Лекція 8: Математичне моделювання в фармакоекономіці. Метод математичного моделювання – „аналіз рішень”.

Лекція 8: Математичне nмоделювання в фармакоекономіці. Метод математичного nмоделювання – „аналіз рішень”.

 

План

1.     Математичне nмоделювання: поняття, основні принципи.

2.     Об’єкти та види nмоделювання.

3.     Об’єктивні nпередумови щодо використання моделювання в фармакоекономіці. n

4.     Етапи nмоделювання.

5.     Практичне nзначення математичного моделювання при проведенні фармакоекономічних nдосліджень.

6.     nМатематичне моделювання за методом аналізу рішень: nпринцип методу, етапи побудови моделі «дерева рішень», сфера застосування.

7.     nМеханізм розрахунку витрат за допомогою «дерева рішень».

8.     nФармакоекономічна оцінка nлікування за допомогою побудови «дерева рішень» на прикладі окремих nзахворювань.

 

1.     Моделювання у фармакоекономічних дослідженнях. Метод „дерево nрішень”, модель Маркова, їх використання

 

У XX nсторіччі метод моделювання знайшов використання у різних сферах, має ключову nроль в економічній оцінці програм з охорони здоров’я, бо дозволяє інтегрувати nдані клінічних досліджень з економічними показниками, які використовуються при nприйнятті рішень у медичній галузі.

Залежно від способу nаналізу результатів лікування виділяють:

– довгострокові когортні моделі,

– перспективні nпопуляційні моделі.

Також моделі можна nподілити:

– детерміновані, в яких nвикористовують середній показник результатів лікування в популяції;

– стохастичні, в яких nзастосовують показник розподілу чи ймовірності результатів лікування, які nможуть бути отримані.

При моделюванні nвикористовується інформація з джерел літератури і може доповнюватись даними з nексперименту чи спостереження. Така інформація є базовою конструкцією моделі, nна основі якої можливо оцінити nефективність досліджуваних медичних технологій. Метод спостереження чи чисто nекспериментальний спосіб фармакоекономічних nдосліджень пов’язані з фінансовими, часовими, інколи навіть з етичними nпроблемами доступності інформації, зокрема, останнє стосується ефективності nлікарських засобів при захворюванні на СНІД. У такому випадку за основу nвикористовують сучасні дані літератури, що виникли при інших обставинах, потім nїх доповнюють наступними даними з допомогою спостереження чи експерименту. nЧасто такі дані доповнюють економічними даними.

Моделювання – це аналітична nметодологія, яка складається з розвитку подій за певний час у популяції n(населенні) і базується на даних, одержаних з первинних і вторинних джерел, nголовна мета при цьому оцінити ефективність фармакотерапії для здоров’я і nвідповідних витратах. Методологія моделювання включає такі етапи:

1. Розробка алгоритму nперебігу захворювання;

2. Визначення ймовірності nокремих напрямів (явищ, подій тощо);

3. Доповнення кожного nнапряму економічними даними.

Моделі повинні бути nпредставлені як інструменти для прийняття рішень, а не як підтвердження nнаукового факту. Відповідно до “Принципів належної практики при nмоделюванні аналітичних рішень для оцінки в охороні здоров’я”, nзатверджених МТФЕД (ІSРОR), nматематичні моделі оцінки лікарських засобів використовуються, щоб синтезувати nдані з різних джерел та надавати інформацію про витрати та ефективність nпрепаратів з метою прийняття рішень для фінансування в охороні здоров’я.

Моделі повинні nвикористовуватись лише після обережного дослідження, щоб гарантувати, що nматематичні обчислення є відповідні до специфіки моделі (внутрішня валідність). При цьому моделі мають зміст, їх можна nпояснити на інтуїтивному рівні (зовнішня валідність). nХороша модель не повинна передбачати точні майбутні події але повинна бути nсприйнятливою до змін при проведенні обчислень. У фармакоекономічному nаналізі використовують такі види моделей: аналіз рушень (дерево рішень); модель nМаркова; інші динамічні моделі.

