Лекція 5

Лекція 5. Рівні та шляхи проведення профілактики спадкових хвороб. Медико-генетичне консультування. Пренатальна діагностика. Скринуючі програми.

 

Медико-генетичне консультування

Незважаючи на значні успіхи в попередженні і лікуванні спадкових хвороб, на сучасному етапі радикального лікування цієї патології не існує. В основному застосовується симптоматичне і корегуюче лікування для зменшення фенотипічних ­ознак хвороби. В даний час основний метод попередження спадкових захворювань – це медико-генетичне консультування сім’ї, обтя­женій спадковою недугою.

Основне завдання медико-генетичних консультацій (МГК) – це попередження народження хворої дитини. Це насамперед відноситься до спадкових захворювань, що супроводжуються фізичним і психічним недорозвитком, тяжкими вадами ­розвитку.

Показаннями до медико-генетичного консультування є: наявність в сім’ї дитини з вродженою патологією, наявність вродже­ної хвороби у одного з батьків, наявність вродженої патології у родичів, безпліддя, невиношування вагітності.

Медико-генетичні консультації допомагають людям у прогнозуванні шлюбу, потомства, консультують вагітних жінок, допомагають у вирішенні питань спадковості, про усиновлення дитини, проводять точну діагностику спадкових захворювань.

Розрахувавши вірогідність народження хворої дитини, лікар-генетик дає пораду сім’ї. Однак право кінцево вирішити питання дітонародження належить тільки майбутнім батькам.

Консультування складається з декількох етапів, для того, щоб генетик зміг дати обгрунтовану рекомендацію і ­підготувати сім’ю до правильного рішення. При цьому перед консультантом виникають не тільки медичні, але і морально-етичні проблеми.

Перший етап консультування розпочинається з встановлення точного діагнозу. Вихідним пунктом є клінічний діагноз хворої дитини. Далі застосовуються всі методи медичної генетики для встановлення кінцевого діагнозу і типу успадкування хвороби.

Другий етап консультування полягає у визначенні ризику народження хворої дитини. Вихідним моментом є родовід хворої дитини.

В оцінці ризику немає повної одностайності у генетиків. Однак в якості високого ризику можна прийняти весь інтервал вірогідності при моногенно спадкових ознаках від одиниці (100 % вірогідність) до 1/8 (12 % вірогідність народження хворої дитини).

Часом ризик народження хворої дитини хоча і існує, але є зневажливо малим, тобто є однаковим з вірогідністю будь-якої дитини в популяції народитись мертвою або успадкувати напівлетальні чи летальні фактори. Відомі спеціалісти в галузі генетичного консультування Стівенсон і Девісон межою такої вірогідності вважають величину 1/50 (ризик 2 %). При цьому ризику лікар повинен рекомендувати сім’ї мати дітей.

Між ділянкою високих і зневажливо малих вірогідностей є широкий проміжний діапазон, при якому важко дати точну пораду.

Третій етап консультування полягає в оформленні заключення про ризик виникнення хвороби у майбутніх дітей і рекомендаціях батькам.

Складаючи рекомендації, лікар повинен враховувати тяж­кість сімейної патології, величину ризику народження хворої дитини та морально-етичну сторону питання.

Величина ризику не має домінуючого значення. Навіть при високій вірогідності народження хворої дитини багато спадкових захворювань і аномалій не можуть стати протипоказанням до дітонародження. Це відноситься до всіх спадкових вад, які не порушують здоров’я. Наприклад, аномалії рефракції і кольорового зору не призводять до інвалідізації дитини. Це ж відноситься до захворювань, що піддаються корекції і до тих, що проявляються в похилому віці. Наприклад, пізні форми діабету, атеросклероз тощо.

Рекомендації щодо дітонародження мають особливо велике значення в таких випадках, як сублетальні і летальні генні за­хворювання, тяжкі некурабельні аутосомні і зчеплені зі статтю домінантні і рецесивні захворювання, хромосомні хвороби, психічні недуги та родинні шлюби. В таких випадках роль лікаря-генетика найбільш актуальна.

