)_n + nН₂O  nС₁₂H₂₂O₁₁

                                                                                                            мальтоза

            Далі під впливом ферментів інвертину, мальтази мальтоза С₁₂H₂₂O₁₁ гідролізує до моносахариду глюкози:

nС₁₂H₂₂O₁₁ + H₂O  2nС₆H₁₂O₆

                                               мальтоза                                  глюкоза

           Глюкоза під дією групи ферментів зимаз дає кінцеві продукти бродіння – етанол С₂H₅OH і вуглекислий газ СО₂ :

2nС₆H₁₂O₆ 4nС₂H₅OH + 4nCO₂

        Кінець процесу бродіния визначають за припиненням виділення вуглекислого газу СО₂. При цьому на початку одержують так звану бражку, яка містить »10–14 % спирту. Отриману бражку піддають дробній дистиляції: в результаті первинної дистиляції одержують 70 % спирт, а вторинної – 90–96 % спирт, який називають спирт-сирець. Спирт-сирець може містити різні побічні продукти, які утворилися в процесі бродіния: метилгліоксаль СН₃СОСНО, піровиноградну кислоту СН₃СОСООН, ацетальдегід СН₃СНО, гліцерин СН₂(ОН)-СН(ОН)-СН₂ОН, сивушні олії – суміш бутилового й алілового спиртів та їх вищих гомологів.

Сивушні олії додають спирту-сирцю характерний своєрідний запах. Щоб очистити спирт від цих токсичних домішок, його фільтрують крізь активоване вугілля, яке адсорбує сивушні олії.

               в) Технічний спирт (гідролізний спирт) одержують бродінням продуктів гідролізу целюлози (з відходів деревообробної промисловості – тирси, стружок).

            2. Синтетичні методи

   а) Гідратація етилену під високим тиском (60 атм) і за температури 300 °С:

Н₂С=СН₂ + НОН  Н₃С-СН₂ОН

або пропусканням етилену крізь концентровану сульфатну кислоту Н₂SO₄ з наступним гідролізом  утвореної етилсульфатної кислоти:

Тут конц. Н₂SO₄ відіграє роль каталізатора і наприкінці залишається без зміни.

            б) З ацетилену за реакцією Кучерова з наступним відновленням ацетальдегіду до спирту:

 

Ацетальдегід відганяють і відновлюють воднем Н₂ у присутності каталізаторів (Nі, HgSO₄) до спирту:

Властивості   

    Опис. ДФУ, доповн. 1. Безбарвна, прозора, летка, легкозаймиста рідина. Гігроскопічна.

    Розчинність. Змішується з водою Р и метиленхлоридом Р.

(Горить блакитним бездимним полум’ям).

(Кипить при температурі близько 78 °С).

   ДФ Х, Черних. Етанол – прозора, безбарвна, летка, рухлива рідина з характерним запахом і пекучим смаком. Легко загоряється. Горить синюватим полум’ям, бездимним. Кипить при температурі 78 °С. Густина 0,808–0,812 г/мл. Змішується з водою у всіх співвідношеннях, а також з ефіром, хлороформом, ацетоном і гліцерином.

Абсолютний спирт фракційною дистиляцією одержати не можна, тому що з водою утворює азеотропну суміш (містить 3,6 % води), яка кипить при 78,15 °С. Його одержують лише хімічним шляхом, наприклад, зв’язуючи воду за допомогою:

а) негашеного вапна СаО (уперше здійснив Ловіц), а потім відгоном спирту;

б) безводного купрум сульфату СuSO₄ з наступним відгоном спирту;

в) етилату алюмінію Al(OC₂H₅)₃:

Al(OC₂H₅)₃ + 3H₂O ® Al(OH)₃¯ + 3C₂H₅OH

г) зневодненням бензолом (у промисловості): переганяють винний спирт із бензолом; спочатку кипить потрійний азеотроп бензолу, спирту і води при 64,85 °С; потім після видалення води – при 68,25 °С – подвійний азеотроп спирту і бензолу, а після видалення бензолу при 78,3 °С відганяється абсолютний спирт.

Ідентифікація. ДФУ, доповн.1

            Перша ідентифікація: А, В

            Друга ідентифікація: А, С, D.

А. Вимірювання відносної густини. Субстанція етанолу 96 % має мати відносну густину від 0,805 до 0,812 г/мл; етанолу безводного – від 0,790 до 0,793 г/мл.

            В. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції повинен відповідати еталонному спектрові ДФУ етанолу (96 %) або етанолу безводного.

            С. Окиснення спирту розчином калій перманганату в середовищі H₂SO₄ з наступною ідентифікацією ацетальдегіду

            0,1 мл субстанції змішують у пробірці з 1 мл розчину 10 г/л калій перманганату Р KMnО₄ і 0,2 мл кислоти сульфатної розведеної Р H₂SO₄. Пробірку відразу накривають фільтрувальним папером, змоченим свіжоприготованим розчином, що містить 0,1 г натрій нітропрусиду Р і 0,5 г піперазину гідрату Р в 5 мл води Р; через кілька хвилин на папері утвориться синє забарвлення,  яке блідне через 10–15 хв.

   5C₂H₅OH + 2KMnО₄ + 3H₂SO₄ → 2MnSO₄ + 5CH₃CHO + K₂SO₄ + 8H₂O

                   MnО₄^– + 8H⁺ + 5е Mn²⁺  + 4H₂O          5 2

                  C₂H₆O – 2е  C₂H₄O + 2H⁺           2 5

                   5C₂H₅OH + 2MnО₄^– + 6H⁺  2Mn²⁺  + 5CH₃CHO + 8H₂O         

            Виявити ацетальдегід, що утворився, можна за характерним запахом (свіжих яблук) або за допомогою фільтрувального паперу, змоченого розчином Na-нітропрусиду і піперазину гідрату; з’являється синя пляма.

