Похідні бензодіазепіну

         3Н-1,4-Бензодіазепін – гетероциклічна система, яка містить ядро бензену і семичленний гетероцикл із двома атомами Нітрогену в положенні 1,4 – 1,4-диазепін:

 

 

 

 

Лікарські засоби з цієї групи почали застосовувати з початку 60-х років ХХ ст. У даний час у світовій практиці застосовується близько 20 препаратів із групи 1,4-бензодиазепину. До них відносяться сучасні транквілізатори, що володіють седативним ефектом при мінімальному впливі на рухові і розумові функції. На відміну від нейролептиків не виявляють антипсихотичної  активності. Вони проявляють анксіолітичну (протитривожну), седативно-гіпнотичну, снодійну, протисудомну дію.

         У хімічній структурі молекул цих препаратів міститься фенільний радикал у положенні 5 і вони є похідними 5-феніл-3Н-1,4-бензодіазепину (хлозепід, мезапам) і 1,2-дигідро-3Н-1,4-бензодіазепін-2-ону (сибазон, нозепам, нітразепам, феназепам і ін.).

 

 

                                                                   

 

 

        

 

 

 

5-феніл-3Н-1,4-бензодіазепін                   1,2-дигідро-3Н-1,4-бензодіазепін-2-он

 

         Формули, хімічні назви, властивості і застосування в медицині лікарських засобів із групи бензодіазепіну наведені в таблиці.

                                                                                                                           Таблиця

Деякі лікарські засоби з групи похідних бензодіазепіну

 

№№ п/п	Назва препарату	Хімічна структура і хімічна назва	Опис, розчинність	Застосування в медицині, лікарські форми
1	2	3	4	5
1.	Хлозепід Chlozepidum , Хлордіазепоксид, Эленіум Elenium     Синтезований науковою групою Л.Штернбаха з фірми “Гофман – Ля Рош”	2-метиламіно-5-феніл-7-хлор-3Н-1,4-бензодіазепін-4-оксид	Білий або ясно-жовтий дрібнокристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, помірно розчинний у спирті.	Перший препарат із групи бензодіазепінів. Седативна дія на ЦНС, протисудомна активність, помірний снодійний ефект. Застосовують при невротичних станах, що супроводжуються тривогою, безсонням, підвищеною дратівливістю. Форма випуску: таблетки по 0,005 г,  драже
2.	Мезапам Mezapam, Нобріум, Рудотель	7-хлор-2,3-дигідро-1-метил-5-феніл-1Н-1,4-бензодіазепін	Світло-жовтий або із зеленуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, легко розчинний у спирті, ефірі і хлороформі.	Проявляє седативну, протисудомну і міорелаксантну дію.  Заспокійлива дія поєднується з ефектом, що активується – “денний” транквілізатор. У меншому ступені впливає на працездатність протягом дня. Застосовується при нервово-психічних порушеннях. Форма випуску: табл. по 0,010 г і гранули для приготування суспензії для дітей (у 20 гранулах утримується 0,040 г мезапаму)
3.	Сибазон  Sibazonum Діазепам, Реланіум, Седуксен	7-хлор-2,3-дигідро-1-метил-5-феніл -1Н-1,4-бензодіазепін-2-он	Білий або білий зі слабким желтовуватим відтінком  дрібнокристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, помірно розчинний у спирті, легко розчинний у хлороформі.	Один з основних бензодіазепінових транквілізаторів. Підсилює дію снодійних, наркотичних, седативних препаратів, алкоголю. Приймають при нервово-психічних захворюваннях, судомах. Форма випуску: табл. по 0,001, 0,002, 0,005 г; 0,5 % р-р для в/в або в/м введення
4.	Оксазепам, Нозепам  Nozepamum, Тазепам	7-хлор-2,3-дигідро-3-окси-5-феніл-2Н-1,4-бензодіазепін-2-он	Кристалічний порошок від білого до світло-жовтого кольору без запаху. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті, хлороформі, ефірі.	По будові і фармакологічній дії близький до хлозепіду і діазепаму, однак менш токсичний, дія менш різка і слабша, краще переноситься. Застосовується при неврозах, психопатіях, порушеннях сну, судомних станах. Форма випуску: табл. по 0,01 г
5.	Нітразепам Nitrazepamum, Радедорм, Неозепам	1,3-дигідро-7-нітро-5-феніл-2Н-1,4-бензодіазепін-2-он	Світло-жовтий або світло-жовтий із зеленуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті й ефірі, помірно розчинний у хлороформі.	Виражена снодійна дія. Приймають при порушеннях сну, неврозах і психопатіях з перевагою тривоги, для лікування шизофренії, маніакально-депресивних психозів, порушень мозкового кровообігу. Під час лікування не можна приймати  алкоголь. Форма випуску: табл. по 0,005 г.
6.	Феназепам Phenazepamum   Синтезований у м. Одеса у Фізико-хім. ін-ті ім. Богатського АН України	7-бром—5-(о-хлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2-он	Білий або білий із кремуватим відтінком  кристалічний порошок. Нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті.	Сильний транквілізатор, проявляє протисудомну, снодійну і міорелаксантну дію. Застосовують при неврозах, психопатіях, алкогольній абстиненції. Форма випуску: табл. по 0,0005, 0,001, 0,0025 г, р-н для ін`єкцій у спеціальних розчинниках.

 

         Одержання

         Більш простий і часто використовуваний метод – з використанням як вихідну речовину відповідного амінобензофенону. Приклад – синтез нітразепаму здійснюють за схемою:

 

 

         Ідентифікація

         З метою підтвердження тотожності препаратів використовуються їхні фізичні і хімічні властивості.

