Лекція: ПЕРЕДРАКОВІ СТАНИ І РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
Автор: проф. В.І. Дрижак (слайд 1)
Епідеміологія. Статистичні дані свідчить про неухильне зростання захворюваності раком молочної залози (РМЗ) за останніх 20-30 років без тенденції до стабілізації показників. Щорічно в світі реєструється більше 1 млн. нових випадків РМЗ. У структурі онкологічної захворюваності жінок України – рак молочної залози займає перше місце.
(слайди 2-4). Захворюваність раком РМЗ за станом на 2009 р. складає 61,6 на 100 тис. жіночого населення (1999 р. – 57,4). Така ж захворюваність в середньому спостерігається і в країнах Євросоюзу (61 на 100 тис. жін. нас.). Лише у Швеції, Данії, Бельгії, Нідерландах захворюваність РМЗ вище і коливається в межах 73-81 випадку на 100 тис. жін. нас.
(слайд 5). За даними Американського Національного онкологічного реєстру в США щорічно реєструється близько 140 тис. нових випадків РМЗ, що складає 110-120 випадків на 100 тис. жінок. Високі показники захворюваності спостерігаються в Канаді, Австралії, Ізраїлі, Прибалтійських країнах. У більшості країн рівень захворюваності щорічно збільшується на 1-2 %.
(слайд 6). Етіологія. Існує ряд чинників ризику, які збільшують вірогідність виникнення РМЗ. До них можна віднести наступні групи чинників:
1. Чинники, пов’язані з репродуктивною функцією:
· Ранній початок менструацій (до 13 років);
· Пізнє настання менопаузи (після 55 років);
· Відсутність статевих відносин (у черниць РМЗ зустрічається в 2-3 рази частіше);
· Пізніший початок статевого життя, пізня перша вагітність і пологи (після 35 років);
· Мале число пологів (менше трьох);
· Короткий період лактації (менше 1 року);
· Велика кількість абортів.
2. Ендокринні і метаболічні чинники, пов’язані з супутніми захворюваннями: (слайд 7).
· Ожиріння (більше 90 кг);
· Цукровий діабет;
· Гіпертонічна хвороба;
· Атеросклероз;
· Захворювання печінки.
3. Генетичні чинники: (слайд 8).
· Мутації гена BRCA-1 (на 17 хромосомі) і гена BRCA-2 (на 13 хромосомі);
· Спадковий (сімейний) РМЗ – виникає в 1 % випадків.
4. Зовнішні чинники:
· Тривале вживання гормональних препаратів;
· Вплив хімічних канцерогенів;
· Куріння;
· Висококалорійна їжа з надміром тваринних жирів;
· Травма (забій) молочної залози.
(слайд 9). Патогенетичні форми РМЗ
1. Гіпотіреоїдна форма – 5 %;
2. Яєчникова форма – 40-50 %;
3. Гіпертензійно-надниркова форма –40 %;
4. Інволютивна (стареча) форма – 5-10 %;
5. Рак вагітних.
1. Гіпотиреоїдна форма. До цієї форми відносять близько 50 % хворих молодого віку (до 30 років). Це жінки, які хворіють на гіпотиреоз, раннє ожиріння, у них рано з’являються менструації.
2. Яєчникова форма – найбільш часта форма РМЗ, виникає у половини хворих у віці від 30 до 50 років. Це жінки з вираженими порушеннями функції яєчників, сексуальними розладами, схильними до дисгормональних захворювань молочних залоз.
3. Гипертензійно-надниркова форма зустрічається приблизно у 1⁄3 хворих з порушеннями функції наднирників.
4. Інволютивна форма зустрічається у 10 % випадків у хворих у віці більше 70 років. Причиною є надмірна продукція рилизин-гормонів і гормонів гіпофізу (гонадотропінів).
Виникнення РМЗ – багатостадійний процес, в якому є фаза ініціації (первинної зміни в хромосомі ядра під впливом хімічних, фізичних і біологічних канцерогенів) і фаза промоції (посилення), викликана тривалим впливом коканцерогенів або промоторів, які самі по собі не можуть викликати розвиток пухлини, проте підсилюють дію дійсних канцерогенів (наприклад, гормони).
Відповідно до сучасних поглядів, середня тривалість доклінічного етапу розвитку РМЗ складає 8 років. Пухлина досягає розміру в 1 см3 (1 млрд клітин) після 30 подвоєнь пухлинної маси, а ще через 10 подвоєнь маси (період клінічних проявів) наступає загибель організму.
