Home » Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

24 Червня, 2024

Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

В основі молекул цієї nгрупи препаратів лежить фенотіазин – гетероциклічна система, що містить nгетероатоми Нітрогену та Сульфуру й складається із трьох конденсованих циклів – nтіазину й двох бензенових nциклів. Тому фенотіазін можна назвати дибензтіазин. n

Фенотіазин

Фенотіазин nпроявляє фармакологічну активність і його за давніх часів застосовували в nмедицині як антигельмінтний засіб і як антисептик nпри захворюваннях сечових шляхів. В даний час його застосовують як антигельмінтний засіб у ветеринарній nпрактиці, а технічний продукт – для знищення nкомарів.

Лікарські засоби, похідні фенотіазіну, nмістять заступники в положенні N₁₀ nй C₂ і мають загальну формулу:

В 1945 nр. учені встановили, що введенням диалкіламіноалкільних nзаступників у положення 10 можна одержати важливі лікарські nзасоби. У цей час до них належать препарати з різною фармакологічною дією:

– nседативні й нейролептики: хлорпромазин, левомепромазин, метеразин, флюфеназин;

– холінолітичні: динезин й ін;

– антигістамінні: пропазин, піпольфен;

– протирвотні: алімемазин, тиетилперазин, тіопроперазин й nін;

– nантидепресанти: фторазицин й ін;

– nсерцево-судинні: етмозин, нонахлозин nй ін.

Для посилення активності й прояву nвибіркової дії на центральну нервову систему синтезовані похідні фенотіазіну із nсубституентами в положенні 2: хлорпромазин, левомепромазин, nфлюфеназин й ін.

При цьому фенотіазини, незаміщені nв положенні 2, проявляють помірну седативну, антигістамінну, nадреноміметичну й nта холінолітичну дію (пропазин, піпольфен, алімемазин, динезин й ін.)

Ацилювання атома Нитрогену nзумовлює втрату нейролептичних й адренолітичних nвластивостей і появу антиаритмічної й коронаророзширяючої n(етмозин, нонахлозин й nін.), а також антидепресивної (фторазицин) дії.

Всі лікарські засоби, похідні фенотіазіну, nрозділяють на такі групи.

І. nСполуки, що не містять у молекулах атомів Флуора.

1. Фенотіазини nз діалкіламіноалкільними субституентами:

а) nнейролептики: хлорпромазину гідрохлорид (аміназин); nпропазин (промазин); левомепромазин; nалімемазин;

б) антигістамінні nзасоби: прометазин;

в) для лікування паркінсонізму: динезин.

n2. Фенотіазини з піперазиновими nциклами в положенні 10:

а) nнейролептики: прохлорперазину малеат; nтіопроперазин; перфеназину гідрохлорид (етаперазин); nметофеназин (френолон);

б) протирвотні: nтиетилперазин.

n3. Фенотіазини з піперидиновими nсубституентами в положенні 10:

а) нейролептики: перициазин; тіоридазин; неулептил, сонапакс;

n4. Фенотіазини з ацильними nсубституентами в положенні 10:

а) серцево-судинні: етмозин, нонахлозин.

ІІ. Фенотіазини nз атомами Флуору в молекулах:

а) діють на ЦНС: трифлюоперазину гідрохлорид (трифтазин); nфлюфеназину nгідрохлорид; флюфеназину деканоат. n

Одержання

Одержують nпохідне фенотіазину (заступник у положенні 2), а потім вводять субституент у положення 10 (при атомі Нітрогену).

Наприклад, синтез nаміназину складається з таких стадій.

1. nОдержання 2-хлорфенотіазину

n2,4-дихлорбензойная К-сіль 3-хлордифениламино- 3-хлордифениламино-

nкислота 6-карбонової кислоти 6-карбонова кислота

n3-хлордифениламин n2-хлорфенотиазин

2. Одержання заступника в положенні 10 – гідрохлориду 3-диметиламино-1-пропилхлорида.