            Механізм реакції не вивчений.

            D. Йодоформна проба

            При взаємодії препарату з йодом I₂ у лужному середовищі випадає жовтий осад йодоформу CHI₃ зі специфічним запахом.

            Методика. До 0,5 мл субстанції додають 5 мл води Р, 2 мл розчину натрій гідроксиду розведеного Р NaOH, потім повільно додають 2 мл 0,05 М розчину йоду I₂; протягом 30 хв утворюється жовтий осад:

C₂H₅OH + 4I₂ + 6NaOH ® CHI₃ ¯ + 5NaІ + HCOONa + 5H₂O

            Однак цю реакцію дають і інші сполуки, що містять етоксигруппу – ОС₂Н₅ (деякі кетони, оксикислоти, ацетальдегід, але не дає метанол).

            Е. Нефармакопейна реакція. Утворення етилацетату. При нагріванні препарату з ацетатною кислотою CH₃COOH і концентрованою сульфатною кислотою H₂SO₄ утворюється ацетатно-етиловий естер з  характерним  фруктовим запахом  (запахом груш) :

 

Випробування на чистоту (ДФУ, доповн. 1) етанолу (96%)

 

Випробування на чистоту (ДФУ, доповн. 1) етанолу безводного

Кількісне визначення

1. Йодометрія (титрування за замісником )

 Етанол окиснюють розчином калій дихромату K₂Cr₂O₇ у кислому середовищі H₂SO₄, надлишок якого встановлюють йодометрично (індикатор – крохмаль).

K₂Cr₂O₇ + 3C₂H₅OH + 4H₂SO₄ → Cr₂ (SO₄)₃ + 3CH₃CHO + K₂SO₄  + 7H₂O

            надлишок

Cr₂O₇^2– + 14H⁺ + 6е 2Cr³⁺  + 7H₂O          6 3 1

             C₂H₆O – 2е  C₂H₄O + 2H⁺            2 1 3

K₂Cr₂O₇ + 6KI + 7H₂SO₄ ® Cr₂ (SO₄)₃ + 3I₂ + 4K₂SO₄  + 7H₂O

                                           не прореаг.                                                   

Cr₂O₇^2– + 14H⁺ + 6е  ® 2Cr³⁺  + 7H₂O   6 3 1

                                2I^– –  2е ®  I₂                      2 1 3

I₂ + 2Na₂S₂O₃ ® 2NaІ + Na₂S₄O₆

2I^–  –  2е  ®  I₂

  2S₂O₃^2–– 2е   ®  S₄O₆^2–

E_m(C₂H₅OH) = М. м./2

 

2. У лікарських  засобах ДФ Х рекомендує визначати концентрацію спирту за густиною,  яку вимірюють спеціальними ареометрами-спиртометрами, а потім за алкоголеметричними таблицями знаходять концентрацію спирту або за температурою кипіння (метод ебуліометрії).

 

Зберігання. У щільно закупорених контейнерах, у прохолодному місці.

            Застосування. Зовнішній антисептичний і подразнюючий засіб    

За фармакологічними властивостями етанол належить до наркотичних речовин жирного ряду. Найбільш чутливі до алкоголю клітини ЦНС, особливо клітини кори головного мозку, послаблюючи процеси гальмування. Вживання етанолу всередину призводить до порушення основних життєво важливих функцій організму.

У медичній практиці  застосовують етанол зовнішньо як антисептичний і подразнюючий засіб у вигляді обтирань і компресів; для лікування початкових стадій фурункульозу, панарицію, маститу; для обробки рук хірурга і операційного поля.

Як розчинник застосовують етанол у різних розведеннях для виготовлення настойок, екстрактів і лікарських форм для зовнішнього застосування. Зі спирту одержують оцет, хлороформ, йодоформ, етери, естери та інші класи органічних сполук.

Внутрішньовенно вводили раніше при гангрені й абсцесі легень 20–33 % розчини спирту в стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду або в стерильній воді для ін’єкцій. Входить до складу деяких протишокових рідин.

Усі лікарські форми, що містять етанол, відпускаються тільки за рецептом лікаря.

Інтервал разових терапевтичних доз: 40 %, 95 %.

                Лікарські форми: розчин.

               Виробники: Україна (47 спиртзаводів), Росія (6 заводів), Франція (1 завод).

 

 

 

 

 

 

                                                        Гліцерин        ДФУ, доповнення 2

(раніше в ДФУ)

Glycerolum

GLYCEROL                                                                                                           

Glycerinum

М. м. = 92,1 г/моль

Гліцерин містить не менше 98,0 % і не більше 101,0 % пропан-1,2,3-триолу, у перерахунку на безводну речовину.

Хімічна назва: пропан-1,2,3-триол, гліцерол.

Структурна формула:              Н₂С  –  СН  –  СН₂

                                                           ОН   ОН     ОН

Емпірична формула: C₃H₅(OH)₃, C₃H₈O₃

                                                               Гліцерин (85 %)                        ДФУ, доповнення 2

(раніше в ДФУ)

       Glycerolum (85 per centum)             

 GLYCEROL (85 PER CENT)      

            Гліцерин (85 %) – водний розчин, що містить не менше 83,5 % (м/м) і не більше 88,5 % (м/м) пропан-1,2,3-триолу, у перерахунку на безводну речовину.

Одержання

Вперше гліцерин виділив аптекар Шееле в 1779 р. Будова його була встановлена Бертло і Вюрцом у 1854 р.

