Лікування окремих форм порушень серцевого ритму та провідності

Заняття № 34.

 Лікування окремих форм порушень серцевого ритму та провідності. Клінічна фармакологія антиаритмічних, антитромботичних, антитромбоцитарних препаратів

( 7  год.)

ОКРЕМІ ПОРУШЕННЯ РИТМУ

Синусові тахіаритмії

Синусова тахікардія зазвичай виникає: 1) у відповідь на фізіологічну (фізичні навантаження) чи надмірну (при гіпертиреозі) стимуляцію. 2) при порушеннях механізмів, що контролюють частоту синусового ритму, що може призводити до невідповідної синусової тахікардії; 3) при механізмі ге-епtгу, що може виникати всередині чи поруч із синусовим вузлом з утворенням «синусової вузлової тахікардії за механізмом ге-епtгу», яка також відома як синоатріальна ге-епtгу.

Фізіологічна синусова тахікардія. Нормально інервований синусовий вузол генерує імпульси з частотою 60—90 за 1 хв і відповідає на впливи автономної (вегетативної) нервової системи. Але на нього діють різні інші чинники, наприклад гіпоксія, ацидоз, рівень температури, гормони (трийодтиронін, серотонін та ін.). синусова тахікардія — підвищення частоти генерації імпульсів синусовим вузлом до рівня понад 100 за 1 хв відповідно до рівня фізичного, емоційного, патологічного чи фармакологічного стресу. Патологічними причинами синусової тахікардії є лихоманка, гіповолемія чи анемія, які можуть виникати внаслідок інфекцій. Зумовлюють синусову тахікардію стимулятори (кофеїн, алкоголь, нікотин), призначені лікарем засоби (наприклад сальбутамол, атропін, катехоламіни), наркотичні засоби (амфетаміни, кокаїн, «екстазі», марихуана). Протипухлинне лікування, особливо антрацикліновими препаратами (доксорубіцин чи адріаміцин, та даунорубіцин) можуть призвести до розвитку синусової тахікардії як одного із виявів гострої кардіотоксичності. Синусова тахікардія інколи свідчить про тяжку супутню патологію і завжди потребує ре­тельної оцінки, її буває тяжко відрізнити від передсердної тахікардії. Синусова тахікардія виникає внаслідок фізіологічного впливу на пейсмекерні клітини в середині вузла.

Діагностика. За нормального синусового ритму зубець Р на ЕКГ у 12 відведеннях є позитивним у відведеннях І, II, aVF та негативним у відведенні AVR. Електрична вісь у фронтальній площині лежить між 0 та +90; у горизонтальній площині вона спрямована прямо і дещо вліво. І тому Р може бути негативним у відведеннях V₁ та V₂, але позитивним у відведеннях V₃ та V₆. Синусова тахікардія є непароксизмальною, що відрізняє її від ге-епtгу.

Лікування. Основним є визначення причини з її усуненням. Бета-адреноблокатори можуть бути дуже корисними та ефективними в разі фізіологічної симптоматичної синусової тахікардії, зумовленої емоційним стресом чи іншими розладами, пов’язаними з хвилюванням. При синусовій тахікардії застосовують наступні бета-адреноблокатори: анапрілін 60-80 мг/добу, метопролол 50-200 мг/добу, атенолол 50-100 мг/добу або бісопролол 5-10 мг/добу. Бета-адреноблокатори поліпшують прогноз після інфаркту міокарда; зменшують вияв симптомів та покращують прогноз у разі застійної серцевої недостатності. В комбінації з препаратами, які застосовуються для лікування симптоматичного тиреотоксикозу, бета-адреноблокатори можуть бути паліативними засобами лікування. Недигідропіридинові антагоністи кальцію (верапаміл 120-240 мг/добу, дилтіазем 90-240 мг/добу) можуть бути корисними, якщо бета-адреноблокатори протипоказані.

Невідповідна синусова тахікардія. Невідповідна синусова тахікардія — стійке підвищення рівня ЧСС у стані спокою чи частоти генерації імпульсів синусовим вузлом, що не пов’язане з рівнем фізичного, емоційного, патологічного чи фармакологічного стресу або є неадекватним щодо нього. Є багато чинників невідповідної синусової тахікардії, але існує два головних механізми: 1. підвищений автоматизм синусового вузла; 2. порушена вегетативна регуляція синусового вузла з надмірною симпатичною й зменшеною парасимпатичною стимуляцією.

Приблизно 90 % серед пацієнтів з невідповідною синусовою тахікардією – жінки. Середній вік виникнення невідповідної синусової тахікардії — 35-40 років. Найчастішим симптомом є відчуття серцебиття, хоча бувають і біль у грудній клітці, брак повітря, запаморочення, пресинкопальні стани. Ступінь непрацездатності значно варіює. Хвороба може перебігати абсолютно безсимптомно, і невідповідну синусову тахікардію виявляють під час медичного огляду, інколи ж пацієнти повністю втрачають працездатність. Клінічні та інструментальні обстеження дають змогу виявити вторинні причини тахікардії.

Діагностика. Синусова тахікардія діагностується на підставі інвазивних чи неінвазивних критеріїв:

1) стійка синусова тахікардія (ЧСС понад 100 за 1 хв) протягом дня з додатковим наростанням його рівня під час будь-якого виду активності і нормалізацією показників вночі (дані 24-годинного холтерівського моніторингу);

2) тахікардія (та її симптоми) не є пароксизмальними;

3) вигляд зубця Р та ендокардіальна активація ідентичні таким як при синусовому ритмі;

4) виключення вторинних причин тахікардії (тиреотоксикоз, феохромоцитома, фізична детренованість та ін.).

Лікування. Лікування невідповідної синусової тахікардії полягає у ліквідації основних симптомів. Ризик розвитку кардіоміопатії внаслідок тахікардії у нелікованих хворих невисокий. Попри те, що рандомізовані, подвійні сліпі, плацебоконтрольовані клінічні дослідження не проводилися, бета-адреноблокатори повинні призначатись більшості пацієнтів як препарати першої лінії. Ефективні і недигідропіридинові антагоністи кальцію верапаміл та дилтіазем.

Модифікація синусного вузла шляхом катетерної абляції залишається важливою лікувальною методикою у рефрактерних випадках невідповідної синусової тахікардії. Потенційні побічні ефекти: перикардит, ушкодження п.рhгеnіcus, синдром верхньої порожнистої вени, потреба у встановленні тимчасового водія ритму. Перед призначенням абляції необхідно переконатися, що немає синдрому постуральної ортостатичної тахікардії.

Синусова тахікардія за типом ге-епtгу (синусова тахікардія–RЕ) є наслідком наявності контуру ге-епtгу, що спричинює генерацію синусовим вузлом пароксизмальних, часто нетривалих нападів тахікардії з зубцями Р, схожими, але не ідентичними до зубців при синусовому ритмі. Синусова тахікардія-RЕ зазвичай починається та закінчується раптовою передсердною екстрасистолою. Гетерогенність проведення імпульсу всередині синусового вузла створює субстрат для ге-епtгу, хоча невідомо, чи є його контур ізольованим, чи для утворення ге-епtгу потрібна передсердна тканина, що прилягає до вузла. Факт відповіді даного виду аритмії на аденозин та вагусні прийоми підтверджує, що до контуру ге-епtгу включена тканина синусового вузла.

Діагностика. Синусова тахікардія-RЕ діагностується на підставі інвазивних чи неінвазивних критеріїв:

1) тахікардія та асоційовані симптоми є пароксизмальними;

2) морфологія зубця Р є ідентичною до морфології зубців при синусовому ритмі з вектором, спрямованим згори донизу, справа наліво;

3) ендокардіальна активація передсердь, спрямована згори донизу і справа наліво, та її послідовність схожа на послідовність активації при синусовому ритмі;

4) початок та/або кінець аритмії пов’язані з передчасними передсердними імпульсами;

5) припинення тахікардії можливе за використання вагусних прийомів чи аденозину;

6) індукція аритмії не залежить від передсердного чи АВ-вузлового часу проведення.

Лікування. Клінічно виражені випадки симптоматичної синусової тахікардії-RЕ можуть відповідати на використання вагусних проб, аденозину, аміодарону, бета-адреноблокаторів, недигідропіридинових антагоністів кальцію чи навіть дігоксину. Електрофізіологічне дослідження показане пацієнтам з частими епізодами або тоді, коли приступи тахікардії погано переносяться або погано піддаються медикаментозній терапії, а також хворим, у яких природа тахікардії не встановлена. Може бути застосована і радіочастотна катетерна абляція персистуючої синусової тахікардії-RЕ після проведення електрофізіологічного дослідження.

Атріовентрикулярна (АВ) вузлова реципрокна тахікардія

АВ вузлова реципрокна тахікардія — найчастіша форма пароксизмальних СВТ. Спостерігається переважно у жінок, виявляється відчуттям серцебиття, слабкості, запамороченням, пульсацією в ділянці шиї. Зазвичай не пов’язана з органічним ураженням серця. Частота ритму коливається від 140 до 250 за 1 хв.

Діагностика. Раніше вважалося, що контур ге-епtгу обмежений АВ вузлом, дослідження останніх років доводять участь у значній частині випадків перинодальної передсердної тканини. Однак АВ вузлова реципрокна тахікардія може існувати й без участі передсердної тканини. Умовою для виникнення АВ вузлової реципрокної тахікардії є наявність двох функціонально та анатомічно різних шляхів проведення імпульсу: швидкого шляху та повільного шляху. Під час типової АВ вузлової реципрокної тахікардії швидкий шлях слугує ретроградною частиною контуру ге-епtгу, повільний — антероградною. Після проведення імпульсу через повільний шлях до пучка Гіса шлуночка хвиля збудження повертається до передсердя через швидкий шлях, що призводить до утворення зубця Р зменшеної тривалості (до 40 мс) на тлі або близько до комплексу QRS (70 мс та менше) (рис. 5) Часто вона має вигляд псевдо-г¢ у відведенні V₁. Рідше (у 5—10 % випадків) контур тахікардії змінюється так, що проведення імпульсу антероградно відбувається через швидкий шлях, а ретроградне – через повільний (АВ вузлова реципрокна тахікардія з довгим інтервалом R—Р). Зубець Р, негативний у відведеннях III та аVF, передує комплексу QRS. Інколи обидва шляхи контуру утворені тканиною, яка повільно проводить, а зубець Р реєструється після шлуночкового комплексу QRS. При цьому інтервал R—Р становить 70 мс та більше.

Тривале фармакологічне лікування. Для пацієнтів з частими та тривалими нападами АВ вузлової реципрокної тахікардії, які надають перевагу тривалій пероральній терапії на відміну від катетерної абляції, існує широкий вибір антиаритмічних препаратів. Стандартний лікувальний комплекс включає недигідропіридинові антагоністи кальцію, бета-адреноблокатори та дігоксин у середньо терапевтичних дозах. У хворих без органічної серцевої патології, що не відповідають на агенти, які блокують АВ вузол, використовують антиаритмічні препарати Іс класу — пропафенон по 150 мг 3 рази на добу, рідше – флекаїнід. У більшості випадків використання препаратів III класу (соталолу чи аміодарону) недоцільне. Засоби класу Іа (хінідин, новокаїнамід, дизопірамід) мають обмежене використання, бо їх треба багато разів приймати протягом дня. До того ж вони недостатньо ефективні, часто дають побічні ефекти, в т. ч. проаритмічні. Оцінка ефективності антиаритмічних препаратів та заходів для лікування АВ вузлової реципрокної тахікардії обмежена тим, що не проведено великих багатоцентрових, рандомізованих, плацебоконтрольованих досліджень.

Профілактична фармакологічна терапія

1) Антагоністи кальцію, бета-адреноблокатори, дігоксин. Пероральний прийом верапамілу зменшує кількість і тривалість епізодів АВ вузлової реципрокної тахікардії — як помічених пацієнтами, так і зареєстрованих під час електрофізіологічного дослідження. Ефект посилюється при збільшенні дози від 360 до 480 мг/добу. Ефективність пероральної терапії дігоксином (0,25-0,375 мг/добу), верапамілом (240-480 мг/добу) та метопрололом (100-200 мг/добу) приблизно однакова, як щодо частоти, так і тривалості пароксизмальної СВТ.

2) Антиаритмічні препарати І класу. Новокаїнамід, хінідин, дизопірамід нині рідко використовують для лікування АВ вузлової реципрокної тахікардії. Тривалу позитивну дію при АВ вузлової реципрокної тахікардії проявляють пропафенон (450-600 мг/добу) та флекаїнід (200—300 мг/добу). Ці препарати припиняють напади у більшості хворих, а також запобігають повторним епізодам АВ вузлової реципрокної тахікардії, але вони протипоказані пацієнтам з органічною серцевою патологією.

3) Препарати III класу аміодарон, соталол або дофетилід сприяють запобіганню рецидивів. Лікування пероральним аміодароном у підтримуючій дозі (по 200—400 мг/добу) про­тягом 2-3 місяців запобігає рецидивам та індукції АВ вузлової реципрокної тахікардії у хворих, головним чином за ра­хунок зменшення проведення ретроградним швидким шляхом. Належить наголосити, що амі­одарон безпечний при органічній серцевій пато­логії, особливо з дисфункцією лівого шлуночка.

Одноразова пероральна терапія швидкої допомоги Ця методика лікування може використовуватись замість тривалої та недостатньо обґрунтованої терапії в проміжках між рідкісними епізодами порушення ритму. Цей підхід прийнятний тоді, коли напади АВ вузлова реципрокна тахікардія нечасті, тривалі (до кількох годин), добре переносяться хворими. Медикаментозні препарати використовуються тільки під час нападу тахікардії з метою припинення аритмії, коли вагусні прийоми неефективні. Даний підхід потребує використання препаратів зі швидким початком дії (засоби негайного вивільнення), у хворих без значної лівошлуночкової дисфункції, синусової брадикардії, синдрому передзбудження. Одноразовий пероральний прийом дилтіазему (по 120 мг) з пропранололом (по 80 мг) ефективніший порівняно як з плацебо, так і з флекаїнідом, щодо відновлення синусового ритму. Іноді спостерігається артеріальна гіпотензія і синусова брадикардія.

Катетерна абляція. Показання до проведення катетерної абляції залежать від клінічних даних та бажання хворого. У своїх рішеннях лікар керується частотою та тривалістю тахікардії, переносністю симптомів, ефективністю та переносністю антиаритмічних препаратів, потребою в пожиттєвому лікуванні, наявністю супутньої органічної серцевої патології. Катетерна абляція є методом вибору порівняно з тривалим медикаментозним лікуванням для хворих з АВ вузловою реципрокною тахікардією. Оскільки ефективність останнього стано­вить від 30 до 50 %, катетерній абляції слід надавати перевагу у разі частих нападів тахікардії. При цьому хворі повинні знати про невеликий ризик виникнення АВ блокади й імплантації ЕКС.

У табл. 2 наведено рекомендації щодо тривалого лікування хворих з рецидивуючою АВ вузловою реципрокною тахікардією.