Його синтезують із етиленгликолю nза схемою:

етиленхлоргідрин етиленціангідрин 3-аміно-1-пропанол

3-диметиламіно- гідрохлорид 3-диметиламіно-

-1-пропанол -1-пропілхлорид

Властивості

Опис. Білі або білі з nжовтуватим або рожевим відтінком кристалічні порошки, деякі мають nзеленувато-жовті кольори (трифтазин, мепазин).

Розчинність. Дуже nлегко розчинні або легко розчинні у воді, легко розчинні або розчинні в спирті, nпрактично нерозчинні в ефірі.

Хімічні властивості

Кислотно-основні nвластивості

Більшість фенотіазинів є солями сильних nмінеральних кислот (в основному, гідрохлориди) і nорганічних нітрогенміщуючих основ. Тому при дії на розчини препаратів розведених розчинів лугів, карбонатів, аміаку виділяються основи у вигляді аморфних або олієподібних nсполук.

Як солі нітрогенвмісних основ, фенотіазини nвзаємодіють із загальалкалоїдними осадовими реактивами (Драгендорфа, nМайера, Бушарда, таніном, пікриновою кислотою й ін.), часто з утворенням nкристалічних осадів, що мають певну температуру плавлення. Ця властивість nвикористається для ідентифікації препаратів, наприклад ГФХ рекомендує визначення nтемператури плавлення пікрату трифтазину. n

У токсикології використається характерна форма кристалів продуктів nвзаємодії похідних фенотіазіну з реактивом Драгендорфа.

Утворення зафарбованих комплексів при nвзаємодії із солями важких металів n(наприклад, паладію (ІІ) хлоридом (PdCl₂) використовується для фотоколориметричного методу кількісного визначення.

Відновні властивості

Найбільш важливим для аналізу властивістю nфенотіазинів є їхня легка здатність до nокислювання (наявність атома Сульфуру). Як окислювачі національні nфармакопеї рекомендують використати різні реактиви: бромну воду, розчин калію бромату в кислому середовищі (Фармакопейна стаття), nконцентровану сульфатну кислоту (Британська фармакопея), ферум(ІІІ) nхлорид у кислому середовищі й церію (IV) сульфат (Японська фармакопея).

Інші реакції

У препаратах, що є гідрохлоридами, nвизначають хлорид-іони у фільтраті після осадження основи розчином лугу. nБезпосередньо діяти на препарат розчином аргентум nнітрату AgNO₃ не можна, тому що він буде окислювати фенотіазиновий цикл, і деякі нітрати (напр., аміназин) nнерозчинні у воді.

В етмозину й етацизину, що містять уретанове угруповання, можна провести nгідроліз і по етанольному залишку провести йодоформную пробу.

Амідна група при N₁₀ дозволяє nпровести гідроліз із наступним визначенням його продуктів, а також гідроксамову реакцію.

Ідентифікація

1. ІЧ-спектроскопія

ІЧ–спектр поглинання випробуваної nсубстанції повинен відповідати ІЧ–спектру nФСО субстанції.

2. УФ-спектроскопія

УФ-спектр поглинання розчину субстанції в хлоридній кислоті HCl при nпевній довжині хвилі має максимуми nпоглинання й певні значення питомого показника поглинання.

3. Окиснення атома Сульфуру фенотіазинового циклу

При взаємодіі з окисниками (конц. H₂SO₄, nHNO₃,H₂O_2,FеCl₃ й ін.) nутворяться зафарбовані продукти різних nкольорів: червоного, вишнево-червоного, червоно-жовтогарячого (дипразин, пропазин), малинового (аміназин).

Продуктами окиснення є суміш 9-S-оксидів й n9,9-S-діоксидів, що утворяться за схемою: n

9-S-оксиди 9,9-S-діоксиди

4. Взаємодія із бромною водою

При окисненні бромною nводою Br₂ утворюються зафарбовані продукти – пербромпохідні nфенотіазинів:

При цьому спостерігається таке nзабарвлення:

аміназин – рожеве, перехідне у фіолетове, потім сіро-синє й синьо-зелене;

дипразин – мутний темно-вишневий розчин nіз суспензією;

пропазин – прозорий коричнево-червоний nрозчин;

етмозин – спершу nсвітло-бузкове, потім яскраво-фіолетове.

