Home » Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

6 Червня, 2024

Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

В основі молекул цієї групи препаратів лежить фенотіазин – гетероциклічна система, що містить гетероатоми Нітрогену та Сульфуру й складається із трьох конденсованих циклів – тіазину й двох бензенових циклів. Тому фенотіазін можна назвати дибензтіазин.

Фенотіазин

Фенотіазин проявляє фармакологічну активність і його за давніх часів застосовували в медицині як антигельмінтний засіб і як антисептик при захворюваннях сечових шляхів. В даний час його застосовують як антигельмінтний засіб у ветеринарній практиці, а технічний продукт – для знищення комарів.

Лікарські засоби, похідні фенотіазіну, містять заступники в положенні N₁₀ й C₂ і мають загальну формулу:

В 1945 р. учені встановили, що введенням диалкіламіноалкільних заступників у положення 10 можна одержати важливі лікарські засоби. У цей час до них належать препарати з різною фармакологічною дією:

– седативні й нейролептики: хлорпромазин, левомепромазин, метеразин, флюфеназин;

– холінолітичні: динезин й ін;

– антигістамінні: пропазин, піпольфен;

– протирвотні: алімемазин, тиетилперазин, тіопроперазин й ін;

– антидепресанти: фторазицин й ін;

– серцево-судинні: етмозин, нонахлозин й ін.

Для посилення активності й прояву вибіркової дії на центральну нервову систему синтезовані похідні фенотіазіну із субституентами в положенні 2: хлорпромазин, левомепромазин, флюфеназин й ін.

При цьому фенотіазини, незаміщені в положенні 2, проявляють помірну седативну, антигістамінну, адреноміметичну й та холінолітичну дію (пропазин, піпольфен, алімемазин, динезин й ін.)

Ацилювання атома Нитрогену зумовлює втрату нейролептичних й адренолітичних властивостей і появу антиаритмічної й коронаророзширяючої (етмозин, нонахлозин й ін.), а також антидепресивної (фторазицин) дії.

Всі лікарські засоби, похідні фенотіазіну, розділяють на такі групи.

І. Сполуки, що не містять у молекулах атомів Флуора.

1. Фенотіазини з діалкіламіноалкільними субституентами:

а) нейролептики: хлорпромазину гідрохлорид (аміназин); пропазин (промазин); левомепромазин; алімемазин;

б) антигістамінні засоби: прометазин;

в) для лікування паркінсонізму: динезин.

2. Фенотіазини з піперазиновими циклами в положенні 10:

а) нейролептики: прохлорперазину малеат; тіопроперазин; перфеназину гідрохлорид (етаперазин); метофеназин (френолон);

б) протирвотні: тиетилперазин.

3. Фенотіазини з піперидиновими субституентами в положенні 10:

а) нейролептики: перициазин; тіоридазин; неулептил, сонапакс;

4. Фенотіазини з ацильними субституентами в положенні 10:

а) серцево-судинні: етмозин, нонахлозин.

ІІ. Фенотіазини з атомами Флуору в молекулах:

а) діють на ЦНС: трифлюоперазину гідрохлорид (трифтазин); флюфеназину гідрохлорид; флюфеназину деканоат.

Одержання

Одержують похідне фенотіазину (заступник у положенні 2), а потім вводять субституент у положення 10 (при атомі Нітрогену).

Наприклад, синтез аміназину складається з таких стадій.

1. Одержання 2-хлорфенотіазину

2,4-дихлорбензойная К-сіль 3-хлордифениламино- 3-хлордифениламино-

кислота 6-карбонової кислоти 6-карбонова кислота

3-хлордифениламин 2-хлорфенотиазин

2. Одержання заступника в положенні 10 – гідрохлориду 3-диметиламино-1-пропилхлорида.

Його синтезують із етиленгликолю за схемою:

етиленхлоргідрин етиленціангідрин 3-аміно-1-пропанол

3-диметиламіно- гідрохлорид 3-диметиламіно-

-1-пропанол -1-пропілхлорид

Властивості

Опис. Білі або білі з жовтуватим або рожевим відтінком кристалічні порошки, деякі мають зеленувато-жовті кольори (трифтазин, мепазин).