Таблиця 2. Рекомендації з тривалого лікування пацієнтів з рецидивуючою АВ вузловою реципрокною.тахікардією

Клінічна ознака	Рекомендація	Клас	Рівень доведення
Гемодинамічно нестабільна АВВРТ, яка погано переноситься хворим	Катетерна абляція Верапаміл, дилтіазем, БАБ, соталол, аміодарон Пропафенон, флекаїнід	І ІІА   ІІА	B C   С
Рецидивуюча симптомна АВВРТ	Катетерна абляція Верапаміл Дилтіазем, БАБ Дигоксинб	І І І ІІВ	В В С С
Рецидивуюча АВВРТ, що не відповідає на введення БАБ чи антагоністів кальцію, пацієнт не погоджується на проведення РЧ абляції	Пропафенона   Флекаїніда       Аміодарон, соталол	ІІА           ІІВ	В           С
АВВРТ з нечастими чи поодинокими пароксизмами у хворих, які хочуть повністю контролювати аритмію	Катетерна абляція	І	В
Задокументована ПСВТ з подвійним АВ вузловим додатковим шляхом чи поодино­кими Ехо ударами під час ЕФД і без інших причин аритмії	Верапаміл, дилтіазем,     БАБ, пропафенон,флекаїнід     Катетерна абляціяв	І           І	С           В
Нечасті АВВРТ, які добре  переносяться	Терапію не проводять Вагусні прийоми Використання медикаментів тільки для зняття нападу Верапаміл, дилтіазем, БАБ Катетерна абляція	І І І   І І	В С В   В В

а — відносно протипоказані хворим з патологією коронарних судин, лівошлуночковій дисфункцією чи іншою значною серцевою патологією; б — часто неефективний, оскільки його фармакологічні впливи можуть бути анульовані підвищеним симпатичним впливом; в — рішення залежить від симптомів; АВ — атріовентрикулярний; АВВРТ — атріовентрикулярна вузлова реципрокна тахікардія; БАБ – бета-адреноблокатори; ЛШ — лівий шлуночок; ПСВТ — пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія; РЧ — радіочастотний; ЕФД — електрофізіологічне дослідження

Непароксизмальна вузлова тахікардія – оброякісне порушення ритму, що характеризується тахікарді­єю з вузьким комплексом QRS з частотою 70 – 120 за 1 хв, її можливими механізмами є підвище­ний автоматизм клітин верхньої частини АВ вузла чи тригерна активність. Це типова тахікардія з періодами «розігрівання» й «охолодження», яку не можна перервати шляхом програмованої електрокарділстимуляції. Непароксизмальна вузлова тахікардія може бути виявом серйозного патологічного стану, такого як дигіталісна інтоксикація, стан піс­ля операції на серці, гіпокаліємія, ішемія міокарда, її можуть супроводжувати хронічні обструктивні хвороби легенів з гіпоксією і міокардит. Диференціальний діагноз проводять з іншими типами тахікардії з вузьким комплексом QRS (передсердна тахікардія, АВ вузлова реципрокна тахікардія)

Лікування. Найпершим методом у веденні хворих з непароксизмальною вузловою тахікардією є корекція патології, що лежить у її основі. Часто є достатньою відміна серцевих глікозидів, якщо непароксизмальна вузлова тахікардія — єдиний вияв інтоксикації. Якщо визначаються шлуночкові порушення ритму чи блокада високих ступенів, показане введення препаратів, що зв’язують дигіталіс. При персистуючій АВ вузловій тахікардії призначають бета-адреноблокатори або недигідропіридинові антагоністи кальцію. У рідких випадках вузловий ритм є наслідком дисфункції синусового вузла. Крім того, симпатична стимуляція автоматизму АВ вузла може призводити до АВ вузлового ритму, який заміщує синусовий. У таких випадках можуть виникати симптоми, що нагадують клініку «синдрому електрокардіостимулятора» внаслідок ретроградного проведення імпульсів від АВ сполучення до передсердь. Це призводить до скорочення передсердь при закритих АВ клапанах, що виявляється «гарматними» хвилями венного пульсу та в низці випад­ків — артеріальною гіпотензією. Ефективним методом лікування є передсердна стимуляція. Рекомендації з лікування непароксизмальної вузлової тахікардії наведено в табл. 3.

Таблиця 3. Рекомендації з лікування синдромів непароксизмальної вузлової тахікардії

Тахікардія	Рекомендація	Клас	Рівень доведення
Непароксизмальна вузлова	Лікування інтоксикації дигіталісом	І	C
	Корекція гіпокаліємії	І	C
	Лікування ішемії міокарда	І	C
	Бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію	ІІА	C

Атріовентрикулярна реципрокна тахікардія при позавузлових додаткових провідних шляхах

Типові додаткові провідні шляхи є позавузловими. Вони сполучають міокард передсердя та шлуночка, перетинаючи АВ борозну. Дельта-хвилі на ЕКГ виз­начаються у 0,15—0,25 % популяції. Проведення че­рез додатковий шлях може бути інтермітуючим. Більше поширення (до 0,55 %) визначається у кров­них родичів пацієнтів, що мають додаткові шляхи.

Додаткові шляхи класифікуються залежно від: локалізації щодо мітрального чи трикуспідального кільця; типу проведення (декрементні – ті, проведення за якими прогресивно затримується у відповідь на збільшення частоти кардіостимуляції, та недекрементні); здатності до антероградного, ретроградного або двоспрямованого проведення.

Додаткові шляхи зазвичай мають швидке недекрементне проведення, схоже з проведенням пучком Гіса, міокардом передсердь і шлуночків. Приблизно 8 % з них представлені декрементним ретроградним або антероградним проведенням. Термін «постійна форма вузлової реципрокної тахікардії» використовується для означення рідкісного клінічного синдрому, зумовленого функціонуванням прихованого, найчастіше задньосептального (нижньосептального), додаткового шляху з повільним проведенням. Цей синдром характеризується постійною СВТ, найчастіше — з негативним зубцем Р у відведеннях II, III та аVF й подовженим інтервалом RР (R—Р більший за Р—R). «Прихованими» називають додаткові про­відні шляхи, за якими імпульси проводяться тільки ретроградно, а «маніфестними» — шляхи, здатні до антероградного проведення, що виявляється ознаками передзбудження на ЕКГ. Маніфесті додаткові шляхи зазвичай проводять імпульси в обох напрямках. Лише інколи виявляють додаткові шляхи з винятково антероградним проведенням. Діагноз синдрому WPW встановлюють у хворих, які мають одночасно передзбудження та тахіаритмії. Серед останніх АВ реципрокна тахікардія спостерігається найчастіше (95 %).

АВ тахікардія за типом ге-епtгу ділиться на ортодромну та антидромну АВ реципрокну тахікардію. Під час ортодромної АВ реципрокної тахікардії імпульс проводиться через АВ вузол і спеціалізовану провідну систему від передсердя до шлуночка і використовує додатковий шлях для проведення у зворотному напрямку. Під час антидромної АВ реципрокної тахікардії імпульс поширюється протилеж­ним шляхом з антероградним проведенням від пе­редсердя до шлуночка через додатковий шлях і ретроградним – через АВ вузол чи інший додат­ковий шлях. Антидромна АВ реципрокна тахікардія виникає тільки у 5-10 % хворих із синдромом WPW.

Миготлива аритмія – потенційно загрозлива для життя аритмія при синдромі WPW. Вона буває приблизно у 1/3 таких хворих. Якщо додатковий шлях має корот­кий антероградний рефрактерний період, то швидке повторне проведення імпульсів до шлуночків під час миготливої аритмії може зумовити високу частоту ритму шлуночків з наступним переходом до фібриляції шлуночків. Виникнення миготливої аритмії у таких хворих може спричинити АВ реципрокну тахікардію. Хірургічна чи катетерна абляція додаткових шляхів зазвичай призводить до зникнення як миготливої аритмії, так і АВ реципрокної тахікардії.

Ймовірність раптової серцевої смерті при синдромі WPW коливається в межах 0,2—0,4 % під час 3—10-річного спостереження. Рідко раптова серцева смерть є першим виявом синдрому WPW. Головною причиною раптової серцевої смерті у таких хворих є миготлива аритмія з частим ритмом шлуночків внаслідок передзбудження. З врахуванням частоти миготливої аритмії у цих пацієнтів, попри низьку частоту раптової серцевої смерті, показання до катетерної абляції при синдромі WPW досить широкі.

До маркерів, які визначають пацієнтів з синдромом WPW високого ризику раптової серцевої смерті, належать:

1) найкоротший інтервал R–R під час спонтанної або індукованої миготливої аритмії тривалістю до 250 мс;

2) симптоматична тахікардія в анамнезі;

3) множинні додаткові провідні шляхи;

4) аномалія Ебштейна.

Висока ймовірність раптової серцевої смерті в разі сімейної форми синдрому WPW, хоча ця форма спостерігається дуже рідко. Виявлення інтермітуючого передзбудження, що характеризується раптовим зникненням дельта-хвилі і нормалізацією комплексу QRS, підтверджує імовірність того, що додатковий шлях має відносно довгий рефрактерний період і не здатний спричиняти фібриляцію шлуночків. Зникнення передзбудження після призначення новокаїнаміду також використовують для визначення групи низького ризику.

Невідкладне лікування. Підходи до припинення АВ реципрокної тахікардії відрізняються від тих, що використовують для запобігання подальшим епізодам СВТ.

Особливості ведення хворих з тахікардією з широким комплексом QRS внаслідок передзбудження шлуночків. У пацієнтів з антидромною тахікардією медикаментозне лікування спрямоване на вплив на додатковий шлях проведення чи АВ вузол, оскільки обидва є важливими компонентами контуру тахікардії. Блокатори проведення через АВ вузол є неефективними у тих, у кого антероградне проведення проходить через один додатковий шлях, ретроградне – через інший, бо АВ вузол не входить до контуру. Аденозин треба приз­начати з обережністю, оскільки він може індукувати миготливу аритмію з частим ритмом шлуночків. Для тривалої медикаментозної терапії застосовують антиаритмічні препарати, які пригнічують проведення через додаткові шляхи: препарати І класу (новокаїнамід, пропафенон, дизопірамід) та III класу (аміодарон, соталол, ібутилід). Ухворих з порушеннями ритму, зумовленими додатковими провідними шляхами, все частіше застосовують катетерну абляцію.

Профілактична фармакологічна терапія. Контрольованих досліджень ефективності профілактичної медикаментозної терапії у хворих з АВ реципрокною тахікардією немає. Відомі невеликі нерандомізовані дослідження, в яких доведено ефективність та безпечність препаратів для підтримання синусового ритму у хворих з СВТ. Доступні дані не дають змоги порівнювати ефективність препаратів різних груп. Для лікування АВ реципрокної тахікардії використовують засоби, які погіршують проведення як через додаткові шляхи, по передсердях, шлуночках: антиаритмічні препарати І класу (пропафенон, флекаїнід) та III класу (аміодарон, соталол), так і через АВ вузол: недигідропіридинові антагоністи кальцію, бета-адреноблокатори, дігоксин, хоча верапаміл і дилтіазем, як і дігоксин, не можна застосовувати для лікування миготливої аритмії у хворих з додатковими шляхами. Даних про ефективність тривалого призначення бета-адреноблокаторів всередину при синдромі WPW та/або АВ реципрокній тахікардії немає. В таких випадках переваги має катетерна абляція.

Катетерна абляція. Катетерну абляцію додаткових шляхів проводять разом із діагностичним електрофізіологічним дослідженням, метою якого є підтвердження наявності додаткового шляху, визначення характеристик провідності по ньому і його ролі у генезі порушення ритму. Абляцію проводять з використанням керованого катетера. Ефективність методу ліквідації додаткових шляхів абляцією становить приблизно 95 %. Після успішної процедури процеси запалення чи набряку, пов’язані із первинним ушкодженням, приблизно у 5 % випадків призводять до рецидивів захворювання. Додаткові шляхи, в яких відновлено провідність, можуть бути зруйновані під час повторної процедури абляції.

Ускладнення катетерної абляції додаткових провідних шляхів пов’язані насамперед з впливом опромінення, судинним доступом (гематоми, тромбоз глибоких вен, перфорація артерії, артеріовенозна фістула, пневмоторакс), катетерною маніпуляцією (ушкодження клапанів, мікроемболізація, перфорація коронарного синуса або міокарда, дисекція коронарної артерії, тромбоз), надходженням радіочастотної енергії (АВ блокади, перфорація міокарда, спазм чи оклюзія коронарних артерій, транзиторна ішемічна атака, цереброваскулярні «події»). Летальність, пов’язана з катетерною абляцією, коливається в межах 0—0,2 %. Частота серйозних ускладнень, за даними реєстру NАSРЕ (5427 хворих), становила 1,8 %. Повної АВ блокади досягли у 0,2—1 %, тампонади серця — у 0,1—1,1 % випадків.

Ведення пацієнтів з безсимптомними додатковими шляхами. Інколи ЕКГ ознаки передзбудження виявляють у хворих без будь-яких клінічних виявів аритмії. Роль електрофізіологічного дослідження та катетерної абляції у таких пацієнтів є суперечливою. Третину з них становлять особи віком до 40 років, у яких симптоми з’являються пізніше. В той же час у пацієнтів з синдромом передзбудження, діагностованим у віці понад 40 років, захворювання, як правило, має асимптоматичний перебіг. У більшості пацієнтів з асимптоматичним синдромом передзбудження зупинка серця практично ніколи не буває першою ознакою патології. Приблизно у 20 % хворих із асимптоматичним перебігом недуги ритм шлуночків під час миготливої аритмії, індукованої при електрофізіологічному дослідженні, частий. Однак протягом спостереження тільки у деяких хворих розвивалися симптомні порушення ритму і в жодному разі не зареєстровано зупинки серця. Інвазивне електрофізіологічне дослідження не має позитивної запобіжної цінності за безсимптомного перебігу захворювання, тому не може вважатися загальноприйнятим методом стратифікації ризику. Рішення щодо абляції додаткових шляхів у категорій високого ризику (водії, пілоти, аквалангісти) приймається після індивідуальної клінічної оцінки. Проте необхідно визнати, що індукція АВ реципрокної тахікардії чи миготливої аритмії при електрофізіологічному дослідженні має істотне несприятливе значення щодо оцінки ризику аритмічних «подій» у «асимптоматичних» хво­рих з синдромом передзбудження. Потенційне значення електрофізіологічного дослідження у визначенні груп високого ризику, в яких катетерна абляція буде ефективною, потрібно оцінювати поряд із ризиком значних ускладнень процедури (приблизно 2 %).

Отже, хворим із синдромом WPW, особливо в разі гемодинамічної нестабільності під час нападів порушень ритму, призначають катетерну абляцію як лікування першої лінії. Пацієнтів з нечастими, малосимптомними нападами СВТ без ознак передзбудження можна лікувати будь-якими методами. Пацієнтів із прихованими додатковими шляхами лікують як тих, у кого АВ вузлова реципрокна тахікардія. Завжди мають враховуватися побажання хворого. Катетерна абляція досить ефективна, супроводжується низьким ризиком у «симптоматичних» хворих як засіб початкової терапії, так і щодо побічних ефектів чи рецидивів порушень ритму на тлі прийому медикаментозних засобів. Рекомендації щодо тривалої терапії аритмій у хворих з додатковими провідними шляхами наведено в табл. 4.

Таблиця 4. Рекомендації з тривалого лікування аритмій, пов’язаних з додатковими провідними шляхами

Аритмія	Рекомендація	Клас	Рівень доведення
Синдром WPW та симптомні аритмії, що добре переносяться	Катетерна абляція Пропафенон Аміодарон, соталол, БАБ	І ІІА ІІА	B C С
Синдром WPW (з ФП  і швидким проведенням)	Катетерна абляція	І	В
АВ реципрокна тахікар­дія, що погано перено­ситься (без передзбудження)	Катетерна абляція Пропафенон Аміодарон, соталол БАБ	І ІІА ІІА ІІВ	С С С С
Поодинокі чи нечасті епізоди АВ реципрокної тахікардії (без передзбудження)	Жодних Вагусні прийоми Препарати напоготові (верапаміл, дилтіазем, БАБ) Катетерна абляція Аміодарон, соталол Пропафенон	І І І     ІІА ІІВ ІІВ	В В В     В В С
Передзбудження, безсимптомне	Жодних Катетерна абляція	І ІІА	С В

WPW — Вольфа—Паркінсона—Уайта; ФП — фібриляція передсердь; АВ – атріовентрикулярна; БАБ — бета-адреноблокатори.