5. Реакція із загальалкалоїдними nреактивами (наявність nгетероциклічного Нітрогену).

6. nВиявлення хлорид-іонів після осадження основи nфенотіазинів

При взаємодії розчинів фенотіазинів(HCl з розчином натрій гидроксиду NаOH осаджуються основи препаратів:

nФенотіазин×HCl + NaOH → nфенотіазин-основа↓ + NaCl n+ H₂O

Осад відфільтровують, а у nфільтраті визначають хлорид-іони:

а) ДФУ: за допомогою розчину аргентуму нітрату nAgNO₃ у середовищі нітратної кислоти HNO₃.

Cl^{– n}+ Ag⁺ → AgCl↓

Утворений білий сирнистий осад аргентум nхлориду AgCl легко розчиняється в розведеному розчині nамоніаку NH₃ (NH₄ОН):

AgCl + 2NH₃ → [Ag(NH₃)₂]Cl

б) ДФУ: окиснення хлорид-іонів за допомогою хромової суміші (розчин K₂Cr₂O_{7 n}+H₂SO₄) до вільного хлору Cl₂:

6Cl^– n+ Cr₂O₇^2– + 14H⁺ → 3Cl₂↑ n+ 2Cr³⁺ + 7H₂O

Біля отвору пробірки поміщають фільтрувальний nпапір, змочений дифенілкарбазидом – папір забарвлюється у фіолетовий колір.

Пари газу хлору Cl₂окиснюють дифенілкарбазид (безбарвний) до дифенілкарбазону (оранжево-жовте nфарбування), а потім до дифенілкарбадіазону, внаслідок чого індикаторний папір забарвлюється nу фіолетово-червоний колір:

дифенілкарбазид дифенілкарбазон дифенілкарбадіазон

(безбарвний) (оранжево-жовте (фіолетово-червоне

забарвлення) забарвлення)

n7. Виявлення Сульфуру фенотіазинового циклу після мінералізації препарату

При мінералізації фенотіазинів за допомогою суміші для спікання (суміш Na₂CO_{3 n}й NаNO₃)Сульфур nперетворюється в сульфати-іони SO₄^2–, які виявляють розчином барій хлориду BaCl₂; nутвориться білий осад BaSO₄, nнерозчинний у кислотах і лугах :

SO₄^2–+ Ba²⁺ → BaSO₄↓

8. ІЧ-спектроскопія

9. УІ-спектроскопія

Випробування на чистоту

Специфічні домішки: nвихідні продукти синтезу: фенотіазин, 2-хлорфенотіазин.

Кількісне nвизначення

1. Ацидиметрія, неводне титрування (ДФ Х – аміназин, дипразин, трифтазин)

nНаважку субстанції розчиняють у безводній ацетатній кислоті СН₃СООН і титрують стандартним nрозчином перхлоратної кислоти HClО₄ у присутності меркурій ацетату (CH₃COO)₂Hg й nіндикатору кристалічного фіолетового або з потенціометричною фіксацією точки nеквівалентності.

E_m = М. м.

2. Алкаліметрія в присутності хлороформу (для екстрагування нерозчинної у воді основи nпрепарату):

Фенотіазин×HCl + NaOH → nфенотіазин-основа↓ + NaCl n+ H₂O

Точку еквівалентності визначають потенціометрично.

