Лімфоми і мієломна хвороба

 

Визначення.  Лімфоїдні гемобластози – злоякісні лімфоми – це збірна гетерогенна група онкологічних захворювань, субстратом яких є елементи В- та Т-клітинних ліній на різних етапах диференціації.

Сучасні уявлення про лімфоїдні новоутвори, що грунтуються на досягненнях клітинної імунології та цитогенетики, свідчать про умовність поділу цих захворювань на лейкози і лімфоми.

Збірний термін “злоякісна лімфома» використовується в даний час не тільки для визначенння локалізованих пухлинних утворів, але й системних поражень кровотворної та лімфоїдної тканин: В- та Т-клітинних лейкозів, як хронічних, так і гострих. До злоякісних лімфом за REAL-класифікацією (табл. 7.14) віднесений і лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), для відмежування якого всі інші лімфоми визначаються терміном “неходжкінська злоякісна лімфома” (НЗЛ).

Класифікація.

Таблиця  1

Переглянута Європейсько-американська класифікація лімфоїдних новоутворів.

(Revised european-american lymphoma (real) classification і по Canellos J.P. etal., 1998).

 

Таблиця2.

Клінічні стадії лімфоїдних пухлин, запропоновані міжнародною групою по вивченню лімфом (International lymphoma study Group (ILSG) classification і pf Canellos J.P. et al., 1998).

 

Стадіювання злоякісних лімфом.

За поширеністю ЗЛ, включаючи і ЛГМ, прийнято виділяти 4 стадії (Ann Arbor, 1974):

Стадія І: пораження лімфовузлів однієї ділянки чи одного позалімфатичного органу (локалізована);

Стадія ІІ: пораження лімфовузлів двох і більше ділянок по один бік діафрагми чи лімфовузлів і  органа по ту ж сторону діафрагми (регіонарна);

Стадія ІІІ: пораження лімфовузлів по обидва боки діафрагми з поєднанням пораження одного позалімфатичного органу чи (і) селезінки (генералізована).

Стадія IV: дифузне пораження одного чи більше органів з пораженням чи без пораження лімфатичних вузлів. Пораження печінки і кісткового мозку завжди є IV стадія (дисемінована).

Кожна стадія поділяється на підгрупи в залежності від відсутності (А) чи наявності (Б) одного чи декількох загальних симптомів інтоксикації (нічний піт, температура вище 38 ⁰С, зниження маси тіла більше ніж на 10% на протязі 6 місяців).

 

Неходжкінські  злоякісні  лімфоми.

 

Визначення. Терміном НЗЛ позначають гемобластози з лімфоїдних клітин поза кістковим мозком. При цьому пухлинний клон може мати як В – (80-85%), так і Т-клітинну природу (біля 15%). Діагностика пухлин цього типу базується на детальному вивченні гістологічних зрізів, цитологічних досліджень аспіратів і відбитків лімфовузлів, цитохімічних, цитогенентичних та імуноцитологічних ознак

Класифікація. Основні нозологічні форми НЗЛ, які виникають з клітин-попередників В- і Т-лімфоцитів ЕК-клітин природніх кілерів і лімфоцитів на етапах їх антигензалежного диференціювання в периферичних органах лімфопоезу можуть бути діагностовані на підставі доступних морфологічних методів. В свою чергу, грунтуючись на визначенні типу клітин, що складають пухлинний клон, встановлюється ступінь злоякісності (висока, низька, проміжна), прогнозується перебіг захворювання, проводиться підбір лікувальних програм.

Згідно REAL-класифікації  розрізняють 10 форм НЗЛ В-клітинного та 10 форм Т-клітинного походження. Ці форми вирізняються по клітинній зрілості. Високодиференційовані лімфоцитарні лімфоми (лімфоми з малих лімфоцитів по класифікації REAL зберігають цитоморфологічні ознаки і імунофенотип, характерний для В-лімфоцитів. Лімфобластні лімфоми високого ступеня злоякісності з В- і Т-клітин мають мономорфний клітинний склад і відрізняються тільки за експресією антигенів, деяким цитохімічним і цитогенетичним ознакам. Діагностичну значимість при НЗЛ має характер росту, який визначають гістологічно. За характером росту НЗЛ підрозділяються на два варіанти: –  нодулярні (фолікулярні) і дифузні форми.

Для нодулярних лімфом характерно утворення псевдофолікулярних структур, які, на відміну від істинних фолікулів, розташовуються не тільки в корковому, але і в мозковому шарі лімфовузлів, мають великі розміри, нечіткі контури. Фолікулярний характер росту властивий в основному В-лімфоцитам із центрів-фолікулів (І-переважно з малих клітин, ІІ – із суміші малих і крупних клітин, ІІІ- переважно з крупних клітин).

Дифузний тип росту з тотальним розростанням клітин, повним стиранням структур лімфовузла властивий всім видам НЗЛ.

Приклад формулювання діагнозу:

НЗЛ, фолікулярна, переважно з малих клітин з розщепленим ядром, низької ступені злоякісності, ІІІБ стадія.

НЗЛ, дифузна В-лімфобласна, високого ступеня злоякісності з лейкемізацією (IVБ стадія).