Лікувальна тактика при основних видах аритмії

Екстрасистолії

Найбільш ефективні комбінації:

β-АБ + будь-який препарат першого класу (етацизин – доза 25 мг  2-3 рази на добу);

аміодарон + ІС клас (етацизин), (ІВ);

аміодарон β-АБ + ААП ІС клас, (ІВ)

соталол + ААП класу ІС.

ароксизмально суправентрикулярна тахікардія у вигляді АВ вузлової реципроктної тахікардії.

·Вагусні проби

·Верапаміл 5 мг в/в за 5 хв, або 10 мг за 10 хв або призначити п

ропафен чи флекаїнід в/в.

·АТФ 10-40 мг в/в швидко або аденозин 37,5 мг/кг в/в швидко на ізотонічному розчині натрію хлориду

·За необхідності повторити вагусні проби

За неефективності черезстравохідна або інтракардіальна кардіостимуляція або кардіоверсія.

Пароксизмальна АВ тахікрдія при синдромі WPW

·        В/в пропафенон /див. вище/; флекаїнід;

·        Аміодарон 5 мг/кг в/в протягом 60 хвилин.

·        Гілуритмал 50 мг в/в повільно на 20 мл ізотонічного розчину NaCl

·        Пропранолол у дозі 5-10 мг в/в

Профілактика пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії

·        Пропафенон  per os 10 мг/кг/д за три вживання через кожні 8 годин

·        Флекаїнід per os 3-5 мг/кг/д за 2 вживання;

·        Соталол 3-5 мг/кг/д за 2 вживання;

·        Аміодарон 20мг/кг/тиждень, 1 вживання на добу.

Суправентрикулярні екстрасистолії

СВЕ – варіант норми у дорослих і не потребують фармакологічного лікування, окрім нижченаведених випадків:

–         Чисельні СВЕ, типові мультифокальні, префібриляторні передсердні хвилі;

–         Екстрасистоли, що призводять до гемадинамічної нестабільності у пацієнтів з серцевими захворюваннями;

–         Екстрасистоли, що є фактором ризику розвитку тахікардіоміопатій

·        Пропафенон, флекаїнід, соталол, хінідин, аміодарон /схема лікування дивитись вище/.

·        b-АБ: per os надолол 20-80 мг/д, атенолол 25-100 мг/д, метопролол ретард 50-200 мг/д, карведілол 25 мг/д.

Шлуночкова екстрасистолія

У разі зниження функції ЛШ:

Мексилетин ретард 360 мг per os; аміодарон 20-30 мг/кг/тиждень; соталол 2 мг/кг/д per os за 2 вживання, можна збільшувати до 5 мг/кг/д показаний при ШЕ під час фізичного навантаження або після психоемоційного стресу.

У пацієнтів без порушення функції ЛШ: пропафенон 10 мг/кг/д 3 р.; флекаїнід 3-5 мг/кг/д 2 р.; сатолол 3-5 мг/кг/д 2 р.; аміодарон 20-30 мг/кг/тиж 1 р.; мексилетин ретард 360 мг.; b-АБ.

Стійка шлуночкова тахікардія

У разі гемодинамічно значущої аритмії: прекардіальний удар, дефібриляція та/або шлуночкова кардіостимуляція.

Гемодинамічно незначуща вентрикулярна тахікардія: в/в лідокаїну, аміодарону, пропафенону, флекаїніду, або соталолу.

·        В/в лідокаїн 2 % 0,5 мл /10мг/ на кожні 10 кг маси тіла, швидко болюс, повторити через 40-60 хв. (при необхідності). Продовжувати 2 % лідокаїн 1-2 мг/хв до купування ШТ з огляду на масу тіла та функції печінки.

·        В/в аміодарон 5 мг/кг протягом 1 год, потім 15 мг/кг в/в повільно наступні 24 години.

·        Пропафенон 2мг/кг в/в повільно протягом 10 хв, потім за потреби 0,007 мг/кг/хв до купування ШТ, але недовше 2 год. У випадку гемодинамічної нестабільності дефібридяція або кардіостимуляція.

·        Верапаміл (при ідіопатичній шлуночковій тахікардії, чутливій до верапамілу) 5 мг протягом 5 хв до 10 мг за 10 хв,в/в.

Профілактика:

·        Аміодарон: навантажувальна доза 10 мг/кг протягом 7 днів, підтримувальна 20-30 мг/кг/тиж. Залежно від клінічної реакції та субєктивної толерантності;

·        Соталол;

·        b-АБ (див. суправентрикулярна Е)

·        Пропафенон за фракцією викиду  >40%/

·        Флекаїнід за фракцію викиду >40%

·        Верапаміл ретардна форма (у випадку ідіопатичної ШТ, чутливої до верапамілу) 120 мг кожні 12 або 8 год.

Стійка шлуночкова тахікардія типу “пірует” /forsade de pointes/

Надолол – препарат вибору 80мг (1таб); 40мг (½ таб.) або 20 мг )1/4 таб.) на добу.

Вроджений синдром подовженого інтрвалу QT:

·        b-АБ переважно надолол (по тій же схемі застосування)

·        Імплантація 2-х камерного кардіостимулятора.

·        Ліва кардіальна симпатична депервація.

ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕННЯ СЕРЦЕВОГО РИТМУ У ВАГІТНИХ

Надшлуночкові тахікардії.

а/ пароксизмальна АВ вузлова реципроктна тахікардія („re entry”): в/в аденозин (аденозинтрифосфат) або верапаміл, при їх неефективності b-АБ, прокаїнамід або дігоксин. У пацієнток з частими, субєктивно погано переносимими пароксизмами: b-АБ, хінідин, прокаїнамід, дігоксин і рідше – соталол.

б/ АВ реципроктна тахікардія за наявності допоміжних шляхів прведення: в/в прокаїнамід і соталол.

в/ Автоматична передсердна тахікардія: соталол, прокаїнамід і хінідин. При варіантах реципроктних тахікардій показано b-АБ (пропранолол, метопролол, атенолол).

г/ ФП: антикоагулянти протипоказані в першому триместрі вагітності; дігоксин, верапаміл, ділтіазем і b-АБ (не слід їх використовувати за наявності додаткових шляхів проведення).

д/ миготіння передсердь: дігоксин, верапаміл, ділтіазем або b-АБ. Для відновлення синусового ритму: прокаїнамід, хінідин і соталол.

Шлуночкові тахікардії і фібриляція шлуночків

а/ при відсутності гемодинамічної нестабільності препарати вибору: лідокаїн, новокаїнамід, соталол;

За наявності “ідіопатичної ШТ”: b-АБ (метопролол , пропранолол), при їх неефективності мексилетин, флекаїнід, пропафен. Для попередження епізодів ШТ або ФШ: прокаїнамід, соталол, хінідин, в ряді випадків b-АБ.

КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ АНТИАРИТМІЧНИХ ЗАСОБІВ

 Аритмія – порушення ритму серця. серед причин розвитку аритмії виділяють фактори органічної і функціональної (рефлекторної) природи. Порушення серцевого ритму і провідності, як правило, виникають на фоні органічних захворювань серця (вади, ікс, запальні, дегенеративні ураження міокарда, вроджені або успадковані аномалії провідної системи), при яких відбувається  пошкодження електрогенних мембран або розрушення кардіоміоцитів. В той же час у ряду хворих не вдається визначити явних змін зі сторони сенрцево-судинної системи, однак спостерігаються різноманітні вегетативні та психосоматичні розлади, які рефлекторно впливають на міокард і провокують розвиток аритмії. Можлива і поєднуюча дія факторів органічної функціональної природи.

В клітинах організму існує різниця у величині електричного розряду між внутрішньою і зовнішньою сторонами клітинної мембрани – мембранний потенціал. Кардіоміоцити також мають здатність змінювати свої клітинні мембрани по відношенню до іонного току через них, що лежить в основі електричного імпульсу (потенціал дії). Їм властиві три основних електрофізіологічних станів: спокій (діастолічний потенціал), активація (деполяризація) і повернення в стан спокою (реполяризація). Потенціал дії (ПД) кардіоміоцитів характеризується амплітудою і тривалістю, які визначаються фазою швидкої деполяризації і трьома фазами реполяризації (електрокардіографічний інтервал QT виражає тривалість ПД в шлуночках).

При характеристиці іонних токів по фазах прийнято умовно позначати деполяризацію як фазу 0, стадії реполяризації як фази 1,2,3, а діастолічний потенціал – як фазу 4. Деполяризація клітинної мембрани зумовлена швидким током іонів Na⁺ всередину клітини. Реполяризація розпочинається з ранньої швидкої реполяризації (фаза 1), при якій відбувається вихід з клітини іонів К⁺. Далі слідує повільна реполяризація (фаза 2), коли всередину клітини поступають іони Са⁺, і потім – пізня швидка  реполяризація (фаза 3), пов’язана з переміщенням іонів К⁺ з клітини. Фаза 1 і 2 утворюють абсолютний рефрактерний період, коли міоцит не здатний реагувати на будь-який стимул, а фаза 3 – період відносної рефрактерності, коли клітина може деполяризуватися при поступленні незвичайної сили стимулу.

Причинні фактори аритмії, змінюючи функціонально важливі структури кардіоміоцитів, рецепторів та іонні канали, приводять до зміни трансмембранного потенціалу клітин (швидкості деполяризації і реполяризації, швидкості проведення збудження, тривалості рефрактерних періодів, порогу збудливості, тощо). В основі аритмії лежить порушення електрофізіологічних мембранних процесів (порушення утворення імпульсу; повторний вхід імпульсу; блокада проведення імпульсу).

Класифікація антиаритмічних препаратів (ААП) E. Vaughan Williams – B. Singh – F. Marcus – D. Harrison

Клас/підклас ААП

Препарати

Клас І (блокатори швидких натрієвих каналів) Підклас І А         Підклас І В     Підклас І С         Клас ІІ (блокатори β-адренергічних рецепторів )           Клас ІІІ (препарати, що подовжують реполяризацію)           Клас ІV (препарати, що сповільнюють атріовентри­кулярне проведення)   Підклас ІV А     Підклас ІV В

Подовжують час реполяризації: – Хінідин – Дизопірамід (рітмілен) – Прокаїнамід (новокаїнамід) – Аймалін (гілурітмал) Вкорочують час реполяризації – Лідокаїн – Мексилетин Не впливають на час реполяризації – Пропафенон (ритмонорм, пропанорм) – Етацизин – Етмозин (морицизин)     – Пропанолол – Бісопролол – Карведилол – Метопролол – Есмолол   Блокатори калієвих каналів і/або активатори повільних натрієвих каналів – Аміодарон – Ібутилід – Соталол (d-ізомер)     Блокатори повільних кальцієвих каналів, або антагоністи кальцію, і активатори калієвих каналів   Блокатори кальцієвих каналів – Верапаміл – Дилтіазем Активатори калієвих каналів – Аденозинтрифосфат (АТФ) – Аденозин

Препарати І–го класу, кожний із яких пригнічує 0 фазу ПД, викликає різний вплив на інші фази потенціалу в різних тканинах (ІА – подовжують фазу реполяризації в шлуночках; ІВ – прискорюють реполяризацію в волокнах Пуркінає; ІС – не впливають на реполяризацію в передсердях).

Аміодарон (кордарон) має ефекти, характерні для І, ІІ,  ІІІ, ІV класів.

Показів для призначення так званих метаболічних препаратів не існує у пацієнтів з порушенням серцевого ритму. Ефективність курсового лікування кокарбоксилазою, АТФ, рибоксином, неотоном однакові. Виняток складає мілдронат, препарат цитопротекторної дії, є дані про антиаритмічний ефект мілдронату при шлуночковій екстрасистолії.

ПРЕПАРАТ	ФОРМА ВИПУСКУ	ДОБОВА ДОЗА
Хінідин	0,25 г	0,75 – 1,5 г/д
Новокаїнамід	0,25 г; амп. 1 г	3,0-6,0 г/д; в/в 1г за 30-50
Дізопірамід	0,1 г	0,4-0,8 г/д
Етмозин	0,1 г	0,6-1,2 г/д
Етацізин	0,05 г	0,15-0,2 г/д
Аллапінін	0,025 г	0,075-0,125 г/д
Пропафенон	0,15 г	0,45-0,6 г/д
Атенолол	0,05 г	0,1-0,2 г/д
Метопролол	0,05 г; 0,1 г	0,1-0,15 г/д
Аміодарон	0,2 г; амп. 150 мг	0,6-1,0г/д 5-10 днів,далі по 0,2г/д;в/в-150-450мг за 10
Соталол	0,08 – 0,16 г	0,16-0,32 г/д
Верапаміл	0,04 г; амп. 5 мг	0,24-0,32 г/д;в/в5-10мг за 1-3
Лідокаїн	амп. 40 мг; 200 мг	в/в-100мг за 1-3
Пропранолол	0,04 г	0,08-0,24 г/д

Основні принципи лікування аритмій

1. Не всі порушення ритму потребують медичної корекції. Лікування необхідне при аритміях: а) які викликають виражене порушення геодинаміки; б) прогностично несприятливі; в) які супроводжуються вираженими суб’єктивними відчуттями.

2. Перед призначенням ААП слід виважено оцінити ризик і можливу користь від його застосування. Призначаючи ААП треба зробити все, щоб звести ризик до мінімуму (ретельно обстежити, моніторинг ЕКГ і гемодинаміки до і в процесі лікування, готовність до надання невідкладної допомоги, призначення ліків – антидотів, тощо).

3. Агресивність терапії повинна відповідати переслідуваній цілі. Якщо аритмія грозить летальністю, її лікування повинно бути активним і своєчасним. Якщо необхідність лікування обумовлена суб’єктивною симптоматикою, воно повинно бути неспішним і обережним, з використанням найбільш безпечних засобів.

4. Лікувальні заходи при аритмії насамперед повинні включати етіологічну (лікування основного і супутніх захворювань) і базисну патогенетичну терапію, направлену на усунення факторів, які сприяють виникненню або підтримуванню ПРС (ішемія, гіпоксія, порушення кислотно – лужної рівноваги і електролітного обміну; прийом алкоголю, діуретиків, серцевих глікозидів, ТАД, теофілліну, тощо).

5. Поєднання ААП повинно бути обґрунтованим  їх фармакокінетичними і фармакодинамічними характеристиками. Спочатку використовують ½ дози лікувальної дози, при необхідності підвищують на 2/3 середньотерапевтичної. Людям похилого віку призначають половинну дозу. При поєднанні з глікозидами ААП застосовують половинні дози обох препаратів.

ВИБІР АНТИАРИТМІЧНОЇ ТЕРАПІЇ І ЗАГАЛЬНІ ПИТАННЯ ТАКТИКИ ЛІКУВАННЯ

В першу чергу необхідно призначати засоби базисної терапії основного захворювання, на фоні якого виникла аритмія, прийняти міри, направлені на повну ілюмінацію або зменшення експозиції провокуючого фактора.

Однак часто причини аритмій не є очевидними, і лікування стає емпіричним. При відсутності патології, яка дозволяє пояснити генез ПСР, але сприятливому прогнозі на ближній час, лікування слід розпочинати не з ААП, а з седативних або психотропних засобів (седуксен, грандаксин, рудотель, фенібут), препаратів калію і препаратів, які покращують енергетичні і метаболічні процеси в серцевому м’язі (рибоксин, цитохром-С, неотон, мілдронат тощо). При неефективності призначають ААП.