Розчинність. Дуже легко розчинні або легко розчинні у воді, легко розчинні або розчинні в спирті, практично нерозчинні в ефірі.

Хімічні властивості

Кислотно-основні властивості

Більшість фенотіазинів є солями сильних мінеральних кислот (в основному, гідрохлориди) і органічних нітрогенміщуючих основ. Тому при дії на розчини препаратів розведених розчинів лугів, карбонатів, аміаку виділяються основи у вигляді аморфних або олієподібних сполук.

Як солі нітрогенвмісних основ, фенотіазини взаємодіють із загальалкалоїдними осадовими реактивами (Драгендорфа, Майера, Бушарда, таніном, пікриновою кислотою й ін.), часто з утворенням кристалічних осадів, що мають певну температуру плавлення. Ця властивість використається для ідентифікації препаратів, наприклад ГФХ рекомендує визначення температури плавлення пікрату трифтазину.

У токсикології використається характерна форма кристалів продуктів взаємодії похідних фенотіазіну з реактивом Драгендорфа.

Утворення зафарбованих комплексів при взаємодії із солями важких металів (наприклад, паладію (ІІ) хлоридом (PdCl₂) використовується для фотоколориметричного методу кількісного визначення.

Відновні властивості

Найбільш важливим для аналізу властивістю фенотіазинів є їхня легка здатність до окислювання (наявність атома Сульфуру). Як окислювачі національні фармакопеї рекомендують використати різні реактиви: бромну воду, розчин калію бромату в кислому середовищі (Фармакопейна стаття), концентровану сульфатну кислоту (Британська фармакопея), ферум(ІІІ) хлорид у кислому середовищі й церію (IV) сульфат (Японська фармакопея).

Інші реакції

У препаратах, що є гідрохлоридами, визначають хлорид-іони у фільтраті після осадження основи розчином лугу. Безпосередньо діяти на препарат розчином аргентум нітрату AgNO₃ не можна, тому що він буде окислювати фенотіазиновий цикл, і деякі нітрати (напр., аміназин) нерозчинні у воді.

В етмозину й етацизину, що містять уретанове угруповання, можна провести гідроліз і по етанольному залишку провести йодоформную пробу.

Амідна група при N₁₀ дозволяє провести гідроліз із наступним визначенням його продуктів, а також гідроксамову реакцію.

Ідентифікація

1. ІЧ-спектроскопія

ІЧ–спектр поглинання випробуваної субстанції повинен відповідати ІЧ–спектру ФСО субстанції.

2. УФ-спектроскопія

УФ-спектр поглинання розчину субстанції в хлоридній кислоті HCl при певній довжині хвилі має максимуми поглинання й певні значення питомого показника поглинання.

3. Окиснення атома Сульфуру фенотіазинового циклу

При взаємодіі з окисниками (конц. H₂SO₄, HNO₃,H₂O_2,FеCl₃ й ін.) утворяться зафарбовані продукти різних кольорів: червоного, вишнево-червоного, червоно-жовтогарячого (дипразин, пропазин), малинового (аміназин).

Продуктами окиснення є суміш 9-S-оксидів й 9,9-S-діоксидів, що утворяться за схемою:

9-S-оксиди 9,9-S-діоксиди

4. Взаємодія із бромною водою

При окисненні бромною водою Br₂ утворюються зафарбовані продукти – пербромпохідні фенотіазинів:

При цьому спостерігається таке забарвлення:

аміназин – рожеве, перехідне у фіолетове, потім сіро-синє й синьо-зелене;

дипразин – мутний темно-вишневий розчин із суспензією;

пропазин – прозорий коричнево-червоний розчин;

етмозин – спершу світло-бузкове, потім яскраво-фіолетове.

5. Реакція із загальалкалоїдними реактивами (наявність гетероциклічного Нітрогену).