Заключний етап консультування полягає в допомозі батькам у прийнятті правильного рішення. Він вимагає найуважнішого ставлення.

Ризик слід пояснити в доступній формі, стосовно рівня інтелектуального розвитку і освіти тих, хто консультується.

Розрізняють пасивну і активну форми медико-генетичного консультування. При пасивній лікар-генетик дає поради особам, які самостійно звернулись до консультації. Роль лікаря у відборі осіб для консультування пасивна. Зарубіжні країни обмежуються лише цією формою консультації, що обумовлено комерційним характером медицини. Велика кількість осіб, яким показане МГК, не входить в коло обстежених. Активна форма МГК відповідає профілактичному напрямку медицини нашої країни. Лікувально-профілактичні заклади виявляють осіб, яким необхідне консультування, і направляють їх в МГК.

Об’єктом активної консультації повинні бути насамперед здорові родичі хворих зі спадковою патологією. При цьому вирішується два питання: прогноз для їхнього потомства і виявлення схильності до сімейної патології у всіх членів родини.

Боротьба з проявами спадкових аномалій, тобто виправлення фенотипу вже реальна. Необхідно пам’ятати, що при ранньому розпізнаванні спадкового дефекту, правильній діагностиці та лікуванні в ряді випадків вдається досягти повної нормалізації розвитку дитини. Для цього впроваджуються в практику методи ранньої діагностики спадкових захворювань. Вже існує простий метод діагностики фенілкетонурії у новонароджених. Посилено лікується ряд інших спадкових захворювань обміну речовин (алактазія, галактоземія).

Різні люди мають різні генотипи, а отже різні здібності до різної діяльності в техніці, в точних науках, в мистецтві. Ці здібності часто бувають не виявленими, що є значною втратою для людини і суспільства. Тому завданням генетиків є допомога всім людям вчасно виявити свої здібності, найбільш раціонально їх розвивати і використовувати.

Можливі рекомендації медико-генетичних консультацій:

1.   Уникати родинних шлюбів.

2.   Виключення народження дитини у носіїв генетичних порушень, відмова від народження дитини.

3.   Штучне запліднення.

4.   Усиновлення дітей.

5.   Прийняти до уваги ризик спадкової патології в сім’ї.

Шляхами покращення спадковості є пошуки методів виявлення і заміни патологічних генів (генна інженерія), заборона родинних шлюбів, змішування популяцій, вияв рецесивних носіїв та їх лікування.

Люди навчились змінювати свій фенотип. Рівне волосся роблять хвилястим; темне волосся фарбують у світлий колір; дефек­ти мови, що викликані заячою губою, можуть бути усунені опе­рацією; ген, що обумовлює схильність до туберкульозу, можна знешкодити вакцинацією. Тому песимізм відносно майбутнього людства не виправданий. Проте говорити про можливість радикального виправлення патології генотипу ще передчасно.

З соціальної точки зору метою генетичної консультації в цілому є зменшення частоти патологічних генів в популяції, а метою конкретної консультації – допомога сім’ї у вирішенні питання дітонародження. Отже, критерієм ефективності медико-генетичного консультування взагалі є зменшення частоти патологічних генів, а критерієм окремої консультації – зміна поведінки тих, хто звернувся за консультацією.

Для ефективності (корисності) окремої консультації важливим проміжним моментом є ступінь розуміння цієї інформації, що поступила на консультації. Соціальні дослідження показали, що ті, хто звернувся в медико-генетичну консультацію неправильно чи не повністю розуміють її зміст. Навіть при задовільних результатах консультування близько 20 % сімей не дотримуються порад генетика. В групі сімей, яким порадили дітонародження, кожна 10-а сім’я відмовилась від подальшого планування сім’ї, а в групі сімей, яким порадили утриматись від дітей, кожна 3-я не дотримувалась цієї поради.

Покази до проведення преконцепційної та пренатальної медико-генетичної консультації:

• Зрілий вік матері (35 та більше років під час пологів).

• Занепокоєння щодо можливого репродуктивного ризику у будь-якому віці.