Клінічна картина. НЗЛ може виникнути в будь-якому віці. Клінічна картина захворювання залежить від локалізації пухлинних вогнищ, характеру пухлинного росту (фолікулярний, дифузний), цитологічного варіанту. Найбільш часта первинна локалізація процесу – периферичні лімфатичні вузли (біля 60% хворих). Первинне ураження абдомінальних лімфовузлів спостерігається приблизно у 20%, медіастінальних – у 9%, екстранодулярна локалізація НЗЛ – у 8% пацієнтів. Клініко-гематологічна картина при різних морфологічних варіантах НЗЛ відрізняється деякими особливостями. Так, НЗЛ із клітин центрів фолікулів зустрічається переважно у дорослих людей і відноситься до найбільш частих форм пухлин лімфоцитарної тканини (до 40%). Характерно швидке розповсюдження процесу: вогнища виникають в селезінці, кістковому мозку (лейкемізація), екстранодулярно. Швидка генералізація з пораженням кісткового мозку (через 3-24 міс.) властива В-клітинним лімфомам з малих лімфоцитів (дифузна лімфоцитарна НЗЛ). Раннє екстранодулярне метастазування, втягнення в процес печінки, селезінки, кісткового мозку відмічається і при пролімфоцитарній лімфомі. Для цього варіанту характерно первинне пораження селезінки. Така локалізація зустрічається в 1-6,3% з усієї групи НЗЛ. Основна клінічна ознака – спленомегалія. Тривалий час захворювання перебігає     безсимптомно. При генералізації перш за все поражається кістковий мозок, у 76% хворих виникає лейкемізація. Із лімфатичних вузлів переважно втягуються у пухлинний процес абдомінальні при інтактності периферичних, що затруднює діагностику. При В-лімфобластній і імунобластній дифузних лімфомах відмічається прогресуючий перебіг, екстранодулярні локалізації (ураження кільця Вальдейера, шлунково-кишкового тракту) та ін.

Т-лімфобластні НЗЛ зустрічаються частіше у підлітків і молодих чоловіків. Основні клінічні прояви – пухлина в передньому середостінні, пораження тимуса, компресійні синдроми (верхньої порожнистої вени). НЗЛ з периферичних Т-лімфоцитів – грибовидний мікоз – характеризується первинним пораженням шкіри. При генералізації процесу і лейкемізації в крові з’являються клітини з “мозковидним” ядром – захворювання носить назву синдрому Сезарі. Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома – відносно рідкісне захворювання. Перебігає з генералізованою лімфаденопатією, лихоманкою, втратою ваги, шкірними проявами (вузли, бляшки), гіпергамаглобулінемія. Можлива трансформація в Т-клітинну лімфому високого ступеня злоякісності.

Діагностичні критерії.

1.       Діагноз НЗЛ може бути поставлений тільки на підставі вивчення гістологічної структури лімфовузла або біоптата екстранодулярної тканини.

2.       Уточнення морфології клітин пухлини можливо шляхом вивчення цитології аспіратів і відбитків лімфовузлів.

 

Загальне правило при біопсії полягає в тому, що для дослідження береться найбільший лімфовузол. Крім тих випадків, коли лімфовузол дуже великий і не може бути видалений з технічних причин, всі біопсії повинні бути ексцизійними (а не інцизійними). Для імунофенотипування, цитогенетичних досліджень та одержання “відбитку” лімфовузла – тканина не повинна фіксуватися.

Диференціальний діагноз.

1.Для диференціального діагнозу НЗЛ з лейкемізацією і В-ХЛЛ необхідно проведення імунофенотипування: зберігаючи цитоморфологічні ознаки В-лімфоцитів НЗЛ експресують пан-В-клітинні антигени: СД₁₉, СД₂₀, HLA–DR, однак не містить СД₅ і рецепторів до еритроцитів миші.

2.Для відмінності клітин лімфоми від епітеліальних пухлин карциноми визначають СД₄₅ і цитокератин.

3.Для варіантів НЗЛ характерні певні цитогенетичні маркери. Так, при фолікулярних лімфомах у 80% визначається перехресна транслокація між 14 і18 хромосомами.

Лікування. При локалізованій формі (стадія І) призначається променева терапія, що дозволяє у 50% хворих одержати тривалу ремісію (10 і більше років).

Хіміотерапія. При НЗЛ низького ступеня злоякісності використовують хлорамбуцил (лейкеран) і циклофосфан. Відповідь на монотерапію спостерігають у 20-60% хворих. Для досягнення повної ремісії тривалість прийому препаратів складає 12-36 міс. Медіана виживання 4 роки. При проміжному і високому ступені злоякісності НЗЛ призначають схеми ПХТ: CVP (циклофосфан, вінкрістін, доксорубіцин, преднізолон),СНОР (циклофосфан, доксорубіцин, онковін (вінкрістін), преднізолон), променеву терапію.

Схема СНОР-“золотий стандарт” терапії НЗЛ. З 1996 року рекомендовані модифіковані схеми СНОР-СІОР (циклофосфан, ідарубіцин 10 мг/м², онковін, преднізолон).заміна адріаміцина ідарубіцином суттєво знижує кардіотоксичність схеми і оправдана при лікуванні хворих похилого віку. В даний час одержаний пероральний препарат ідарубіцину, його використання при НЗЛ доцільно як в монотерапії, так і при ПХТ.