6. Виявлення хлорид-іонів після осадження основи фенотіазинів

При взаємодії розчинів фенотіазинів(HCl з розчином натрій гидроксиду NаOH осаджуються основи препаратів:

Фенотіазин×HCl + NaOH → фенотіазин-основа↓ + NaCl + H₂O

Осад відфільтровують, а у фільтраті визначають хлорид-іони:

а) ДФУ: за допомогою розчину аргентуму нітрату AgNO₃ у середовищі нітратної кислоти HNO₃.

Cl^–+ Ag⁺ → AgCl↓

Утворений білий сирнистий осад аргентум хлориду AgCl легко розчиняється в розведеному розчині амоніаку NH₃ (NH₄ОН):

AgCl + 2NH₃ → [Ag(NH₃)₂]Cl

б) ДФУ: окиснення хлорид-іонів за допомогою хромової суміші (розчин K₂Cr₂O₇+H₂SO₄) до вільного хлору Cl₂:

6Cl^– + Cr₂O₇^2– + 14H⁺ → 3Cl₂↑ + 2Cr³⁺ + 7H₂O

Біля отвору пробірки поміщають фільтрувальний папір, змочений дифенілкарбазидом – папір забарвлюється у фіолетовий колір.

Пари газу хлору Cl₂окиснюють дифенілкарбазид (безбарвний) до дифенілкарбазону (оранжево-жовте фарбування), а потім до дифенілкарбадіазону, внаслідок чого індикаторний папір забарвлюється у фіолетово-червоний колір:

дифенілкарбазид дифенілкарбазон дифенілкарбадіазон

(безбарвний) (оранжево-жовте (фіолетово-червоне

забарвлення) забарвлення)

7. Виявлення Сульфуру фенотіазинового циклу після мінералізації препарату

При мінералізації фенотіазинів за допомогою суміші для спікання (суміш Na₂CO₃й NаNO₃)Сульфур перетворюється в сульфати-іони SO₄^2–, які виявляють розчином барій хлориду BaCl₂; утвориться білий осад BaSO₄, нерозчинний у кислотах і лугах :

SO₄^2–+ Ba²⁺ → BaSO₄↓

8. ІЧ-спектроскопія

9. УІ-спектроскопія

Випробування на чистоту

Специфічні домішки: вихідні продукти синтезу: фенотіазин, 2-хлорфенотіазин.

Кількісне визначення

1. Ацидиметрія, неводне титрування (ДФ Х – аміназин, дипразин, трифтазин)

Наважку субстанції розчиняють у безводній ацетатній кислоті СН₃СООН і титрують стандартним розчином перхлоратної кислоти HClО₄ у присутності меркурій ацетату (CH₃COO)₂Hg й індикатору кристалічного фіолетового або з потенціометричною фіксацією точки еквівалентності.

E_m = М. м.

2. Алкаліметрія в присутності хлороформу (для екстрагування нерозчинної у воді основи препарату):

Фенотіазин×HCl + NaOH → фенотіазин-основа↓ + NaCl + H₂O

Точку еквівалентності визначають потенціометрично.

3. Метод К`ельдаля класичний ( ДФ Х – розчин аміназину для ін`єкцій)

Із цією метою органічну субстанцію мінералізують кип’ятінням у спеціальному приладі в присутності калій сульфату K₂SO₄, купрум сульфату CuSO₄і концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄. При цьому Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄HSO₄, що при взаємодії з лугом (30 % розчин) NaOH утворює амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃ + Na₂SO₄ + 2H₂O

Отриманий амоніак NH₃ відганяють у колбу-приймач із ортоборатною (борною) кислотою H₃BO₃:

NH₃ + H₃BO₃ ® NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ ® (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

Солі, що утворилися (метаборат NH₄BO₂ і тетраборат амонію (NH₄₎₂B₄O₇) титрують 0,1 М розчином хлоридної кислоти HCl у присутності змішаного індикатора (суміш метилового червоного й метиленового синього (2:1):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O ® NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O ® 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Еквівалентна маса препарату залежить від числа атомів Нітрогену в молекулі субстанції.