(слайд 10). Передракові захворювання молочної залози:
1. Дифузна мастопатія:
· Дифузна мастопатія з переважанням залізистого компоненту (аденоз);
· Дифузна мастопатія з переважанням фіброзного компоненту;
· Дифузна мастопатія з переважанням кістозного компоненту;
· Змішана форма – фіброзно-кістозна мастопатія.
2. Вузлова мастопатія.
3. Доброякісні пухлини:
· Аденома;
· Фіброаденома;
· Листоподібна фіброаденома;
· Внутрішньопротокова папілома (хвороба Мінца);
· Кіста.
Дифузна мастопатія клінічно виявляється болем в молочних залозах ниючого характеру, яка з часом стає постійною, інтенсивнішою, такою, що іррадіює в руку, лопатку. При цьому молочні залози збільшуються, набрякають. З сосків може виділятися світла, брудно-зелена, коричнева рідина. При пальпації визначається дисковидне ущільнення молочних залоз, хворобливе, рухоме, з шкірою і соском не зв’язане.
Лікування дифузної мастопатії консервативне, комплексне і індивідуальне. Перш за все необхідно позбавитися від причин, що викликали виникнення мастопатії. Медикаментозне лікування направлене в основному на корекцію гормональної дисфункції залоз внутрішньої секреції (яєчників, гіпофіза, надниркових, щитовидної залози).
Вузлова мастопатія характеризується наявністю в молочних залозах обмежених ущільнень. Вони чітко визначаються при огляді залоз в стоячому положенні пацієнтки. У положенні лежачи при натисканні на залозу долонею ущільнення зникає (позитивний симптом Кеніга). Шкіра над вузлом не змінена, рухома. Проте, необхідно підкреслити, що провести диференціацію між вузловою мастопатією і раком на підставі лише клінічних ознак не завжди можливо. Тому необхідно застосовувати додаткові методи обстеження (маммографія, УЗД, біопсія пухлини).
Лікування вузлової мастопатії хірургічним методом – секторальна резекція молочної залози з морфологічним дослідженням препарату.
Фіброаденома – доброякісна пухлина, яка виникає частіше у жінок у віці до 30 років. Може бути одиничною і множинною, поєднується з мастопатією. При пальпації визначається пухлина з чіткими контурами, в капсулі, з гладкою поверхнею, щільноеластичної консистенції, рухома. Розміри фіброаденоми бувають від мікроскопічних до декількох сантиметрів. Листоподібні (філлоїдні) фіброаденоми ростуть швидко, досягаючи великих розмірів. Діагноз виставляють на підставі клінічних ознак, маммографії, біопсії.
Лікування хірургічним методом – видалення пухлини.
Папілома протоки (хвороба Мінца) – одна з форм мастопатії, в основі якої лежить папілломатозне розростання епітелію кістозних розширених висхідних проток молочних залоз.
Основним проявом хвороби Мінца є періодичні виділення крові з соска – в результаті травмування або відриву папіломи. Лише ретельна і послідовна пальпація молочної залози дозволяє виявити ту ділянку, при натисканні на якій з’являється крапля крові на соску. Уточнити локалізацію папіломи допомагає контрастна дуктографія.
Лікування – секторальна резекція молочної залози з морфологічним дослідженням препарату.
Рак молочної залози – це залозистий рак в різних його варіантах: аденокарцинома, солідний (медуллярный) рак, скірр та ін. Виникає інвазивний РМЗ з епітелію проток (80 %) і залозистого епітелію часточок (20 %). Протоковий рак включає незвичайні варіанти РМЗ (колоїдний або муцинозний, адено-кістозний, тубулярний і медуллярний), які характеризуються більш торпідним протіканням.
(слайд 11). Клінічні варіанти РМЗ
1. Початкова (доклінічна) форма (пухлина до 1 см);
2. Вузлова форма;
3. Дифузна форма:
· Набряково-інфільтративна;
· Панцирна;
· Мастітоподібна;
· Бежихоподібна.
4. Рак Педжета.
Початкова форма РМЗ є доклінічною стадією розвитку пухлини. Її об’єм не перевищує 1 см3. Діагностика базується на використанні додаткових методах обстеження – маммографії, УЗД, пункцією і ексцизійної біопсії. Реальною можливістю розпізнавання початкового РМЗ є регулярне профілактичне обстеження молочних залоз, яке включає огляд, пальпацію молочних залоз, а також використання додаткових методів дослідження. Активний пошук «мінімальних» форм пухлин (до 1 см в діаметрі) серед контингентів так званих «здорових» жінок дозволяє в значній мірі вирішити проблему ранньої діагностики РМЗ.