При виборі терапії важливе значення має оцінка можливих побічних ефектів, які спостерігаються у кожного третього хворого. Любий ААП може викликати як анти аритмічний, так і аритмогенний ефект, останній заклечається в поглибленні існуючої аритмії або виникненні аритмії нового виду. Вірогідність аритмогенної дії складає 10% для любого ААП. Найбільше часто воно відмічається у препаратів, які мають велику здатність знижувати швидкість приросту ПД (ІС клас, особливо флекаїнід, енкаїнід, етацізин). Ризик його значно зростає у хворих, які мають порушення автоматизму, провідності (блокади) або реполяризації (подовження інтервалу QT), при шлуночковій аритмії, після перенесеного ІМ і при СН, електролітних порушеннях (особливо гіпокаліємія), а також при використанні препаратів у великих дозах або швидко зростаючих дозах.

При оцінці ризику проаритмогенного ефекту ААП необхідно враховувати ряд факторів.

Мекситил, токаїнід і етмозин в найменшій мірі впливають на синусовий вузол, хоч і можуть посилювати порушення його функції. Препарати ІА, ІС класів, аміодарон здатні його пригнічувати.

При блокаді ножок пучка Гіса засобами вибору являються препарати І1В класу (мекситіл, токаїнід).

При подовженні інтервалу QT засобами вибору являються b-АБ, можливо застосування препаратів ІВ класу (мекситіл, токаїнід, діфенін), які не подовжують реполяризацію шлуночків. Крім того можна застосовувати магній і калій, ізопротеренол і часту стимуляцію шлуночків, ефективних при лікуванні шлуночкових аритмій.

У хворих, які перенесли ІМ, при аритміях пов’язаних з фізичним навантаженням або пролапсом мінтрального клапана, засобами вибору є БАД і аміодарон, які застосовують роздільно або в комбінації з ААП І–го класу . При цьому БАД, крім контролю аритмії, зменшують ішемію міокарду.

При СН засобами вибору є препарати ІВ класу (лідокаїн, мексітил, токаїнід) і аміодарон. Діуретики і  препарати ІС класу можуть збільшувати ризик виникнення аритмогенного ефекту. Через виражений негативний ефект не слід застосовувати ритмілен і флєкаїнід. ААП потрібно призначати в дозі, зменшеній на 1/2 – 1/3 від середньотерапевтичної дози.

При нирковій недостатності необхідно знизити дозу препаратів, які виводяться нирками (ритмілен, енкаїнід, флєкаїнід, новокаїнамід, бретиліп). В цій ситуації часто спостерігається гіперкаліємія, яка посилює електрофізіологічну дію препаратів І-го класу.

При печінковій недостатності слід уникати призначення енкаїніду, етмозину, етацизину, дифеніну, а також  флекаїніду, мекситилу, хінідіну, кордарону, які підвищують рівень печінкових ферментів. Зміна біодоступності препаратів в шлунково–кишковому тракті особливо впливає на БАД. Найбільш безпечним є ритмілен.

У хворих з ХОЗЛ найбільш ефективнимі безпечним як при шлуночкових, так і при надшлуночкових аритміях являється верапаміл. Можливе використання новокаїнаміду, хінідіну, етмозину, етацизину і аллапініну.

При неефективності середніх доз ААП необхідно не збільшувати дозу, а замінити або комбінувати препарати.

Для попередження синдрому «відміни» лікування ААП слід ліквідовувати поступово.

Шлуночкові екстрасистоли, особливо парні і ранні, значно погіршують прогноз життя у хворих із ІХС. При цьому препаратами вибору являються БАБ, верапаміл і амміодарон. При неефективності їх комбінують з ААП І-го класу.

У хворих з явною СН або порушенням АВ-провідності використовувати  більшість ААП необхідно з великою обережністю або протипоказано. Винятком являється лідокаїн (в менших дозах) і дифенін, а при СН – без порушення провідності  також етмозин, аміодарон і сатолол.

При синдромі бради-тахікардії використання ААП може збільшувати тривалість асистолії і потребує крайньої обережності.

У хворих із синдромом WPW і розширеними шлуночковими комплексами під час пароксизму призначають новокаїнамід, аймалін, кордарон.

Для ліквідації вузлової надшлуночкової тахікардії необхідно використовувати ізоптін, обзідан, аміодарон, АТФ і СГ. Застосування новокаїнаміду малоефективне.

Для ліквідації МА рекомендується в/в – новокаїнаміду, аймаліну, аміодарону, а при задовільному перенесенні приступу – пероральний прийом хінідіну, ритмілену, новокаїнаміду  у відповідних дозах. Ізоптін і СГ використовуються лише для зменшення ритму шлуночків.

У хворих із шлуночковою тахікардією лідокаїн являється першим засобом.

При тривалому прийомі ААП більш ефективні і характеризуються кращою переносимістю верапаміл, БАБ, аміодарон.

Фармакологічні особливості кордарону:

1.     ААП, що найбільш часто вживаються;

2.     Висока антиапаритмічна ефективність ;

3.     Широкий спектр АА дії суправентикулярні і шлуночкові розлади ритму ;

4.     Властивості блокади натрієвих каналів (I клас) ; II (блокада b-адренорецепторів), IV клас (блокатори кальцевих каналів) ;

5.     Самий ефективний препарат в збереженні синусового ритму при ФП на протязі року лікування, особливо у хворих з СН, ІХС і АГ.

6.     Відсутність негативного інотропного ефекту. Єдиний ААП (крім b-АБ), який дозволяється для лікування аритмії у хворих з СН. ААП I класу використовувати на рекомендується.

7.     Єдиний ААП з доказаною здатністю знижувати смертність у хворих з кардіальною патологією і ША.

8.     Сама низька аритмогенна активність при тривалому курсі лікування.

9.     Може призначатися емпірично, без спеціального тестування.

10. Зручний у застосуванні.

11. Випускається у формі таблеток і розчину для в/в введення.

Побічна дія антиаритмічних препаратів

Препарат	Побічна дія	Легка побічна дія
Хінідин	Асистолія, фібриляція Ш, тромбоцитопелія, кардіошок, сичний ефект	Діарея, головокружіння, нудота, головна біль
Дизопірамід	Гіпотонія, зміни ST, агранолоцитоз, психози	Диспепсія, сухість в роті, затримка сечі
Новокаїмід	Калеситаз, агранолоцитоз, блокада серця, вовчакоподібний синдром	Диспепсія, сухість в роті, затримка сечі
Лідокаїн	Зупинка серця, порушення ЦНС, колапс, судоми	Головокружіння, блювота, брадикардія, артеріальна гіпотонія
Мекситил	Ураження печінки	Тремор, брадикардія, диспепсія
Токаїнід	Артрит, агранулоцитоз, висипка, ураження ЦНС	Диспепсія, артгіпотонія
Пропафенон	АВ – блокада	Головний біль, головокружіння, розлади зору
b-адреноблокатори	Блокада серця, дипресія ST	Нудота, діарея, арт. гіпотонія, судоми
Антагоністи кальцію	Брадикардія, набряки.	Головокружіння, слабкість, нудота, артеріальна гіпотонія
Аміодарон	Подовження PQ, альвеоліт, ураження печінки, щитоподібної залози	Нудота, головний біль, розлади зору

 Коротка характеристика найбільш уживаних антиаритмічних препаратів.

 Хінідин – еталон антиаритмічних препаратів класу ІА, що вживається більше ніж 50 років. Він має два ефекти – прямий і непрямий. Прямий здійснюється на рівні клітинних мембран, непрямий – це антихолінергічний (атропіноподібний) ефект. У результаті сумації ефектів препарату значно подовжується ефективний рефрактерний період передсердь і менше – шлуночків. Крім того, він індукує укорочення рефрактерного періоду в атріовентрикулярному з’єднанні. Хінідин може не змінювати ЧСС, але може і прискорювати її. Підвищує рівень ди-гоксину в крові, якщо призначати їх разом. Слід обережно поєднувати його з препаратами III класу, діуретичними засобами, антикоагулянтами непрямої дії. Побічні ефекти – діарея, нудота, артеріальна гіпотензія. Розширює комплекс QRS і подовжує тривалість інтервалу P–Q . Застосовують хінідин при фібриляції та тріпотінні передсердь, рецидивній шлуночковій і над ш луночко вій пароксизмальній тахікардії по 1,2-1,6 г на добу кожні 4-12 год, внутрішньовенно вводять 0,8 г хінідину в 200 мл розчину глюкози зі швидкістю 0,25 мг/хв, внутрішньом’язово призначають по 0,4 г кожні 2-4 год.

Новокаїнамід (прокаїнамід) – клас ІА – дає ефекти, подібні до таких хінідину, але він пригнічує атріовентрикулярне проведення. Виводиться 100 % у незміненому вигляді нирками, тому хворим з нирковою недостатністю призначають обережно. Препарат застосовують у лікуванні тих самих аритмій, що і хінідин, уводять 100 мг внутрішньовенно болюсно протягом 3-4хв, потім – 900мг внутрішньовенно краплинно для зняття пароксизму і всередину 1г, потім 500 мг через кожні 3 год. Якщо препарат поєднують з препаратами IІ класу, це може спричинити шлуночкову пароксизмальну тахікардію. Побічні ефекти: артеріальна гіпотензія, червоний вовчак.

Дизопірамід (ритмілен) – клас ІА – це місцевоанестезуючий засіб. Справляє сильну антихолінергічну дію і є одним з найсильніших препаратів з негативним інотропним ефектом; 90 % препарату всмоктується з травної системи. Через 2 – 3 год його концентрація в плазмі крові найвища. Виводиться нирками, 50 % – у незміненому вигляді, тому при нирковій патології використовують нижчі дози препарату. У нормі на синусовий вузол і провідність препарат не впливає, але при СССВ він ще більше пригнічує його активність, зменшує швидкість проведення імпульсу по провідній системі. Він подовжує ефективний рефрактерний період аномальних шляхів проведення. Тому при реципрокній атріовентрикулярній тахікардії, шлуночковій пароксизмальній тахікардії, фібриляції та тріпотінні передсердь дизопірамід призначають усередину по 100-200 мг, через 6 год після першої дози-300 мг. У комбінації з препаратами III класу може спричинити проаритмогенний ефект.

Лідокаїну гідрохлорид (клас ІВ) не впливає на порушення проведення імпульсів по передсердях, тому в основному використовується для лікування шлуночкових аритмій. Він пригнічує спонтанну діастолічну деполяризацію й автоматизм шлуночків, не впливає на швидкість проведення імпульсу. Близько 90 % введеного препарату метаболізується печінкою, і лише 10 % виводиться нирками у незміненому вигляді. Тому при печінковій патології дозу зменшують у 2 рази. Слід обережно поєднувати лідокаїну гідрохлорид з р-адреноблокаторами.  Його вводять внутрішньовенно болюсно по 80–100 мг, потім інфузійно —  по 2–4 мг/хв упродовж 24–30 год.

Мексилетин (клас ІВ) за структурою подібний до лідокаїну і застосовується для лікування шлуночкових аритмій. Він добре всмоктується

3         травної системи, максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 2–4 год; 70 % зв’язується  білками крові, 10 % виводиться в незміненому вигляді із сечею, а 90 % – із жовчю. Електрофізіологічні властивості мексилетину такі самі, як і лідокаїну гідрохлориду: невпливає на синусовии ритм та на ефективний рефрактернии період передсердь і шлуночків, але часто спричинює подовження рефрактерногоперіоду волокон системи Пуркіньє. Під час вживання препарату можутьвиникати  проаритмогеїший ефект, неврологічні й шлунковокишковірозлади. Тому мексилетин слід обережно застосовувати при печінковійі нирковій недостатності. Дозування препарату всередину: від 100 до 400 мг 3 рази на добу, внутрішньовенно – 100-250 мг.

Фенітоїн (дифенін) – клас ІВ – використовується для лікування аритмій, спровокованих дигіталісом. Він значно прискорює провідність по передсердях, призводячи до швидкої деполяризації передсердь, не змінюючи або незначно зменшуючи пороги атріовентрикулярного і внутрішньошлуночкового проведення. Крім того, він пригнічує спонтанну діастолічну деполяризацію й автоматизм міокарда, вкорочує тривалість потенціалу дії й ефективного рефрактерного періоду. Його вводять внутрішньовенно в дозі 125–250 мг за 1–3 хв. На 3–5с встановлюється нормальний синусовии ритм. Кожні 10–20 хв уведення можна повторювати до загальної дози 750 мг/год. Якщо немає екстремальної ситуації, то початкова доза всередину становить 200 мг, після чого призначають по 100 мг кожних 4–6 год. Підтримувальна доза – 100 мг 3–4 рази на добу. Побічні ефекти розвиваються рідко. Це пригнічення дихання і серцевої діяльності, шкірні реакції, сонливість, атаксія, нервозність, артралгія. Препарат застосовують переважно для лікування шлуночкових аритмій, які виникають унаслідок дигіталісної інтоксикації та гіпокаліємії.

Морицизин (етмозин) – клас ІС – синтезований у Росії в 1964 р. для лікування надшлуночкових і шлуночкових тахіаритмій. Добре всмоктується і метаболізується в організмі. Лише 1 % виводиться в незміненому вигляді. Час напіввиведення 2–5 год. Максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 1,5 год. Період напіввиведення препарату подовжується у хворих із серцевою і нирковою не­достатністю. Препарат подовжує синоатріальне та атріовентрикулярне проведення, не впливає на синусовии ритм, не подовжує інтервал P–Q, не змінює ефективний рефрактернии період передсердь, атріовентрикулярного з’єднання і шлуночків, але впливає на рефрактернии період додаткових шляхів проведення в обох напрямках. Показання до застосування – надшлуночкові і шлуночкові тахіаритмії. Під час вживання всередину доза морацизину становить 10–15 мг/(кг/добу) у 3 приймання. Внутрішньовенне введення в дозі 1–3 мг/кг дає терапевтичний ефект на 5-й хвилині. Побічні ефекти: гастроінтестинальні та неврологічні розлади, артеріальна гіпотензія і проаритмічні ефекти.

Пропафенон (клас ІС) швидко і майже повністю всмоктується. Біодоступність становить 50 %, максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 2 год. Час напіввиведення – 3-6 год. Швидко метаболізується в печінці і тільки 1 % виводиться із сечею. Препарат володіє слабкими β-адреноблокуючими властивостями і блокує Са²⁺-ка-нали. Здійснює потужний мембраностабілізуючий вплив, але не змінює потенціалу дії і тривалості реполяризації. Подовжує ефективний рефрактерний період додаткових шляхів проведення в обох напрямках. Як і хінідин, підвищує рівень дигоксину в крові і розширює комплекс QRS, має кардіодепресивний і проаритмогенний ефекти, здатний спричинювати диспепсичні явища. Застосовують для лікування надшлуночкових і шлуночкових пароксизмальних тахікардій, фібриляції передсердь, тріпотіння передсердь на фоні синдрому Вольфа-Паркінсона-Bайта. Уводять внутрішньовенно болюсно по 2 мг/хв і в підтр йму вальній дозівсередину по 150–300 мг 3 рази на добу.

Флекаїнід (клас ІС) – місцевоанестезуючий засіб, який добре всмоктується в травній системі. 50 % метаболізується в печінці, 30 % виводиться в незміненому вигляді із сечею, 5 % – з калом. Біодостулність становить 95 %, максимальна концентрація в крові спостерігається через 2–4 год після його вживання. Препарат не впливає на синусовий вузол, але погіршує проведення по передсердях, атріовент-рикулярному з’єднанню і пучку Гіса. Флекаїнід не впливає на ефективний рефрактерний період передсердь, атріовентрикулярного вузла і шлуночків. Пригнічує скоротливу здатність і провідну систему серця, подовжує тривалість комплексу QRS, здатний спричинювати проаритмогенний ефект. При ІХС, зокрема при інфаркті міокарда, не використовують унаслідок підвищення показників смертності. Застосовують внутрішньовенно болюсно по 1–2 мг/кг упродовж 10 хв, потім по 0,15–0,25 мг/(кг • год) і всередину по 100–400 мг 2 рази на добу.