Загальні фізичні властивості

         У молекулах препаратів із групи діазепінів міститься азометиновий фрагмент  =С=N– (внутрішні основи Шиффа), тому усі субстанції мають ясно-жовте з різним відтінком забарвлення, мало розчинні або практично нерозчинні у воді. Вони мають визначену температуру плавлення, характерні смуги поглинання світла в УФ- і ІЧ-областях спектра, що використовується в аналізі.

         Кислотно-основні властивості

         Хлозепід і мезапам мають виражені основні властивості (азометиновый фрагмент), а нітразепам, феназепам, нозепам – амфоліти  (кислотні властивості в їхніх молекулах обумовлені рухливістю атома Гідрогену і здатністю до кето-енольної і лактам-лактимной таутомерії). За рахунок кислотних властивостей ці препарати розчиняються в лугах і утворюють нерозчинні комплекси із солями важких металів. Наявність центра основності (азометинового фрагмента) обумовлює розчинення цих препаратів у розведених кислотах, а також осадження загальноалкалоїдними реактивами (Драгендорфа, Майера); осади, що утворюються при цьому, мають характерні форми кристалів.

         Реакції окиснення

         Наявність частково гідрованого бензодіазепінового циклу обумовлює здатність препаратів даної групи легко окиснюватися, наприклад, реактивом Маркі, розчином калій перманганату й ін. При нагріванні з перхлоратною кислотою HClО₄ феназепам окиснюється з утворенням продукту жовто-зеленого кольору з зеленою флуоресценцією.

         Гідролітичне розщеплення

         Для підтвердження тотожності і кількісного визначення цих препаратів можна використовувати реакції гідролітичного розщеплення з наступною ідентифікацією продуктів гідролізу.

         1. Лужний гідроліз. При нагріванні субстанції з кристалічним натрій гідроксидом NaOH у відкритому тиглі відбувається сухе  розщеплення молекул з виділенням амоніаку NH₃ або відповідного аміну. Деякі препарати (феназепам, нозепам) при цьому утворять зафарбовані плави через одночасне розщеплення й окиснення субстанції.

         2. Кислотний гідроліз. При кислотному гідролізі руйнується одночасно й азометинова й амідная групи, що приводить до утворення похідного бензофенону жовтуватого кольору (виявляється на УФ-спектрі) і звільнення первинної ароматичної аміногрупи  (одержання азобарвника з метою ідентифікації і кількісного визначення).

       Азобарвник можна одержати у випадку нітрозепаму після відновлення нітрогрупи – NO₂.

         Проба Бельштейна (визначення ковалентно зв’язаних атомів галогенів)

         Підтвердити наявність органічно зв’язаних атомів галогенів (у всіх препаратах, крім нітрозепаму) можна за допомогою проби Бельштейна. Для цього в полум’я пальника вносять кілька кристалів субстанції на прожареному мідному дроті; полум’я забарвлюється в синьо-зелений (Хлор, Бром) колір. Метод базується на здатності купрум оксиду розкладати при високій температурі органічні галогеновмісні речовини з утворенням галогенідів купруму.

         Мінералізація препаратів і визначення галогенід-йонів

         При позитивній пробі Бельштейна проводять мінералізацію субстанції (спалювання в колбі з киснем, нагрівання з розчином лугу в присутності цинку й ін.), потім визначають галогенід-йони, що утворилися.

          1. Реакції на хлорид-іони:

    а) ДФУ: реакція з розчином аргентум нітрату AgNO₃ у присутності кислоти нітратної HNO₃; утворюється білий сирнистий осад AgCl, що нерозчинний в нітратній кислоті, але легко розчинний у розведеному розчині амоніаку:

AgNO₃ + HCl = AgCl↓ + HNO₃

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

          б) дія окисників (калію дихромату К₂Cr₂O₇ (ДФУ), манган діоксид MnO₂ і ін.)  у присутності кислоти сульфатної; виділяється газ хлор Cl₂ (нюхати не можна – отрутний газ!):

6KCl + K₂Cr₂O₇ + 7H₂SO₄ = 3Cl₂­ + Cr₂(SO₄)₃ + 4K₂SO₄ + 7H₂O

Cr₂O₇^2– + 14H⁺ + 6е ® 2Cr³⁺ + 7Н₂ПРО

  2Cl^– – 2е  ® Cl₂

 

Mn₂ + 4HCl = MnCl₂ + Cl₂ + 2H₂O

Mn₂ + 4H⁺ + 2е ®  Mn²⁺  + 2H₂O

2Cl^– – 2е  ® Cl₂

Для ідентифікації газу хлору, що виділяється, Cl₂ ДФУ пропонує помістити біля отвору пробірки шматочок фільтрувального паперу, просоченого розчином дифенілкарбазиду Р. Пари газу хлору окиснюють дифенілкарбазид (безбарвний) до дифенілкарбазону (оранжево-жовте забарвлення),  а потім до дифенілкарбадіазону, внаслідок чого індикаторний папір забарвлюється у фіолетово-червоний колір:

        дифенілкарбазид                      дифенілкарбазон      дифенілкарбадіазон                           

   (безбарвний                (оранжево-жовте                     (фіолетово-червоне

                                                 забарвлення)                                                           

2. Реакції на броміди-іони:

    а) ДФУ: реакція з аргентум нітратом AgNO₃ у середовищі нітратної кислоти HNO₃; утворюється світло-жовтий сирнистий осад аргентум броміду AgBr, що повільно розчиняється в розчині амоніаку Р:

Ag⁺  + Br^–  = AgBr↓

AgBr + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Br + 2H₂O

   б) ДФУ: реакція з плюмбум(IV) оксидом PbО₂ у середовищі ацетатної кислоти CH₃COOH; смужка фільтрувального папера, імпрегована розчином фуксину знебарвленого Р забарвлюється у фіолетовий колір:

2KBr + Pb₂ + 4CH₃COOH = Br₂ + Pb(CH₃COO)₂ + 2CH₃COOK + 2H₂O

Pb₂ + 4H⁺ + 2е ® Pb²⁺ + 2Н₂ПРО

  2Br^– – 2е  ® Br₂

 Бром, що виділився, Br₂ діє на індикаторний папір, просочений розчином фуксину знебарвленого Р:

                                                                   

 

   в) ДФУ, N: До підкисленого хлоридною кислотою розчину препарату додають свіжоприготовлений розчин хлораміну, хлороформ і струшують; хлороформний шар набуває жовто-буре забарвлення:

                                                      хлорамін

2Br^–  + Cl₂ ® Br₂ + 2Cl^–

 Вільний бром, що утвориться, витягають хлороформом; шар хлороформу забарвлюється в жовто-бурий колір.