3. Метод К`ельдаля класичний ( ДФ Х – розчин аміназину для nін`єкцій)

Із цією метою органічну субстанцію мінералізують кип’ятінням у спеціальному nприладі в присутності калій сульфату nK₂SO₄, купрум сульфату nCuSO₄і концентрованої nсульфатної кислоти H₂SO₄. При цьому Нітроген nпереходить в амоній гідрогенсульфат nNH₄HSO₄, що при взаємодії з лугом (30 % розчин) NaOH утворює амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃ + Na₂SO₄ + 2H₂O

Отриманий амоніак NH₃ nвідганяють у колбу-приймач із ортоборатною (борною) кислотою nH₃BO₃:

NH₃ + H₃BO₃ n® NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ n® (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

Солі, nщо утворилися (метаборат NH₄BO₂ nі тетраборат амонію (NH₄₎₂B₄O₇) nтитрують 0,1 М розчином хлоридної nкислоти HCl у присутності змішаного індикатора (суміш nметилового червоного й метиленового синього (2:1):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O ® NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ n+ 2HCl + 5H₂O ® 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Еквівалентна маса препарату залежить від числа атомів Нітрогену в молекулі nсубстанції.

4. Цериметрія

Наважку препарату (0,02-0,03 г) розчиняють в 10 мл метанолу, нагрівають до кипіння, охолоджують, додають 10 мл розведеної кислоти сульфатної і титрують n0,1М розчином церій (ІV) сульфату до зникнення забарвлення, що появляється nпісля додавання перших крапель титранту. Таким чином, титрування проводять без nвикористання індикатора.

E_m = М. м. /2

5. Йодометрія (на прикладі хлорпромазину nгідрохлориду). Йодометричне nкількісне визначення ґрунтується на утворенні полійодиду.

6. Йодхлорометрія ( на прикладі промазину, nхлорпромазину гідрохлоридів) nполягає у виділенні еквівалентної кількості йоду після відокремлення та nрозпадання утвореного продукту з`єднання (RN)₂* ICl

(RN)₂ * ICl + KI → 2 RN + KCl + I₂

7. Броматометрія ( на nприкладі хлорпромазину гідрохлориду) n– титрування 0,1М розчином KBrO₃ розчину наважки препарату в 2М nрозчині HCl в присутності KBr nдо знабарвлення розчину (появляється червоний колір).

8. Спектрофотометрія

8. Фотоколориметрія

Зберігання. nСписок сильнодіючих речовин.

Фенотіазини nгігроскопічні й здатні легко окиснюватися, тому їх nзберігають у щільно закупорених контейнерах, банках з жовтогарячого скла, nщільно закритих пробками й залитих парафіном, у сухому, захищеному від світла nмісці.

Ці речовини легко nпроникають в організм через дихальні шляхи, шкіру й слизові оболонки, nвикликаючи сильне подразнення й алергійні реакції (сверблячка, набряки, nзниження артеріального тиску). Тому nпрацювати з ними необхідно під витяжкою, у гумових рукавичках! Руки мити злегка nпідкисленою холодною водою, без мила.

Застосування

Похідні nфенотіазину проявляють нейролептичну й nседативну (аміназин, пропазин, етаперазин, трифтазин), антигістамінну n(дипразин, пропазин), спазмолітичну й nантиаритмічну n(етмозин) дію. Більш докладно – див. таблицю.

Характерною рисою аміназину є його nздатність знижувати температуру тіла, що використовується при штучному nохолодженні організму (гіпотермії).

Назви, хімічні формули й застосування деяких фенотіазінів

№

Назва препарату

R (при N)

R₁(C₂)

Формула, хімічна назва

Застосування

Хлорпромазину

гідрохлорид, аміназин

2-хлор-10-(3′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

Несумісний з питною содою NаHCO₃, барбітуратами, розчином Рінгера.

Нейролептик, сильний седативний ефект. Застосовують при шизофренії, епілепсії, правці.

Таблетки жовтих кольорів, драже по 0,025; 0,05 й 0,1 г; ампульний розчин 2,5 % по 2 мл.

Прометазину

гідрохлорид, дипразин, піпольфен

10-(2′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

Активний антигістамінний засіб. Для лікування алергійних захворювань: кропивниця, риніт, ревматизм, алергічних ускладнень.

Таблетки по 0,025 г, драже 0,025; 0,05 г, ампули 2,5 % р-н по 2 мл в/м; в/в.