Для проведення індуктивного і підтримуючого лікування хворим НЗЛ рекомендується також інтерферон -А у поєднанні з ХТ і як монотерапія. Тривалість лікування ІФ не менше 1 року: доза 3-5 МО/м² 3 рази на тиждень.

Перебіг, прогноз.

І. В’ялий, хронічний перебіг – (тривалість життя 5 років):

–   лімфома з малих лімфоцитів (пролімфоцитарна);

–   лімфома маргінальної зони селезінки;

–   фолікулярна лімфома, екстранодулярна лімфома, асоційована зі слизовою оболонкою;

–   грибовидний мікоз.

ІІ. Агресивний перебіг (тривалість життя до 1 року):

–   дифузна В-крупноклітинна лімфома;

–   апластична крупноклітинна лімфома.

ІІІ. Високоагресивний (гострий) перебіг (тривалість менше 1 року):

–   В-лімфобластна лімфома;

–   Т- лімфобластна лімфома;

–   лімфома Беркітта.

Медіана виживання для НЗЛ низького ступеня злоякісності складає 7 років, проміжної – 2,5 роки, високої – до 1 року.

Несприятливі прогностичні фактори НЗЛ:

1.                 Втягнення в патологічний процес кісткового мозку – лейкемізація.

2.                 Наявність більше одного екстранодулярного вогнища.

3.                 Наявність інтоксикації.

4.                 Похилий вік.

5.                 Чоловіча стать.

 

 

ЛімфогранулЕматоз, хвороба Ходжкіна,  ЛІМФОМА  ходжкіна.

 

Визначення. Лімфома Ходжкіна, лімфогранулематоз (ЛГМ) – пухлинне захворювання, первинно локалізоване в лімфоїдній тканині, субстратом якого є гігантські багатоядерні клітини Березовського-Штернберга (БШ).

Етіологія, патогенез. Згідно сучасних уявлень в походженні ЛГМ ведучу роль відіграють лімфотропні віруси. Так, згідно однієї з гіпотез утворення клітин БШ – результат індукованого вірусом Епштейна-Бара злиття пухлинних Т-лімфоцитів або активування В-лімфоцитів. Дані фенотипування цих клітин підтверджують їх Т- і В-клітинне походження.

Більшість сучасних дослідників дотримується теорії про первинно вогнищеве виникнення ЛГМ. Початково вогнище ураження локалізується у тимусозалежній паракортикальній зоні одного, рідше декількох лімфовузлів. Пізніше процес розповсюджується на інші групи лімфовузлів по обидві сторони діафрагми, печінку, селезінку, кістковий мозок, кістки та ін. Прогресування процесу може супроводжуватися зміною гістологічних варіантів захворювання.

Класифікація. Гістологічна класифікація ЛГМ  представлена в REAL-класифікації лімфоїдних новоутворень. В ній виділені три “класичних типи ЛГМ, до яких доданий варіант “багатий лімфоцитами” (як тимчасова форма) і варіант “лімфоїдної переваги”. Цей варіант відрізняється від “класичних” по ряду морфологічних, імунофенотипічних і клінічних ознак і на теперішній час виділяється як самостійна нозологічна форма.

В МКХ-10 кодуються наступні морфологічні варіанти ЛГМ (REAL-класифікація ,  1994).

С81.1 нодулярний склероз

С81.2 змішано-клітинний

С81.3 лімфоїдне виснаження

С81.0 “багатий на лімфоцити” (тимчасова форма)

С81.7 невизначений варіант

 

Стадіювання процесу проводиться за класифікацією, яка була прийнята в Анн-Арборі (1974)

Приклад формулювання діагнозу:

Лімфогранулематоз, змішано-клітинний варіант, ІІБ стадія (з пораженням шийних, медіастинальних лімфовузлів).

Клініка. Захворювання може виникнути в будь-якому віці. До ранніх і постійних симптомів ЛГМ відноситься локальне збільшення лімфатичних вузлів, частіше шийних, потім – підпахвових і пахових. Характерним є злиття лімфовузлів у масивні конгломерати через перехід пухлинного процесу на капсулу. Своєрідний симптом ЛГМ – поява болю у лімфовузлах при вживанні алкоголю. В з’язку з генералізацією процесу лімфатичні вузли пальпуються у вигляді множинних утворень, різної величини і щільності. Друге по частоті місце  за ураженням займає селезінка. При розповсюдженні процесу з лімфатичних вузлів на середостіння виникають зміни з боку легень і плеври. При генералізації ЛГМ поражаються шлунково-кишковий тракт, печінка, нирки з розвитком параамілоїдозу і ниркової недостатності тощо.

До симптомів захворювання, які визначаються при клінічному обстеженні відносяться:

–   генералізований свербіж шкірних покривів;

–   лихоманка;

–   профузна нічна пітливість;

–   втрата більше, ніж на 10% маси тіла за 6 місяців.

Діагностичні критерії:

1.                                     Виявлення в біоптаті лімфовузла при гістологічному дослідженні клітин Березовського-Штернберга.

2. Характерні зміни в периферичній крові:

–   нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом вліво;

–   відносна або абсолютна лімфопенія (внаслідок ураження пухлинним процесом лімфоїдної тканини);

–   еозинофілія, моноцитоз;

–   пришвидшена ШОЕ.

3.В мієлограмі – мієлоїдна і мегакаріоцитарна гіперплазія. В ІV стадії при пораженні кісток можуть виявлятися поодинокі клітини Березовського-Штернберга.