Пропранолол (клас II) – неселективний блокатор р-адренергічних рецепторів, використовується для лікування і профілактики всіх видів тахіаритмій. Препарат пригнічує адренергічну стимуляцію серця, впливає на його електрофізіологічні властивості. Він ефективний при кате-холамініндукованих аритміях. Пригнічуючи автоматизм серця, він зменшує ЧСС. Пропранолол подовжує передсердне й атріовентрикулярне проведення.

Його призначають спочатку по 10 мг 4 рази на добу, відтак дозу поступово збільшують до 160 мг на добу. При цьому домагаються, щоб ЧСС зменшилася до 58 – 60 за 1 хв, а АТ знизився до оптимального рівня.

Бетаксолол (клас II) – високоселективний (β-адерноблокатор без внутрішньої симпатоміметичної активності з тривалим періодом напіввиведення і високою біодоступністю. З організму виводиться печінкою і нирками. Призначають по 20–40 мг 1 раз на день всередину. Не впливає на метаболізм глюкози і ліпідів. Показання до застосування: синусова тахікардія, надшлуночкова і шлуночкові екстрасистолії, профілактика пароксизмальної тахікардії, фібриляції передсердь і шлуночків.

Бісопролол (конкор) – клас II – селективний β-адреноблокатор. Застосовують по 2,5 мг, а відтак по 5 або 10 мг 1 раз на добу. Він на 50 % має гідрофільні, а на 50 % – ліпофільні властивості, тому його, як і бетаксолол, можна призначати при захворюваннях печінки і нирок. Показання до застосування: синусова тахікардія, надшлуночкова і шлу-ночкова екстрасистолії, пароксизмальна тахікардія, профілактика фібриляції та тріпотіння передсердь.

Аміодарон (кордарон) – клас III – йодований бензофурановий дериват для лікування усіх видів тахіаритмії. У разі вживання всередину він всмоктується повільно, 95 % зв’язується з білками і накопичується в печінці, жировій тканині, легенях, міокарді. Період напіввиведен-ня препарату становить 24–11 діб, тому зв’язку між дозою й ефектом немає. Він має властивості всіх антиаритмічних препаратів: антагоніст Na⁺-, К⁺-, Са²⁺-каналів, α- i β-адреноблокатор. Аміодарон подовжує тривалість потенціалу дії та рефрактерний період передсердь, шлуночків. Він знижує автоматизм синусового вузла, уповільнює час атріовентрикулярного проведення і подовжує рефрактерний період передсердь і шлуночків, збільшує рефрактерний період антеградного проведення додаткового шляху. Пероральна насичувальна доза становить 1200–1600 мг на добу протягом 1–2 тиж, потім препарат застосовують у підтриму-вальній –200–400 мг на добу – дозі. Внутрішньовенно вводять 5–10 мг/кг болюсно за 20–30 хв, потім 10–12 мг/кг за 24 год упродовж 3–5 діб. Препарат не призначають при патології щитоподібної залози, під час вживання можуть виникати фіброзуючий альвеоліт і різні побічні ефекти. Слід обережно застосовувати з препаратами ІА і II класів.

Бретиліуму тозилат (клас III) використовують для лікування резистентних шлуночкових тахіаритмій. Погано всмоктується з травної системи. Антиаритмічний ефект спостерігається через 10 хв після внутрішньовенного і через 20 хв після внутрішньом’язового введення. Виводиться нирками в незміненому вигляді, тому при нирковій недостатності дозу препарату необхідно зменшити. Ефекти бретиліуму тозилату складаються з прямого впливу на мембрани міокардіоцитів і непрямого впливу на симпатичну нервову систему серця. Завдяки прямому мембранному впливу подовжується тривалість потенціалу дії й ефективного рефрактерного періоду волокон Пуркіньє. Адренергічний вплив здійснюється через виділення норадреналіну з нервових закінчень, що може провокувати виникнення нових аритмій. Коли ефект вивільнення норадреналіну закінчується, препарат пригнічує подальше вивільнення норадреналіну, чим і пояснюється антиаритмічний ефект. Бретиліуму тозилат може усувати фібриляцію шлуночків. Призначають внутрішньовенно повільно по 5-10 мг/кг протягом 10–20 хв, кожні 15 хв можна повторювати введення препарату (але не більше ніж 30 мг/кг). Підтримувальна доза у разі внутрішньовенного введення становить 5–10 мг/кг кожні 6–8 год. Внутрішньом’язово препарат уводять у дозі 5-10 мг/кг кожні 6-8 год. З побічних ефектів слід відзначити артеріальну гіпотензію, запаморочення, судоми, нудоту і блювання. Найбільш небажаним ефектом є виникнення нової шлуночкової аритмії.

Соталол (клас III) – це некардіоселективний  бета-адреноблокатор, блокатор К⁺-каналів. Він швидко всмоктується, і через 2 год в плазмі крові спостерігається максимальна його концентрація. Близько 75 % виводиться із сечею, 25 % – із жовчю. Під час внутрішньовенного введення період напіввиведення становить 6–8 год. Соталол подовжує тривалість потенціалу дії внаслідок пролонгації реполяризації, подовжує ефективний рефрактерний період усіх складових провідної системи серця, міокарда передсердь і шлуночків, подовжує інтервал P–Q, погіршує провідність і скоротливу здатність міокарда. Використовують для лікування надшлуночкової та шлуночкової пароксизмальної тахікардії. Він спричинює деякі побічні і небажані ефекти: бронхоспазм, синдром Рейно, можливі загострення захворювань периферійних судин. З обережністю застосовують при цукровому діабеті, гіперліпідеміях. Призначають всередину по 160–240 мг на добу в 2 приймання, внутрішньовенно – по 1,5 мг/кг.

Верапаміл (клас IV) – це дериват папаверину гідрохлориду, який має електрофізіологічні властивості. Це найважливіший препарат для лікування над шлуночкових аритмій, належить до групи блокаторів Са²⁺-каналів і, можливо, повільних Мg²⁺-каналів. Уповільнює синусовий ритм і покращує проведення імпульсу в атріовентрикулярному з’єднанні. Під час вживання всередину верапаміл повністю всмоктується з травної системи і метаболізується в печінці. Лише 7 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. У разі внутрішньовенного введення доза верапамілу у 8–10 разів менша, ніж під час приймання всередину, через печінковий ефект першого проходження. Тому під час зняття пароксизму верапаміл краще вводити внутрішньовенно. Його застосовують для усунення над-шлуночкових аритмій, особливо за механізмом гепінгу; при фібриляції та тріпотінні передсердь з метою зменшення шлуночкового ритму. Препарат неефективний при шлуночкових аритміях (за винятком шлуночкової тахікардії, що виходить з правого шлуночка), протипоказаний при атріовентрикулярних блокадах, реципрокній тахікардії з антеградним атріовентрикулярним проведенням, при СССВ і синусовій брадикардії. Призначають верапаміл внутрішньовенно по 0,15 мг/кг (5-10 мг болюсно) протягом 1-3 хв, потім уведення такої самої дози повторюють через 30хв. Для приймання всередину рекомендують 40-120 мг верапамілу кожні 6-8 год. Побічні ефекти: артеріальна гіпотензія, атріовент-рикулярната синоаурикулярна блокади, фібриляція шлуночків; нудота, закреп, висип, затримка сечі.

Лікарські речовини, які змінюють функцію тромбоцитів

Тромбоз судин починається з адгезії, агрегації тромбоцитів і завершується утворенням фібрину. В результаті адгезії тромбоцитів до пошкодженої судинної стінки вивільняється АДФ, який викликаєагрегацію тромбоцитів.

У зв’язку з цим речовини, які порушують агрегацію тромбоцитів, можуть служити засобами для запобігання утворення тромбів. Застосовують для лікування тромбозів.

Відомо, що кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол порушують процес агрегації тромбоцитів і можуть бути використані для профілактики і лікування внутрішньо-судинного зсідання крові.

Класифікація препаратів, які впливають на зсідання крові

1 . Антиагрегантні засоби (лікарські речовини, які зменшують агрегацію тромбоцитів)

а) Інгібітори циклооксигенази (кислота ацетилсаліцилова, індометацин);

б) Інгібітори тромбоксансинтетази (дазоксибен);

в) Простацикліни, синтетичні аналоги (ілопрост, тапростен);

г) Інгібітори фосфодіестераз (дипіридамол, трентал, папаверин, продектин);

д) альфа-адрено- і серотоніноблокатори (бівалін);

е) блокатори кальцієвих каналів (верапаміл).

2. Антикоагулянти :

А. Прямої дії (гепарин, кальципарин, еноксипарин, фраксипарин, гірудин, гепариноїди, цитрат натрію).

Б. Непрямої дії – речовини, які пригнічують синтез протромбіну і проконвертину в печінці:

а) похідні кумарину (неодикумарин, дикумарин, синкумар);

б) похідні індандіону – фенілін.

3.Фібринолітичні засоби:

а) Прямої дії (фібринолізин);

б) Непрямої дії (стрептокіназа, стрептодеказа, урокіназа) .

4.Гемостатичні засоби (коагулянти):

а) Засоби, які діють специфічно і підсилюють агрегацію тромбоцитів (етамзилат, добезилат-кальцію, андроксон, серотонін). Фактори зсідання крові (фібриноген); препарати вітаміну К –фітоменадіон, вікасол; препарати кальцію. Антифібринолітичні засоби (кислота амінокапронова, амбен, контрикал, трасилол). Антигепаринові засоби (полібрен, протаміну сульфат);

б) Препарати місцевої дії (тромбін);

в) Препарати неспецифічної і резорбтивної дії (препарати кальцію, вітаміни групи В і С, глюкокортикоїди).

Засоби, які впливають на агрегацію тромбицитів

Пусковим механізмом процесу зсідання крові є пошкодження тромбоцитів, або стінки судин. Молекулярний процес пускового механізму відбувається внаслідок збільшення перекисного окислення ліпідів мембран тромбоцитів і ендотелію, які запускаються найрізноманітнішими причинами.

Зменшують утворення тромбоксану А 2 речовини, які знижують агрегацію тромбоцитів.

 Кислота ацетилсаліцилова, яка блокує ЦОГ.

Цей вплив кислоти ацетилсаліцилової на початкову фазу тромбоутворення проявляється в невеликих дозах – 0,08-0,3 г один раз на день або через день протягом тривалого часу. В цих дозахпрепарат порушує синтез тромбоксану А₂. Шляхом необоротнього ацетилювання циклооксигенази антиагрегантна дія зберігається декілька днів, бо інгібуючий вплив кислоти ацетилсаліцилової нациклооксигеназу тромбоцитів необоротний. Ці елементи крові синтезувати фермент не можуть, бо позбавлені ядер. Відновлюється циклооксигеназа лише в процесі утворення нових тромбоцитів.Відновлення же цього ферменту в стінці кровоносних судин завершується протягом декількох годин. Тому відновлення вмісту тромбоксану А₂ продовжується декілька діб, тоді як простацикліну -набагато скоріше. При збільшенні дози він починає гальмувати утворення простацикліну в ендотеліальних клітинах судин  середника, який попереджує агрегацію тромбоцитів. У зв’язку з цимантиагрегантна дія препарату зменшується.

Блокування ЦОГ приводить до порушення синтезу циклічних ендопероксидів та їх метаболітів – тромбоксану і простацикліну. Дія кислоти ацетилсаліцилової залежить також від віку і дози. Так, умолодих людей малі дози подовжують, а великі дози не впливають на час кровотечі, тоді як у старших людей всі дози ацетилсаліцилової кислоти подовжують час кровотечі.

Гальмують агрегацію тромбоцитів також верапаміл, дипіридамол (курантил), індометацин, нітрати, антиоксиданти.

Дипіридамол (курантил) також проявляє антиагрегантну дію. Як і кислота ацетилсаліцилова, гальмує агрегацію тромбоцитів і перешкоджає утворенню тромбів у судинах. Тому вінвикористовується для попередження післяопераційних тромбозів, при інфаркті міокарда, порушеннях мозкового кровообігу. Є активним коронаролітиком. Як антиагрегантний засіб використовуєтьсяпо 1 таблетці 3 рази на день.

Дипіридамол, на відміну від кислоти ацетилсаліцилової, краще переноситься хворими, не проявляє ульцерогенної дії. В окремих випадках спостерігається почервоніння обличчя, тахікардія,алергічна шкірна висипка. Препарат протипоказаний при атеросклерозі вінцевих артерій.

Принцип антиагрегантної дії простацикліну. Простациклін є антагоністом тромбоксану А 2, гальмує агрегацію тромбоцитів, утворення тромбоксану А 2, сприяє накопиченню цАМФ, який розширюєсудини і, таким чином, запобігає умовам запуску процесу зсідання крові.

Дипіридамол , агтуран, пентоксифілін блокують тромбоцитарний фермент фосфодіестеразу і значно підвищує вміст у тромбоцитах цАМФ. Крім того, дипіридамол посилює дію аденозину, якийгальмує агрегацію тромбоцитів.

Агрегацію тромбоцитів гальмують також кислота нікотинова, фібрати, нітрати, бета-адрноблокатори, антагоністи кальцію.

Рекомендації щодо окремих антитромбоцитарних агентів

Аспірин (ацетилсаліцилову кислоту) в 1887 році синтезував німецький хімік Фелікс Хофман і сьогодні вона вважається золотим стандартом антитромбоцитарної стратегії. Широке використання аспірину як дезагреганта припадає на 70-ті роки минулого століття.

Хоча період напівжиття аспірину становить 20 хвилин, антитромбоцитарний ефект утримується 24–48 годин і зберігається ще 7 днів після відміни препарату. Простежується дозозалежний ефект впливу аспірину на TхA2, PG12.АСК викликає ацетилювання гідроксильної групи серину в положенні 529 поліпептидного ланцюга тромбоцитарної циклооксигенази і таким чином незворотно гальмує її активність (рис. 2). Внаслідок цього зменшується утворення PGG2 і врешті-решт тромбоксану А2. Таким чином, АСК незворотньо інгібує ЦОГ-1 ацетилюванням v.рortae з тривалою супресією ТхА2. Цей механізм вперше був розкритий Джоном Вейном, за що йому була присуджена Нобелівська премія.

Кумулятивна природа ацетилювання ЦОГ-1 зумовлює клінічну ефективність низьких доз АСК (30–50 мг). Ризик виникнення гастроінтестинальних кровотеч залежить від інактивації ТхА2, інгібіції ЦОГ залежної цитопротекції, тобто погіршення PGE2 цитопротекції мукози. Ризик кровотеч зростає в 2 рази при застосуванні аспірину в дозі 75–100 мг, в 4–6 разів — при використання аналгезуючих, протизапальних доз. Таким чином, рекомендовано щоденне застосування аспірину при всіх клінічних станах, за яких антитромбоцитарна профілактика є визнаною. Через гастроінтестинальну токсичність і її потенційний вплив на комплаєнс лікарям слід надавати перевагу низьким дозам аспірину. Для тривалої профілактики серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів групи високого ризику доказана ефективність підтримуючої дози аспірину 75–100 мг (при ризику коронарних подій > 3 % на рік).

У клінічних ситуаціях, коли слід терміново досягти антитромботичного ефекту (гострий коронарний синдром, ішемічний інсульт) навантажувальна доза аспірину сягає 160 мг, що забезпечує швидку завершену інгібіцію ТхА2 агрегації. Тести, що характеризують функцію тромбоцитів, для оцінки антитромбоцитарного ефекту аспірину не потрібні. Через відсутність рандомізованих досліджень, які б підтвердили ефективність цитопротекторної стратегії, при застосуванні аспірину в дозах 75–100 мг не рекомендується рутинно використовувати інгібітори протонної помпи чи цитопротектори.