Промазину гідрохлорид, пропазин

10-(3′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

В 2 рази слаший від аміназину як нейролептик і сильніший як антигістамінний засіб. Застосовують у психіатрії при легких формах, для дітей й осіб старшого віку.

Таблетки й драже по 0,025–0,1 г, 1–2 мл 2,5 % р-н в/м; в/в.

Перфеназину гідрохлорид, етаперазин

2-хлор-10-[3′-(1”-β-оксіетилпіперазиніл-4”)-пропіл]- фенотіазину дигідрохлорид

Активний нейролептик, значно сильніший від аміназину, як антипсихотропний засіб.

Таблетки по 4, 6, 10 мг – при безперервній гикавці, як протирвотний засіб, в особливих випадках по 30–40 мг.

Трифлюорперазину гідрохлорид, трифтазин

CF₃

2-трифторметил-10-[3′-(1”-метилпіперазиніл-4”)-пропіл]-фенотіазину дигідрохлорид

Один з найбільш активних антипсихотичних засобів. Застосовують для лікування параноїдної й ін. видів шизофренії. Не викликає апатії як аміназин.

Таблетки по 1, 5, 10 мг, ампульний розчин 0,2 % – 1 мл в/м.

Морацизина гідрохлорид, етмозин

2-карбетоксиаміно-10-(3′-морфоліно-пропіоніл)-фенотіазину гідрохлорид

Помірний коронаророзширяючий і спазмолітичний ефекти, особливість – антиаритмічна дія (екстрасистолія, тахікардія, аритмія, викликана передозуванням серцевих глікозидів).Таблетки по 0,1 г, амп. р-н 2,5 % – 2 мл в/м; в/в – розводять ампулу в 10 мл фіз. р-ну або 5 % глюкози.

Левомепромазин (Levomepromazinum), Тизерцин

2-метокси-10-(3`-диметиламіно-2`-метилпропіл) фенотіазину гідрохлорид

Антипсихотропний засіб. Лікування різних психічних захворювань.

Форми випуску: табл. п/о 25 мг; р-н д/ін. 25 мг/мл 1,0 № 10.

Етацизин (Ethacizine)

2-карбетоксиаміно-10-(3`-діетиламінопропіоніл) фенотіазину гідрохлорид

Коронаророзширяючий і спазмолітичний ефекти, особливість – антиаритмічна дія (екстрасистолія, тахікардія,). Таблетки п/о 0,05 г

ТРИФТОРПЕРАЗИНУ ПДРОХЛОРИД

Trifluoperazini hydrochloridum

TRIFLUOPERAZINE HYDROCHLORIDE

C₂₁H₂₆CI₂F₃N₃S nМ.м. 480.4

Трифторперазину гідрохлорид nмістить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % 10-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл]-2-(трифторметил)-10H-фенотіазину nдигідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний nпорошок від білого до блідо-жовтого кольору. Гігроскопічний.

Розчинність. Легко nрозчинний у воді Р, розчинний у 96 % спирті Р.

(Плавиться при температурі nблизько 242 °С із розкладанням)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

A. Розчини nготують у захищеному від яскравого світла місці й вимірюють оптичне поглинання nрозчинів відразу після приготування.

50 мг субстанції nрозчиняють у 0.1 М nрозчині кислоти хлористоводневої і доводять об’єм розчину тим самим розчинником nдо 500 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного nрозчину в області від 280 нм до 350 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 305 нм. 5 мл розчину доводять 0.1 М розчином nкислоти хлористоводневої до об’єму 100 мл. Ультрафіолетовий спектр nпоглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 280 нм повинен мати nмаксимум за довжини хвилі 255 нм. Питомий показник nпоглинання в максимумі має бути близько 650.