Диференціальний діагноз. Злоякісні лімфоми, включаючи і ЛГМ, слід диференціювати від реактивних лімфаденопатій, що виникають при запальних процесах, інтоксикації, після вакцинації та ін.

Диференціальний діагноз найбільш складний з НЗЛ. Для НЗЛ нехарактерно злиття лімфовузлів в конгломерати. Генералізована лімфаденопатія, ураження кільця Вальдейєра на початку захворювання рідко спостерігається при ЛГМ, більш часто при НЗЛ. Проявом ЛГМ в підлітковому і молодому віці може бути пухлина середостіння (зустрічається і при НЗЛ високого ступеня злоякісності).

Вирішальне значення в уточненні діагнозу має біопсія лімфатичних вузлів (знаходження клітин Березовського-Штернберга, зміни з боку крові: при лімфомі – лімфоцитоз в периферичній крові і в кістковому мозку. Експресія загального антигена лейкоцитів (СД₄₅) при ЛГМ в більшості випадків відсутня, що дозволяє відрізнити його від НЗЛ при імунофенотипуванні.

 

Лікування. Для лікування ЛГМ застосовують 3 варіанти терапії: опромінення, ПХТ, комбіноване лікування (опромінення + ПХТ).

Сучасні рекомендації відповідно до стадіювання захворювання:

–   стадія ІА, ІІА – субтотальне опромінення лімфовузлів;

–   стадія ІВ, ІІВ – комбінована терапія;

–   стадія ІІІА – ПХТ;

–   пухлина середостіння – комбінована терапія;

–   стадія ІІІВ-ІV – ПХТ.

Вибір хіміотерапії повинен бути індивідуалізований у відповідності до стадії і гістологічного варіанту захворювання. Найбільш часто використовують протоколи: МОРР (мустарген, онковін (вінкрістін), прокарбазін, преднізолон), АБВД (адріаміцин, блеоміцин, вінбластін, дакарбазин). Цикли повторюються через  кожні 4 тижні. Режим хіміотерапії, розроблений в Стенфордському університеті “Stanford V” дозволяє досягнути повного видужання хворих. Протокол включає препарати: мустарген, адріаміцин, вінбластін, вінкрістін, етопозид, блеоміцин, преднізолон. Курс повторюється кожних 28 діб. Всього проводиться 3 курси. Лікування поєднується з багатопольним послідовним опроміненням на 12-ому тижні після завершення хіміотерапії.

Перебіг, ускладнення, прогноз. Структура і клітинний склад вогнищ ураження визначають прогноз при ЛГМ. При лімфоїдному переважанні спостерігається повільно прогресуючий перебіг, змішано-клітинний варіант має виражену тенденцію до генералізації, для нодулярного склерозу характерним є часте втягнення в патологічний процес лімфатичних вузлів середостіння, легень і плеври. Цей гістологічний варіант частіше всього зустрічається у дітей, підлітків та осіб молодого віку.

До найбільш важливих прогностичних факторів відносять об’єм пухлини і стадію процесу. Наявність В-симптомів свідчить про прогресування захворювання. Великий об’єм пухлинної маси є несприятливою прогностичною ознакою.

При застосуванні сучасних методів терапії досягнути значні успіхи у лікуванні ЛГМ.

Високоефективні схеми ПХТ ( “Stanford” та ін.) дозволяють добитися повного видужання  більшості хворих віком до 10 років та 95% у віці до 60 років. Частота повних ремісій складає 85% при всіх гістологічних варіантах ЛГМ, крім лімфоїдного виснаження, при якому вона дорівнює 50%.

 

 

Мієломна хвороба (МХ)

( хвороба Рустицького – Калера) (Клініко-анатомічна класифікація Алексеев Т.А. і Андреева Н.Є.,1966)

1. Дифузно-вогнищева форма

2. Дифузна форма

3. Множинно-вогнищева форма

4. Солітарна мієлома

Імунохімічні варіанти мієломної хвороби

1. G – мієлома

2. А – мієлома

3. Д – мієлома

4. Е – мієлома

5. Хвороба легких ланцюгів (мієлома Бенс-Джонса)

6. Несекретуюча мієлома

7. Діклонові мієломи

8. М – мієлома

Клінічні варіанти мієломної хвороби

1 Кістково-больовий

2 Мієломна нефропатія

3 Синдром білкової патології гіперпротеінемія

4. Анемічний варіант

Лихоманковий синдром

Діагностичні критерії мієломної хвороби.

В протіканні даного захворювання розрізняють декілька стадій:

1)     безсимптомний період;

2)стадію розгорнутої клінічної картини;

3)термінальну стадію.

 

Безсиптомний період завжди передує розвитку клінічної картини. Він може тривати від 5 до 15 років. В цей період хворі почувають себе задовільно. Але у них знижена працездатність. підвищена загальна втомлюваність. При випадкових обстеженнях виявляють підвищення ШОЕ, протеїнурію. Інколи хворих можуть турбувати болі в поперековій ділянці, які нагадують болі при радикуліті.

Стадія розгорнутої клінічної картини характеризується наступними симптомами:

–          синдром кісткової патології;

_–           неврологічний синдром;

–          синдром гематологічних змін;

–          синдром білкової і вісцеральної патології;

–          синдром вторинного іммунодефіциту;

–          гіперкальційемічний синдром; синдром мієломної нефропатії.