  г) реакція з купрум(ІІ) сульфатом CuSO₄ у присутності концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄; утворюється чорний кристалічний осад купрум(ІІ) броміду CuBr₂:

2Br^–  + Cu²⁺  ® CuBr₂ ¯

При додаванні води осад зникає.

Випробування на чистоту

         Специфічними домішками в субстанціях бензодіазепінів можуть бути продукти напівсинтезу або відповідні амінобензофенони (вихідні продукти синтезу). Їхню наявність визначають методами тонкошарової хроматографії, УФ-спектрофотометрії й іншими чутливими фізико-хімічними методами.

         Кількісне визначення

         1. Ацидиметрія, неводне титрування (найбільш точний метод)

Розчин точної наважки субстанції розчиняють в льодяній ацетатній кислоті CH₃COOH або в ацетангідриді (СН₃СОО)_2. Титрування проводять 0,1 М розчином перхлоратної  кислоти HСlO₄ у присутності кристалічного фіолетового до зміни забарвлення від фіолетового до синьо-зеленого.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Нітритометрія після кислотного гідролізу

 Точну наважку продукту гідролізу розчиняють у воді Р, підкислюють кислотою хлоридною розведеної HCl, додають кристалічний калій бромід KBr (каталізатор!) і при постійному перемішуванні (повільно!) титрують стандартним розчином натрій нітриту NaNO₂ при температурі не вище 18–20 °С.

Точку еквівалентності можна фіксувати за допомогою індикаторів або потенціометрично (без індикатора).

Як індикатор можна використовувати:

   а) внутрішні індикатори (тропеолін 00 – титрують від червоного до жовтого забарвлення; суміш тропеоліну 00 і метиленового синього – від червоно-фіолетового до блакитного забарвлення; нейтральний червоний – від малинового до синього забарвлення);

  б) зовнішній індикатор – йодаткрохмальний папір (фільтрувальний папір, просочений розчином калій йодату KIО₃ і крохмалю) (титрують до появи синього забарвлення).

В основі визначення лежить діазотування вільної ароматичної аміногрупи:

Надлишкова крапля титранта натрій нітриту NaNO₂ реагує з калій йодатом KIО₃ індикаторного паперу з утворенням йоду I₂ і тому спостерігається посиніння крохмалю:

5NaNO₂  +  2KIО₃  +  2HCl ®  I₂  +  5NaNO₃  +  2KCl +  H₂O

E_m(C₉H₆N₂O₃) = M.м.

3. Аргентометрія після мінералізації препарату

а). Аргентометрія за методом Мора. Пряме титрування досліджуваного розчину препарату стандартним розчином аргентум нітрату  AgNO₃ у нейтральному середовищі в присутності індикатора калій хромату  K₂CrО₄.

NaCl  + AgNO₃ = AgCl↓ + NaNO₃

Надлишкова крапля титранту AgNO₃ взаємодіє з індикатором з утворенням осаду оранжево-червоного кольору Ag₂Cr₄:

2AgNO₃ + K₂Cr₄ = Ag₂Cr₄↓ + 2KNO₃

б). Аргентометрія по методу Фольгарда, зворотне титрування.  Сутність методики полягає в тому, що до досліджуваного розчину додають двохкратний надлишок стандартного розчину аргентум нітрату AgNO₃. Надлишок аргентум нітрату відтитровують розчином амоній тіоціанату NH₄SCN у присутність індикатора ферум-амоній-сульфату (NH₄)Fe(SO₄)₂ до червоно-рожевого забарвлення.

HCl + AgNO₃ = AgCl¯ + HNO₃                         Eм = M.м.

AgNO₃ + NH₄SCN = AgSCN¯ + NH₄NO₃

3NH₄SCN  + (NH₄)Fe(SO₄)₂  =  Fe(SCN)₃ + 2(NH₄)₂SO₄

 

                  в). Аргентометрія по методу Фаянса–Ходакова. Пряме титрування досліджуваного розчину препарату стандартним розчином аргентум нітрату AgNO₃ у присутності адсорбційного індикатора – флуоресцеїна. Флуоресцеїн використовують при титруванні хлоридів, бромідів, йодидів при рН = 10. При визначенні хлоридів еозин не застосовують, тому що зміна кольору осаду спостерігається ще до досягнення точки еквівалентності.

NaCl  + AgNO₃ = AgCl ¯ + NaNO₃

До точки еквівалентності (надлишок розчину NaCl) часточки аргентум хлориду негативно заряджені за рахунок адсорбції іонів Cl^– (правило Панета–Фаянса): [AgCl×nCl^–]. У точці еквівалентності ці часточки електронейтральні: [AgCl×nAg⁺×nCl^–]. Після повного осадження хлорид-іонів колоїдні частки, що утворюються, аргентум хлориду являються позитивно заряженими за рахунок адсорбції іонів Ag⁺: [AgCl(Ag⁺]

до точки еквів.                 у точці еквів.                 після точки еквівал.                                                                                      

Одночасно з приєднанням позитивного заряду частка [AgCl × nAg⁺] притягає негативно заряджений аніон індикатора (HInd Û H⁺ + Ind^–):  [AgCl×Ag⁺]Ind^–. У результаті цього забарвлення поверхні колоїдних часточок (тобто осаду) різко міняється від жовтого до рожевого.