B. Субстанція nмає витримувати випробування на фенотіазини методом nтонкошарової хроматографії (2.3.3).

C. 0.25 г nсубстанції помішають у ділильну лійку місткістю 100 мл, додають 5 мл води Р, n2 мл розчину натрію гідроксиду розведеного Р і 20 мл ефіру Р, інтенсивно nструшують. Ефірний шар промивають 5 мл води Р, додають 0.15 г кислоти малеїнової nР і упарюють ефір. Температура плавлення (2.2.14) одержаного залишку, nперекристалізованого із 30 мл 96 % спирту Р і висушеного, має nбути близько 192 °С.

D. Близько 0.5 мг субстанції nрозчиняють у 1 мл води Р, додають 0.1 мл бромної води Р і nструшують протягом 1 хв. До одержаного nрозчину краплями, при постійному й nінтенсивному перемішуванні, додають 1 мл кислоти сірчаної Р; з’являється червоне забарвлення.

E. Близько 50 мг субстанції nрозчиняють у 5 мл води
nі додають 2 мл кислоти азотної Р; з’являється темно-червоне забарвлення, яке переходить у блідо-жовте. Розчин nдає реакцію (а) на хлориди (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ nНА ЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 1.6 до 2.5. 2.0 г субстанції розчиняють у nводі, вільній від вуглецю діоксиду, Р і nдоводять об’єм розчину тим самим розчинником до 20 мл.

Супровідні домішки. Випробування nпроводять у захищеному від яскравого світла місці.

Визначення nпроводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи ТШХ пластинки nіз шаром силікагелю GF₂₅₄Р

Випробовуваний розчин. 0.2 г субстанції розчиняють у суміші діетиламін Р – метанол nР (5:95) і доводять об’єм розчину тією nсамою сумішшю розчинників до 10 мл. Розчин готують безпосередньо перед nвикористанням.

Розчин nпорівняння. 1 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р – nметанол Р (5:95) до об’єму 200 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину і 10 мкл n(1 мкг) розчину порівняння. Пластинку поміщають у камеру із сумішшю розчинників ацетон Р – діетиламін nР циклогексан (10:10:80). Коли фронт nрозчинників пройде 12 см nвід лінії старту, пластинку виймають із nкамери, сушать на повітрі та переглядають в УФ-світлі nза довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного nрозчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі nрозчину порівняння (0.5 %).

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 1.5%. 1.000 г субстанції сушать nпри температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення nпроводять з 1.0 г nсубстанції.

КІЛЬКІСНЕ nВИЗНАЧЕННЯ

0.200 г субстанції розчиняють у 50 мл n96 % спирту Р, додають 5.0 мл 0.01 М розчину кислоти nхлористоводневої і титрують 0.1М розчином натрію гідроксиду потенціометрично (2.2.20). У розрахунок беруть об’єм nтитранту між двома стрибками потенціалів на nкривій титрування.

1 мл 0.1М розчину nнатрію гідроксиду відповідає 24.02 мг C₂₁H₂₆Cl₂F₃N₃S.

ЗБЕРІГАННЯ

У nповітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

ТРИФТАЗИН

Triphtazinum

ПРОМЕТАЗИНУ ГІДРОХЛОРИД

Promethazini hydrocloridum

PROMETHAZINE HYDROCLORIDE

C₁₇H₂₁ClN₂S nМ.м. 320,9

Прометазину гідрохлорид містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % n(2RS)-N,N-диметил-1-(10Н-фенотіазин-10-іл) nпропан-2-аміну гідрохлориду, у перерахунку на суху nречовину,

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний nпорошок білого або білого з жовтавим відтінком кольору.

Розчинність. Дуже nлегко розчинний у воді Р, легко розчиннийуР6% спирті nР і метиленхлориді Р.

(Плавиться при температурі nблизько 222 °С із розкладанням).

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша nідентифікація: А, В, D.

Друга ідентифікація: В, С, D.

A. Інфрачервоний спектр nпоглинання (2.2.24) субстанції має nвідповідати спектру ФСЗ прометазинугідрохлориду.

B. Субстанція має витримувати вимоги випробування на фенотіазини методом тонкошарової nхроматографії (2.3.3).

C. 0.1 г субстанції розчиняють у 3 мл води Р і додають
nкраплями 1 мл кислоти азотної Р; випадає nосад, що
nшвидко розчиняється, з’являється nчервоне забарвлення, що переходить в nоранжеве, а потім у жовте. Одержаний nрозчин нагрівають до кипіння; з’являється оранжеве забарвлення й утворюється оранжево-червоний осад.