(слайди 12-14). Вузлова форма клінічно виявляється наявністю щільного вузла в тій або іншій ділянці молочної залози (частіше верхньо-зовнішній квадрант). При пальпації вузол має обмежені контури, щільній консистенції. Поверхня вузла горбиста, рухливість в молочній залозі обмежена. Нерідко спостерігаються симптоми залучення до процесу шкіри: симптом зморшкуватості, симптом «майданчика», «умбілікації» і так далі. При поширеному процесі з’являються симптом «лимонної кірки», втягнення і фіксація соска, деформація молочної залози, проростання шкіри пухлиною з утворенням виразки, збільшення пахових лімфатичних вузлів.
Дифузний рак включає набряково-інфільтративну, панцирну, маститоподібну і бкжихоподібну форми.
(слайди 15-16). Набряково-інфільтративна форма характеризується пастозністю і набряклістю молочної залози, наявністю симптому «лимонної кірки». У молочній залозі пальпується ущільнення за типом інфільтрату без чітких контурів, який частіше локалізується в центральному квадранті або розповсюджується на значну частину її. Нерідко в регіонарних лімфатичних зонах пальпуються множинні метастатичні вузли.
(слайд 17). Панцирний рак виявляється пухлинною інфільтрацією як самої залози, так і всієї товщі шкіри і підшкірної клітковини. Залоза зменшується в розмірах, підтягнута догори, фіксована до грудної стінки. Шкіра молочної залози щільна (за типом підошви), нерухома, на її поверхні з’являються пухлинні вузлики, частина з яких покриваються скориночками і виразками.
(слайди 18-20). Маститоподібний рак – молочна залоза збільшена, напружена, шкіра гіперемійована, температура шкіри підвищена. Пухлина швидко інфільтрує всю тканину залози, розповсюджується на шкіру, ретромаммарну клітковину, грудні м’язи. Часто визначаються множинні регіонарні метастази. Перебіг захворювання швидкий, прогноз несприятливий.
Бешихоподібний рак – виявляється дифузною пухлинною інфільтрацією молочної залози, при якій відбувається внутрішньошкірне розповсюдження пухлини після лімфатичних щілин. Шкіра покривається червоними плямами з нерівними, язикоподібними краями. Гіперемія може розповсюджуватися на шкіру грудної стінки. Клінічний перебіг захворювання гострий, з високою температурою (39-400).
(слайди 21-22). Рак Педжета – це своєрідна форма раку молочної залози, перебіг якої супроводжується поразкою соска і ареоли. Нерідко його приймають за екзему соска і призначають відповідне лікування. Виникає рак Педжета з епітелію молочних ходів соска. Починається процес з появи на шкірі соска і ареоли сухих, щільних скориночок, тріщин, поверхневих ерозій з червоною зернистою поверхнею. Такий стан може тривати від декількох місяців до 3-х і більше років. З часом сосок стає плоским, втягується, деформується. (слайд 23. Саркома). У його підставі утворюється щільний вузол, який інфільтрує сосок і розповсюджується на ареолу і вглиб залози. У паховій області з’являються збільшені лімфатичні вузли.
Діагноста РМЗ базується на клінічних даних (огляд, пальпація) і даних додаткових методів обстеження: рентгенологічного, ультразвукового і морфологічного.
При огляді необхідно звертати увагу на симетричність, розміри і форму молочних залоз, стані соска і ареоли, наявність патологічних змін, деформацій, а також гіперемії, пігментації та інших змін на шкірі. Після поверхневої пальпації переходять до глибокої бімануальної пальпації молочних залоз. При цьому отримують відомості про форму, розміри, консистенцію, поверхню пухлини, її відношення до навколишніх тканин, рухливості. Завершальним етапом фізикального обстеження є огляд і пальпація пахових, підключичних і надключичних лімфатичних вузлів.
На жаль, обхват жінок профілактичними оглядами не перевищує 15-17 %. Особливо це стосується певних вікових груп жінок. Ризик виникнення РМЗ збільшується з віком. Якщо у віці менше 30 років РМЗ зустрічається в 0,3-0,5 % випадків, то пік захворюваності спостерігається у жінок старше 50 років і складає 70-80 %.