   4. Метод К`єльдаля (визначення змісту загального Нітрогену)

    а) Класичний

З цією метою органічну субстанцію мінералізують кип’ятінням у спеціальному приладі в присутності калій сульфату K₂SO₄, купрум сульфату CuSO₄ і концентрованої сульфатна кислоти H₂SO₄. При цьому Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄HSO₄, що при взаємодії з лугом (30 % розчин) NaOH утворює амоніак  NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃­ + Na₂SO₄ + 2H₂O

Отриманий амоніак NH₃ відганяють у колбу-приймач з ортоборною (борною) кислотою H₃BO₃:

NH₃ + H₃BO₃ ® NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ ® (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

 Солі, що утворилися, (метаборат NH₄BO₂ і тетраборат амонію (NH₄)₂B₄O₇) титрують 0,1 М розчином хлоридної кислоти  HCl у присутності змішаного індикатора (суміш метилового червоного і метиленового синього (2:1):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O ® NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O ® 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Еквівалентна маса препарату залежить від числа атомів Нітрогену в молекулі субстанції.

 

Збереження. Список сильнодіючих препаратів.

Відпускати строго за рецептами.

 

ДІАЗЕПАМ

Diazepamum

C_I6H₁₃CIN₂0

Діазепам містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % 7-хлор-1-метил-5-феніл-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2-ону, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

Розчинність. Дуже мало розчинний у воді Р, розчинний у 96 % спирті Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

A. Температура плавлення (2.2.14). Від 131 °С до 135 °С.

B. Розчини готують у захищеному від яскравого світла місці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після приготування.

25 мг субстанції розчиняють у розчині 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 250.0 мл (розчин А). 5.0 мл розчину А доводять розчином 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р до об’єму 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 330 нм повинен мати два максимуми за довжин хвиль 242 нм і 285 нм. Питомий показник поглинання в максимумі за довжини хвилі 242 нм має бути близько 1020. 25.0 мл розчину А доводять розчином 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р до об’єму 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 325 нм до 400 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 366 нм. Питомий показник поглинання в максимумі має бути від 140 до 155.

C.      Близько 10 мг субстанції розчиняють у 3 мл кислоти сірчаної Р; розчин при перегляді в УФ-світлі за довжини хвилі 365 нм виявляє зеленувато-жовту флуоресценцію.

D.      80 мг субстанції помішають у фарфоровий тигель,
додають 0.3 г натрію карбонату безводного Р і нагрівають на відкритому полум’ї протягом 10 хв. Після охолодження одержаний залишок розчиняють у 5 мл кислоти азотної розведеної Р і фільтрують. До 1 мл фільтрату додають 1 мл води Р: розчин дає реакцію (а) на хлориди (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

Супровідні домішки і продукти розкладу. Випробування проводять у захищеному від яскравого світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар силікагель GF₂₅₄ P.

Випробовуваний розчин. 1.0 г субстанції розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння. 1 мл випробовуваного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 100 мл. 1 мл одержаного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 10 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 5 мкл (0.5 мг) випробовуваного розчину і 5 мкл (0.5 мкг) розчину порівняння. Пластинку поміщають у камеру із сумішшю рівних об’ємів етилацетату Р і гексану Р. Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі й переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На  хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0.1 %).

Важкі метали (2.4.8, метод С). Не більше 0.002 9с (20 ррm). 2.0 г субстанції мають витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використан­ням 4 мл еталонного розчину свинцю (10 ррт Pb) P.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %.

1.000 г субстанції сушать у вакуумі при температурі 60 °С протягом 4 год.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.500 г субстанції розчиняють у 50 мл оцтового ангідриду Р і титрують 0.1 М розчином кислоти хлорної до жовтувато-зеленого забарвлення, використовуючи як індикатор 0.3 мл розчину нільського синього А Р.

1  мл 0.1 М розчину кислоти хлорної відповідає 28.47 мг C_I6H₁₃C1N₂0.

ЗБЕРІГАННЯ               

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

_______________________________

СИБАЗОН

Sibazonum

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4).

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Допускається титрування в присутності індикатора розчину кристалічного фіолетового Р до зеленого забарвлення. Паралельно проводять контрольний дослід.

 

НІТРАЗЕПАМ

Nitrazepamum

NITRAZEPAM

С₁₅Н₁₁N₃O₃                                                                                          М.м. 281.3

Нітразепам містить не менше 99.0% і не більше 101.0 % 7-нітро-5-феніл-1,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-ону, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок жовтого кольору.

Розчинність. Практично не розчинний у воді Р, мало розчинний у 96 % спирті Р, ефірі Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: А, С.

Друга ідентифікація: А, В, D, Е.

A.     Температура плавлення (2.2.14). Від 226 °С до 230 °С.

B. Розчини готують у захищеному від світла місці й
вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після
приготування.

25.0 мг субстанції розчиняють у розчині 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 250.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину доводять розчином 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р по 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 350 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 280 нм. Питомий показник поглинання у максимумі має бути від 890. до 950.

C.      Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) субстанції має відповідати спектру ФСЗ нітразепаму.

D.      Близько 20 мг субстанції розчиняють у суміші 5 мл
кислоти хлористоводневої Р і 10 мл води Р. Кип’ятять протягом 5 хв, охолоджують, додають 2 мл розчину 1 г/л натрію нітриту Р\ витримують протягом 1 хв. До одержаного розчину додають 1 мл розчину 5 г/л сульфамінової кислоти Р, перемішують, витримують протягом 1 хв і додають 1 мл розчину 1 г/л нафпшлетилендіа.міну дигідрохлориду Р; розчин забарвлюється в червоний колір.