Аналіз „дерево рішень” – це спосіб nматематичного моделювання ситуації при наявності неповної чи недостатньо nдостовірної клінічної, соціальної, фармацевтичної інформації, яку доповнюють nшляхом експертної оцінки. При цьому досліджуваний складний процес поділяють на nокремі блоки, щоб більш детально проаналізувати кожен блок. Цей процес nмоделювання ілюструють графічно у вигляді “дерева рішень”. n”Гілки дерева” зумовлені наявністю альтернативних схем діагностики, nлікування, споживання лікарських засобів з різних фармакотерапевтичних nгруп, на які накладається ймовірність початкових подій та кінцевих результатів nфармакотерапії.

Для побудови “дерева nрішень” проводять наступні етапи:

·        nвибір критерію оцінки результатів дослідження (безпо­середні nефекти чи віддалені результати);

·        nальтернативні підходи до діагностики, фармакотерапії, визначення nїх ефективності;

·        nоцінка ймовірності.

У фармакоекономічній nмоделі проводиться аналіз із вико­ристанням “дерева рішень”.

На “Дереві рішень” показано, nяк приклад, що Р₁ – Р₁₆ – це ймовір­ність nокремих напрямків фармакотерапії та її результатів -“гілок”, їх, nзвичайно, одержують за даними літератури. Так, на пред­ставленій схемі: Р_Л n- не проводиться жодного лікування захворю-іання; nР₂– прийом лікарських засобів; Р3-Р4-альтернативні схеми nфармакотерапії; Р5-Р7 – різні схеми дозування лікарських Засобів; Р₈, nР_1Ь Р₁₄ – хворі не вижили; Р₉, Рі₂, nРі5- хворі виліку-іались, але процес фармакотерапії nсупроводжувався ускладненнями; Р₁₀, Різ, Рів-хворі вилікувались без nускладнень. Відповідно оцінюється ймовірність виникнення гілок від Рі до Р₁₆, а також nаналізуються одержані результати фармакотерапії.

Розглянемо моделювання nметодом „дерево рішень” для гіпотетичних nальтернативних схем лікування. Лікарський засіб А коштує 100 грн і має вищу ефективність лікування 70%, а лікар­ський nзасіб В має ефективність 35%, проте коштує 10 грн. Для 50% хворих, в яких nлікування було неефективне, необхідним є додаткове стаціонарне лікування 2 дні, nщо становить 1000 грн, причому 90% хворих nвилікуються.

За наведеним „деревом рішень” проведемо моделювання очікуваних nвитрат та очікуваної ефективності ліку­вання.

Результати моделювання nпоказників витрат ефективності у розрахунку на 1000 пацієнтів показали, що використання nбільш вартісного лікарського засобу, що має вищу ефективність, забезпечує nочікувану економію коштів.

Розглянемо, як nпроводиться моделювання в аналізі “вартість-ефективність” для nдовготривалого прийому препарату з групи статинів.

Проблематика згоди чи nнезгоди хворого дотримуватись призначення лікарських засобів необхідно брати до nуваги, перш за все, при моделюванні. Під час аналізу профілактичних заходів nнеобхідно знати ставлення хворого до досліджуваного препарату. Наприклад, при nаналізі ефективності гіполіпідемічного засобу, nзвичайно, визначають витрати на збережений рік життя, але необхідно nвраховувати, що гіполіпідемічні засоби, відповідно до nсвоїх властивостей, мають різне дозування. Наприклад, дані про згоду хворого, nодержані під час прийому гіполіпідемічиих засобів при nрандомізованих клінічних дослідженнях свідчать, що n15% хворих приймають правастатин протягом першого nроку призначення і лише 2-30 % хворих протягом наступних п’яти років, при цьому nвпливає дозування препарату. Згода хворого на прийом правастатину nвища при вторинній профілактиці (після перенесеного інфаркту). Нижчою є згода nхворого приймати препарати ацетилсаліцилової кислоти.

Хворі, які не nпогоджуються приймати препарат, належать до групи хворих без лікування. Некомплаєнтність хворого підвищує витрати на фармакотерапію nта подальші витрати внаслідок непроведеної nпрофілактики інфаркту міокарда. У групі, яка профілактично приймає препарат, nвитрати тим вищі, чим нижча комплаєнтність хворого. nКлінічні дослідження хворих (рівень холестерину вище 6,2 ммоль/л) nсвідчать, що ймовірність гострого інфаркту міокарда при використанні статинів становить 0,07 %, а для хворих без лікування – n0,19 %. Результати моделю­вання у табл. 6.6. Середні витрати на лікування nгострого інфаркту міокарда становлять 1250 у.о., nсередня вартість однієї встанов­леної добової дози препарату з групи статинів є 0,9 у.о., середня nвартість обстеження амбулаторно становить 2,0 у.о і nчастота обстежень – 3 рази в рік.