Не так давно додатковий мета-аналіз Antiplatelet Trialists Collaboration визначив показання щодо застосування аспірину, які мають поширюватися і на пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД), захворюваннями периферичних артерій, стенозом сонних артерій і термінальною стадією захворювань нирок, які вимагають гемодіалізу. Проведений мета-аналіз ефективності АТТ у хворих на ЦД з встановленою оклюзією судин довів її ефективність. Проте у пацієнтів з ЦД її користь до кінця не з’ясована, хоча 1/4 цих пацієнтів приймає аспірин. АТТ захищає від серйозних кардіальних подій хворих з хронічною нирковою недостатністю, але при цьому підвищується ризик кровотеч. Інтерес викликає вплив аспірину на стан пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності.

Цікавим залишається питання аспіринорезистентності. Аспірин — умовно оптимальний препарат, але приблизно у 40 % осіб з різноманітними клінічними проявами атеротромбозу відмічається так звана резистентність до АСК. Прийом АСК не викликає значущого зменшення агрегаційних відповідей тромбоцитів in vitro і антитромбоцитарний ефект відсутній. Цим пояснюється існуюча кореляція між аспіринорезистентністю і ускладненим перебігом, виникненням у цієї групи хворих інсультів, ГІМ. Біохімічна резистентність не коректується збільшенням дози аспірину. Останнім часом доведений зв’язок між аспіринорезистентністю і встановленням генетичної схильності з поліморфізмом тромбоцитів (алеля PLA2 GP ІІІа).

Не встановлена очікувана кардіопротекція від застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП); їх потенційні серцево-судинні ефекти досліджені ще недостатньо і, можливо, неадекватно. Ось чому пацієнти з артритами, які раніше перенесли судинну подію, не повинні припиняти лікування низькими дозами аспірину.НПЗП зворотно інгібують ЦОГ-1 шляхом ацетилювання і за механізмом дії дещо схожі на аспірин. НПЗП, зворотно з’єднуючись з активним центром ЦОГ-1, тимчасово пригнічують його, тобто конкурують за зв’язок ЦОГ-1 з аспірином. Антиагрегаційний ефект залежить від дози препарату. НПЗП вимагають призначення декілька разів на добу, терапевтично є нееквівалентними, потенційно порушують баланс між синтезом ТхА2 і PG12. При одночасному застосуванні традиційних НПЗП (ібопрофен) і аспірину через їх потенційну фармакодинамічну взаємодію знижується кардіопротекція аспірину. Для пацієнтів, лікованих низькими дозами аспірину і яким показані НПЗП, ефективнішим буде використання інгібіторів ЦОГ-2. Таким чином, пацієнтам з присутніми факторами ризику інгібітори ЦОГ-2 слід поєднувати з малими дозами аспірину.

Тиклопідин

Значення тиклопідину при терапевтичному застосуванні до кінця ще не визначене. Великомасштабні порівняльні дослідження між двома тієнопіридинами (тиклопідином і клопідогрелем) не проводилися. Непряме порівняння вказало на низьку кістково-мозкову токсичність клопідогрелю. Ефективність застосування тиклопідину при лікуванні хворих з перенесеним ГІМ не доведена.

Клопідогрель

Переваги клопідогрелю над аспірином є статистично невизначеними. У пацієнтів високого ризику цереброваскулярних і судинних подій клопідогрель у дозі 75 мг може бути прийнятною альтернативою протипоказаному низькодозовому аспірину. Тиклопідин і клопідогрель структурно подібні, інгібують АДФ індуковану агрегацію, здійснюють непрямий ефект на метаболізм арахідонової кислоти, короткоживучі активні метаболіти трансформуються на рівні печінки, дія наступає повільніше, тому існує необхідність ударних доз. Тиклопідин потребує лабораторного контролю кожні 2 тижні 3 місяці підряд. При його використанні у дозі 500 мг спостерігається більш повільний антитромбоцитарний ефект, ніж у клопідогрелю. Кумулятивна антитромбоцитарна інгібіція зумовлює фармакодинамічну подібність клопідогрелю і аспірину, чим пояснюється повернення функції тромбоцитів через 7 днів після відміни препаратів. Постійний дефект тромбоцитарного протеїну, який не відновлюється під час 24-годинного інтервалу, незважаючи на короткий період півжиття, потребує застосування клопідогрелю 1 раз на день. При застосуванні клопідогрелю в дозі 100 мг чи тиклопідину в дозі 500 мг час кровотечі зростає в 1,5–2 рази.

За результатами досліджень CURE визнано нове показання до застосування клопідогрелю — ГКСБПST. Спочатку застосовується навантажувальна доза 300 мг, з наступним переходом на 75 мг щоденно.Для перегляду існуючих рекомендацій необхідна угода експертів з таких питань: час застосування ЧКВ відносно прийому клопідогрелю, тривалість його застосування, комбінація клопідогрелю з антагоністами GP ІIв/IIIа рецепторів. На сьогодні в дослідженні Сhinese cardiac study (CCS-2) оцінюється ефективність застосування комбінації клопідогрелю й аспірину при ГКС з елевацією ST.

ПЛАВІКС

Загальна характеристика:

склад:1 таблетка містить 75 мг клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи; допоміжні речовини: манітол, целюлоза мікрокристалічна 90 мкм, макрогол 6000, гідроксипропіл целюлоза низько заміщена, олія касторова гідрогенізована, Опадрі 32К 14834 (лактоза, гіпромелоза, титану діоксид, триацетин, заліза оксид червоний), віск Карнауба.

Форма випуску.Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Антитромботичні засоби. Код АТС BO1A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язуванняаденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ, і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів.

Для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів необхіднабіо трансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель не зворотно зв’язується зАДФ-рецепторами тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію зклопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; ця дія прогресивно посилюється, і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегація тромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівняв середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика. Після повторного перорального прийому дози 75 мг надобу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки вплазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50%, виходячи з рівня метаболітівклопідогрелю, що виводяться з сечею.

Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/лпісля застосування повторних пероральних доз 75 мг) спостерігається приблизно через годину після прийому.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель із подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється, переважно, ізоферментами цитохрому Р₄₅₀2В 6 і 3А 4 та меншою мірою –1А 1, 1А 2 і 2С 19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт в плазмі не виявляється.

Кінетика основного циркулюючого метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв’язуються збілками людської плазми in vitro (98% і 94% відповідно). Зв’язування не насичується in vitro у широкому діапазоні концентрацій.

Після застосування пероральної дози клопідогрелю з міткою¹⁴Сблизько 50% препарату виділяється з сечею та приблизно 46% з калом протягом 120годин після прийому. Період напів виведення головного циркулюючого метаболіт установить 8 годин після одноразового й повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту у плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатині ну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особамиз захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатині ну від 30 до 60мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25%), ніж спостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів.

Фармакокінетика і фармакодинаміка клопідогрелю визначалися під час досліджень з однократними та повторними дозами з залученням як здорових осіб, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh клас А або В). Застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовий дозі, так і у стані рівноваги, була у багато разів вище у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту у плазмі, а також діяклопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч, були порівнянними в обох цих групах.

Показання для застосування.Профілактика проявів атеротромбозу удорослих:

у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в терміни від кількох днів до 35 після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в терміни від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

у хворих з:

гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) у комбінації з ацетил саліциловою кислотою;

гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетил саліциловою кислотою, у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.

Спосіб застосування та дози.Дорослі та хворі літнього віку. Плавікспризначають по 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) – лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг одинраз на добу (з ацетил саліциловою кислотою (АСК) в дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетил саліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST – клопідогрельпризначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози у комбінації з АСК, з тромболітиками або без них. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

  Діти та підлітки. Безпека та ефективність препарату в осіб вікомдо 18 років не встановлені.

Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, пептична виразка або внутрішньо черепний крововилив. Спадкоємна непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушеннямальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і годування груддю. Діти віком до 18 років.

Дипіридамол

Комбінація низькодозового аспірину і дипіридамолу (200 мг) двічі на добу є прийнятною для ініціальної терапії пацієнтів з некардіоемболічними церебрально-ішемічними подіями. Дипіридамол не може бути рекомендований у цій комбінації для лікування хворих на ІХС.

Антагоністи GP IIB/IІІa рецепторів абсиксимаб, ептифібатид, тирофібан

Співвідношення користь–ризик у антагоністів GP ІІв/ІІІа не з’ясована для пацієнтів з ГКС, які не плануються для ранньої реваскуляризації на відміну від пацієнтів, які підлягають ЧКВ. Інтенсифікація АТТ з додаванням в/в блокаторів GP IIB/ IIІa є власне вдалою стратегією для зниження ризику інтервенційнозалежних тромботичних ускладнень. Застосування препаратів є ефективним у хворих на ЦД як при проведенні ЧКВ, так і при ГКС.

Мета-аналіз чотирьох великих досліджень (BRAVO, EXCITE, OPUS, SYMPHONY) не зміг виявити позитив їх застосування (per os) через зростання загальної смертності і не приніс очікуваних результатів.

Інші антитромбоцитарні препарати (sulfinpyrazon, flurbiprofen, indobufen, triflusal)

Пряме рандомізоване порівняння цих антитромбоцитарних засобів з аспірином дало статистично невизначені результати. Тому використання цих препаратів замість аспірину не рекомендоване.

Доцільність тривалого застосування антитромбоцитарних препаратів незаперечна, природними є намагання якимось чином “зробити стрибок далі аспірину”.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Антикоагулянти прямої дії – гепарин і його аналоги взаємодіють з компонентами згортання крові. Діють як в організму (in vivo) так і поза організмом (in vitro). Гепарин природна речовина, яка укомплексі з ліпопротеїдами знаходиться у тучних клітинах печінки і легень. Гепарин забезпечує рідкий стан крові у непошкодженій судинній системі. Являє собою мукополісахарид, містить великукількість естерифікованої сірчаної кислоти, яка забезпечує йому електровід’ємний заряд.

Антикоагулянтна активність гепарину обумовлена сильним від’ємним зарядом, завдяки якому утворюються комплекси з позитивно зарядженими протеїдами, в тому числі з тими, що беруть участь усистемі зсідання крові.

Фармакологічні властивості гепарину

Гепарин – це натуральний компонент крові. Відкритий в 1916 році студентом-медиком McLean. Введений у медичну практику в 30-40 роках ХХ століття. Отримують його із слизової оболонки кишечника свиней та легенів великої рогатої худоби. В організмі синтезується тучними клітинами. Як лікарський препарат являє собою неоднорідну суміш мукополісахаридних ланцюгів в сполуці з білком. Молекулярна маса окремих інгредієнтів складає від 3000 до 30000 дальтон.

Гепарин блокує зсідання крові, як у організмі, так і поза організмом (у пробірці). Можливо гепарин діє на всі три стадії процесу коагуляції. У крові гепарин взаємодіє з ко-фактором – антитромбіном – порушує перетворення фібриногену в фібрин. Крім того, гепарин пригнічує фактори, які активують перехід протромбіну у тромбін. У великих дозах гальмує агрегацію тромбоцитів. Подібно до гепарину діє гірудин.

Його ефект зумовлений прямим впливом на систему зсідання крові. Гепарин стримує агреацію тромбоцитів через взаємодію з антитромбіном ІІІ (мал.). Він є натуральним інгібітором факторів згортання крові родини сироваткових протеаз, зокрема, фактора Ха (Стюарта-Провера), тромбіну (ІІа), а також факторів ІХа (Крістмаса), ХІа (Розенталя), ХІІа (Хагемана), причому, тромбін є найбільш чутливим до його інгібуючої дії. Відповідну роль в антикоагуляційному ефекті гепарину відіграє також його здатність збільшувати продукцію інгібітора тканиного фактору і підсилювати фібриноліз шляхом стимуляції утворення інактиватора плазміногену.

 Після введення гепарину у вену пригнічення зсідання крові настає негайно і ця дія продовжується 4-5 год, а при підшкірному, введенні – відповідно через 40-60 хв і продовжується 8-12 год. При підшкірному, особливо внутрішньом’язовому, введенні препарату можуть виникати гематоми, тому такі уведення не рекомендуються. Найбільш доцільним є внутрішньовенне введення гепарину через кожні 4-6 год в дозах 75-100 ОД/кг при постійному лабораторному контролі. Для профілактики гепарин уводиться підшкірно в невеликих дозах – по 5000 ОД кожні 8-12 год.

Інактивується у печінці.

Крім основної, антикоагулянтної, дії, гепарин знижує вміст у крові ліпідів. У хворих з набряками підвищує екскрецію з сечею іонів натрію, хлоридів і води. Втрата іонів натрію супроводжується затримкою іонів калію. Застосовується гепарин для профілактики і лікуваня тромбоемболічних захворювань і їх ускладнень, для попередження й обмеження тромбоутворення при оперативних втручаннях, при гострому інфаркті міокарда, для підтримання рідкого стану крові в апаратах штучного кровообігу й апаратурі для гемодіалізу тощо. Навіть підшкірне профілактичне введення гепарину зменшує частоту виникнення і летальність від емболії легеневих судин.

Крім антикоагулянтних гепарин, і має ряд якостей, які сприяють його широкому застосуванню в клінічній практиці. Це, перш за все, протизапальна дія, яка здійснюється через пригнічення хемотаксису нейтрофілів, пригнічення активності міелопероксидази, лізосомальних протеаз, вільних радикалів, пригнічення функції Т-лімфоцитів і факторів комплемента. Крім того, для цього препарату характерний антимітогенний і антипроліферативний вплив на гладенькі м’язи судин, пониження ним в’язкості плазми, стимуляції ангіогенезу. Гепаринотерапія покращує коронарний кровообіг і функцію міокарда за рахунок розвитку колатералів у хворих на гострий інфаркт міокарда.

Гепарин впливає також на обмін ліпідів. Він стимулює виділення ліпопротеїнової і печінкової ліпази, які забезпечують внутрішньосудинні процеси деліпідизації хіломікронів і ліпопротеїнів дуже низької щільності із ендотелію в судинне русло. Внаслідок цього підвищується концентрація вільних жирних кислот в плазмі, які використовуються організмом як джерело енергії.

Основною небезпекою при застосуванні гепарину є кровотечі, особливо у літніх жінок і при нирковій недостатності, у зв’язку з передозуванням. Це, перш за все, гематурія, гемартрози, кровотечі вШКТ (особливо при виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки). Можлива поява алергічних реакцій у вигляді кропив’янки, затрудненого дихання, набряку слизової оболонки носа. Нерідко виникає також імунна тромбоцитопенія через утворення антитіл до F_c– рецепторі, тромбоцитів, які викликають їх активацію і звільнення 4-го фактора. Це може призводити до внутрішньосудинного згортання крові з появою артеріальних і венозних тромбів, які складаються переважно з тромбоцитів, лейкоцитів і пониженого вмісту фібрину. Вони погано піддаються лікуванню. Тривале використання гепарину(більш 1 міс) може ускладнюватись розвитком остепорозу і переломами кісток, особливо у хворих похилого і старечого віку.

Гепарин не можна застосовувати при захворюваннях, які супроводжуються зниженням зсідання крові і підвищеною проникністю судин, виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки,гемороїдальних і маткових кровотечах, відразу після проведених хірургічних операцій, гемофілії, внутрішньочеревному крововиливі, активному туберкульозі, тяжких захворюваннях печінки і нирок тощо.

 При передозуванні гепарину необхідно ввести внутрішньовенно його антагоніст – протаміну сульфат – до 5 мл 1 % розчину дуже повільно під контролем проби на швидкість зсідання крові. Він взаємодіє із гепарином з утворенням неактивного стабільного комплексу. На кожні 100 ОД гепарину, які слід нейтралізувати, необхідно ввести 1 мг протаміну сульфату.