1.      Гідроліз (омилення) жирів:

Омилення можна проводити перегрітою водяною парою (220 °С) в автоклавах або нагріванням з водою в присутності каталізаторів (H₂SO₄ та ін.). Після закінчення омилення механічно відокремлюють жирні кислоти, які спливають на поверхню суміші, і відганяють гліцерин у вакуумі.

2. З пропілену, який одержують при крекінгу нафти

Процес складається з ряду стадій.

    1) Пропілен хлорують при високій температурі до алілхлориду (хлорується a-положення від подвійного зв’язку): 

      2) Другу стадію можна представити двома механізмами:

                           а) Шляхом подальшого приєднання хлору Cl₂ одержують 1,2,3-трихлорпропан, а потім при взаємодії з водою НОН заміщують усі атоми хлору Cl на групи –ОН;

         б) Взаємодія алілхлориду з водою НОН і гіпохлоритною кислотою HClO:

 

Властивості

   Опис. Сиропоподібна, оліїста на дотик, безбарвна або майже безбарвна, прозора рідина. Дуже гігроскопічна.

   Розчинність. Змішується з водою Р і 96 % спиртом Р, мало розчинна в ацетоні Р, практично не розчинна в ефірі Р, жирних та ефірних оліях.

ДФ Х. Гліцерин важчий за воду, зі злегка помітним своєрідним запахом, солодкий на смак, нейтральної реакції. Відносна густина 1,225–1,235 г/мл. Кипить (з розкладанням) при температурі 290 °C. Здатний розчиняти багато органічних і неорганічних речовин (NaOH, CaО, NaHCO₃, PbО, карбонові кислоти). Легко окиснюється різними окисниками з утворенням різних продуктів.

 

Ідентифікація субстанцій гліцерину та гліцерину (85%) згідно вимог доповнення 2 до ДФУ:

Перша ідентифікація: А, В.

Друга ідентифікація: А, С, D.

Вимірювання показника заломлення здійснюють рефрактометричним методом (за температури 20 ± 0,5 °С і довжини хвилі лінії D спектра Натрію (l = 589,3 нм):

–        гліцерин – від 1,470 до 1,475;

–        гліцерин (85 %) – від 1,449 до 1,455.

 (Раніше – ІЧ-спектроскопія в ДФУ)

  До 5 мл субстанції додають 1 мл води Р и обережно перемішують. ІЧ-спектр поглинання отриманого розчину має відповідати еталонному спектру ДФУ гліцерину (85 %).

ІЧ-спектри записують в ділянці від 4000 см^–1 до 670 см^–1 (від 2,5 мкм до 25 мкм), а в деяких випадках до 200 см^–1 (до 50 мкм).

Будь-який ІЧ-спектр характеризується серією смуг поглинання, максимуми яких визначаються хвильовим числом n = 10⁴/l (см^–1) або довжиною хвилі l і інтенсивністю максимумів поглинання.

Максимуми поглинання у спектрах випробовуваної субстанції мають відповідати за положенням і відносною величиною максимумам поглинання у спектрі стандартного зразка.

 

С. Окиснення гліцерину калій дихроматом у середовищі нітратної кислоти

3С₃Н₈О₃ + 7K₂Cr₂O₇ + 56HNO₃ = 9CO₂ + 14Cr(NO₃)₃ + 14KNO₃ + 40H₂O

Cr₂O₇^2– + 14H⁺ + 6е   ®   2Cr³⁺  + 7H₂O          6     7

C₃H₈O₃ + 3H₂O – 14е  ®    3CO₂ + 14H⁺          14   3

3C₃H₈O₃ + 7Cr₂O₇^2– + 56H⁺  9CO₂ + 14Cr³⁺  + 40H₂O

 

D. Термічне розкладання препарату при нагріванні з калій гідросульфатом

 При нагріванні гліцерину з водовідбірними  речовинами (напр. KHSO₄, безв. MgSO₄, H₃BO₃ та ін.) виділяється акролеїн з характерним сильним гострим запахом.

Випробування на чистоту (згідно доп. 2 до ДФУ) гліцерину

 

 

 

Випробування на чистоту (згідно доп. 2 до ДФУ) гліцерину (85%)

 

Кількісне визначення (згідно доп. 2 до ДФУ) гліцерину і гліцерину (85%) однакова методика і хімізм

1. ДФУ, доповнення 2. Алкаліметрія, непряме титрування (за замісником) після окиснення гліцерину натрій перйодатом

 

Методика.  0,1000 г субстанції ретельно перемішують з 45 мл води Р, додають 25,0 мл розчину 21,4 г/л натрій перйодату NaIO₄ Р, витримують протягом 20 хв у захищеному від світла місці, додають 5,0 мл розчину 500 г/л етиленгліколю Р і витримують протягом 20 хв у  захищеному від світла місці. Одержаний розчин титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH у присутності фенолфталеїну (до рожевого забарвлення).

Паралельно проводять контрольний дослід.

Хімізм процесу можна зобразити за допомогою таких рівнянь.

1. Окиснення гліцеролу (триатомного спирту) натрій перйодатом NaIO₄  з розщепленням молекули з утворенням 2 молекул формальдегіду НСНО і 1 молекули форміатної кислоти НСООН:

2. Не прореагований натрій перйодатNaIO₄ зв’язується етиленгліколем:

3. Титрант  натрій гідроксид NaOH відтитровує форміатну (мурашину) кислоту:

НСOОН + NaOH = HCOONa + H₂O

Оскільки з 1 моль гліцерину утворюється 1 моль HCOOH, якій відповідає 1 моль NaOH (1 екв.NaOH), тому

E_m(C₃Н₈О₃) = М. м.