Скринінг РМЗ – цей метод виявлення ранніх форм пухлин молочних залоз при масових обстеженнях здорових жінок. На сьогоднішній день стандартом при здійсненні програм скринінгу РМЗ є маммографія і лікарський огляд молочних залоз (слайд 24). Завдяки впровадженню маммографічних скринінгових програм в економічно розвинених країнах Європи і Північної Америки досягнутий значний прогрес в діагностові РМЗ на стадії in situ, якого припадає на частку 20-30 %. (слайд 25).
Що це дає? Проілюструємо цифрами. У США показник 5-річної виживаності хворих після лікування складає 85 %, а в Україні – близько 50 %. У США показник захворюваності РМЗ перевищує показник смертності в 5 разів, а в Україні лише в 2 рази.
(слайди 26, 27). Важливе значення для ранньої і своєчасної діагностики РМЗ має самообстеження молочних залоз. Воно повинне проводитися регулярно, щомісячно, для менструюючих жінок – через 10 днів після закінчення місячних. Починати самообстеження необхідно з 20-річного віку. Техніка самообстеження представлена на слайдах.
(Класифікація по стадіях. Слайд 28).
Методи лікування РМЗ
1. Хірургічний; (слайд 29)
2. Поліхіміотерпія (системна і регіонарна);
3. Променева терапія;
4. Гормонотерапія.
Лікування РМЗ носить індивідуальний характер і залежить в першу чергу від стадії процесу, форми зростання пухлини, морфологічних особливостей (темп зростання пухлини, ступінь злоякісності), віку хворого, стану репродуктивної функції, рецепторного статусу пухлини, супутніх захворювань та ін. Лікування включає низка одночасних і послідовних лікувальних заходів і тому буває переважно комбінованим і комплексним.
(слайди 30-31). У початкових доклінічних стадіях І стадії Т1-2N0M0 рекомендуються органозберігаючі (економні) операції у вигляді секторальної резекції молочної залози або квадрантектомії з лімфодисекцією і додатковою променевою терапією на частину молочної залози, що залишилася (слайд). Питання про доцільність лимфодиссекції вирішується залежно від результатів біопсії сторожового лімфатичного вузла (слайд). Ад’ювантні химио- і/або гормонотерапія здійснюються лише у випадках наявності чинників несприятливого прогнозу (молодий вік, низька диференціація пухлини, відсутність гормональних рецепторів і так далі).
При ІІ стадії захворювання (Т1-2N1-2M1; Т3N0M0) хірургічний метод залишається основним в лікуванні РМЗ, проте обов’язково поєднується з іншими методами – нелад‘ювантною поліхіміотерапією (2-4 цикли) або променевою терапією (до 30 Гр) і ад’ювантною поліхіміотерапією і гормонотерапією (при Еr+).
Третя стадія процесу (Т1-2N2M0; Т3N1-2M0) передбачає могутнє нелад‘ювантне лікування, яке повинне включати опромінення молочної залози і основних зон лімфовідтоків переважно в режимі дробового фракціонування за радикальною програмою. Крім того, обов’язковим є призначення поліхіміотерапії (2-4 цикли). Хірургічне лікування здійснюється в об’ємі радикальної мастектомії по Пейті або Маддену. У післяопераційному періоді проводиться хіміо- і гормонотерапія (при ER+PR+).
Лікування хворих в IV стадії РМЗ в більшості випадків (при М1) носить паліативний характер і може включати опромінювання молочної залози до рівня толерантності тканин, поліхіміотерапію – якщо ефективна – до досягнення максимально допустимих сумарних доз препаратів, гормонотерапію антиестрогеном і/або ангібіторами ароматази (при ER+PR+). Можливе проведення операцій, що санують, на молочній залозі при розпаді пухлини або аррозивній кровотечі.
Побічні ефекти і ускладнення променевої і хіміотерапії
Частота ускладнень від променевої і хіміотерапії залежить від дози опромінювання і цитостатиків, індивідуальної чутливості пацієнтки і поєднання з хірургічним, променевим і лікарським методами.
Всі реакції організму діляться на загальних і місцевих.
Загальні реакції організму полягають в змінах морфологічного складу крові (лімфопенія, тромбоцитопенія), порушення серцево-судинної діяльності (тахіаритмія, гіпо- або гіпертензія), функцій травної, ендокринної і нервової систем. Це виявляється різними клінічними ознаками: інтоксикацією, порушенням сну, блювотою, тенезмами, проносом, болем в області серця і животі і так далі.