• Позитивний результат маркерного скринінг-тесту сироватки крові вагітної (множинний маркерний скринінг).

• Кровна спорідненість чи інцест.

• Численні викидні (три та більше), повторні аборти та/чи мертвонародження.

• Хромосомні перебудови в одного з батьків/інших родичів.

• Анамнез чи народження попередньої дитини з хромосомною аномалією (наприклад, синдром Дауна, Трисомія 18, Трисомія 13, синдром ламкої Х-хромосоми).

• Вроджене порушення метаболізму (підозра на вроджене порушення метаболізму) в одного з батьків чи попередньої дитини (наприклад, фенілкетонурія, хвороба кленового сиропу, галактоземія, синдром Гурлера, лактацидоз, хвороба Тея-Сакса).

• Попередня дитина зі значною структурною аномалією (наприклад, вада невральної трубки, вроджена вада серця, розщілина губи і піднебіння).

• Попередня дитина з хворобою невизначеного анамнезу (наприклад, розумова відсталість, мертвонародження, неонатальна смерть).

• Наявність в одного з батьків чи попередньої дитини відомої генетичної аномалії (наприклад, недосконалий остеогенез, нейрофіброматоз, міотонічна дистрофія, туберозний склероз).

• Пренатально діагностовані аномалії у плода (наприклад, ізольована (множинна) мальформація(ї), водянка, олігогідрамніон, затримка росту плода невідомої етіології, вада невральної трубки).

• Вплив тератогенів під час вагітності (наприклад, алкоголь, парвовірус, краснуха, певні антиконвульсанти, акутан).

• Ураження матері певними хворобами, що впливають чи можуть вплинути на розвиток плода та/або результат вагітності (такі як діабет, алкоголізм, хвороба сполучної тканини, фенілкетонурія).

• Один з батьків є носієм, має родинну передісторію чи входить до етнічної або расової групи ризику хвороби, що може бути діагностовано завдяки пренатальному тестуванню (наприклад, хвороба Тея-Сакса, муковісцидоз, спінальна м’язова атрофія, прогресуюча м’язова дистрофія Дюшенна, синдром ламкої X-хромосоми, гемофілія А, фенілкетонурія).

Покази до проведення медико-генетичного консультування в ранньому дитинстві та дитинстві:

• Одна (чи більше) велика вроджена мальформація(ї) (така як розщілина верхньої губи та піднебіння, омфалоцеле, енцефалоцеле, редукційні вади кінцівок).

• Малі аномалії або неспецифічні незвичні риси, що є ознаками потенційно розпізнаного синдрому чи мальформації невизначеного типу (наприклад, преаурикулярні ямки, ниркова дисплазія і втрата слуху при бронхо-ото-ренальному синдромі; ямки на губі при синдромі Ван дер Вуда).

• М’язова гіпотонія невизначеного генезу, особливо в неонатальний період.

• Кома, блювота, летаргія, метаболічний ацидоз невизначеного генезу, гіперамоніємія, кетоз, судоми, гіперглікемія, гіпо/гіперкальціемія або інші комбінації метаболічних ознак та симптомів без чітко встановлених причин.

• Гепатоспленомегалія, грубі риси обличчя, множинний дизостоз невизначеного генезу.

• Кардіоміопатія невизначеного походження.

• Підтверджена/виявлена в процесі скринінгу новонароджених аномалія (наприклад, фенілкетонурія, вроджений атиреоз, галактоземія, серповидно-клітинна хвороба).

• Інші відомі або можливі метаболічні порушення, такі як гомоцистинурія, вітамін D-резистентний рахіт.

• Невідповідний віку розвиток або інші ознаки нейродегенеративної хвороби.

• Розумова відсталість, затримка розвитку і/або аутизм невизначеної етіології.

• Значне погіршення слуху, що викликане іншими, ніж перенесена інфекція, менінгіт та травмування, причинами.

• Погіршення зору, не враховуючи незначні рефракційні порушення чи косоокість (наприклад, вроджені катаракти, атрофія зорового нерву невизначеного походження, паличкова/колбочкова дистрофія, пігментний ретиніт, колобома, відшаровування сітківки).