4. Цериметрія

Наважку препарату (0,02-0,03 г) розчиняють в 10 мл метанолу, нагрівають до кипіння, охолоджують, додають 10 мл розведеної кислоти сульфатної і титрують 0,1М розчином церій (ІV) сульфату до зникнення забарвлення, що появляється після додавання перших крапель титранту. Таким чином, титрування проводять без використання індикатора.

E_m = М. м. /2

5. Йодометрія (на прикладі хлорпромазину гідрохлориду). Йодометричне кількісне визначення ґрунтується на утворенні полійодиду.

6. Йодхлорометрія ( на прикладі промазину, хлорпромазину гідрохлоридів) полягає у виділенні еквівалентної кількості йоду після відокремлення та розпадання утвореного продукту з`єднання (RN)₂* ICl

(RN)₂ * ICl + KI → 2 RN + KCl + I₂

7. Броматометрія ( на прикладі хлорпромазину гідрохлориду) – титрування 0,1М розчином KBrO₃ розчину наважки препарату в 2М розчині HCl в присутності KBr до знабарвлення розчину (появляється червоний колір).

8. Спектрофотометрія

8. Фотоколориметрія

Зберігання. Список сильнодіючих речовин.

Фенотіазини гігроскопічні й здатні легко окиснюватися, тому їх зберігають у щільно закупорених контейнерах, банках з жовтогарячого скла, щільно закритих пробками й залитих парафіном, у сухому, захищеному від світла місці.

Ці речовини легко проникають в організм через дихальні шляхи, шкіру й слизові оболонки, викликаючи сильне подразнення й алергійні реакції (сверблячка, набряки, зниження артеріального тиску). Тому працювати з ними необхідно під витяжкою, у гумових рукавичках! Руки мити злегка підкисленою холодною водою, без мила.

Застосування

Похідні фенотіазину проявляють нейролептичну й седативну (аміназин, пропазин, етаперазин, трифтазин), антигістамінну (дипразин, пропазин), спазмолітичну й антиаритмічну (етмозин) дію. Більш докладно – див. таблицю.

Характерною рисою аміназину є його здатність знижувати температуру тіла, що використовується при штучному охолодженні організму (гіпотермії).

Назви, хімічні формули й застосування деяких фенотіазінів

№

Назва препарату

R (при N)

R₁(C₂)

Формула, хімічна назва

Застосування

Хлорпромазину

гідрохлорид, аміназин

2-хлор-10-(3′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

Несумісний з питною содою NаHCO₃, барбітуратами, розчином Рінгера.

Нейролептик, сильний седативний ефект. Застосовують при шизофренії, епілепсії, правці.

Таблетки жовтих кольорів, драже по 0,025; 0,05 й 0,1 г; ампульний розчин 2,5 % по 2 мл.

Прометазину

гідрохлорид, дипразин, піпольфен

10-(2′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

Активний антигістамінний засіб. Для лікування алергійних захворювань: кропивниця, риніт, ревматизм, алергічних ускладнень.

Таблетки по 0,025 г, драже 0,025; 0,05 г, ампули 2,5 % р-н по 2 мл в/м; в/в.

Промазину гідрохлорид, пропазин

10-(3′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

В 2 рази слаший від аміназину як нейролептик і сильніший як антигістамінний засіб. Застосовують у психіатрії при легких формах, для дітей й осіб старшого віку.

Таблетки й драже по 0,025–0,1 г, 1–2 мл 2,5 % р-н в/м; в/в.

Перфеназину гідрохлорид, етаперазин

2-хлор-10-[3′-(1”-β-оксіетилпіперазиніл-4”)-пропіл]- фенотіазину дигідрохлорид

Активний нейролептик, значно сильніший від аміназину, як антипсихотропний засіб.

Таблетки по 4, 6, 10 мг – при безперервній гикавці, як протирвотний засіб, в особливих випадках по 30–40 мг.