Синдром кісткової патології. Характерезується деструкцією кісток (в першу чергу плоских: череп, таз, грудина, ребра) і хребта, рідше – трубчасті – епіфізи. Даний синдром включає тріаду сиптомів: 1) біль; 2) пухлину інтоксикацію 3) патологічні переломи.

Оссалгії спостерігаються у 80-90% хворих. Спочтку болі незначні, а помірі прогресування захворювання інтенсивність болів збільшується. Поява гострих болів може свідчити про виникнення патологічних переломів кісток. З часом хворі зменшуються у зростічерез ущільнення тіл хребців. Важливе значення для діагностики має рентгенологічне дослідження кісток. Найбільш чітким критерієм є наявність симптому “пробойника” – “дирявий череп” – тобто деструкція плоских кісток, зокрема черепа (дефекти в діаметрі 2-5 см і більше).

 

 

Рентгенологічні прояви мієломної хвороби

 

 

 

 

 

Вогнища деструкції і остеолізу виявляються і в інших плоских кістках – лопатках, ребрах. тазових кістках по типу “бжолиних сот”. Деструктивні процеси характерні також і для хребта _ форма хребців змінюється (“риб’ячі хребці”). Виникає не тільки остеоліз, але й остепороз дифузний, який приводить до патологічних переломів.

Зміни зі сторони периферичної крові проявляються у вигляді нормохромно-нормоцитарної анемії, спостерігається прискорене ШОЕ, а в період прийому хіміопрепаратів – тромбоцитопенія і нейтропенія. Таким чином може спостерігатись синдром панцитопенії.

Дослідження пунктату кісткового мозку.

В стернальному пунктаті відмічається проліферація плазматичних клітин, їх кількість быльшеше 15%. Характерний поліморфізм клітин: плазмобласти, преплазмоцити, зрілі плазматичні клітини. Чим більше зустрічається молодих клітин, які становлять субстрат пухлини, тим прогноз несприятливіший

 

 

.

 

 

 

Мал. Плазмоцитома

 

Синдром білкової патології.

зумовлений гіперпродукцією плазматичними клітинами парапротеїнів – патологічних іммуноглобулінів, або білка Бенс – Джонса (легкі ланцюги іммуноглобулінів).

Сюди відносяться слідуючі прояви:

–          гіперпротеїнемія – вміст загального білка більше 90-100 г/л, інколи 150-180 г/л. характерна гіперглобулінемія, кількість альбумінів в крові понижена;

–          зниження вмісту нормального гамма- глобуліну;

–          поява додаткового компоненту в ділянці γ-β рідше α_{2 –} глобулінової фракції;

–          стійка протеїнурія;

–          розвиток амілоїдозу.

Амілоїд відкладається в органи і тканини, які містять колаген (м’язи, навколосуглобові сумки, шкіру, суглоби, сухожилля), внутріші органи (серце, легені, нирки, міокард) із розвитком відповідної симптоматики. Ураження нирок спостерігається найчастіше і розвивається мієломна нефропатія для якої характерно: протеїнурія, патологія сечового осаду і хронічна ниркова недостатність.

Термінальна стадія.

Характеризується важким клінічним протіканням. Прогресуванням ХНН аж до розвитку уремічної коми, приєднанням інфекційних ускладнень, які протікають у важкій формі. Мієлома проростає у навколишні тканини, внутрішні органи, мозкові оболонки. Можлива трансформація хвороби у лімфосаркому, або гострий плазмобластний лейкоз. В периферичній крові містяться в підвищеній кількості плазматичні клітин.

Лікування мієломної хвороби.

Лікування мієломної хвороби передбачає застосування таких засобів:

1)     Цитостатична терапія (хіміо і променева);

2)     Гормональна терапія;

3)     Плазмоферез для ліквідації підвищеної в’язкості крові, гіперкальціемії, азотемії;

4)     Лікування ниркової недостатності;

5)     Лікування переломів;

6)     ЛФК.

Є декілька схем лікування мієломної хвороби цитостатичними препаратами. Головними цитостатиками при мієломній хворобі є алкеран (сарколізин, мелоралан) і циклофосфан.

 

 

Схема 1. Сарколізин 10 мг в день per os щоденно або через день (в залежності від рівня лейкоцитів та тромбоцитів), якщо лейкоцитів більше 3·10⁹ л, тромбоцитів >100·10⁹ л, то на курс лікування призначають 260-350 мг. Преднізолон – 10 мг/кг ваги тіла хворого в день протягом курсу терапії. Неробол – 10-15 мг в день всередину, або ретаболіл 50 мг в/м 1 раз в тиждень. Перерва 4 тижні, далі підтримуючу терапію.

Схема 1. Підтримуючої терапії. Сарколізин – 20 мг в день з першого по четвертий дні.

Преднізолон – 60 мг/кг всередину з першого по четвертий дні циклу з поступовим зниженням дози з п’ятого дня лікування і відміною на дев’ятий день. Перерва 4-6 тижнів (від першого дня лікування). Дозу преднізолону знижуєм в кожному послідуючому курсі на 5-10 мг на добу до кінця першого курсу лікування, якщо відсутня лейко- і тромбоцитопенія в міжкурсових періодах лікування продовжувати без преднізолону. В теперішній час бажано призначати замість сарколізину алкеран ( мелоралан), 10 мг сарколізину відповідає 7,5 мг алкерану.