– Найбільш частим і грізним ускладненням хіміотерапії є миєлодепресія кісткового мозку. Нерідко лейкоцитопенія і тромбоцитопенія наступають дуже швидко, приводячи до важкого стану хворого. Спостерігається виражений синдром інтоксикації. Велика вірогідність інфекційних ускладнень (при зниженні рівня гранулоцитів до 1,5•109/л.
Тому під час проведення хіміотерапії необхідний частий (кожні 2-3 дні) лабораторний контроль за станом білої крові. У разі розвитку агранулоцитозу необхідно відмінити хіміотерапію і проводити детоксикаційну терапію, лікування гемопоетичними чинниками (еритропоетин, лейкомакс, грастим), при необхідності – переливання компонентів крові (лейкоцитарної і тромбоцитарної маси).
– Алопеція (випадання волосся) іноді може спостерігатися після променевого лікування, але найчастіше розвивається після застосування доксорубіцину, циклофосфамиду, Метотрексату, фторурацилу.
– Пошкодження шкіри виявляється у вигляді епідермиту, гіперпігментації, депігментації, сухості. Після променевої терапії при підвищеній чутливості шкіри може розвинутися променева виразка. Некрози шкіри можуть виникнути в результаті попадання цитостатиків в паравенозну тканину. Це торкається перш за все доксорубіцину, вінкристину, епірубіцину.
Лікування променевих виразок переслідує наступні цілі:
· очищення виразкової поверхні від некротичних тканин (туалет рани, некректомія, пов’язки з триксином, хемотриксином);
· заходи щодо профілактики і лікування місцевої інфекції (пов’язки з антисептиками – хлорофіліпт, дімексид, мікроцид, фурацилін, оксикорт-аерозоль та ін.);
· стимуляція епителизації виразки (лінімент алоє, каланхоє, масло обліпихи, гель «Солкосеріл», 10 % метацилова мазь ін.).
– Стоматит і езофагіт спостерігаються при застосуванні метотрексату, доксорубіцину, фторурацилу. Ситуація погіршується після приєднання інфекції. Призначають полоскання рота антисептиками, змазування слизової оболонки неба метациловою і преднізолоновою мазями.
– Діарея розвивається в результаті пошкодження епітелію слизової оболонки тонкої і товстої кишок після опромінювання або застосування цитостатиків – антиметаболітів (метотрексат, фторурацил). З лікувальною метою призначають дієту (слизисті відвари), антигістамін, полівітаміни, введення рідини і плазми.
– Кардіотоксичністю володіють доксорубіцин, циклофосфамід, фторурацил. Виявляється тахікардією, аритмією, стенокардією. Великі дози препаратів можуть спровокувати серцеву недостатність. Призначають ЕКГ, консультацію кардіолога.
– Гепатотоксичність виявляється болем в правому підребер’ї, збільшенням печінки, жовтяницею. При показниках білірубіну 30-40 мкмоль/л необхідно зменшити дозу хіміопрепаратів на 25 %. Призначають гепатопротектори, полівітаміни, глюкокортикоїди.
– Кровотеча – петехії і екхімози на шкірі, дифузні кровотечі із слизистих оболонок шлунково-кишкового тракту, з паренхіми нирок і слизистих сечових шляхів, легеневі і внутрішньомозкові кровотечі – розвиваються в результаті тромбоцитопенії (30•109/л і менше). Лікування – див. депресія кісткового мозку.
– Набряк (едема) верхньої кінцівки зустрічається приблизно в 10-15 % випадків, головним чином, після радикальної мастектомії і опромінювання аксилярної і надключичної областей. Поява набряку обумовлена пошкодженням кровоносних і лімфатичних судин, розвитком склеротичних змін, перивазитів і, як наслідок, порушенням мікроциркуляції і відтоку лімфи від верхньої кінцівки. Патологічні зміни бувають настільки виражені, що приводять до розвитку слоновості.
Профілактика лімфостазу верхньої кінцівки, контрактури плечового суглоба починається в ранньому післяопераційному періоді з ретельного догляду за дренажною системою в пахово-підключичній області, попередження інфікування рани, а також в комплексі реабілітаційної лікувальної гімнастики – дозованих активних вправ для плечового і ліктьового суглобів (на 6-7 діб після операції).
У разі розвитку значного набряку корисними є цинк-желатинові пов’язки на плече і передпліччя, компресійні манжети, масаж, призначення сечогінних препаратів і препаратів, поліпшуючих мікроциркуляцію.