Профілактичне nвикористання препаратів із групи статинів протягом 5 nроків вимагає понад 1,5 млн у.о. nЯкщо ж не приймати препарати, то вартість лікування хворих з інфарктом міокарда nбез профілактики становитиме близько 240 тис.у.о.

Таким чином, впровадження nвикористання статинів для профілактики інфаркту nміокарда вимагає інвестувати в охорону здоров’я значну суму коштів.

Отже, результати дуже nзалежать від способу вимірювання біологічних параметрів. При їх інтерпретації nнеобхідно зважувати, чи йдеться про характеристику ефекту, ефективності чи nтерапевтичної ефективності статинів, бо інформація nпро терапевтичну ефективність незавжди доступна. Тому nнеобхідно враховувати це при інтерпретації результатів дослідження n”вартість-ефективність”. На терапевтичну ефективність безпосередньо nвпливає хворий, який відповідно до свого самопочуття змінює конкретну схему nфармакотерапії залежно від свого ставлення до лікарського засобу, дотримання nвимог його прийому.

Розглянемо модель аналізу nлікарських засобів для лікування ревматоїдного nартриту з використанням показника безпечності. В Україні на ревматоїдний nартрит щорічно діагностується майже 9000 нових хворих, з них 68% у nпрацездатному віці. Для лікування ревматоїдного nартриту застосовуються нестероїдні протизапальні nзасоби (НПЗЗ): диклофенак натрію, ібупрофен, nнапроксен. Проте НПЗЗ знижують синтез простагландину шляхом пригнічення двох ізомерів циклооксигенази, які є важливим для синтезу та збереження мукозу на оболонці шлунка, а інші системно підтримують запальний nпроцес.

НПЗЗ характеризуються nвисоким показником розвитку ускладнень шлунково-кишкового каналу – в 30% хворих nвиникають шлунково-кишкові розлади, з яких у 2-4% розвивається виразка, що nсупроводжується перфорацією, кровотечею. Для усунення побічної дії НПЗЗ при nлікуванні застосовуються противиразкові препарати Н₂-блокатори, nінгібітори протонної помпи. За результатами 8-ми рандомізованих nклінічних досліджень нового препарату целебрекс в nпорівнянні з НПЗЗ та їх комбінацією з противиразковими nзасо­бами були визначені статистично достовірні показники частоти nшлунково-кишкових ускладнень (р<0,01), які подані у табл. 6.7. Отже, nвикористання сучасного препарату дозволяє в 2,5-3 рази зменшити ризик серйозних nускладнень, які виникають при прийомі НПЗЗ.

Розглянемо модель фармакоекономічного аналізу методом „дерево nрішень” лікування ревматоїдного артриту, вона nвключає аналіз схем лікування та їх результатів – “гілки”, коли nвраховують показник побічних реакцій на альтернативні лікарські засоби.

Перша “гілка” – nце прийом НПЗЗ, при якому у 30% хворих розвиваються симптоми поражень шлунково-кишкового тракту, зокрема, пептична nвиразка, яка вимагає стаціонарного лікування, якщо є перфорація, або nамбулаторного. Друга “гілка”- це прийом препарату целебрекс.

При обчисленні витрат на nлікування 100 хворих препа­ратом целебрекс у nпорівнянні з НПЗЗ та їх комбінаціями з противиразковими nзасобами, враховуємо лише вартість на 6-ти місяч­ний курс лікування (2002 рік). nУ схеми включали препарати ім­портного виробництва, що наявні на ринку України, nщоб було можливо застосувати дані про їх ефективність.

На першому етапі nобчислимо прямі медичні витрати за 4-ма схемами:

1) НПЗЗ – диклофенак натрію (вольтарен);

2) целебрекс; n

3) НПЗЗ + інгібітор nпротонного насоса (ульток);

4) НПЗЗ + Н₂-блокатор n(ранітидин).