D. Субстанція дає реакцію (b) на хлориди n(2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 4.0 до 5.0 для розчину, виміряного відразу після nприготування. 1.0 г nсубстанції розчиняють у ваді, цільній від вуглецю діоксиду, nР і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Супровідні домішки. Випробування nпроводять, у захищеному від яскравого світла місці. Розчини готують безпосередньо перед nвикористанням.

Визначення nпроводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар підхожий силікагель.

Випробовуваний розчин. 0.20 г субстанції розчиняють у суміші діетиламін Р – метанол nР (5:95) і доводять об’єм розчину тією nсамою сумішшю розчинників до 10 мл.

Розчин порівняння (а). 20 м г ФСЗ ізопрометазину nгідрохлориду розчиняють nу суміші діетиламін Р – метанол Р (5:95) і доводять об’єм nрозчину тією самою сумішшю розчинників до 100 мл.

Розчин порівняння (b). 0.5 мл випробовуваного розчину nдоводять сумішшю діетиламін Р – метанол Р (5:95) до об’єму 100 мл.

Розчин порівняння (с). 0.2 мл випробовуваного розчину nдоводять сумішшю діетиламін Р – метанол Р (5:95) до об’єму 100 мл.

На лінію nстарту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину, 10 мкл n(2 мкг) розчину порівняння (а), 10 мкл (І мкг) розчину порівняння n(Ь) і 10 мкл (0.4 мкг) nрозчину порівняння (с). Пластинку помішають у nненасичену камеру із сумішшю розчинників діетиламін Р – ацетон nР – циклогексан Р (5:10:85). Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, nпластинку виймають із камери, сушать на nповітрі і переглядають в УФ-світлі за довжини nхвилі 254 нм. Не враховують пляму на лінії старту.

На хроматограмі випробовуваного розчину пляма, відповідна nізопрометазину гідрохлориду, nне має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі nрозчину порівняння n(а) (1 %); будь-яка пляма, крім основної і плями, nвідповідної ізопрометазину гідрохлориду. nне має бути інтенсивніщою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (0.5 %), nі не більше трьох із цих плям можуть бути nінтенсивнішими за пляму на хроматограмі розчину nпорівняння (с) (0.2 %).

Важкі метали (2.4.8, метод Е). Не більше 0.001 % (10 ррm). 1.0г субстанції розчиняють у 5 мл води Р, додають 5 nмл ацетону Р і 5 мл буферного розчину рН n3.5 Р і фільтрують. Одержаний фільтрат nмає витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням n5 мл еталонного розчину свинцю (2 ррт Рb) Р.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5%. 1.000 г субстанції сушать nпри температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення nпроводять з 1.0 г nсубстанції.

КІЛЬКІСНЕ nВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у суміші 5.0 мл 0.01 М розчину nкислоти хлористоводневої і 50 мл 96 % спирту Р і титрують 0.1 М розчином nнатрію гідроксиду потенціометричне (2.2.20). У розрахунок беруть nоб’єм титранту між двома стрибками nпотенціалів на кривій титрування.

1 мл 0.1 М розчину nнатрію гідроксиду відповідає 32.09 мг C₁₇H_2IC1N₂S.

ЗБЕРІГАННЯ

У шільно закупореному контейнері, у захищеному від світла nмісці.

ДОМІШКИ

А. Фенотіазін,

і енантіомер

В. (2RS)-N,N-диметил-2-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-1-амін (ізопрометазин)

і енантіомер

C. (2RS)-N-метил-14-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-2-амін

D. (2RS)-N,N-диметил-1-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-2-амін S-оксид

————————————————————————————————————————————————-————————N

ДИПРАЗИН

Diprazinum

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті n(5.4.)