 В 70-х роках ХХ століття було встановлено, що низькомолекулярні фракції, які отримані із звичайного гепарину шляхом хімічної або ферментативної деполімеризації, також являють собою неоднорідну суміш полісахаридних ланцюгів різної довжини з середньою молекулярною масою 4000-6500 дальтон. Перші фармакологічні дослідження показали, що поряд із втратою молекулярної маси гепарини прогресивно втрачають свої антикоагулянтні властивості, але в повній мірі зберігіють антитромботичний потенціал. Такі низькомолекулярні препарати мають перевагу перед не фракціонованим гепарином в біодоступності, фармакокінетиці, фармакологічних властивостях. Доказана їх перевага, безпечність і ефективність в попередженні і лікуванні венозного тромбозу і емболії. Тому в останні роки нефракційний гепарин почали активно замінювати на препарати, які містять гепарин низької молекулярної маси.

 Низькомолекулярні гепарини – дальтепарин, еноксапарин, кальципарин, ревіпарин, тинзапарин, фраксипарин. Встановлено, що при зменшенні молекулярної маси фракцій гепарину зростає їх здатністьін активувати фактор Ха (протромбркіназа) і зменшує інгібування тромбіну. Порівняно з гепарином низькомолекулярні гепарини мають меншу активність, але більш ефективно запобігають утворенню тромбів. Максимальна терапевтична концентрація розвивається через 1,5 години і триває до 10 годин.

Низькомолекулярні гепарини менш токсичні. Вони лише в незначній кількості зв’язуються з білками на поверхні тромбоцитів і з їх 4-м фактором, що обумовлює мінімальний ризик тромбоцитопенії. Цей факт, як і відсутність впливу на судинну проникність, створює передумови для профілактики геморагічних ускладнень. Якщо вони і появляються, то використовувати протамін мало перспективно;тоді вдаються до введення свіжозамороженої плазми. Низькомолекулярні гепарини рідше, ніж нефракційний препарат, викликають остеопороз.

КЛЕКСАН

Загальна характеристика:

  міжнародна назва: еноксапарин;

склад:1 мл розчину містить: 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мгеноксапарину натрію.

2 000 анти-Ха МО/ 0,2 мл еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг;

4 000 анти-Ха МО/0,4 мл еквівалентно еноксапарину натрію 40 мг;

8 000 анти-Ха МО/0,8 мл еквівалентно еноксапарину натрію 80 мг;

допоможні речовини: вода для ін’єкцій.

Форма випуску.Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка.Еноксапарин натрію єнизь комолекулярним гепарином (середня молекулярна маса 4 500 дальтон), в якому роз’єднана антитромботична та антикоагулянт на активність стандартного гепарину. Еноксапарин має високу анти-Ха-активність (100 МО/мл) та низьку анти-ІІа абоанти тромбінову активність (28 МО/мл). При застосуванні у рекомендованих дозахза різними показаннями еноксапарин не збільшує час кровотечі. У профілактичних дозах еноксапарин натрію не призводить до суттєвих змін активованого частковоготромбопластинового часу (aЧТЧ), а також не впливає на агрегацію тромбоцитів ізв’язування фібриногену з тромбоцитами.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні параметри препарату оцінюються за змінами анти-Ха- таанти-ІІа-активності у плазмі в часі у рекомендованих діапазонах доз. Біодоступність. Після підшкірного введення еноксапарин натрію швидко і повністю всмоктується. Всмоктування прямо пропорційно введеній дозі та має лінійний характер. Абсолютна біодоступність натрію еноксапарину після підшкірного введення становить майже 100%. Середня величина максимальної анти-Ха- активності вплазмі крові спостерігається між 3-ю і 5-ю годиною після підшкірного введення:0,18+0,04 МО/мл після введення 2 000 анти-Ха МО та 0,43+0,11 МО/мл після введення 4 000 анти-Ха МО) та 1,01+0,14 МО/мл після введення 10 000 анти-Ха МО. Середня величина максимальної анти-ІІа-активності спостерігається приблизно на 4-й годині після підшкірної ін’єкції 4 000 анти-Ха МО, тоді як при дозі 2 000анти-Ха МО цю активність неможливо визначити традиційним амідолітичним методом. Об’єм розподілу анти-Ха- активності натрію еноксапарину майже такий самий, як іоб’єм циркулюючої крові. Біо трансформація. Метаболізм еноксапарину відбувається у печінці шляхом десульфатації та/або де полімеризації до різновидів гепарину низької молекулярної маси із суттєво зменшеним біологічним потенціалом. Періоднапів виведення анти-Ха-активності дорівнює приблизно 4 годинам при однократній ін’єкції та 7 годинам – при повторному введенні. Анти-Ха-активність визначається приблизно до 24-ї години після підшкірного введення 4 000 анти-ХаМО натрію еноксапарину. Нирковий кліренс активних метаболітів становить 10%, загальна ниркова екскреція – 40% дози препарату. Виведення еноксапарину триває довше в осіб похилого віку (період напів виведення становить 6-7 год). У хворихз нирковою недостатністю (кліренс креатині ну <30 мл/хв) AUC суттєво зростає (на 65%) при повторному введенні 4 000 анти-Ха МО 1 раз на добу. Фармакокінетичні параметри залишаються незміненими у пацієнтів з нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі.

Показання для застосування.

–Профілактика венозного тромбозу і емболії при ортопедичних або загально хірургічних операціях;

профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних хворих, які перебувають на ліжковому режимі лікування у зв’язку з гострими захворюваннями (серцева недостатність клас ІІІ або ІV за класифікацією NYHA, дихальна недостатність, тяжкий гострий інфекційний процес, ревматичні захворювання);

попередження тромбоутворення в екстракорпоральному контурі пригемодіалізі;

лікування тромбозу глибоких вен, який супроводжується або несу проводжується тромбоемболією легеневої артерії;

лікування нестабільної стенокардії і гострої фази інфаркту міокарда беззубця Q у комбінації з аспірином.

Спосіб застосування та дози.1 мг (0,01 мл) еноксапарину натрію відповідає приблизно 100 одиницям активності анти-Ха МО. Еноксапарин слід вводити підшкірно при профілактичному і лікувальному застосуванні тавнутрішньо венно – для анти коагуляції у практиці гемодіалізу. Еноксапарин не дозволяється вводити внутрішньом’язово. Препарат рекомендовано для застосування тільки при лікуванні дорослих.

Техніка підшкірного введення: попередньо наповнені шприци готові до використання. Щоб запобігти втраті лікарського препарату, пухирець повітря, який міститься у шприці, не слід випускати перед ін’єкцією. Підшкірну ін’єкціюкраще виконувати, коли пацієнт перебуває у лежачому положенні. Препарат вводятьу підшкірно-жирову тканину передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки, чергуючи правий та лівий бік. Ін’єкція полягає у введенні голки (наповну її довжину) перпендикулярно до поверхні складки шкіри, утвореної між великим і вказівним пальцем. Шкірну складку необхідно утримувати протягом усієї ін’єкції.

Профілактика венозного тромбозу: при операціях у дорослих з помірним ризиком тромбоутворення (наприклад в абдомінальній хірургії) і у хворих без високого ризику тромбоемболії препарат вводять у дозі 2 000 анти-Ха МО, 1 разна добу, підшкірно.

  Дорослим пацієнтам з високим ризиком тромбоемболій (операції на кульшовому, колінному суглобах; операції в онкологічних хворих) еноксапарин вводять підшкірно, у дозі 4 000 анти-Ха, 1 раз на добу. У загальній хірургії перша доза повинна бути введена за 2 години до оперативного втручання, в ортопедичній хірургії першадоза має бути введена за 12 годин до оперативного втручання. Тривалість профілактичного лікування становить у середньому 7-10 днів. В ортопедії доведена ефективність лікування еноксапарином у дозі 4 000 анти-Ха 1 раз надобу протягом чотирьох тижнів.

У терапевтичних хворих, які перебувають на ліжковому режимі, з метою профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень рекомендована дозаеноксапарину натрію становить 4 000 анти-Ха МО (0,4 мл), 1 раз на добу, шляхом підшкірної ін’єкції. Еноксапарин натрію призначають щонайменше на 6 днів, триває лікування не більше 14 днів.

Попередження тромбоутворення в екстракорпоральному кровообігу при проведенні гемодіалізу: рекомендована доза для дорослих – 100 анти-Ха МО/кг маси тіла пацієнта. Еноксапарин вводять в артеріальну магістраль контуру на початку сеансу діалізу. Антикоагулянтного ефекту цієї дози, як правило, достатньо для проведення 4-годинного діалізу; при виявленні кілець фібрину може бути введена додаткова доза 50-100 анти-Ха МО/кг.

Для пацієнтів з високим ризиком кровотечі доза еноксапарину повинна бути знижена до 50 анти-ХаМО/кг при подвійному судинному доступі та до 75 анти-Ха МО/кг – при єдиному доступі. Якщо виникають фібринові кільця, можна призначити наступну дозу від 50до 100 анти-Ха МО/кг.

Лікування тромбозу глибоких вен, який супроводжується або несу проводжується тромбоемболією легеневої артерії:еноксапарин натрію призначають підшкірно, 1 раз на добу, в дозі 150 анти-Ха МО/кг або двічі на добу, в разовій дозі 100 анти-Ха МО/кг, кожні 12 годин. Тривалість лікування становить у середньому 10 діб. За необхідності одночасно призначають пероральні антикоагулянти. Лікування продовжують до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту цих препаратів (міжнародне нормалізаційне співвідношення – від 2 до 3).

Лікування нестабільної стенокардії і інфаркту міокарда без зубця Q

Рекомендована разова доза еноксапарину натрію становить 100 анти-Ха МО/кг підшкірно, через кожні 12годин; одночасно призначають аспірин перорально (по 100-325 мг, 1 раз на добу). Еноксапарин натрію призначають таким пацієнтам щонайменше на 2 доби і продовжують лікування до досягнення клінічної стабілізації. Звичайно тривалість лікування становить 2-8 діб до стабілізації клінічного стану хворого. Згідно зданими багато центрових досліджень, середня тривалість лікування становила 3-4доби.

Побічна дія. Можливо виникнення кровоточивості (в тому числі поодинокі випадки масивних кровотеч, зокрема за очеревинних тавнутрішньо черепних; деякі з таких випадків були летальними); можливий розвиток місцевих або загальних алергічних реакцій; тромбоцитопенія (м’яка, транзиторна, безсимптомна під час перших днів терапії; можлива імуноалергічна тромбоцитопенія з тромбозом, який у деяких випадках ускладнювався інфарктом органа або ішемією кінцівок); при тривалому лікуванні (більше п’яти тижнів) – можливий ранній розвиток остеопорозу; можливо підвищення активності трансаміназу крові; випадки нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину на фоні проведення епідуральної або спинномозкової анестезії можуть призвести дорізного ступеня неврологічних ушкоджень, у тому числі до формування довготривалих або постійних паралічів. Місцеві реакції у місці введення препарату (від легкого подразнення до болю, синці у місцях ін’єкцій, виникнення гематом, а у виняткових випадках – некроз шкіри; шкірні бульозні висипання або системні алергічні реакції, в тому числі анафілактоїдні). При виникненні подібних побічних ефектів лікування препаратом необхідно припинити.

Повідомляли про поодинокі випадки гіпер чутливості з шкірним васкулітом; безсимптомне та оборотне збільшення кількості тромбоцитів і рівнів печінкових ферментів.

Протипоказання.

Надмірна чутливість до еноксапарину, гепарину або інших гепаринів низької молекулярної маси;

гостра кровотеча або високий ризик виникнення неконтрольованої кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт.

АРИКСТРА (R) 2,5 мг/0,5 мл

Загальна характеристика:

склад:кожний шприц (0,5 мл) містить 2,5 мг фондапаринуксу натрію;

допоміжні речовини:натрію хлорид, вода для ін’єкцій, кислота соляна, натрію гідроксид.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій у попередньо наповнених шприцах.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фондапаринукс є синтетичним і селективним інгібітором активованого фактора Х (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу є результатом селективного пригнічення фактора Ха, опосередкованого анти тромбіномIII (АТІІІ). Вибірково зв’язуючись з АТIII, фондапаринукс потенціює (приблизно в 300 разів) вихідну нейтралізацію фактора Ха анти тромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує як створення тромбіну, так іформування тромбів. Фондапаринукс не інактивує тромбін (активований фактор IIа) та не діє на тромбоцити.

У дозі 2,5 мг Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 мл не впливає ні на результати звичайних коагуляцій них тестів, таких як активований частковийтромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або протромбіновий час (ПЧ)/міжнародна нормалізована пропорція (INR) у плазмініна час кровотечі або фібринолітичну активність.

Фондапаринукс не дає перехресних реакцій із сироваткою хворих згепарин-індукованою тромбоцит опенією.

Клінічні дослідження. Профілактика тромбоемболії вен у хворих, які перенесли ортопедичні операції у зв’язку з переломом стегна та ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба і які отримували лікування протягом 9 діб. Результати досліджень продемонстрували, що введення Арикстри^(R)2,5мг/0,5 мл у дозі 2,5 мг на добу через 6-8 годин після операції призводило до достовірного зниження тромбоемболічних ускладнень, які спостерігалися протягом 11 діб після операції.

В дослідженнях порівняно з эноксапарином, що вводився за 12 годин до хірургічного втручання у дозі 40 мг на добу, великі кровотечі відзначалися в 2,8% хворих, які одержували фондапаринукс у рекомендованій дозі, порівняно з 2,6% хворих, які одержували еноксапарин.

Профілактика тромбоемболії вен у хворих після операцій у зв’язку зпереломом стегна та тих, які отримували лікування до 24 діб після початкової профілактики протягом 1 тижня. Застосування Арикстри^(R)2,5 мг/0,5мл спричиняло достовірне зниження загальної частоти тромбоемболічних ускладнень і частоти симптоматичної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен і/аботромбоемболія легень) порівняно з плацебо.

Великі кровотечі з операційної рани спостерігалися у 8 хворих (2,4%), які отримували Арикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл, і у 2 хворих (0,06%), які отримували плацебо.

 Фармакокінетика. Всмоктування. Після підшкірного введенняфондапаринукс цілком і швидко всмоктується (абсолютна біодоступність 100%). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 млмолодим здоровим добровольцям максимальна концентрація в плазмі (середня С_макс= 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації вплазмі, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення.

Метаболізм. Остаточна оцінка метаболізму фондапаринуксу ще не проведена, але ознак його метаболізму та створення активних метаболітів не виявлено.

Фондапаринукс не інгібує ферменти групи цитохрому Р₄₅₀. Отже, неслід очікувати взаємодії Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл з іншими лікарськими засобами, речовинами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого CYP, in vivo.

Екскреція / елімінація. На півперіод елімінації (Т_1/2) становить близько 17 годин у молодих здорових осіб, і близько 21 годину – уздорових осіб похилого віку. 64–77% фондапаринуксу виводяться нирками в незмінному вигляді.

Особливі групи хворих.

Педіатричні хворі. У цій групі хворих дія препарату не вивчалася.

Хворі похилого віку. Функція нирок з віком може знижуватися, томуелімінуюча потужність для фондапаринуксу у хворих похилого віку може бути зменшена. У хворих віком старше 75 років кліренс препарату з плазми був у 1,2–1,4 раза нижче, ніж у хворих віком до 65 років.