Е. Близько 10 мг субстанції розчиняють, якщо необхідно нагріваючи, у 1 мл метанолу Р, додають 0.05 мл розчину натрію гідроксиду розведеного Р; розчин забарвлюється у червоний колір.

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

Супровідні домішки. Випробування проводять у захищеному від світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар силікагель GF₂₅₄ Р субстанції розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл. Готують розчин безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння (а). 10 мг амінонітробензофенону Р розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100 мл. 10 мл одержаного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 50 мл.

Розчин порівняння (b). 10 мг ФСЗ домішки А нітразепаму розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100 мл. 10 мл одержаного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 50 мл.

Розчин порівняння (с). 1 мл випробовуваного розчину доводять ацетоном Р до 20 мл. 1 мл одержаного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 50 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину, 10 мкл (0.2 мкг) розчину порівняння (а), 10 мкл (0.2 мкг) розчину порівняння (b) і 10 мкл (0.2 мкг) розчину порівняння (с). Пластинку помішають у камеру із сумішшю розчинників етилацетат Р-нітрометан Р(15:5). Ко­ли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі й пе­реглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину пляма, відповідна амінонітробензофенону, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.1 %); пляма, відповідна домішці А нітразепаму, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (b) (0.1 %); будь-яка пляма, крім основної і плям, відповідних амінонітробензофенону і домішці А нітразепаму, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.1 %).

Важкі метали (2.4.8, метод D). Не більше 0.002 % (20 ppm). 1.0 г субстанції має витримувати випробу­вання на важкі метали. Еталон готують із використанням 2 мл еталонного розчину свинцю (10ррт Pb) P.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5%. 1.00 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С протягом 4 год.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у 25 мл оцтового ангідриду Р і титрують 0. / М розчином кислоти хлорної потенціометричне (2.2.20).

1 мл 0,1 М розчину кислоти хлорної відповідає 28.13 мг С_І5Н₁₁N₃0₃.

ЗБЕРІГАННЯ               

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

ДОМІШКИ                      

A.      3-аміно-6-нітро-4-фенілхінол-2-он,

B.      2-аміно-5-нітробензофенон.

________________ N

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4).

 

ОКСАЗЕПАМ

Oxazepamum

oxazepam

C₁₅H₁₁ClN₂0₂                                                                                                                 М.м. 286.7

Оксазепам містить не менше 98.5 % і не більше 101.0 % 7-хлор-3-гідрокси-5-феніл-1,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-ону, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ               

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

Розчинність. Практично не розчинний у воді Р, мало розчинний у 96 % спирті Р і метиленхлориді Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В, С.

Друга ідентифікація: А, С, D.

А. Розчини готують у захищеному від світла місці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після приготування.

20.0 мг субстанції розчиняють у 96 % спирті Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл. 10.0 мл одержаного розчину доводять 96 % спиртом Р до об’єму 50.0 мл (розчин А). 10.0 мл розчину А до водять 96% спиртом Р до об’єму 100.0 мл (розчин В). Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) розчину А в області від 300 нм до 350 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 316 нм. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) розчину В в області від 220 нм до 250 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 229 нм. Питомий показник поглинання в максимумі за довжини хвилі 229 нм має бути від 1220 до 1300.

B. Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) субстанцій, одержаний у дисках, має відповідати спектору ФСЗ оксазепаму.

C. Хроматограми, одержані при випробуванні “Су­провідні домішки”, переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм. На хроматограмі випробовувано­го розчину (b) має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння (а), відповідна їй за розміром.

D.                                     Близько 20 мг субстанції розчиняють у суміші 5 мл кислоти хлористоводневої Р і 10 мл води Р. Кип’ятять протягом 5 хв і охолоджують. До одержаного розчину додають 2 мл розчину І г/л натрію нітриту Р і витримують протягом 1 хв. Додають 1 мл розчину 5 г/л кислоти сульфамінової Р, перемішують, витримують про­тягом 1 хв і додають І мл розчину 1 г/л нафтилетилендіаміну дигідрохлориду Р; розчин забарвлюється в
червоний колір.

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ   

Супровідні домішки. Випробування проводять у захищеному від світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар підхожий силікагель із флуоресцентним індикатором з оптимальною інтенсивністю поглинання за довжини хвилі 254 нм. Перед використанням пластинку промивають метанолом Р. Коли фронт розчинника пройде 17 см від лінії старту, пластинку виймають із камери і сушать на повітрі, потім при температурі від 100 °С до 105 °С протягом 30хв.

Випробовуваний розчин (а). 50 мг субстанції розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.  

Випробовуваний розчин (b). 1 мл випробовуваного розчину (а) доводять ацетоном Р до об’єму 10 мл.

Розчин порівняння (а). 10 мг ФСЗ оксазепаму розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Розчин порівняння (b). 10 мг ФСЗ оксазепаму і 10 мг ФСЗ бромазенаму розчиняють в  ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Розчин порівняння (с). 1 мл розчину порівняння (b) доводять ацетоном Р до об’єму 100 мл.

Розчин порівняння (d). 5 мл розчину порівняння (с) доводять ацетоном Р до об’єму 10 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 20 мкл (100 мкг) випробовуваного розчину (а), 20 мкл (20 мкг) випробовуваного розчину (b), 20 мкл (20 мкг) розчину порівняння (а), 20 мкл (20 мкг оксазепаму і 20 мкг бромазепаму) розчину порівняння (b), 20 мкл (0.2 мкг) розчину порівняння (с), 20 мкл (0.1 мкг) розчину порівняння (d). Пластинку поміщають у камеру із сумішшю розчинників метанол Р- метиленхлоридР (10:100). Коли фронт розчинників пройде 15 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі й переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину (а) будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.2 %), і тільки одна пляма може бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (d) (0,1 %).