Неробол – по 10-15 мг в день протягом 2 тижнів кожного місяця незалежно від прийому основних препаратів.

Променева терапія.

Променева терапія призначається локально при наявності: 1) вогнищ великої кісткової деструкції, зумовлених переломами;

2) при корінцевому синдромі внаслідок компресії тіл хребців. Разова доза – 75-100 ГР; сумарна – 2500 – 4000 ГР.

Лікування ά₂ – скітерофераном.

Використовують декілька схем.

1)                10млн. ОД п/ш абов/м в 1-7 –ий дні. Перерва – 2 тижні, далі по 3 млн. ОД п/ш або в/м ч/з день постійно до розвитку рефрактерності, або непереносимості препарата.

2)                3 млн. ОД п/ш або в/м ч/з день або 2 рази на тиждень в переривах між курсами хіміотерапії для підтримання її ефекту.

Симптоматичне лікування.

Симптоматичне лікуваннявключає:

1) лікування інфекційно – запальних ускладнень: а) призначення антибіотиків широкого спектру дії (цефалоспорини, аміноглікозиди).

б) імуноглобуліни в/м 7-10 доз щоденно або через день;

в) проведення дезінтоксикаційної терапії (в/в крапельно глюкозу 5% 400,0 мл і розчин Рінгера і ін.).

2)     Л-ня ниркової недостатності: а) дієта з обмеженням білка;

б) діуретики;

в) проведення повторних процедур плазмаферезу з виділенням 1-1,5 л плазми 2-3 р. в тиждень;

г) гемосорбцію;

д) гемодіаліз – в важких випадках.

3)     Лікування гіперкальційемії:

а) метод форсованого діурезу;

б) кальцітрін по 1т. 2 р. в день протягом першого місяця.

4)     Лікування остеопорозу:

а) кальцітрін 1 т. 2 р.;

б) анаболічні засоби (ретаболіл 1,0 в/м 1 раз в 3 тижні).

5)     Лікування гіперурікемії.

6)     а) аллопурінол (мілуріт) 300-400 мг на добу;

б) надмірне лужне пиття;

7)     Лікування пухлинної компресії:

а) променева терапія;

б) хіміотерапія.

Диспансерне спостереження.

Хворі підлягають диспансерному спостереженню. Підтримуючу терапію цитостатиками і глюкокортикоїдами (при необхідності), а також анаболічними гормонами. вітамінами Д₂ можна проводити в амбулаторних умовах.

Відвідування гематолога або дільничного терапевта необхідно проводити 1 раз в місяць.

Погіршення стану здоров’я хворого і показників крові, поява нових вогнищ деструкції – є показами до госпіталізації хворих. Такі пацієнти є інвалідами І-ІІ гр. (причому рання інвалідність).

 

 

клінічний ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ЛІМФОМУ ГОДЖКІНА

 

МКХ-10: C 81

 

Визначення захворювання Лімфома (хвороба) Годжкіна (ЛГ; Hodgkin’s lymphoma) – первинне пухлинне захворювання лімфатичної системи, що супроводжується, насамперед, збільшенням лімфатичних вузлів, в яких на фоні клітинного поліморфізму виявляють атипові багатоядерні клітини Рід-Штернберга та одноядерні клітини Годжкіна, що складають в сумі лише 1-2 % маси уражених лімфатичних тканин.

Мiжнародна гiстологiчна класифiкацiя розрiзняє, з одного боку, 4 морфологiчних варiанти класичної форми захворювання: збагачений  лiмфоцитами, лiмфоїдного виснаження, нодулярний склероз та змiшаноклiтинний, а з іншого – нодулярний варiант лiмфоїдної переваги. Останній розглядається окремо, оскільки за своїми клінічними особливостями (млявий персистуючий перебіг), морфологічними відмінностями (наявність діагностичних крупних L і H клітин на тлі переважання лімфоїдних елементів, тоді як класичні клітини Рід-Штернберга зустрічаються вкрай рідко) та імунофенотиповими ознаками (CD20⁺, CD79a⁺, CD15^–, CD30^–) суттєво відрізняється від класичної форми ЛГ, та вимагає окремих підходів у лікуванні.

Клініка. Скарги: безсимптомне, однак помітне збільшення лімфатичних вузлів. Наступними за частотою скаргами після лімфаденопатії є наявність так званих системних інтоксикаційних (В-) симптомів, до яких належать прогресуюча втрата ваги з наростаючою загальною слабістю, профузне пітніння та невмотивоване підвищення температури тіла різного ступеня, частіше в другій половині дня, яке може спонтанно зникати чи мати періодичний характер. В значній частині випадків для ЛГ характерним є генералізоване свербіння шкіри різної інтенсивності, внаслідок якого можна спостерігати численні сліди подряпин.