 

2.  Алкаліметрія після ацетилювання, зворотне титрування

Препарат кип’ятять  з ацетангідридом  (СН₃СО)₂О и безводним натрій ацетатом СH₃COONa. При цьому утворюється естер – триацетилгліцерин і ацетатна кислота:

Продукт реакції розводять гарячою водою (80° С) для переведення надлишку ацетангідриду (CH₃CO)₂O в ацетатну кислоту CH₃COOH:

 

(CH₃CO)₂O + Н₂О = 2CH₃COOH

 

 Нейтралізують розчином натрій гідроксиду NaOH за фенолфталеїном. Нейтральний розчин кип’ятять 15 хв із визначеною кількістю стандартного розчину натрій гідроксиду NaOH (додатковий титрант, додають внадлишку) для омилення триацетилгліцерину:

Непрореагований луг NaOH титрують стандартним розчином хлоридної кислоти НCl (основний титрант) до знебарвлення фенолфталеїну:

NaOH + HCl ® NaCl + H₂O

1 моль С₃Н₈О₃ ® 3 моль NaOH ® 3 моль НСl

 E_m(C₃Н₈О₃) = M. м. /3

 

3. Дихроматрометрія, зворотне титрування, індикатор – фенілантранілова кислота (до знебарвлення).

Методика. До певного об’єму досліджуваного розчину гліцерину додають розчин  кислоти  сульфатної H₂SO₄ і надлишок стандартного розчину калій дихромату K₂Cr₂O₇ (додатковий титрант, додають внадлишку):

7K₂Cr₂O₇ + 3C₃H₅(OH)₃ + 28H₂SO₄ ® 7Cr₂(SO₄)₃ + 9CO₂ + 7K₂SO₄ + 40H₂O

C₃H₈O₃  + 3H₂O – 14е  ®  3CO₂  + 14H⁺ 

       Cr₂O₇^2–  + 14H⁺ + 6е  ®  2Cr³⁺ + 7H₂O 

3C₃H₈O₃ + 7Cr₂O₇^2– + 56H⁺ ® 9CO₂ + 14Cr³⁺ + 40H₂O

Надлишок калій дихромату K₂Cr₂O₇ відтитровують стандартним розчином амоній ферум(ІІ) сульфату (NH₄)₂Fe(SO₄)₂ (сільМора) (основний титрант) у присутності індикатора  фенілантранілової кислоти.

Фенілантранілова кислота – індикатор, який містить у молекулі вторинну аміногруппу –NH– 

і тому може окиснюватися калій дихроматом K₂Cr₂O₇ з утворенням забарвленої сполуки.

При титруванні сіллю Мора відбувається реакція :

Cr₂O₇^2– + 6Fe²⁺ + 14H⁺ ® 2Cr³⁺ + 6Fe³⁺ + 7H₂O

Надлишкова крапля титранта  амоній ферум(ІІ) сульфату (NH₄)₂Fe(SO₄)₂  (Fe²⁺ – відновник) спричинює знебарвлення індикатора (відновлення окисленої форми індикатора до вихідної форми фенілантранілової кислоти).

E_m(C₃Н₈О₃) = М. м./14

 

 

           Зберігання

У повітронепроникному контейнері, тому що легко поглинає вологу повітря.

Застосування. Основа для мазей, послаблюючий засіб, розчинник деяких препаратів

Гліцерин застосовують як пом’якшуючий засіб, основу для мазей і розчинів (є розчинником деяких препаратів). Слід зазначити, що чистий (95–98 %) гліцерин є гарним водовідбірним засобом і в медицині застосовуватися не може, тому що дуже сушить шкіру і може спричиняти опіки. Розведений гліцерин, а також у суміші з вазеліном або ланоліном застосовують для змазувань при захворюваннях шкіри і слизових оболонок (наприклад, розчин Люголя з гліцерином).

Виявляє послаблюючу дію – сприяє розм’якшенню калових мас при закріпах різного походження.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,0026–0,0064.

Лікарські форми: супозиторії ректальні; рідина у флаконах; спрей.

Виробники: Україна (10 підприємств), США, Росія.

 

Багатоатомні спирти

                Багатоатомні спирти (поліоли, альдити) – продукти відновлення відповідних альдегідів воднем Н₂ в присутності металевих каталізаторів (Pd, Ni, Pt).  Зокрема, сорбіт – продукт відновлення моносахариду глюкози:

 

НОН₂С – С – С – С – С – С       ®    НОН₂С – С – С – С – С – СН₂ОН

 

Маніт – продукт відновлення гексози манози:

 

НОН₂С – С – С – С – С – С       ®    НОН₂С – С – С – С – С – СН₂ОН

 

Ксиліт – продукт відновлення пентози ксилози:

 

НОН₂С – С – С  – С – С      ®    НОН₂С – С – С – С – СН₂ОН

 

            Багатоатомні спирти – кристалічні речовини, легко розчинні у воді, мають солодкий смак і використовуються як замінники цукру при цукровому діабеті (ксиліт, сорбіт).

 

 

Маніт                                         

Mannitum

  Маннітол

  Mannitolum                                  НОСН₂–(СНОН)₄–СН₂ОН

                   ОН  ОН

C₆H₁₄O₆                                                                                              М. м. = 182,2 г/моль

Одержання

                Одержують маніт з цукру – арабінози (пентози) на основі таких перетворень: приєднання HCN по альдегідній групі до оксинітрилу; кислотний гідроліз з відщепленням амоніаку NH₃ і утворенням циклічного лактаму; відновлення до альдегідоспирту манози, а потім шестиатомного спирту маніту:

            Властивості

                Опис. Білий кристалічний порошок або гранули. Температура плавлення 165–170 °С. Характерний поліморфізм. Оптично активна речовина D-ряду. Кут питомого оптичного обертання 10 % розчину субстанції від +23 до +25 °.