Результати аналізу вважаються вірогідними, якщо на хроматограмі розчину порівняння (b) виявляються дві чітко розділені плями.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %. 1.000 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С при залишковому тиску не більше 0.7 кПа.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у суміші 10 мл кислоти оцтової льодяної Р і 90 мл оцтового ангідриду Р і титрують 0.1М розчином кислоти хлорної потенціометрично (2.2.20).

1 мл 0.1 М розчину кислоти хлорної відповідає 28.67 мг C₁₅H₁₁CIN₂0₂.

ЗБЕРІГАННЯ

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

_______________________________

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4).

Клонідину гідрохлорид                                   ДФУ

Clonidini hydrochloridum

Клофелін (N)

Clophelinum

  CLONIDINE HYDROCHLORIDE

  Катапресан

  Гемітон

 

 

 

C₉H₁₀Cl₃N₃                                                                   М. м. = 366,6 г/моль

Хімічна назва: 2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-2-імідазоліна гідрохлорид.

Клонідину гідрохлорид містить не менш 98,5 % і не більш 101,0 % 2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-2-імідазоліна гідрохлориду, у перерахуванні на суху речовину.

Властивості

   Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

   Розчинність. ДФУ й ін. л-ра. Розчинний у воді Р и 96 % спирті Р,  практично нерозчинний в хлороформі Р и ефірі Р. рН водного розчину 4,0–5,0.

Ідентифікація

 Перша ідентифікація: В, D.

  Друга ідентифікація: А, С, D.

А. УФ-спектроскопія

УФ-спектр поглинання розчину субстанції в 0,01 М розчині кислоти хлоридной HCl  в області від 245 нм до 350 нм повинен містити два максимуми при 272 нм і 279 нм і плече при довжині хвилі близько 265 нм. Питомий показник поглинання в максимумах повинний бути близько 18 і близько 16 відповідно.

В. ІЧ-спектроскопія

ІЧ-спектр поглинання субстанції  повинен відповідати спектрові ФСО клонідину гідрохлориду.

 С. Тонкошарова хроматографія з використанням тонкого шару силікагелю

Випробуваний розчин – розчин субстанції в метанолі СН₃ОН,  розчин порівняння – розчин ФСО клонідину гідрохлориду в метанолі, система розчинників – кислота ацетатна льодяна Р – бутанол Р – вода Р (10:40:50). Пластинку сушать на повітрі й обробляють розчином калій йодбисмутату K[Bi₄], а потім відразу – розчином натрій нітриту NaNO₂.

На хроматограмі випробуваного розчину  повинна проявитися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, що відповідає йому по розміру та забарвленню.

D. Реакція (а) на хлориди

Реакція з розчином аргентум нітрату Р1 AgNO₃ у присутності кислоти нітратної розведеної Р HNO₃; утвориться білий сирнистий осад, що нерозчинний в нітратній кислоті, але легко розчинний у розведеному розчині аміаку*:

AgNO₃ + Клонідин×HCl = AgCl↓ + Клонідин×HNO₃

*Для солей органічних основ іспит розчинності осаду, що утворився,  AgCl проводять після відфільтрування і промивання осаду водою.

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

При додаванні нітратної кислоти  HNO₃  знову випадає білий осад AgCl:

[Ag(NH₃)₂]Cl  +  2HNO₃  → AgCl↓  +  2NH₄NO₃

 

Випробування на чистоту

         1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від карбон(IV) оксиду , Р) повинний бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S не повинно бути більш інтенсивним, чим визначений еталон.

3. рН. Від 4,0 до 5,0. Вимірюють рН розчину S. 

4. Супутні домішки напівпродуктів синтезу визначають методом тонкошарової хроматографії, використовуючи тонкий шар силікагелю G Р.

Випробуваний розчин – розчин субстанції в метанолі СН₃ОН,  розчин порівняння – розчин ФСО клонідину гідрохлориду в метанолі, система розчинників – кислота ацетатна льодян Р – бутанол Р – вода Р (10:40:50). Пластинку сушать на повітрі й обробляють розчином калій йодбисмутату K[Bi₄], а потім відразу – розчином натрій нітриту NaNO₂.

На хроматограмі випробуваного розчину  будь-яка пляма, крім основної, не повинна бути більш інтенсивною, ніж пляма на хроматограмі розчину порівняння.  

5. Втрата маси при висушуванні. Не більш 0,5 %. 1,00 мг субстанції сушать при температурі від 100 °C до 105 °C.

6.  Сульфатна зола. Не більш 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 мг субстанції.

7. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1.     ДФУ. Алкаліметрія спиртового розчину (по зв`язаній HCl)

   0,200 мг субстанції розчиняють у 70 мол 96 % спирту Р и титрують 0,1 М розчином натрій гидроксида спиртовим NaOH потенцірметрично

Клонідин×HCl + NaOH ® Клонідин¯  + NaCl + Н₂О

  (екстрагують                               спиртом)

E_m (C₉H₁₀Cl₃N₃) = M. м.

              2. Аргентометрия (по  зв’язаній HCl). 

       а) Метод Мора. Пряме титрування досліджуваного розчину препарату стандартним розчином аргентум нітрату AgNO₃ у нейтральному середовищі в присутності індикатора калій хромату K₂CrО₄.

Клонідин×HCl + AgNO₃ =  Клонідин×HNO₃    + AgCl↓

Надлишкова крапля титранта взаємодіє з індикатором з утворенням осаду оранжево-червоного кольору:

2AgNO₃ + K₂Cr₄ = Ag₂Cr₄↓ + 2KNO₃

   Їм (C₉H₁₀Cl₃N_{3 )}= М. м.

      б) Метод Фольгарда, зворотне титрування.  Сутність методики полягає в тому, що до досліджуваного розчину додають двохкратний надлишок стандартного розчину аргентум нітрату AgNO₃. Надлишок аргентум нітрату відтитровують розчином амоній тіоціанату NH₄SCN у присутності індикатора ферум-амоніачного галуну (NH₄)Fe(SO₄)₂ до червоно-рожевого фарбування.