Порушена функція нирок. Порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну > 80 мл/хв), плазмовий кліренс речовини в 1,2–1,4 разанижче в хворих зі слабким порушенням функції нирок (кліренс креатині ну 50 – 80мл/хв) і в середньому в 2 рази нижче в хворих із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатині ну 30–50 мл/хв). При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) плазмовий кліренс фондапаринуксу приблизно в 5 разів нижче, ніж при нормальній функції нирок. Відповідні остаточні періодинапів виведення становили 29 годин при помірній і 72 години при тяжкій формахниркової недостатності.

Стать. При корекції дози за масою не було виявлено розходжень між статями.

Маса тіла. Кліренс фондапаринуксу з плазми зростає з масою тіла (9% збільшення на 10 кг).

Порушення функції печінки. Фармакокінетика фондапаринуксу при печінковій недостатності не вивчалася.

Показання для застосування.Профілактика тромбоемболії ніг або легень після ортопедичних операцій, таких як операції на стегні або коліні, ендопротезуванняколінного та тазостегнового суглоба.

Спосіб застосування та дози.Рекомендована доза Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл становить 2,5 мг один раз на добу після операції, у вигляді підшкірної ін’єкції.

Початкову дозу вводять через 6 годин після завершення операції, заумови відновленого гемостазу.

Лікування слід проводити до зниження ризику тромбоемболії, звичайно довиписки хворого, як мінімум 5–9 діб після операції. Досвід показує, що ухворих, які перенесли операцію пов’язану з переломом стегна, ризик тромбозу глибоких вен продовжується більше 9 діб після операції. Таким хворим рекомендується додатково профілактичне застосування Арикстри^(R)2,5мг/0,5 мл до 24 діб (див. “Фармакокінетика).

Особливі групи хворих. Необхідно строго дотримуватися часу першого введення Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл хворим старше 75 років і/або змасою тіла до 50 кг і/або з обмеженою функцією нирок (кліренс креатині ну 20–50мл/хв).

Перша доза Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл повинна бути введена нераніше, ніж через 6 годин після завершення операції. Ін’єкцію не слід вводитидо остаточного відновлення гемостазу .

Ниркова недостатність. Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 мл не повинна призначатися хворим з кліренсом креатині ну менше 20 мл/хв. Хворим з кліренсом креатині ну від 20 до 30 мл/хв рекомендується застосування Арикстри^(R)вдозі 1,5 мг.

У хворих з кліренсом креатині ну від 30 до 50 мл/хв можливо застосуванняАрикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл у дозі 1,5 мг для короткострокової профілактики. Для тривалої профілактики доза 1,5 мг може розглядатися як альтернатива дозі 2,5 мг (див. “Особливості застосування”).

Порушення функції печінки. Не потрібно корекції дозування. У хворих зтяжкою формою печінкової недостатності Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 млповинна застосовуватися з обережністю (див. “Особливості застосування”).

Педіатрія. Безпека та ефективність застосування Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл у хворих віком до 17 років не вивчалися.

Метод застосування. Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 млзастосовується у формі глибокої підшкірної ін’єкції, у положенні хворого лежачи. Місцями введення повинні бути поперемінно ліва та права антеролатеральна або ліва таправа постеролатеральна стінка живота. Щоб уникнути втрати препарату не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін’єкцією. Голка повинна вводитися на всю довжину перпендикулярно в складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцем; складку шкіри необхідно тримати затисненою протягом всього введення.

Арикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження з сумісності не проводилися.

* Підшкірна ін’єкція вводиться так само, як і у випадку застосування класичного шприца.

* Перед застосуванням розчин для ін’єкцій необхідно візуальноконтролю вати на предмет відсутності зважених частинок і знебарвлення.

Побічна дія. Безпечність застосування Арикстри^(R)2,5мг/0,5 мл оцінювалась на 3 595 хворих, які перенесли “великі” ортопедичні операції на нижніх кінцівках, і які отримували лікування протягом менше 9 діб, а також 326 хворих, які перенесли операції, пов’язані з переломом стегна, та отримували лікування протягом 3 тижнів після початкового профілактичного лікування протягом 1 тижня.

Побічні ефекти, зв’язок яких з Арикстрою^(R)2,5 мг/0,5 мл дослідники врахували принаймні можливим, представлені за групами частоти (часто спостерігалися:

Система органів	Побічні явища
Еритроцити	Часто спостерігалися: анемія
Тромбоцити, кровотеча та порушення зсідання крові	Часто спостерігалися: кровотеча (з операційної рани, шлунково-кишкова, гематурія, легенева, гематома), тромбоцит опенія, пурпура.  Рідко спостерігалися: тромбоцитемія.
Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи	Рідко спостерігалися: запаморочення, головний біль.
Порушення з боку серцево-судинної системи (загальні)	Рідко спостерігалися: гіпотензія.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Рідко спостерігалися: нудота, блювання, абдомінальні болі, диспепсія, гастрит, запор, понос.
Порушення з боку печінки та біліарної системи	Часто спостерігалися: аномальні результати аналізів функції печінки.
Порушення з боку шкіри та її дериватів	Рідко спостерігалися: еритематозний сип, висип, свербіж, реакції в місці введення.
Організм у цілому – загальні порушення	Часто спостерігалися: набряк.  Рідко спостерігалися: гіпертермія, периферичний набряк, виділення з рани. Поодинокі випадки: алергічні реакції.

В інших дослідженнях і в пост маркетинговому досвіді спостерігалися поодинокі випадки мозкових/внутрішньо черепних, а також за очеревинних кровотеч.

Протипоказання.Встановлена алергія до діючої речовини абобудь-якої з допоміжних речовин препарату. Активна, клінічно значима кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренскреатині ну < 20 мл/хв). Діти до 17 років.

Передозування.Перевищення рекомендованих доз Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл може призвести до кровотечі. При виникненні кровотечі препарат необхідно відмінити. Для зупинки кровотечі можуть бути використані хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжої плазми, плазмафарез.

Особливості застосування.Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 мл призначена тільки для підшкірного застосування. Не застосовувати внутрішньом’язово!

Кровотеча. Арикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю хворим з підвищеним ризиком кровотечі, як, наприклад, при вроджених або придбаних порушеннях кровотечі (наприклад, число тромбоцитів менше 50000/мм³), активної виразкової хвороби шлунка та кишечнику та недавно перенесеного внутрічерепного крововиливу, відразу після хірургічного втручання на головному або спинному мозку або офтальмологічних операцій, а також в окремих групах хворих, описаних нижче.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою^(R)2,5 мг/0,5 мл. Це такі речовини, якдезирудин, фібринолітики, антагоністи рецепторів GР IIb/IIIа, гепарин, гепариноїди або низь комолекулярні гепарини. При необхідності введення препарату одночасно з терапією антагоністами вітаміну К, повинна враховуватися інформація, наведена в розділі “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”. Іншіантитромбоцитарні засоби (ацетил саліцилова кислота, дипіридамол, сульфинпіразон, тиклопідин або клопідогрель) і не стероїдні протизапальні препарати необхідно застосовувати з обережністю. Якщо комбінована терапія вкрай потрібна, її необхідно проводити під строгим контролем.

Хребетна/епідуральна анестезія. При застосуванні Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл одночасно з проведенням хребетної/епідуральної анестезії або хребетної пункції є ризик появи епідуральних або спінальних гематом, які можуть призвести до тривалого або остаточного паралічу. Ризик цих поодиноких явищ збільшується при застосуванні після операції постійних епідуральних катетерів або одночасному введенні інших лікарських засобів, які впливають на гемостаз.

Хворі похилого віку. Ризик виникнення кровотечі у хворих похилого вікувищий, ніж у інших хворих. Оскільки функція нирок, звичайно, знижується звіком, у хворих похилого віку елімінація фондапаринуксу може бути знижена, та, таким чином, експозиція препарату збільшена (див. “Фармакокінетика”). ТомуАрикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю хворим похилого віку (див. “Спосіб застосування та дози”).

Низька маса тіла. У хворих, маса тіла яких нижче 50 кг, більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. Утаких хворих Арикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю (див. “Спосіб застосування та дози”).

Порушена функція нирок. Відомо, що фондапаринукс виводиться в основному через нирки. Хворі з кліренсом креатині ну < 50мл/хв піддаються підвищеному ризику кровотечі, тому призначати їм препарат слід з особливою обережністю (див. “Спосіб застосування та дози” та “Протипоказання”).

Тяжка недостатність функції печінки. Немає необхідності в корекції дози Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл. Однак у зв’язку з дефіцитом факторів згортальної системи крові, у хворих з тяжкими формами недостатності печінки, збільшується ризик кровотечі, тому застосовувати Арикстру^(R)2,5мг/0,5 мл слід з обережністю.

Тромбоцитопенія. Доти, поки не будуть отримані нові результати, рекомендується проводити контроль числа тромбоцитів на початку та наприкінці лікування препаратом. Це особливо важливо в тих випадках, коли передбачається проведення підтримуючого лікування гепарином або низь комолекулярними гепаринами.

Не існує клінічного досвіду із застосування Арикстри^(R)2,5мг/0,5 мл у хворих, які страждають на гепарин-індуковану тромбоцитопенію типуII, тому застосування препарату у таких хворих не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ризик виникнення кровотечі підвищується при одночасному застосуванні Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл з речовинами, якіможуть підсилювати ризик  геморагії.

Пероральні антикоагулянти (варфарин), інгібітори тромбоцитів (ацетил саліцилова кислота), не стероїдні протизапальні препарати (піроксикам) ідигоксин не впливають на фармакокінетику Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл.

Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 мл не впливала ні на активність варфарину, ні на час кровотечі під час лікування ацетил саліциловою кислотою або піроксикамом, ні на фармакокінетику дигоксину.

Підтримуюче лікування іншими антикоагулянтами. При необхідності продовження профілактичного лікування гепарином або низь комолекулярнимигепаринами, перша ін’єкція, відповідно до загального правила, повинна вводитися через день після останнього введення Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл.

При необхідності підтримуючого лікування антагоністами вітаміну К, лікування Арикстрою^(R)2,5 мг/0,5 мл повинно продовжуватися до досягнення цільового значення INR (міжнародна нормалізована пропорція).

Антикоагулянти непрямої дії .

До антикоагулянтів належать також деякі препарати рослинного та синтетичного походження, зокрема неодикумарин, сінкумар, фенілін та ін. Вони є антикоагулянтами непрямої дії, бо протидіютьутворенню деяких факторів коагуляції, зокрема протромбіну, проконвертину, антигемофільного глобуліну В (фактора Кристмаса) і фактора Стюарта-Провера.

На відміну від гепарину, дія непрямих антикоагулянтів розвивається повільно проявляється тільки in vivo. Зокрема, дія неодикумарину досягає максимального рівня лише через 12-30 год, синкумаруі феніліну – через 24-48 год. Продовжується вона біля 3-4 діб.

На відміну від гепарину, похідні кумарину позбавлені антикоагулянтної активності в умовах поза організмом. Терапевтична дія кумаринів залежить від властивості подовжувати протромбіновий час шляхом пригнічення синтезу факторів протромбінового комплексу завдяки антагонізму з вітаміном К.

Антикоагулянти для прийому всередину зменшують частоту спонтанного метастазування злоякісних пухлин.

Всмоктуються кумарини із кишечника по-різному. Неодикумарин у шлунково-кишковому тракті всмоктується добре; неодикумарин, синкумар, фенілін – повільно, у плазмі крові зв’язуються з білкамикрові.

ВАРФАРИН

Загальна характеристика:

склад:одна таблетка містить 1 мг, 3 мг, 5 мг варфарину натрію;

Форма випуску. Таблетки.

Фармакологічна група. Антитромботичні засоби.

Фармакологічні властивості. Пероральний антикоагулянт непрямої дії, похідне кумарину.

Варфарин є синтетичним похідним 4 – гідроксикумарину, який діє, запобігаючи утворенню в печінці активних факторів згортання II, VII, IX та X , інгібуючи вітамін К-залежне гамма-карбоксилювання попередників білків. Повна терапевтична активність не досягається поки циркулюючі в крові фактори згортання не будуть повністю усунені в результаті нормального катаболізму. Це відбувається з різною швидкістю для кожного фактора, фактор VII має найкоротший період напіввиведення. Варфарин не має прямої тромболітичної  дії, хоча він може обмежити тривалість існування вже існуючого тромба.

Фармакокінетика. Варфарин майже повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті, тривалість всмоктування не залежить від прийому їжі. Максимальні концентрації в плазмі досягаються протягом 2-8 годин. Пік терапевтичної дії настає після катаболізму циркулюючих в крові факторів згортання протягом 24 -36 годин.

Варфарин в значній мірі зв’язується з білками (97%) і насамперед з альбуміном. Його середній період напіввиведення становить біля 44 годин, але існують індивідуальні 12 – кратні коливання періоду напів виведення.

Варфарин піддається окислювальній біотрансформації в печінці з утворенням спиртів варфарину, які мають невелику протизсідну активність. Спостерігається внутрішньо печінкова рециркуляція. Менш 1% препарату виводиться в незміненому вигляді з сечею.

Показання для застосування.

Тромбоз глибоких вен/емболія легень.

Захворювання клапанів серця і фібриляція передсердь.

Запобігання повторному інфаркту міокарда.

Системна емболія.

Транзиторні ішемічні стани.

Реконструктивна хірургія артерій.

Спосіб застосування та дози. Дози препарату підбирають індивідуально з урахуванням індивідуальної реакції кожного пацієнта на прийом варфарину на підставі співвідношення протромбінового часу/МНВ (між народного нормативного відношення).

Дорослі

У тих випадках, коли це можливо, перед призначенням початкової дози слід визначити основну лінію протромбінового часу. Початкова навантажувальна доза, підібрана в залежності від індивідуальних потреб для досягнення необхідного ступеня протизсідної дії, звичайно становить 5-10 мг на добу для дорослих. Підтримуючу дозу зазвичай призначають через 48 годин, і вона залежить від протромбінового часу, який вказується у вигляді міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). На даний час рекомендованими діапазонами терапевтичної протизсідної дії є такі:

Профілактика тромбозів глибоких вен, включаючи оперативне втручання у хворих високого ризику: МНВ 2 – 2,5.

Профілактика при операціях на стегні і при операціях з приводу переломів стегнової кістки, лікування тромбозів глибоких вен, системної емболії легень, запобігання венозним тромбоемболіям при інфаркті міокарда, транзиторним ішемічним нападам, емболії при стенозі мі трального клапана, у випадку тканинних протезів клапанів серця: МНВ 2 – 3.

Рецидивуючий тромбоз глибоких вен і емболія легень, у випадку механічних протезів клапанів серця, фібриляції передсердь, захворювання артерій, включаючи інфаркт міокарда: МНВ 3 – 4,4.

Добова підтримуюча доза, яку приймають щодня в один і той же час, становить від 3 мг до 9 мг. В перші дні лікування МНВ слід визначати щодня абочерез день; далі в залежності від реакції на лікування визначення МНВ необхідно проводити через більш тривалі періоди часу – через кожні 8 тижнів.

Спостерігається зростаюче зацікавлення у застосуванні відносно низьких доз варфарину, які становлять 2 – 4 мг на добу, з цільовими МНВ не більше 1,5для профілактики  тромбоемболій  та зниження ризику артеріальної оклюзії у хворих з високим ризиком серцево-судинних захворювань.

Літні люди

Літні хворі можуть бути більш сприйнятливими до дії варфарину, це виявляється у збільшенні ризику розвитку кровотечі. Для таких хворих можуть бути потрібними більш низькі підтримуючі дози, які залежать від ваги хворого.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до варфарину.

Гострі або потенціальні стани, які супроводжуються кровотечами.(наприклад, гемофілія, гіпертонія, шлунково-кишкові виразки, загрозливий аборт).

Протягом 3 днів до і після оперативного втручання.

Тяжкі захворювання печінки та нирок.

Бактеріальний ендокардит.

Вагітність і період лактації.

Підвищена чутливість до варфарину або до його складових компонентів.