ХЛОРПРОМАЗИНУ ГІДРОХЛОРИД

Chlorpromazini hydrochloridum

CHLORPROMAZINE nHYDROCHLORIDE

C₁₇H₂₀C1₂N₂S nМ.м 355,3

Хлоргіромазину гідрохлорид містить не менше n99.0 % і не більше 101.0% 2-хлор-10-(3-диметиламінопропіл)фенотіазину гідрохлориду, nу перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний nпорошок білого або майже білого кольору. Розкладається під впливом повітря і nсвітла.

Розчинність. Дуже nлегко розчинний у воді Р, легко розчинний у 96% спирті Р, практично nне розчинний в ефірі Р.

(Плавиться при температурі nблизько 196 °С).

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В, С, D.

Друга ідентифікація: А, С, D.

A. Розчини готують у захищеному від nяскравого світла
nмісці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу
nпісля приготування.

50.0 мг субстанції розчиняють nу 0.1 М nрозчині кислоти хлористоводневої і доводять об’єм розчину тією самою кислотою nдо 500.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину доводять 0.1 М розчином nкислоти хлористоводневої до об’єму 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр nпоглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 340 нм повинен мати два nмаксимуми за довжин хвиль 254 нм і 306 нм. Питомий показник поглинання в максимумі за довжини nхвилі 254 нм має бути від 890 до 960.

B. Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) nрозчину 60 г/л субстанції, у метиленхлориді при вимірюванні в кюиеті з товщиною шару 0.1 мм, має відповідати nспектру ФСЗ хлорпромазину гідрохлориду.

C. Субстанція має витримувати випробування “Ідентифікація nфенотіазинів методом тонкошарової хроматографії” (2.3.3).

D . Субстанція дає реакцію (b) на хлориди (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ nНАЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 3.5 до 4.5. 1.0 г субстанції розчиняють у nводі, вільній від вуглецю діоксиду, Р і nдоводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл. Вимірюють рН свіжоприготованого розчину.

Супровідні домішки. Випробування nпроводять у захищеному від яскравого світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи nяк тонкий шар силікагель GF₂₅₄ nР.

Випробовуваний nрозчин. 0.2 г субстанції розчиняють у nсуміші діетиламін Р — метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 10 nмл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин nпорівняння. 1 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р — nметанол Р (5:95) до об’єму 200 мл.

На лінію nстарту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину, 10, мкл n(Імкг) розчину nпорівняння. Пластинку помішають у камеру із сумішшю розчинників ацетон nР — діетиламін Р — циклогексан Р (10:10:80). Коли фронт розчинників пройде 15см від лінії старту, пластинку nвиймають із камери, сушать на повітрі протягом 15 хв nі переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка nпляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі nрозчину порівняння (0.5 %). Не враховують nпляму на лінії старту.

Важкі метали (2.4.8, метод С). Не більше 0.001 % (10 ррm). 1.0г субстанції має витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням n1 мл еталонного розчину свинцю (10 ррт Pb) P.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). .Не більше 0.5 %. 1.000 г. субстанції сушать nпри температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з n1.0 г nсубстанції.

КІЛЬКІСНЕ nВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у nсуміші 5.0 мл 0.01 М nрозчину кислоти хлористоводневої і 50 мл 96 % спирту Р і титрують 0.1 М розчином nнатрію гідроксиду потенціометрично (2.2.20). У nрозрахунок беруть об’єм титранту між двома nстрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0.1 М розчину nнатрію гідроксиду відповідає 35.53 мг C₁₇H₂₀CI₂N₂S.

ЗБЕРІГАННЯ

У nповітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

——————————————————————————————————————————————————————N

АМІНАЗИН

Aminazinum

Роботу з nсубстанцією треба проводити під тягою. У гумових рукавичках. Після закінчення nроботи руки необхідно вимити холодною, злегка підкисленою водою, без мила.

Залишкові nкількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги nстатті (5.4.)