                 Розчинність. Легко розчинний у воді, мало розчинний в спирті.

Ідентифікація

                1. ІЧ-спектроскопія

            ІЧ-спектр поглинання субстанції в дисках з калій броміду КBr має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ манітолу.

2. Визначення температури плавлення.  Від 165 °С до 170 °С.

3. Поляриметричне вимірювання кута обертання. Кут питомого оптичного обертання 10 % розчину субстанції від +23 °  до +25 °.

4. Тонкошарова хроматографія

                Випробування на чистоту

1. Супутні домішки – метод рідинної хроматографії.

2. Мікробіологічна активність відносно кишкової палички Escherichia сoli і Salmonella.

3. Бактеріальні ендотоксини

Кількісне визначення

1. Метод рідинної хроматографії з рефрактометричним детектуванням.

2. Йодометрія, непряме титрування після окислення калій перйодатом

Точну наважку препарату поміщають в конічну колбу з притертим корком, додають 50 мл 0,1 М розчину калій перйодату КІО₄, підкислюють 5 мл 2М сульфатної кислоти, закривають колбу і залишають в темному місці на 2-3 год. Потім додають йодид калію КІ і йод І₂, який виділився,  відтитровують розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ з використанням індикатора розчину крохмалю (додають під кінець титрування і титрують до зникнення синього забарвлення).

Хімізм процесів.

1.      Окиснення маніту розчином КІО₄ до альдегідоспирту манози:

СН₂(ОН)-(СНОН)₄-СН₂ОН + КІО₄ → СН₂(ОН)-(СНОН)₄-СНО + КІО₃ + Н₂О

2. Надлишок КІО₄ реагує з КІ з виділенням йоду І₂:

КІО₄ + 7КІ + 4H₂SO₄ → 4I₂ + 4K₂SO₄ + 4H₂O

            3. Йод І₂, що виділився, титрують стандартним розчином Na₂S₂O₃:

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → NaI + Na₂S₄O₆

1 моль маніту – 4 моль І₂ – 8 моль (8 екв) Na₂S₂O₃

E_m = M/8

 

Застосування. Діуретичний засіб (осмотичний діуретик)                                                                Для медичного застосування випускають маніт для ін’єкцій (Mannitum pro injectionibus). Це ліофілізована маса світло-жовтого кольору. Розчинний у воді, дуже легко розчинний у гарячій воді.

Гіпертонічні розчини маніту мають сильний діуретичний ефект, що зумовлено збільшенням осмотичного тиску плазми крові, що сприяє відтоку рідини із тканин в кровоносне русло; зниженням реабсорбції води (виділення великої кількості води, що відрізняє маніт від інших осмотичних діуретиків, зокрема сечовини).

Діурез супроводжується значним виділенням Натрію без суттєвого впливу на виділення Калію. Ефект тим кращий, чим більша концентрація препарату. При порушенні фільтраційної функції нирок діуретичний ефект може бути відсутній.

Застосовують маніт як діуретик. у вигляді 10 %, 15 %, 20 % розчинів для зниження внутрішньочерепного тиску і зменшення набряку мозку, при гострій нирковій і нирково-печінковій недостатності при збереженні фільтраційної здатності нирок. При гострій застійній глаукомі  можна застосовувати маніт для дегідратації, а також при інтенсивній терапії судомного статусу, при отруєннях барбітуратами, при підготовці до операції. Вводять внутрішньовенно (повільно струйно або крапельно).

Форми випуску: флакони місткістю 500 мл, що містять по 30 г препарату, герметично закриті; 15 % розчин в пляшках по 200 мл, 400 мл або 500 мл.

Розчини маніту іншої концентрації готують ex tempore, розчиняючи маніт у стерильній воді для ін’єкцій або в 5 % розчині глюкози.

Лікарські форми: порошок для приготування розчину всередину; розчин для ін’єкцій; розчин для інфузій; порошок для приготування ін’єкційного розчину.

Зберігання. Ліофілізований маніт зберігають у звичайних умовах; 15 % розчин – при температурі не вище +25 °С.

Виробники:  Україна, Росія, Білорусь, Китай, Польша і Чехія (манітол 20 %) , Турція.

В Україні основні виробники: “Дніпрофарм” під назвою ”Маніт” і ”Концерн “Стирол” під назвою ”Манітол”.

ЕТЕРИ

 

                                                      Ефір для наркозу         ДФУ, доповн. 1

Aether anaestheticus

ETHER, ANAESTHETIC                                                                                                         

Aether medicinalis

Ефір медичний

Aether pro narcosi

Aether diaethylicus

Ефір діетиловий

                                                     H₃C – CH₂ – O – CH₂ – CH₃                             М. м. = 74,12 г/моль     

Хімічна назва: діетиловий етер, застарілі назви – етиловий ефір або сірчаний ефір. 

ДФУ, доповн.1. Ефір для наркозу – діетиловий ефір, може містити відповідний нелеткий антиоксидант у відповідній концентрації.

Одержання

1. Взаємодія етилового спирту з концентрованою сульфатною кислотою

Суміш етилового спирту (5 ч.) і  кислоти сульфатної концентрованої H₂SO₄ (9 ч.) нагрівають до кипіння і до киплячої суміші постійно вводять (на дно дистиляційної посудини) спирт, підтримуючи температуру 130–140 °С. Діетиловий етер, що утворився, відганяють через холодильник у приймач.