• Незвичний стан шкіри (наприклад, пігментні дисплазії, іхтіоз, бульозні порушення, родимі плями, чисельні гемангіоми, рубцювання, пухлини шкіри).

• Пухлини/злоякісні утвори, до яких є ймовірна генетична схильність (наприклад, ретінобластома, нефробластома, гліома очей, карцинома наднирників).

• Затримки розвитку, росту/мальформації в немовляти або дитини, що викликані ймовірним впливом тератогенів (наприклад, алкоголю, кокаїну).

• Дитина з короткою статурою, що не відповідає зросту інших членів родини з явною кістковою дисплазією чи без неї.

• Незвичність показників росту (а саме, надлишковий зріст, асиметричність, макросомія та диспропорційність) з переліку яких, після проведення первинних скринінг-тестів, потрібно виключити випадки, викликані відомими причинами чи ті, що, ймовірно, мають ендокринну етіологію.

• Невизначеність статі або інші аномалії геніталій.

• Відома чи можлива спадкова хвороба або наявність в родинному анамнезі такої ж самої хвороби ( наприклад, м’язова дистрофія, гемофілія).

• Відома хромосомна аномалія.

• Новонароджені з аномалією чи затримкою росту, що виявлені пренатально.

• Мертвонароджені або померлі немовлята з відомими або ймовірними внутрішніми чи зовнішніми аномаліями (наприклад, водянка, затримка росту плода, мальформації, карликовість, ниркова дизгенезія/агенезія, гістологічні показники, що надають можливість припускати метаболічні порушення).

Покази до проведення медико-генетичного консультування в підлітковому віці та після досягнення повноліття:

• Одна (чи більше) велика вроджена мальформація(ї), така як розщілина губи та/або піднебіння, вада невральної трубки, вроджена вада серця.

• Малі мальформації або неспецифічні незвичні фізичні риси, що є ознаками синдрому, який потенційно можливо розпізнати чи мальформації невідомого зразка ( наприклад, міопія, розщілина губи та лійкоподібна деформація грудної клітини при синдромі Стіклера).

• Затримка розумового розвитку невизначеної етіології.

• Погіршення зору, не враховуючи прості рефракційні порушення чи косоокість (наприклад, атрофія зорового нерву, паличкова/колбочкова дистрофія, пігментний ретиніт, колобома, відшарування сітківки, зміщені кришталики).

• Незвичний стан шкіри (наприклад, пігментні дисплазії, іхтіоз, бульозні порушення, родимі плями, гемангіоми, рубцювання, чисельні пухлини шкіри).

• Значне погіршення слуху, що почалося в ранньому дитинстві чи в підлітковому віці.

• Безпліддя невідомої етіології або чисельні викидні (три та більше) з невідомих причин.

• Відсутність сім’явиносних протоків.

• Передчасна недостатність яєчників.

• Медичний стан з потенційним ризиком впливу тератогенів, що потребує надання преконцепційної консультації матері (наприклад, фенілкетонурія, епілепсія, алкогольна залежність, діабет).

• Особистий чи родинний анамнез щодо раку з виявленою чи можливою спадковою схильністю (наприклад, ранній рак молочної залози, ободової кишки, яєчників, ретінобластома) або декілька членів родини, що хворіють на рак.

• Особистий чи родинний анамнез з виявленою або ймовірною спадковою хворобою (наприклад, муковісцидоз, полікистозна хвороба нирок, синдром Марфана, міотонічна дистрофія, хвороба Гентінгтона, хвороба Шарко-Марі-Тута, альфа-1 антитрипсинова недостатність, схильність до раннього тромбоутворення, гемохроматоз, родинна гіперліпідемія, кардіоміопатія).

• Кожна жінка дітородного віку з особистою чи родинною наявністю хромосомної аномалії чи наявністю збалансованої хромосомної транслокації або іншої хромосомної сегрегаційної перебудови; або, якщо жінка належить до етнічної чи расової групи з підвищеним ступенем ризику виникнення певної спадкової хвороби (наприклад, серповидно-клітинна анемія в афро-американців, таласемія в мешканців Середземномор’я та південно-східної Азії, хвороба Тея-Сакса в євреїв-ашкеназі).