Огляд хворого: Лімфатичні вузли здебільшого є твердими, малорухливими та неболючими, можуть утворювати конгломерати за рахунок поширення на сусідні локуси лімфатичної тканини, що є особливістю розповсюдження цієї пухлини в організмі. Серед периферичних груп лімфатичних вузлів найчастішим локусом первинного ураження є нижньошийні та надключичні, дещо рідше – аксилярні, а також в середніх та верхніх ділянках шиї. Нерідкою знахідкою при ЛГ є ізольоване інтраторакальне збільшення лімфатичних мас, переважно переднього середостіння. Останні, як і конгломерати периферичних вузлів, нерідко досягають розмірів масивного пухлинного ураження (“bulky disease“), переважаючи своїм діаметром 1/3 поперечного розміру грудної клітки. Ураження селезінки, частіше без спленомегалії, характерне для ЛГ і є, згідно стадіювання, ознакою пізніших стадій захворювання.

 

Діагностична програма

Діагностика ЛГ базується на виконанні хірургічної операції біопсії пухлинного утвору (здебільшого лімфатичного вузла) з подальшим його гістологічним дослідженням, де проводять пошук, насамперед, гігантських клітин Рід-Штернберга та Годжкіна.

Після встановлення діагнозу ЛГ виконується низка обстежень для встановлення групи прогностичного ризику, що має вирішальне значення для обрання тактики та схем лікування.

Клінічне стадіювання (CS) ЛГ, що враховує, насамперед, розповсюдження процесу по обидва боки діафрагми та наявність чи відсутність системних симптомів, проводиться за системою Ann–Arbor, модифікованою у Cotswolds в 1989 році. Клінічне стадіювання, окрім об’єктивного огляду хворого, базується на виконанні наступних процедур:

–         рентгенологiчне дослiдження органiв грудної клiтки;

–         комп’ютерна томографiя (КТ) ± позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу*;

–         трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістологічним дослідженням**.

*В разі неможливості проведення на певному відрізку часу – ультразвукове дослідження (УЗД) живота, тазу та заочеревинного простору.

**Не є обов’язковою в IA та IIA стадіях, оскільки вірогідність ураження є вкрай низькою, а також у IV стадії, оскільки не впливає на можливе рестадіювання. 

 

СИСТЕМА СТАДІЮВАННЯ ЛІМФОМ Ann-Arbor

Стадія I Ураження одного регіону лімфатичних вузлів або органів (таких як селезінка, тимус, кільце Вальдеєра)

Стадія II Ураження двох чи більше регіонів лімфовузлів по одну сторону діафрагми (при цьому середостіння та лімфовузли воріт вважаються окремими локусами). Кількість локусів ураженнь індексується (приклад – II₂)

Стадія III Ураження регіонів лімфатичних вузлів або органів по обидва боки діафрагми:

III₁: З чи без лімфатичних вузлів у воротах селезінки, печінки, портальних чи черевних

III₂: З парааортальними, здухвинними та мезентеріальними лімфатичними вузлами

Стадія IV Множинні екстранодальні локуси або комбінація збільшених лімфатичних вузлів з екстранодальним ураженням, не визначена в п.Е:

A: без системних інтоксикаційних симптомів

B: гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги

X: Bulky disease:>1/3 поперечного розміру середостіння

або >10 cм в діаметрі лімфатичного ураження

E: ураження одинокого екстранодального локусу, ізольованого або дотичного до певного лімфатичного вузла

 

Основними факторами ризику при локалізованих варіантах ЛГ (CS I–II) є:

Наявність масивного (“bulky disease”) ураження середостіння (локуси >10 см чи тінь середостіння > 1/3 попереку грудної клітки)*;

Підвищення ШОЕ (³ 50 мм/год за відсутності В-симптомів);

Наявність ³ 4 локусів ураження;

Присутність В-симптомів;

Наявність ³ 2 екстранодальних локусів.

*Наявність “bulky disease”визнається найважливішим чинником вибору алгоритму лікування.

 

Додатковими факторами ризику (IPS) в заавансованих стадіях ЛГ (CS IIB–IV) є:

Вік ³ 45 років;

Чоловіча стать;

Стадія IV;

Рівень гемоглобіну < 105 г/л;

Кількість лейкоцитів ³ 15,0×10⁹/л;

Лімфоцитопенія < 600/мкл або < 8%;

Вміст альбуміну < 40,0 г/л.

 

З метою вибору тактики та схем ініціальної терапії рекомендовано розподіляти первинних хворих на наступні прогностичні категорії:

 

 

 

Організація надання медичної допомоги. Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів ІІІ рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

 

ДІАГНОСТИЧНА ПРОГРАМА

 

–         Біопсія лімфатичного вузла з встановленням гістологічного діагнозу;

–         рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

–         КТ ± ПЕТ грудної клітки, живота, тазу;

–         трепанобіопсія кісткового мозку;

–         загальний аналіз крові з акцентом на рівень ШОЕ;

–         протеїнограма білків крові з акцентом на вміст альбуміну;

–         рівень лактатдегідрогенази сироватки;

–         рівень лужної фосфатази сироватки;

–         рівень креатиніну та сечовини в крові;

–         ехоКГ з визначенням фракції викиду*.

*в разі неможливості проведеня ехоКГ слід зробити, щонайменше, ЕКГ.

Додаткові обстеження (за потребою та можливістю): імуногістохімічне дослідження біопсійного матеріалу з визначенням CD3, CD15, CD20, CD30, CD45 при класичних варіантах ЛГ та CD3, CD15, CD20, CD21, CD30, CD57 – при нодулярному варiанті лiмфоїдної переваги.