Реакція йде в дві стадії:

а) утворення кислого етеру – етилсульфатної кислоти HO₃S–OC₂H₅:

C₂H₅OH + H₂SO₄ = HO₃S–OC₂H₅ + H₂O

б) Етилсульфатна кислота взаємодіє зі спиртом, що залишився, з утворенням діетилового етеру C₂H₅–O–C₂H₅ :

C₂H₅OSO₃H + HOC₂H₅ = C₂H₅–O–C₂H₅ + H₂SO₄

Слід зазначити, що для одержання максимального виходу ефіру необхідно підтримувати температуру 130–140 °С. Якщо температура нижче 130 °С, то разом з ефіром і водою буде відганятися не прореагований етанол. Якщо температура вище 140 °С, то процес може йти убік утворення небажаних домішок: етилену, ацетатного альдегіду, ацетатної кислоти, пероксидних сполук, продуктів відновлення сульфатної кислоти й ін., внаслідок чого відгін буде мати вигляд рідини чорного кольору.

За нормального ходу процесу ефір і воду відганяють у нейтралізатор, у якому відгін відмивають від кислих продуктів шляхом збовтування суміші із содою Na₂CO₃ або вапняним молоком Ca(OH)₂. Промитий ефір відстоюють і відокремлюють від води, потім пропускають у постійно діючу ректифікаційну колонку для очищення від води і спирту. Однак такий ефір ще містить ряд домішок і придатний тільки як розчинник і для зовнішніх цілей.

Ефір для наркозу одержують шляхом ще додаткового очищення: промивають водою від слідів кислоти; лужним розчином калій перманганату KMnО₄ від можливих відновників і ненасичених сполук; знову промивають водою; сушать безводним кальцій хлоридом СаСl₂; додають на якийсь час металевий натрій (зв’язує воду, спирт, пероксиди, ацетальдегід); переганяють і збирають відгін при температурі 34–35 °С.

Розливають ефір у склянки з темного скла, але перед тим обов’язково роблять пробу з реактивом Несслера на відсутність альдегідів.

2. Одержання ефіру з використанням інших кислот

Замість H₂SO₄ можна використовувати органічні сульфокислоти (напр., сульфобензоатну кислоту, t° = 130–140 °С), фосфорну кислоту H₃РO₄, безводний цинк хлорид ZnCl₂; зневоднені галуни (t° = 150–200 °С, пари спирту).

3. Каталітичний метод

 Суміш ацетальдегіду СН₃СНО і водню Н₂ пропускають над нагрітим до 170 °С відповідним каталізатором:

При дегідратації спирту утворюється діетиловий етер:

Властивості

Опис. ДФУ, доповн. 1. Прозора, безбарвна рідина. Летка, дуже рухлива, дуже вибухонебезпечна.

         ДФ Х, Черних. Безбарвна, прозора, рухлива, легко займиста летка рідина із  своєрідниим запахом, пекучим смаком. На сонячному світлі легко окиснюється і тому може містити різні домішки (ацетальдегід, вініловий спирт, пероксиди, сульфур діоксид та ін.). Відносна густина 0,7135 г/мл. Температура кипіння 34–35,6 °С.

 Розчинність. Розчинний у 15 ч. води Р, змішується з 96 % спиртом Р і жирними оліями.

        ДФ Х. Змішується у будь-яких співвідношеннях зі спиртом, бензолом, хлороформом, жирними оліями. Розчиняється в 12 ч. води.

 

Ідентифікація                                                            Подалі від вогню!!!

Відносна густина. Від 0,714 до 0,716 г/мл.

 

Температурні межі перегонки від 34 °С до 35,0 °С. Перегонку не проводять, якщо субстанція не витримує випробування на пероксиди!

Випробування проводять, використовуючи відповідний нагрівальний пристрій і уникаючи прямого нагрівання колби вище рівня рідини.

 

Випробування на чистоту (згідно доп. 1 до ДФУ) ефіру для наркозу

Пероксиди. Дуже шкідливі і вибухонебезпечні домішки, особливо при перегонці ефіру!

Вони утворюються при зберіганні ефіру на повітрі і є продуктом його окиснення. Під дією кисню О₂ повітря ефір окиснюється з утворенням гідроген пероксиду Н₂О₂ і вінілетилового етеру, який гідролізує до етанолу і вінілового спирту, який ізомеризується до ацетальдегіду:

 Ацетальдегід, що утворився, взаємодіє з гідроген пероксидом з утворенням пероксиду діоксиетилу:

 Сполука, що утворилася, розпадається на молекулу ацетальдегіду СН₃СНО й оксиетилгідропероксид:

який втрачає воду і перетворюється в пероксид етилідену – речовину досить нестійку і вибухову:

Виявлення пероксидів

8 мл розчину крохмалю з калій йодидом Р поміщають у пробірку з притертим скляним корком місткістю 12 мл і діаметром близько 15 мм, заповнюють повністю субстанцією й інтенсивно перемішують. Одержану суміш відстоюють протягом 30 хв; розчин не має забарвлюватися (не має бути пожовтіння ні ефірного, ні водного шарів за рахунок виділення йоду I₂).