Близькі родичі, що мають чи можуть мати дітей (наприклад, один з батьків та дитина, рідні брати та сестри, двоюрідні брати та сестри).

ПРЕНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА ВРОДЖЕНОЇ ТА СПАДКОВОЇ ПАТОЛОГІЇ

 

Пренатальна діагностика (ПД) – метод вторинної профілактики вродженої і спадкової патології – логічне продовження медико-генетичного консультування, яке дає можливість дати сім’ї не вірогідний, а «однозначний» прогноз відносно здоров’я внутрішньоутробного плоду. ПД об’єднує лікарняні заходи, сучасні лабораторні дослідження (цитогенетичні, біохімічні, молекулярні), які спрямовані на пошук морфологічних, структурних, функціональних, молекулярних порушень внутрішньоутробного плоду (вроджених вад розвитку, хромосомних та моногенних хвороб, спадкових хвороб обміну речовин, деяких мультіфакторіальних захворювань). ПД – одна із сучасних знахідок медицини, впровадження якої запобігає перинатальну захворюваність і попереджує народження хворої дитини.

Мотивацією до розвитку ПД стало збільшення кількості новонароджених із вродженими вадами розвитку за останні 30 років. Під вродженими вадами розвитку (ВВР) розуміють стійкі морфологічні зміни в побудові органу, органів або частин тіла, які супроводжуються порушенням їхньої функції.  Морфогенез – це реалізація генетичної програми у трьохмірному просторі і в часі, яка виконується під дією факторів зовнішнього середовища. Процес морфогенезу (утворення різних органів і систем) супроводжується періодичним включенням або виключенням певних генів, які забезпечують виконання всієї програми (рис. 1). Під час морфогенезу збільшується кількість різних варіантів  побудови органів і систем, що в подальшому відбивається на великому різноманітті індивідуальних ознак людини. Таким чином, виконання цієї генетичної програми забезпечується сумісною дією як зовнішньо середовищних так і генетичних факторів, починаючи із запліднення і до самого дорослого віку. Але які конкретні генетичні фактори забезпечують морфогенез остаточно ще не відомо. Гени ембріонального розвитку людини відповідають за вироботку певних білків. Такі білкі мають назву, за свідченням Н.П. Бочкова, транскрипційних факторів, бо вони контролюють транскрипцію РНК із ДНК шляхом зв’язування окремих реагуляторних послідовностей ДНК. Ці послідовності створюють комплекси, які розпочинають сам процес транскрипції за допомогою РНК-полімерази. Існує думка, що саме ці транскрипційні фактори і складають багаточисельні гени, які регулюють включення чи виключення певних процесів створення організму людини. ВВР поділяється на локальні або ізольовані, множинні та системні. Ізольовані ВВР – це стійкі морфологічні зміни в побудові одного органу, які супроводжуються порушенням його функції (наприклад, аненцефалія). Множинні ВВР – це стійкі морфологічні зміни в побудові багатьох органів, які супроводжуються порушеннями функції (наприклад, синдром Холт-Орама-“рука серця”, синдром Едвардса). Системні ВВР – це стійкі морфологічні зміни в побудові системи, які супроводжуються порушеннями функції (наприклад, ахондроплазія).

 

Задачі ПД

1.     Забезпечення максимально точної оцінки внутрішньоутробного плода і точного діагнозу при наявності захворювання.

2.     Надання майбутнім батькам вичерпної інформації про стан плода, ступінь ризику народження хворої дитини.

3.     При наявності високого ризику – надання інформації про можливість переривання вагітності.

4.     Визначення прогнозу, виходячи із точного діагнозу.

5.     Інформація батьків про наслідки прийнятого ними рішення.

6.     Слідкування за розвитком плода при наявності вітальної патології.

7.     Вивчення процесів маніфестації вродженої і спадкової патології в процесі пренатального слідкування за розвитком плода та ефектів корекції.