Трифлюорперазину гідрохлорид, трифтазин

CF₃

2-трифторметил-10-[3′-(1”-метилпіперазиніл-4”)-пропіл]-фенотіазину дигідрохлорид

Один з найбільш активних антипсихотичних засобів. Застосовують для лікування параноїдної й ін. видів шизофренії. Не викликає апатії як аміназин.

Таблетки по 1, 5, 10 мг, ампульний розчин 0,2 % – 1 мл в/м.

Морацизина гідрохлорид, етмозин

2-карбетоксиаміно-10-(3′-морфоліно-пропіоніл)-фенотіазину гідрохлорид

Помірний коронаророзширяючий і спазмолітичний ефекти, особливість – антиаритмічна дія (екстрасистолія, тахікардія, аритмія, викликана передозуванням серцевих глікозидів).Таблетки по 0,1 г, амп. р-н 2,5 % – 2 мл в/м; в/в – розводять ампулу в 10 мл фіз. р-ну або 5 % глюкози.

Левомепромазин (Levomepromazinum), Тизерцин

2-метокси-10-(3`-диметиламіно-2`-метилпропіл) фенотіазину гідрохлорид

Антипсихотропний засіб. Лікування різних психічних захворювань.

Форми випуску: табл. п/о 25 мг; р-н д/ін. 25 мг/мл 1,0 № 10.

Етацизин (Ethacizine)

2-карбетоксиаміно-10-(3`-діетиламінопропіоніл) фенотіазину гідрохлорид

Коронаророзширяючий і спазмолітичний ефекти, особливість – антиаритмічна дія (екстрасистолія, тахікардія,). Таблетки п/о 0,05 г

ТРИФТОРПЕРАЗИНУ ПДРОХЛОРИД

Trifluoperazini hydrochloridum

TRIFLUOPERAZINE HYDROCHLORIDE

C₂₁H₂₆CI₂F₃N₃S М.м. 480.4

Трифторперазину гідрохлорид містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % 10-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл]-2-(трифторметил)-10H-фенотіазину дигідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Гігроскопічний.

Розчинність. Легко розчинний у воді Р, розчинний у 96 % спирті Р.

(Плавиться при температурі близько 242 °С із розкладанням)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

A. Розчини готують у захищеному від яскравого світла місці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після приготування.

50 мг субстанції розчиняють у 0.1 М розчині кислоти хлористоводневої і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 500 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 280 нм до 350 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 305 нм. 5 мл розчину доводять 0.1 М розчином кислоти хлористоводневої до об’єму 100 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 280 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 255 нм. Питомий показник поглинання в максимумі має бути близько 650.

B. Субстанція має витримувати випробування на фенотіазини методом тонкошарової хроматографії (2.3.3).

C. 0.25 г субстанції помішають у ділильну лійку місткістю 100 мл, додають 5 мл води Р, 2 мл розчину натрію гідроксиду розведеного Р і 20 мл ефіру Р, інтенсивно струшують. Ефірний шар промивають 5 мл води Р, додають 0.15 г кислоти малеїнової Р і упарюють ефір. Температура плавлення (2.2.14) одержаного залишку, перекристалізованого із 30 мл 96 % спирту Р і висушеного, має бути близько 192 °С.

D. Близько 0.5 мг субстанції розчиняють у 1 мл води Р, додають 0.1 мл бромної води Р і струшують протягом 1 хв. До одержаного розчину краплями, при постійному й інтенсивному перемішуванні, додають 1 мл кислоти сірчаної Р; з’являється червоне забарвлення.

E. Близько 50 мг субстанції розчиняють у 5 мл води
і додають 2 мл кислоти азотної Р; з’являється темно-червоне забарвлення, яке переходить у блідо-жовте. Розчин дає реакцію (а) на хлориди (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 1.6 до 2.5. 2.0 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 20 мл.