 Клонідин×HCl + AgNO_{3  ®  К}лониідин×HNO₃    + AgCl↓

                               AgNO₃ + NH₄SCN = AgSCN¯ + NH₄NO₃

3NH₄SCN  + (NH₄)Fe(SO₄)₂  =  Fe(SCN)₃ + 2(NH₄)₂SO₄

Їм (C₉H₁₀Cl₃N_{3 )}= М. м.

3. Ацидиметрія, неводне титрування

Наважку субстанції розчиняють у середовищі ацетангідриду (СН₃СО)₂О и форміатної кислоти НСООН (або льодяна ацетатна кислота СН₃СООН) і титрують стандартним розчином перхлоратної кислоти HClО₄ у присутності меркурій(ІІ) ацетату Hg(CH₃COO)₂ (для зв’язування хлорид-іонів у мало розчинну сіль) і індикатора – кристалічного фіолетового (зміна забарвлення від фіолетового до жовто-зеленого).

При титруванні клонідину гідрохлориду, що є сіллю органічної основи, відбуваються такі хімічні реакції.

Перхлоратна кислота  HClО₄ реагує з льодяною ацетатною кислотою СН₃СООН, що є кислотним розчинником, з утворенням йона ацетонія СН₃СООН₂⁺:

СН₃СООН + HCl₄ ® СН₃СООН₂⁺ ×ClО₄^–

У загальному процес титрування можна представити таким сумарним рівнянням:

Em (C₉H₁₀Cl₃N₃) = М. м.

Зберігання

Порошок клонідину гідрохлориду – список наркотичних і отруйних речовин, лікарські форми – список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Гіпотензивний засіб.

Клонідину гідрохлорид впливає на нейрогенну регуляцію судинного тонусу. Має виражений седативний і анальгезуючий ефект.

Застосовують при різних формах гіпертонічної хвороби по 0,075 мг 2–4 рази в день. При гіпертонічних кризах і високому тиску, коли таблетки не дають ефекту, вводять внутрішньом`язево, підшкірно або внутрівенно по 0,5–1 мл 0,01 % розчину (вводять повільно протягом 3–5 хвилин). Парентеральне введення препарату повинно проводитися тільки в стаціонарах.

Форми випуску: таблетки по 0,075 мг і 0,15 мг,  розчин для ін`єкций 0,01 % по 1 мл; 0,125 %, 0,25 % і 0,5 % розчини як очні краплі для лікування глаукоми за назвою “Ізоглаукон” (знижує внутрішньоочний тиск).

Важлива особливість клофеліна – здатність зменшувати прояв опійної й алкогольної абстиненції (зменшується почуття страху, поступово проходять серцево-судинні й ін. порушення, тому що блокуються a₂–адренорецептори.

Препарат ефективний у дуже малих дозах, що підбирають індивідуально.

Лікування препаратом необхідно припиняти, поступово зменшуючи дозу (інакше може наступити гіпертонічний криз – “симптом скасування”.

Під час лікування клофеліном забороняється вживання спиртних напоїв. Не рекомендується приймати разом з антидепресантами (зменшення гіпотензивної дії) і з великими дозами нейролептиків (посилення седативного ефекту).

Відпускати всі лікарські форми клофеліну тільки за рецептом лікаря і застосовувати строго по медичному призначенню.

Лікарські засоби – похідні акридину

         Акридин – це конденсована гетероциклічна система, що складається з піридинового і двох бензенових циклів (або хіноліну і бензену):

 

Назва „акридин” походить від того, що він виявляє пекучу дію на шкіру і слизові оболонки (acridum – гострий).

До похідних акридину належать: протималярійний засіб акрихін, протитрихомонадний препарат аміноакрихін, антисептичний засіб етакридину лактат (ріванол)

 

Етакридину лактат

Aethacridini lactas

  Риванол

  Rivanolum                                                                         

С₁₅Н₁₅N₃O ×С₃Н₆O₃                                                                                      М. м. = 361,40 г/моль Не менше 99,0 %

Хімічна назва: 2-етокси-6,9-діаміноакридину лактат

Получение

         Етакридину лактат був синтезований в 1912 р. У 1933 р. у ВНДХФІ (м. Москва) О.Ю. Магідсон і А. М. Григоровський запропонували оригінальний спосіб синтезу похідних акридину, зокрема і похідного 9-аміноакридину – етакридину.

Синтез препарата складається з двох етапів.

1. Одержання дифеніламіно-2-карбонової кислоти з толуолу:

                 Толуол                           n-нітротолуол                            2-хлор-4-нітротолуол

                           нітрування                    хлорування                           окиснення СН₃-групи

2-хлор-4-нітробензойна к-та    n-фенетидин       5-нітро-4’-етоксидифеніламін-2-

                                          Na₂CO₃, t°,  Cu-кат.               карбонова к-та

2. Одержання похідного 9-хлоракридину (замикання циклу) с наступним амінуванням, а потім відновленням до етакридин-основи.

Властивості

Опис. Жовтий кристалічний порошок без запаха, гіркий на смак. Температура плавления 118–122 °С.

         Розчинність. Мало розчинний у воді (50 ч.) і спирті (100 ч.), легко розчинний в гарячій воде, практично нерозчинний в ефірі. Розчини мають жовтий колір і флуоресціюють.

Водні розчини нестійкі, особливо на світлі (стають бурими).

Ідентифікація

1. ДФ Х. Флуоресценція водного розчину

0,25 г препарата розчиняють в 25 мл води. Одержаний розчин має зелену флуоресценцію, а також нейтральну реакцію на лакмус (див. нижче).