 

Генетичний вантаж популяції

За даними Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я 2,5-3% всіх новонароджених мають різні вади розвитку. При цьому майже 1% мають генні хвороби, приблизно 0,8% – хромосомні хвороби, 1,5-2% – вроджені вади розвитку (ВВР), які обумовлені дією несприятливих ендогенних чи екзогенних факторів. Частота ВВР з віком збільшується і в 10 років може складати 5-7% за рахунок не виявлених при народжені аномалій розвитку органів слуху, зору, нервової та ендокринної систем (табл. 2 та 3).  Майже 40% ранньої дитячої смертності та інвалідності з дитинства обумовлені спадковими факторами. Хворі з цими порушеннями займають більше 40% ліжок в дитячих стаціонарах. На лікування цього контингенту держава повинна витрачати великі кошти, тому профілактика спадкової та вродженої патології має не тільки медичне, але й соціальне значення.

Під генетичним вантажем популяції розуміють накопичення мутацій в геномі популяцій людей, які призводять до проявів різних форм спадкової патології (моногенної, хромосомної, мультифакторіальної). Проявами генетичного вантажу популяції стають і репродуктивні втрати внаслідок маніфестації мутантних генів на ранніх етапах індивідуального розвитку (онтогенезу), так і спадкові хвороби, які маніфестують на протязі життя.

Завдяки розвитку ПД наслідки генетичного вантажу можуть змінюватися: за рахунок переривання вагітності або лікування внутрішньоутробного плода кількість новонароджених дітей із вродженою і спадковою патологією зменшується.

Аналіз світового досвіду довів, що навіть при наявності самого високого рівня організації ПД, вплив її на показники перинатальних втрат не суттєвий.  Це пов’язане  з тим, що сама ПД не відбирає мутацію, а елімінує лише її наслідки, саме тому вона і називається вторинною профілактикою. Вплив на частоту спадкової патології в популяції можливий при діючих засобах первинної, вторинної і третинної профілактики.

Вивчення особливостей ембріонального розвитку людини, поява можливості спостерження за першими тижнями внутрішньоутробного життя людини за допомогою ультразвукового дослідження створили умови візуальної оцінки як нормального ембріогенезу, так і відхилень в процесі розвитку. Для адекватної оцінки стану внутрішньоутробного плода кожний лікар повиний знати етапи ембріогенезу і тератогенетичні термінаційні періоди, коли ризик пошкодження того чи іного органу найбільш ймовірний. Саме за такі умови можливо удосконалити допомогу дитині  ще до її народження.

 

Методи пренатальної діагностики

Більшість ПД в Україні, як і в усьому світі, проводиться після 10 тижнів, переважно у ІІ -му (15-25 тижнів) триместрі вагітності, який зветься “золотим періодом”. Саме в цей період проводяться основні маніпуляції по забору плідного матеріалу для наступного дослідження. У ІІІ-му триместрі пренатальна діагностика проводиться тільки в залежності від можливих ускладнень вагітності, необхідністю вирішення питання про тактику нагляду за вагітною і ведення пологів у зв’язку з захворюванням плода.

Дослідження з метою пренатальної діагностики проводяться за допомогою непрямих (об’єктом обстеження є вагітна) та прямих (проводиться обстеження плода) методів.

До непрямих методів (обстеження вагітної) відносяться:

– клінічне (акушерсько-гінекологічне);

– мікробіологічне;

– медико-генетичне (клініко-генетичне, генеалогічне, цитогенетичне, молекулярно-генетичне);

–         аналіз ембріоспецифічних білків (альфа-фетопротеїн, хоріонічний гонадотропін, естріол та ін.);

–         аналіз плодових еритробластів із крові вагітних жінок та їх ДНК-аналіз.

Прямі методи ПД поділяються на неінвазивні та інвазивні. До неінвазивних методі відносяться:

– ультразвукове обстеження;

– обмежене застосування мають електрокардіографія, рентгенографія.