Супровідні домішки. Випробування проводять у захищеному від яскравого світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи ТШХ пластинки із шаром силікагелю GF₂₅₄Р

Випробовуваний розчин. 0.2 г субстанції розчиняють у суміші діетиламін Р – метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 10 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння. 1 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р – метанол Р (5:95) до об’єму 200 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину і 10 мкл (1 мкг) розчину порівняння. Пластинку поміщають у камеру із сумішшю розчинників ацетон Р – діетиламін Р циклогексан (10:10:80). Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі та переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0.5 %).

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 1.5%. 1.000 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.200 г субстанції розчиняють у 50 мл 96 % спирту Р, додають 5.0 мл 0.01 М розчину кислоти хлористоводневої і титрують 0.1 М розчином натрію гідроксиду потенціометрично (2.2.20). У розрахунок беруть об’єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0.1М розчину натрію гідроксиду відповідає 24.02 мг C₂₁H₂₆Cl₂F₃N₃S.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

ТРИФТАЗИН

Triphtazinum

ПРОМЕТАЗИНУ ГІДРОХЛОРИД

Promethazini hydrocloridum

PROMETHAZINE HYDROCLORIDE

C₁₇H₂₁ClN₂S М.м. 320,9

Прометазину гідрохлорид містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % (2RS)-N,N-диметил-1-(10Н-фенотіазин-10-іл) пропан-2-аміну гідрохлориду, у перерахунку на суху речовину,

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або білого з жовтавим відтінком кольору.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легко розчиннийуР6% спирті Р і метиленхлориді Р.

(Плавиться при температурі близько 222 °С із розкладанням).

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: А, В, D.

Друга ідентифікація: В, С, D.

A. Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) субстанції має відповідати спектру ФСЗ прометазинугідрохлориду.

B. Субстанція має витримувати вимоги випробування на фенотіазини методом тонкошарової хроматографії (2.3.3).

C. 0.1 г субстанції розчиняють у 3 мл води Р і додають
краплями 1 мл кислоти азотної Р; випадає осад, що
швидко розчиняється, з’являється червоне забарвлення, що переходить в оранжеве, а потім у жовте. Одержаний розчин нагрівають до кипіння; з’являється оранжеве забарвлення й утворюється оранжево-червоний осад.

D. Субстанція дає реакцію (b) на хлориди (2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 4.0 до 5.0 для розчину, виміряного відразу після приготування. 1.0 г субстанції розчиняють у ваді, цільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Супровідні домішки. Випробування проводять, у захищеному від яскравого світла місці. Розчини готують безпосередньо перед використанням.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар підхожий силікагель.

Випробовуваний розчин. 0.20 г субстанції розчиняють у суміші діетиламін Р – метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 10 мл.

Розчин порівняння (а). 20 м г ФСЗ ізопрометазину гідрохлориду розчиняють у суміші діетиламін Р – метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 100 мл.

Розчин порівняння (b). 0.5 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р – метанол Р (5:95) до об’єму 100 мл.

Розчин порівняння (с). 0.2 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р – метанол Р (5:95) до об’єму 100 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину, 10 мкл (2 мкг) розчину порівняння (а), 10 мкл (І мкг) розчину порівняння (Ь) і 10 мкл (0.4 мкг) розчину порівняння (с). Пластинку помішають у ненасичену камеру із сумішшю розчинників діетиламін Р – ацетон Р – циклогексан Р (5:10:85). Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі і переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм. Не враховують пляму на лінії старту.

На хроматограмі випробовуваного розчину пляма, відповідна ізопрометазину гідрохлориду, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (а) (1 %); будь-яка пляма, крім основної і плями, відповідної ізопрометазину гідрохлориду. не має бути інтенсивніщою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (0.5 %), і не більше трьох із цих плям можуть бути інтенсивнішими за пляму на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.2 %).