Обчислимо інкрементальний коефіцієнт приросту ефективності витрат: nІКПЕВ = (С₁ – С₂) / (Е₁ – Е₂). Він nвідображає, яку кількість коштів необхідно вкласти, щоб зменшити частоту nшлунково-кишкових розладів на 35 %. При використанні целебрексу nдля поліпшення безпечності лікування на 1 % це становить майже 2 грн., для nрешти комбінацій препаратів – 62-88 грн. відповідно.

У фармакоекономічному nаналізі використовується модель Маркова. Усі події з точки зору цього аналізу – це перехід з nодного стану в інший, при цьому проводять припу­щення, що всі люди здорові n(повне здоров’я – 1), а в момент виявлення захворювання вони переходять в інший nстан. Частина хворих має більш ранні стадії і переходить у більш пізні стадії nзахворювання, а частина, навпаки, із більш пізніх стадій до більш ранніх за nрахунок активного лікування.

Хворий завжди перебуває у nпевному стані, так звані Марковські стани.

Марковські моделі оцінюються nматричними методами, тобто методом моделювання за контингентами чи методом nМонте-Карло. Часовий інтервал дослідження розбивають на однакові часові оди­ниці, nякі називають марковськими циклами. Тривалість циклу nоби­рають так, щоб проміжок часу мав певне значення (наприклад, стадія nзахворювання). Протягом кожного циклу хворий переходить з одного стану в інший, nтобто визначають відсоток хворих на кожній стадії захворювання, які виліковуються, nмають ускладнення і/або помирають. Марковський процес nвизначається розподілом ймовір­ності між початковими станами та ступенем nймовірності переходу для окремих груп хворих.

При побудові імітаційної nмоделі Маркова інтегруються дані з різних джерел і встановлюється приріст nкоефіцієнтів “витрати-ефективність”.

Методологія фармакоекономічного аналізу n”вартість-ефективність” та використання моделювання дозволяє вирішити nнаступні завдання:

• аналіз ефективності, nбезпечності використання лікар­ських засобів на усіх етапах медичної допомоги;

• обґрунтування вибору nлікарських засобів для розробки протоколів ведення хворих, переліків основних nлікарських засобів, формулярів при страховому забезпеченні;

• формування клінічних та nекономічних вимог на державному рівні до ефективності, безпечності, nвзаємозаміни лікарських засобів;

• розвиток і покращення nметодів фармацевтичної опіки хворих при стаціонарному й амбулаторному nлікуванні;

• фармакоекономічне nобґрунтування нормативних документів системи стандартизації медичних технологій nз врахуванням територі­альних особливостей України;

• формування основ nсистеми медичного страхування.

 

Марківський процес , важливий спеціальний вигляд випадкових процесів, що мають nвелике значення в додатках теорії вірогідності до різних розділів nприродознавства і техніки. Прикладом М. п. може служити розпад радіоактивної nречовини. Відомо, що вірогідність розпаду даного атома за малий проміжок часу dt рівна a dt , де а — постійна, характеризуюча інтенсивність розпаду даної радіоактивної nречовини; ця вірогідність не залежить від долі всіх інших атомів і від віку nданого атома. Хай N позначає число атомів nрадіоактивної речовини в деякий початковий момент времені t = 0 і P _n ( t ) — вірогідність того, що до nмоменту часу t розпалося n атомів. nВірогідність P _n ( t ) задовольняють системі nдиференціальних рівнянь.

Вирішуючи цю систему рівнянь при початкових даних

P ₀ ( 0 ) = 1, P _n ( 0 ) = 0,  1 £ n £ N ,

отримуємо.

В даному прикладі в кожен момент часу є або 0, або 1, або 2 n…, або N атомів, що розпалися, nпричому число їх характеризує стан явища, що вивчається.

  Розглянутий приклад укладається в наступну загальнішу nсхему. Хай всілякими станами системи, що вивчається, є w ₁ , w ₂ …, w _n … у кінцевому або безконечному nчислі. У кожен момент часу система може знаходитися в одному з цих станів, і з nчасом відбуваються випадкові переходи з одного стану в інше. Процес називають марківським, якщо стан системи w _i в деякий момент часу nвизначає лише вірогідність p _ij ( t ) того, що через проміжок часу t nсистема знаходитиметься в змозі w _j , причому ця вірогідність не nзалежить від перебігу процесу в попередній період. Вірогідність p _ij ( t ) називають перехідною nвірогідністю. За дуже широких умов перехідна вірогідність М. п. задовольняє nкінцевій або безконечній системі лінійних однорідних звичайних диференціальних nрівнянь.