Інвазивні методи ПД:

– хоріонбіопсія (І триместр) (рис 2,3);

– плацентобіопсія (ІІ триместр);

– амніоцентез – ранній (13-14 тижнів), звичайний (15-22 тижня) (рис. 4);

– кордоцентез (ІІ-ІІІ триместр) (рис. 5);

– фетоскопія (ІІ-ІІІ триместр);

– біопсія тканин плода – шкіра, м’язи, печінка, селезінка та ін. (ІІ-ІІІ триместр).

 

Отриманий при інвазивній ПД матеріал досліджують за допомогою лабораторних методів (цитогенетичних, молекулярно-генетичних, біохімічних, імуноцитохімічних).

При застосуванні непрямих методів ПД стан плода оцінюють по біохімічним показникам у крові та сечі вагітної, даним акушерсько-гінекологічного анамнезу. Бажаним, а для жінок високого ризику обов’язковим, є медико-генетичне консультування, яке доповнене результатами мікробіологічного, імунологічного, ендокринного обстеження.

Пренатальне дослідження здійснюється у відповідності з трьома етапами:

1 етап включає комбінований тест в 10 тижнів вагітності – ранній пренатальний скринінг (визначення рівня РАРР і ХГЧ) для виявлення хромосомних хвороб і вад нервової трубки; ультразвукове дослідження в 10 тижнів вагітності з оцінкою комірцевого простору, носових кісток та швидкості кровоплину у венозній протоці, що є високоінформативними ознаками, пошук плодових еритробластів із крові вагітних жінок та їх ДНК-аналіз.

2 етап – потрійний тест в терміні 16-20 тижнів вагітності включає дослідження крові на альфафетопротеїн, хоріонічний гонадотропін і незв’язаний естріол. В 18-24 тижні ультразвукове дослідження з оцінкою морфогенетичної структури всіх органів плоду. Термін вагітності для подальшого ультразвукового слідкування за розвитком плоду визначається індивідуально. Амніоцентез проводиться в 14-21 тиждень, кордоцентез – починаючи з 21 тижня.

3 етап – ультразвукове дослідження в 32-36 тижнів з обов’язковою доплерографією системи  “плід-плацента-мати”.

Отримані під час інвазивних процедур біологічних зразків плода підлягають дослідженню за допомогою спеціальних лабораторних методів.  Серед них, перш за все, цитогенетичне дослідження – вивчення хромосомного набору (каріотипу) клітин отриманого зразка на всіх етапах ембріогенезу. В залежності від терміну вагітності досліджуються клітини хоріону, плаценти, лімфоцити пуповиної крові, всі вони мають плодове походження і відповідають його генетичним характеристикам.

Молекулярні методи використовуються для діагностики генних хвороб. Вони поділяються на прямі і непрямі в залежності від того, що досліджується мутантний ген чи поліморфні сайти рестрикції, так звані молекулярні маркери. При проведенні молекулярної пренатальної діагностики необхідно:

·        точний клінічний діагноз;

·        адекватно розрахований ризик захворювання плода;

·        визначення оптимального терміну ПД;

·        забезпечення можливості отримати біологічні зразки плода;

·        розробка чітких рекомендацій після проведення ПД;

·        наявність скринуючих програм ДНК-діагностики.

 

Програми пренатального скринінгу

Біохімічний пренатальний скринінг.

В різних країнах світу біохімічний пренатальний скринінг  (БПС) використовується з різною частотою. Так, в Каліфорнії біохімічним скринінгом охоплені 100% вагітних, в Швеції – 5%, в країнах, які розвиваються – 0%. Україна по рівню використання біохімічного пренатального скринінгу наближається до Каліфорнії. Для БПС використовують різні комбінації біохімічних маркерів:

o       АФП+ХГЧ

o       АФП+ХГЧ+вільний естріол

o       АФП+bХГЧ

o       АФП+bХГЧ+вільний естріол

o       АФП+bХГЧ+вільний естріол+інгібін А

В І триместі вагітності отримали широке впровадження в практику комбінації маркерів

·  РАРР-А+bХГЧ

·  РАРР-А+bХГЧ+ультразвукова щільність кісток носа плода

Вказані комбінації використовуються для пошуку дефектів закриття невральної трубки (ДЗНТ) та хромосомних хвороб.