2. ДФ Х. Підлужування розчину препарату з наступним виявленням у фільтраті лактат-іонів

До 10 мл розчину (0,25 г препарату в 25 мл  води) додають 0,5 мл 1 М розчину натрій гідроксиду NaOH. Жовтий осад, що виділився, відфільтровують і до фільтрату додають 2 мл 0,05 М розчину сульфатної кислоти H₂SO₄, декілька крапель 0,05 М розчину калій перманганату KMnO₄ і нагрівають; фіолетове забарвлення розчину зникає.

Хімізм процесу можна виразити такими рівняннями.

Луг виділяє із розчину етакридину лактата жовтий осад етакридин-основи:

Етакридин-лактат + NaOH ®  Етакридин¯ + Na-лактат + Н₂О

                                                                      жовтий осад

У фільтраті лактат-іони виявляють за знебарвленням розчину калій перманганату KMnO₄ в середовищі сульфатної кислоти H₂SO₄:

                                  фіолетовий р-н                                     безбарвн.

         3. ДФ Х. Реакція діазотування (за рахунок первинної ароматичної аміногрупи в положенні 6)

 5 мл розчину підкислюють розведеною хлоридною кислотою HCl і додають 1 мл розчину натрій нітриту NaNO₂; з’являється вишнево-червоне забарвлення (сіль діазонію).

                                                                 

 

                                                                                                          сіль діазонію                                                                                                                  вишнево-червоне забарвлення       

Деякі автори вважають, що утворена сіль діазонію вступає знову в реакцію з етакридином з утворенням азобарвника. Однак доказом того, що реакція йде тільки з утвореням солі діазонію, є те, що співвідношення між етакридином лактатом і натрій нітритом 1:1 і утворена сіль при нагріванні до температури 80 °С розкладається, що характерне для солей діазонію(мала стійкість).

4. ДФ Х. Реакція зрозчином йоду

До 5 мл того ж розчину додають 3 краплі 0,05 М розчину йоду I₂; утворюється синьо-зелений осад, розчинний в 95 % спирті.

                                                                                 синьо-зелений осад,

                                                                                              5,7-дийодпохідне

Випробування  на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин 0,2 г препарату в 10 мл води, нагрітої до 50 °С, має бути прозорим.

2. Вільна кислота. 0,5 г препарату розчиняють в 50 мл води, додають 3 краплі розчину фенолфталеїну і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH. На титрування має витратитися не більше 0,3 мл .

3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – в межах еталонів.

4. Сульфатна зола із 0,5 г препарату не має перевищувати 0,15 % і має витримувати випробування на важкі метали.

         5. Втрата у масі при висушуванні. Близько 0,5 г препарату (точна наважка) сушать при 115–120  °С до постійної маси. Втрата у масі не має перевищувати 5,5 %.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Йодохлорометрія, зворотне титрування

Близько 0,2 г (точна наважка) препарату розчиняють в 20–25 мл теплої води в мірній колбі місткістю 200 мл, додають води до 100 мл, 50 мл 0,1 М розчину йодомонохлориду ICl і залишають на 15–20 хв. Потім об’єм розчину доводять водою до мітки, ретельно перемішують і фільтрують. Перші порції фільтрату відкидають, до 10 мл фільтрату додають 1 г калій йодиду KI і йод I₂, що виділився, титрують 0,1 М розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ в присутності крохмалу (додають під кінець титрування і титрують дозникнення синього забарвлення).

Паралельно проводять контрольний дослід: в мірну колбу місткістю 200 мл вносять 50 мл 0,1 М розчину йодомонохлориду ICl, доводять водою до мітки і фільтрують. Далі поступають так, як описано вище.

 

                           

              ICl    +    KI    =     I₂     +       KCl

                                                                I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaI + Na₂S₄O₆

                                               E_m(С₁₅Н₁₅N₃O×С₃Н₆O₃) = М. м./4

 

2. Фотоколориметрія

Метод грунтується на вимірюванні оптичної густини забарвленої солі діазонію етакридину (див. реакції ідентифікації).

3. Гравіметрія

Визначення вмісту препарату за масою осаду етакридин-основи, одержаного при підлужуванні розчину етакридина лактату:

Етакридин-×лактат + NaOH ®  Етакридин¯ + Na-лактат + Н₂О

                                                                      жовтий осад

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в прохолодному, захищеному від світла місці. Водні розчини нестійкі, особливо на світлі (набувають буре забарвлення).

В. р. д. всередину 0,05 г.

В. д. д. всередину 0,15 г.

Застосування. Зовнішній антисептичний засіб (інколи приймають всередину)

Виявляє протимікробну дію, головним чином при інфекціях, спричинених коками, особливо стрептококами.

Застосовують як профілактичний і лікувальний антисептичний засіб у хірургії, урології, гінекології, офтальмології, дерматології та оториноларингології зовнішньо для обробки і лікування свіжих і інфікованих ран у вигляді водних розчинів 0,05 % (1:2000); 0,1 % (1:1000); 0,2 % (1:500); при фурункульозі, карбункулах, абсцесах призначають 0,1–0,2 % розчини у вигляді примочок, тампонів.

У дерматології застосовують 2,5 % присипку, 1 % мазь, 5–10 % пасти.

Малотоксичний, не викликає подразнення тканин.

Промивання порожнин протипоказано при захворюваннях нирок, що супроводжуються альбумінурією.

Форми випуску: порошок, таблетки етакридина лактату 0,01 г з кислотою борною 0,09 г; 0,1 % спиртовий розчин; 3 % мазь.

Мазь Конькова (Unguentum Konkovi): етакридину 0,3 г + риб’ячий жир 35 г + мед бджолиний 65 г + вода дистильована 1,5 г.

Мазь Конькова з дьогтем: етакридину 0,3 г + риб’ячий жир 33,5 г + мед бджолиний 62 г + дьогтю березового 3 г + вода дистильована до 100 г.

Застосовують зовнішньо при ранах, що в’яло заживають, пієлодермії.