  Теорія М. п. виникла на основі досліджень А. А. Марков

 (старшого), який в роботах 1907 поклав початок nвивченню послідовностей залежних випробувань і пов’язаних з ними сум випадкових nвеличин. Це напрям досліджень відомий під назвою теорії ланцюгів Марков. У теорії ланцюгів Марков nрозглядаються такі системи, які можуть переходити з одного стану в інше лише в nсповна певні моменти часу t _i , t _i …, t _до … Хай p _ij позначає вірогідність nтого, що система у момент времені t _k+1знаходиться nв змозі w _j , якщо відомо, що у момент часу t _до вона знаходилася в nзмозі w _i . Дослідження ланцюгів Марков можна звести до вивчення матриць перехідної вірогідності . В той nже час ряд фізиків і техніків в своїх дослідженнях показали важливість nпроцесів, в яких дана система зазнає випадкові зміни залежно від деякого числа nбезперервно змінних параметрів (часу, координат і т. п.). Дослідження цього nнапряму не мали міцної логічної основи. Загальна теорія М. п. і їх класифікація nбули дани радянським математиком А. Н. Колмогоровим в 1930. Його дослідження дали логічно nбездоганну математичну основу загальної теорії М. п., що охоплює, поряд з nпроцесами описаного вище вигляду, також процеси типа дифузії, в яких стан системи nхарактеризується координатою дифундуючої частки, що nбезперервно змінюється.

  В цьому випадку замість перехідної вірогідності nприродно розглядати відповідну щільність вірогідності f ( t, х, в ) . Тоді f ( t, х, в ) є вірогідність того, що частка, nщо знаходилася в точці х, через проміжок часу t матиме координату, увязнену між в і y+dy . Колмогоров nпоказав (за деяких загальних умов), що щільність f ( t, х, в ) задовольняє наступному nдиференціальному рівнянню з приватними похідними, яке раніше було введено для nважливого у фізиці спеціального випадку процесу дифузії німецькими фізиками А. Фоккером і М. Планком. У цьому рівнянні коефіцієнтом A ( в ) є середню швидкість зміни nкоординати в, а коефіцієнт В ( в ) — інтенсивність випадкових nколивань біля цієї середньої. Вказане рівняння з’явилося джерелом для багатьох nдосліджень по теорії М. п. в СРСР і за кордоном.

Прикладом марківського процесу може бути відома nдитяча гра, у якій фішки учасників повинні переміститися з початкового пункту А0 (“старт”) у кінцевий Ak (“фініш”). Потрапивши в той nабо інший проміжний пункт AJ, фішка може або наблизитися nдо фінішу (за рахунок “пільги”, передбаченої умовами гри), або nвидалитися від нього (за рахунок “штрафу”).

Число кроків, на яке фішка переміщається із займаного нею пункту Aі у пункт AJ, визначається числом очків, що випали на кинутій гральній кості. Тому nімовірність того, що фішка з пункту Аі переміститься в AJ, не залежить від того, яким nшляхом фішка виявилася в позиції Aі, а визначається лише ймовірністю Pij випадання відповідного числа очків на грані кості. Виникає ситуація, у точності nхарактерна для марковского процесу з кінцевою nбезліччю станів A0, A1,…, AI,…, AJ,…, Ak і дискретним часом. Рахунок моментів nпереходів з одного стану в інше заміняється рахунком числа самих переходів. Позиції Аi(i=0,…,k) асоціюються зі станами системи S гри. Тоді карту гри з зображеними на nній позиціями й ймовірностями переходів з кожної позиції у наступні можна nвважати графом відповідного ланцюга.

Важливу роль у багатьох задачах відіграють так звані марківські nвипадкові процеси. У таких процесах “майбутнє залежить від минулого тільки nчерез сьогодення”. Або інакше: випадковий процес називають марківським, якщо при будь-якому його стані S0 вірогідні характеристики процесу в nнаступному залежать тільки від дійсного стану S0 і не залежать від того, коли і яким nчином система прийшла в цей стан.