H₅C₂–O–O–C₂H₅ + 2KI + Н₂О = I₂ + H₅C₂–O–C₂H₅ + 2KOH

Для видалення пероксидних сполук перед фракційною перегонкою ефір збовтують з розчином ферум(II) сульфату FeSO₄, потім сушать і переганяють. При цьому Fe(II)  окиснюється до Fe(III), а самі пероксиди руйнуються:

H₅C₂–O–O–C₂H₅ + 2FeSO₄ + H₂SO₄ = C₂H₅–O–C₂H₅ + Fe₂(SO₄)₃ + H₂O

 

Визначення води напівмікрометодом (методом Фішера). Йодометричне визначення вологи

Реактив Фішера – це розчин сульфур діоксиду SO₂, йоду I₂ і піридину C₅H₅N у метанолі. В основі методу лежить окиснення  SO₂  йодом I₂ у присутності води:

SO₂ + I₂ + 2Н₂О ® H₂SO₄ + 2HI

Для того, щоб зв’язати йодидну кислоту HI, а також зменшити летючість SO₂, реакцію треба проводити в присутності піридину, який, як слабка основа, зв’язує їх у нелеткі сполуки:

Кінець титрування визначають візуально за зміною забарвлення від жовтого до червонувато-коричневого або  потенціометрично.

 

Кількісне визначення – не проводять.

 

Зберігання. ДФУ, доповн. 1. У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці, при температурі від 8 °С до 15 °С. Вміст частково наповнених контейнерів може швидко псуватися.

Маркування

Якщо необхідно, на етикетці вказують назву і концентрацію доданого нелеткого антиоксиданту.

Інша інформація.

Подалі від вогню! Список сильнодіючих препаратів. Ефір для наркозу зберігають в умовах, що виключають вплив кисню повітря і не допускають утворення пероксидних сполук. Ефір медичний зберігають у щільно закупорених склянках оранжевого скла місткістю 150 мл, заповнених доверху, у захищеному від світла місці. Етикетка “Aether pro narcosi”. Банки закупорюють корковими корками з пергаментною підкладкою і закривають спеціальною цинк-желатиновою масою, нерозчинною в ефірі. Гумові корки розбухають від випарів ефіру, скляні – не створюють належної герметичності. Після закінчення кожних 6 місяців зберігання ефір для наркозу підлягає перевірці.

Склянку відкривають безпосередньо перед операцією. Якщо флакон був відкритий протягом кількох годин перед операцією, то такий ефір для наркозу не придатний.

Застосування. Засіб для інгаляційного наркозу; розчинник

Ефір застосовують як розчинник для приготування настойок, екстрактів, лікарських форм для зовнішнього застосування і у фармакологічному аналізі. Ефір для загального наркозу у хіпургічній практиці має обмежене застосування, тому що в даний час  використовуються менш токсичні речовини. Дуже рідко застосовують всередину в суміші зі спиртом (”Гофманські краплі”).

Інтервал разових терапевтичних доз: 100–150 мл.

Лікарські форми: розчин для ін’єкцій.

Виробник: Україна (підприємство “Зірка”).

                                      

                                           Дифенгідраміну гідрохлорид        ДФУ, доповн. 2

Diphenhydramini hydrochloridum

DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE

Dimedrolum

  Димедрол                                                                                                         

  С₁₇Н₂₁ClNO, HCl                                                                                                 М. м. = 291,82 г/моль                    

       Хімічна назва: 2-дифенілметокси-N,N-диметилетиламіну гідрохлорид, ß-диметиламіноетилового етеру бензогідролу гідрохлорид.

Дифенгідрамину гідрохлорид містить не менше 99,0 % і не більше 101,0% 2-дифенілметокси-N,N-диметилетиламіну гідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

Вихідна речовина – бензофенон  Н₅С₆ – СО – С₆Н₅

Дифенгідрамину гідрохлорид одержують з бензофенону в кілька стадій.

   1. Відновлення бензофенону Zn-пилом у лужному середовищі з утворенням бензогідролу (дифенілкарбінолу):

   2. Конденсація бензогідролу з ß-диметиламіноетилхлориду гідрохлоридом у присутності натрій гідроксиду NaOH.

Одержану основу препарату дією хлоридної кислоти переводять у гідрохлорид – дифенгідраміну гідрохлорид (димедрол):

Властивості

   Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

   Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легко розчинний у 96 % спирті.

Ідентифікація в ДФУ, доповненні 1

Перша ідентифікація: А, С, Е.

Друга ідентифікація: А, В, D, E.

А. Визначення температури плавлення. Температура плавлення субстанції від 168 °С  до 172 °С.

В. УФ-спектроскопія

УФ-спектр поглинання розчину субстанції в 96 % спирті Р в ділянці від 230 до 350 нм  має мати три максимуми поглинання за довжини хвиль 253 нм, 258 нм і 264 нм. Питомий показник поглинання в максимумах має бути близько 12, 15 і 12, відповідно.

С. ІЧ-спектроскопія

ІЧ-спектр субстанції, отриманий у дисках з калій хлоридом ???Р, має відповідати спектру ФСЗ дифенгідраміну гідрохлориду.

Е. Реакція на хлориди (ДФУ)

 Водний розчин препарату підкислюють нітратною кислотою HNO₃ і додають розчину аргентум нітрату AgNO₃; випадає білий сирнистий осад AgCl, легко розчинний у розчині аміаку розведеному NH₄ОН:

R×HCl  +  AgNO₃  =  AgCl ¯ +  R×HNO₃

AgCl  +  2NH₄OH =  [Ag(NH₃)₂]Cl  +  2H₂O

 

Раніше в ідентифікації, згідно ДФУ, доп. 1 був мето D. Взаємодія з концентрованими сульфатною і нітратною кислотами (утворення оксонієвої солі)

До розчину субстанції у воді, вільної від СО₂, Р (розчин S) додають кислоти сульфатної H₂SO₄ Р; поступово з’являється інтенсивне жовте забарвлення, яке переходить у червоне при додаванні кислоти нітратної HNO₃ Р. До одержаного розчину додають води Р, охолоджують, додають хлороформ Р и струшують; хлороформний шар забарвлюється в інтенсивний фіолетовий колір.