Важкі метали (2.4.8, метод Е). Не більше 0.001 % (10 ррm). 1.0 г субстанції розчиняють у 5 мл води Р, додають 5 мл ацетону Р і 5 мл буферного розчину рН 3.5 Р і фільтрують. Одержаний фільтрат має витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 5 мл еталонного розчину свинцю (2 ррт Рb) Р.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5%. 1.000 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у суміші 5.0 мл 0.01 М розчину кислоти хлористоводневої і 50 мл 96 % спирту Р і титрують 0.1 М розчином натрію гідроксиду потенціометричне (2.2.20). У розрахунок беруть об’єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0.1 М розчину натрію гідроксиду відповідає 32.09 мг C₁₇H_2IC1N₂S.

ЗБЕРІГАННЯ

У шільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

ДОМІШКИ

А. Фенотіазін,

і енантіомер

В. (2RS)-N,N-диметил-2-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-1-амін (ізопрометазин)

і енантіомер

C. (2RS)-N-метил-14-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-2-амін

D. (2RS)-N,N-диметил-1-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-2-амін S-оксид

————————————————————————————————————————————————-————————N

ДИПРАЗИН

Diprazinum

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4.)

ХЛОРПРОМАЗИНУ ГІДРОХЛОРИД

Chlorpromazini hydrochloridum

CHLORPROMAZINE HYDROCHLORIDE

C₁₇H₂₀C1₂N₂S М.м 355,3

Хлоргіромазину гідрохлорид містить не менше 99.0 % і не більше 101.0% 2-хлор-10-(3-диметиламінопропіл)фенотіазину гідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Розкладається під впливом повітря і світла.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легко розчинний у 96% спирті Р, практично не розчинний в ефірі Р.

(Плавиться при температурі близько 196 °С).

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В, С, D.

Друга ідентифікація: А, С, D.

A. Розчини готують у захищеному від яскравого світла
місці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу
після приготування.

50.0 мг субстанції розчиняють у 0.1 М розчині кислоти хлористоводневої і доводять об’єм розчину тією самою кислотою до 500.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину доводять 0.1 М розчином кислоти хлористоводневої до об’єму 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 340 нм повинен мати два максимуми за довжин хвиль 254 нм і 306 нм. Питомий показник поглинання в максимумі за довжини хвилі 254 нм має бути від 890 до 960.

B. Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) розчину 60 г/л субстанції, у метиленхлориді при вимірюванні в кюиеті з товщиною шару 0.1 мм, має відповідати спектру ФСЗ хлорпромазину гідрохлориду.

C. Субстанція має витримувати випробування “Ідентифікація фенотіазинів методом тонкошарової хроматографії” (2.3.3).

D . Субстанція дає реакцію (b) на хлориди (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 3.5 до 4.5. 1.0 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл. Вимірюють рН свіжоприготованого розчину.

Супровідні домішки. Випробування проводять у захищеному від яскравого світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар силікагель GF₂₅₄ Р.

Випробовуваний розчин. 0.2 г субстанції розчиняють у суміші діетиламін Р — метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 10 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння. 1 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р — метанол Р (5:95) до об’єму 200 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину, 10, мкл (Імкг) розчину порівняння. Пластинку помішають у камеру із сумішшю розчинників ацетон Р — діетиламін Р — циклогексан Р (10:10:80). Коли фронт розчинників пройде 15см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі протягом 15 хв і переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0.5 %). Не враховують пляму на лінії старту.

Важкі метали (2.4.8, метод С). Не більше 0.001 % (10 ррm). 1.0 г субстанції має витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 1 мл еталонного розчину свинцю (10 ррт Pb) P.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). .Не більше 0.5 %. 1.000 г. субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у суміші 5.0 мл 0.01 М розчину кислоти хлористоводневої і 50 мл 96 % спирту Р і титрують 0.1 М розчином натрію гідроксиду потенціометрично (2.2.20). У розрахунок беруть об’єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0.1 М розчину натрію гідроксиду відповідає 35.53 мг C₁₇H₂₀CI₂N₂S.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

——————————————————————————————————————————————————————N

АМІНАЗИН

Aminazinum

Роботу з субстанцією треба проводити під тягою. У гумових рукавичках. Після закінчення роботи руки необхідно вимити холодною, злегка підкисленою водою, без мила.

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4.)