Уточнимо дане визначення. Розглянемо якусь систему S, що у будь-який момент часу nможе знаходитися тільки в одному з n несумісних станів S1,…,Sn Нехай стан системи міняється в nзалежності від деякого параметра t, nпричому перехід зі стану в стан залежить від утручання випадку. Параметр t можна умовно назвати часом і вважати, nщо він змінюється або безупинно, або приймає деяку послідовність t1, t2, …, tn значень.

Процес, що описує поводження такої системи, називають кінцевим ланцюгом nМаркова при виконанні наступної умови: якщо в даний момент часу q система знаходиться в стані Sі, nте в наступний момент t>q система буде знаходитися в стані Sj з деякою імовірністю Рij(q,t), яка не залежить від nповедінки системи до моменту q.

Таким чином, кінцевий ланцюг Маркова – це випадковий процес, що протікає nна кінцевій множині станів деякої системи, для якої ймовірність системи nпотрапити в той або інший стан залежить тільки від стану, попередньому даному. Імовірності Pij(q,t) називаються перехідними ймовірностями. nМарковський ланцюг називається однорідним, якщо nперехідні ймовірності залежать тільки від різниці t-q, тобто якщо Рij(q,t)=Pij(t-q).

Якщо прийняти q=0 і в процесах з дискретним часом моменти t1,…, ntn,… ототожнити nз індексами 1,2,…, n,…, то можна спростити позначення: Рij(q,tk)=Pij(0,k)=Pij(k) іPij(t1,tk)=Pij(k-l). Зокрема, nдля будь-яких сусідніх моментів часу l і l+1 маємо Рij(tl,tl-1)=Pij(1).Ці величини і є імовірності переходу з будь-якого стану S1 в інше Sj (включаючи імовірністьРij(1) затримки в стані Si) за один крок. Перехідні ймовірності Рij(1)=PIJ утворять матрицю переходів кінцевого марківського ланцюга:

У кожному і-ому nрядку матриці знаходяться імовірності переходів з того самого стану Sі у будь-яке можливе Sj. Сума перехідних імовірностей у кожнім рядку дорівнює одиниці:

<=”” div=“”>

(і=1,2,…,n)

Широке використання марківські процеси знайшли nв теорії масового обслуговування – одного з розділів теорії дослідження nоперацій.

 

Марківський алгоритм – це впорядкована група продукцій, які застосовуються згідно пріоритетів nдо вхідного символьного рядка. Якщо nправило з найвищим пріоритетом є непридатним, nто використовується наступне nправило з нижчим пріоритетом nі т.д. Марківський алгоритм завершує nсвою роботу після виявлення однієї з наступних умов: по-перше, остання продукція не була застосовна до рядка або, по-друге, була застосована продукція, яка закінчується крапкою.

Марківські алгоритми можуть також застосовуватися nдо сегментів символьних рядків, починаючи зліва. Наприклад, продукційна система складається з одного правила:

ЗА → ВИ

Після її застосування, до вхідного рядка «ЗАЛУЧИТИ» утворюється nновий рядок «ВИЛУЧИТИ». Оскільки nтепер продукція застосовується до нового рядка, остаточним nрезультатом стає рядок «ВИЛУЧИТИ».

Марківські алгоритми застосовують спеціальні символи. nЗокрема, спеціальний символ n^ позначає порожній рядок, що не містить символів. nНаступна продукція видаляє всі входження nсимволу А у вхідному рядку:

А → ^

Інші спеціальні nсимволи Марківського nалгоритму можуть представляти nінші набори символів та позначаються  nбуквами а, b, c, …, у, nz. Ці символи nє односимвольними змінними nі представляють собою важливу nчастину сучасних мов експертних систем. Наприклад, наступне правило змінює місцями символи А та В рядку, якщо між ними знаходиться nбудь-який одиничний символ:

АхВ →ВхА

В якості спеціальних nзнаків пунктуації в Марківському алгоритмі nвикористовуються грецькі букви б, β і т.д. Грецькі букви застосовуються тому, що їх можна nлегко відрізнити від звичайних букв алфавіту.

Марківський алгоритм може застосовуватися, як основа експертної системи, але він не є достатньо ефективним способом створення nсистем із великою кількістю правил.