Ультразвукове дослідження

Ультразвукове дослідження – основний прямий неінвазивний метод пренатальної діагностики, який дозволяє ефективно діагностувати вроджені вади розвитку у плода. По даним ВОЗ – нешкідливий для матері та плода, але вважається, УЗД не можна зловживати. Досліджень повинно бути стільки, скільки потребує перебіг вагітної та стан жінки (принцип ALAR – as low as reasonably achievable). Ультразвукове дослідження, виконане в адекватні терміни у відповідності з існуючими протоколами дає можливість виявити 70-80% плодів з анатомічними вадами. У теперішній час метод використовується для скринінга патології вагітної та для ПД.

Інвазивні методи пренатальної діагностики.

Інвазивними методами пренатальної діагностики називають внутрішньоматочні втручання під ультразвуковим контролем, які виконуються в умовах операційної з ціллю отримання плодового матеріалу для подальших цитогенетичних, біохімічних, молекулярних та гістологічних аналізів. Вибір інвазивного методу визначається терміном вагітності, показанням до його застосування, інструментальним оснащенням центру ПД, досвідом лікаря. Остання обставина особливо суттєво позначається на ранніх післяопераційних ускладненнях, під якими розуміють загрозу переривання, або самовільний викидень протягом 7-14 днів після утручання.

Показання:

1.     Вік вагітної 37 років і більше (якщо проводиться біохімічний скринінг маркерів МС до 37 років).

2.     Народження в сім’ї дитини з хромосомною хворобою.

3.     Транслокації та інверсії хромосом у одного з батьків.

4.     Захворювання, які зчеплені зі статтю.

5.     Народження в сім’ї кількох дітей з вродженими вадами розвитку.

6.     Аутосомно-рецесивні хвороби.

7.     Підозра на вроджену чи спадкову патологію плода при УЗД.

8.     Група ризику хромосомної патології плода за результатами біохімічного скрінінгу маркерів МС.

Протипоказання:

1.     Запальні захворювання з підвищенням температури тіла.

2.     Загроза переривання вагітності з кровотечею.

3.     Багаточисельні лапаротомії та операції на матці в анамнезі, що суттєво змінили анатомію та співвідношення внутрішніх органів.

4.     Наявність багаточисельних фіброматозних вузлів в матці, що перешкоджають проведенню процедури.

5.     Результати аналіза виділень з вагіни III-IV ступеня.

6.     Категорично протипоказано проведення діагностичних інвазивних процедур при відсутності кваліфікованих фахівців і оснащених лабораторій, в яких виконується подальша робота з біопсійним матеріалом щодо визначення пренатального цитогенетичного, біохімічного чи ДНК-діагнозу.

Оскільки фиброміома матки у жінок віком після 30 років зустрічається в 20-30% випадків, це може бути відносним протипоказанням при високому ризику народження хворої дитини. У вагітних групи ризику з кровотечею, підвищенням температури та невідповідним аналізом виділень процедури проводяться після лікування у “спокійний” період.

Правила проведення інвазивних процедур:

1.     Всі інвазивні діагностичні процедури виконуються в малій операційній за наявності живого плода.

2.     Дотримання правил асептики та антисептики.

3.     Постійний УЗ контроль.

4.     Місце пункції визначається з урахуванням локалізації плаценти та пуповини.

5.     Найбільш часто використовуються голки з мандренами 20G. Іноді – 22G, 18G.

Ускладнення:

Ускладнення після інвазивних процедур можуть виникнути під час маніпуляції, безпосередньо після неї, а також віддалено у часі. Вони враховуються, якщо сталися при наявності здорового плода:

1.     Кровотеча.

2.     Ретрохоріальна гематома.

3.     Переривання вагітності.

4.     Розрив амніотичних оболонок і хронічне підтікання навколоплідних вод.

5.     Амніоніт.

6.     Резус-сенсибілізація (дуже рідко, тільки якщо материнсько-плодова трансфузія становить не менше 15 мл).