В результаті реакції утворюється забарвлена оксонієва сіль:

 

Не фармакопейна реакція

1. Кислотний гідроліз. При кип’ятінні розчину субстанції з розведеними мінеральними кислотами (H₂SO₄ або HCl) утворюється осад бензогідролу:

          Після охолодження розчину бензогідрол фільтрують і визначають температуру плавлення –  62–67 °С.

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S і розчин S, розведений у п’ять разів, мають бути прозорими.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не більш інтенсивним за відповідний еталон.

Тільки в ДФУ, доп. 2

            В ДФУ, доп. 2 Супровідні домішки визначають методом рідинної хроматографії.

5. Втрата у масі при висушуванні. При висушуванні 1,000 г субстанції при температурі від 100 °С до 105 °С  втрата у масі має бути не більше 0,5 %.

6. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %.

 

Кількісне визначення (згідно доп. 2) дифенгідраміну гідрохлориду

 

1. ДФУ, доповн. 2. Алкаліметрія водно-спиртового розчину, потенціометричне титрування

 

0,250 г субстанції розчиняють у 50 мл 96 % спирту Р, додають 5,0 мл 0,01 М розчину кислоти хлористоводневої і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH потенціометрично. У розрахунок беруть об’єм титранта між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0,1 М розчином натрій гідроксиду відповідає 0,02918 г С₁₇Н₂₁ClNO.

 

E_m(С₁₇Н₂₁ClNO×HCl) = M. м.

 

2. Ацидиметрія у неводному середовищі, пряме титрування

 Для цього лікарський засіб розчиняють у льодяній ацетатній кислоті CH₃COOH, додають розчин меркурій діацетату Hg(CH₃COO)₂ (для зв’язування хлорид-іонів Cl^– у малорозчинну сполуку) і титрують стандартним розчином перхлоратної кислоти НClO₄ у льодяній ацетатній кислоті CH₃COOH у присутності індикатора кристалічного фіолетового до зеленувато-блакитного забарвлення.

Паралельно проводять контрольний дослід (в прямому титруванні це називається сліпою пробою).

Хімізм процесу:

E_m(С₁₇Н₂₁ClNO×HCl) = M. м.

 

3. Йодхлорометрія,  зворотне титрування, індикатор – крохмаль.

                                                не прореаг.

    E_m(С₁₇Н₂₁ClNO×HCl) = M. м./2

Паралельно проводять контрольний дослід.

 

4. Алкаліметрія (за зв’язаною НCl) у присутності ефіру, пряме титрування

 Певний об’єм досліджуваного розчину субстанції титрують стандартним розчином  натрій гідроксиду NaOH у присутності ефіру (для екстрагування нерозчинної у воді основи препарату) і індикатора фенолфталеїну (до малинового забарвлення).

E_m(С₁₇Н₂₁ClNO×HCl) = M. м.

 

5. Аргентометрія (за зв’язаною НCl) за методом Фольгарда, зворотне титрування

До певного об’єму досліджуваного розчину субстанції додають надлишок стандартного розчину аргентум нітрату AgNO₃; а не прореагований AgNO₃ відтитровують стандартним розчином амоній тіоціанату  NH₄SCN у присутності індикатора ферум(ІІІ)-амоній сульфату  FeNH₄(SO₄)₂ до рожевого забарвлення.

R×HCl  +  AgNO₃  =  AgCl ¯ +  R×HNO₃

                                                                 надлишок

AgNO₃ + NH₄SCN = AgSCN¯ + NH₄NO₃

                                      не прореаг.

3NH₄SCN  + (NH₄)Fe(SO₄)₂  =  Fe(SCN)₃  +  2(NH₄)₂SO₄

                           зайва крапля       індикатор         рожеве забарвл.

E_m(С₁₇Н₂₁ClNO×HCl) = M. м.

 

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупорених контейнерах, що захищають від дії світла і вологи, оскільки речовина гігроскопічна і може поступово гідролізувати. Таблетки й ампули – у захищеному від світла місці; свічки – у сухому, прохолодному, захищеному від світла місці.

Застосування. Антигістамінний (протиалергічний) засіб

Димедрол належить до протигістамінних (протиалергічних) засобів – блокаторів Н₁-гістамінових рецепторів. Тому застосовують при кропивниці, гострих ринітах, сироватковій хворобі, дерматозах із свербіжем, алергійних коньюнктивітах та інших алергічних захворюваннях.

Застосовують також димедрол як заспокійливий і снодійний засіб самостійно або в поєднанні з іншими снодійними препаратами. Призначають всередину по 1 таблетці (0,03 або 0,05 г) перед сном.

Призначають димедрол також внутрішньом’язево (1 % ампульний розчин), інтравенозно (краплинним методом 0,02–0,05 г препарату в 75–100 мл ізотонічного розчину натрію  хлориду), місцево (нашкірно, у виді очних крапель, на слизову оболонку носа); вводять також ректально у вигляді свічок по 0,005; 0,01; 0,015 і 0,02 г (для дітей). Під шкіру не вводять через подразнюючу дію.

Через седативний і снодійний ефект не можна призначати для прийому під час роботи водіям транспорту й іншим особам, професія яких вимагає швидкої психічної і рухової реакції.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,03–0,1.

Лікарські форми: таблетки, покриті оболонкою; розчин для ін’єкцій; супозиторії ректальні; гель.

Виробники: 17 країн, в т. ч. Україна (9 заводів), США, Росія, Канада та ін.