Критерії результату діагностики:

–   тривалість – 14 днів;

–   повнота  виконаних діагностичних та прогностичних процедур;

–   можливість проведення, окрім патоморфологічної та цитологічної діагностики, імунофенотипових та імуногістохімічних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;

Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих установах ІІІ рівня – обласні гематологічні кабінети або обласні гематологічні відділення (стаціонари).

 

Лікувальна програма

 

Лікування хворих на ЛГ повинно проводитись у спеціалізованих установах – обласне гематологічне відділення, денний гематологічний стаціонар, клініки інститутів гематологічного та онкологічного профілю.

 

Нодулярний варіант лімфоїдної переваги:

I-II стадії:

– “waiting & watching”;

– хірургічна ексцизія;

– опромінення («involved-field» чи регіональне)

IIIA – IVA стадії:

– комбінована (хіміопроменева) терапія;

 – ритуксимаб

IIIB – IVB стадії:

– комбінована (хіміопроменева) терапія;

 – хіміотерапія + ритуксимаб

Класичні варіанти ЛГ (ініціальна терапія)

 

Обмежені стадії (низького ризику)

2-4 цикли ABVD з подальшим опроміненням (30 Gy) усіх вихідних локусів (через 3 тижні після завершення поліхіміотерапії).

 

Середні стадії (проміжного ризику)

4-6 циклів ABVD, або 6-8 циклів BEACOPP-II, або 3 цикли (12 тижнів) режиму Stanford–V, з подальшим опроміненням (36 Gy) вихідних локусів > 5 см чи позитивних на ПЕТ (40 Gy) (через 3 тижні після завершення поліхіміотерапії)

 

Заавансовані стадії (високого ризику)

6-8 циклів ABVD, або 6-8 циклів BEACOPP-II, або 3 цикли (12 тижнів) режиму Stanford–V, з подальшим опроміненням (36 Gy) вихідних локусів > 5 см чи позитивних на ПЕТ (40 Gy) (через 3 тижні після завершення поліхіміотерапії)

 

Кількість циклів ABVD чи BEACOPP-II залежить від термінів досягнення CR/CRu.

Еквівалентними до ABVD режимами можна вважати альтернуючий СОРР/ ABVD та гібридний СОРР-ABV, зокрема, у випадках похилого віку хворого чи суттєвої супутньої патології, особливо з боку серця.

При застосуванні схеми BEACOPP-II в перших 4 циклах рекомендовано застосовувати “escalated” BEACOPP–II, а після рестадіювання, в разі досягнення повної відповіді (CR) переходять до BEACOPP–II в традиційних дозах, часткової (PR) – продовжують “escalated” режим.

 

Оцінка відповіді на лікування проводиться після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення з допомогою тих самих методів сканування, що застосовувались до лікування. В разі підозри на резидуальний локус лімфоми проводиться його біопсія чи повторне сканування в динаміці. Застосування ПЕТ може покращити виявлення хворих з частковою відповіддю на лікування з високим ризиком раннього рецидиву.

Оцінка відповіді на лікування проводиться після 2-х, 4-х циклів поліхіміотерапії та після останнього циклу, якщо їх було більше, з допомогою тих самих методів сканування, що застосовувались до лікування. В разі підозри на резидуальний локус лімфоми проводиться його біопсія чи повторне сканування в динаміці. Застосування ПЕТ може покращити виявлення хворих з частковою відповіддю на лікування з високим ризиком раннього рецидиву.

Загальновизнаною системою оцінки відповіді на лікування є рекомендації Міжнародної робочої групи (B.D.Cheson et al від 1999 року чи 2007 року (за доступності ПЕТ).

 

Оцінка відповіді на лікування лімфом згідно

рекомендацій міжнародної робочої групи (1999)

 

*невизначений – кістковий мозок, що містить збільшену кількість чи збільшені в розмірах лімфоїдні скупчення, однак без цитологічної чи архітектурної атипії

Нормальними вважаються лімфатичні вузли ≤1,5 см у діаметрі, або ≤1,0 см – у випадках доведеного попереднього ураження лімфовузлів розмірами 1,1-1,5 см у діаметрі. Лімфатична маса визначається за сумою найбільших діаметрів 6-и найбільших лімфатичних вузлів.

 

Рецидиви чи резистентні форми ЛГ

В усіх випадках рецидиву проводиться повторна біопсія та рестадіювання з визначенням прогностичних факторів ризику, бажано – з цитогенетичним дослідженням.

·        В разі рецидиву після проведення однієї лише променевої терапії слід застосувати схеми лікування за принципами ініціальної терапії заавансованих стадій ЛГ.

·         В разі розвитку рецидиву після проведення поліхіміотерапії (± опромінення) показана хіміотерапія «порятунку» (salvage) за схемами 2-ої лінії з подальшою високодозовою терапією та автотрансплантацією стовбурових клітин або лише застосування режимів поліхіміотерапії без перехресної резистентності (якщо високодозова терапія з автотрансплантацією не планується).

·        У випадках розвитку рецидиву у вихідних локусах ураження після хіміотерапії ініціальних стадій IA–IIA можна застосувати одну лише променеву терапію.

·        В разі виникнення пізніх рецидивів (кількарічна CR) та відсутності несприятливих прогностичних факторів ризику валідною може бути опція повторного застосування режимів поліхіміотерапії (± променева терапія) без високодозової терапії з автотрансплантацією.

Результати лікування первиннорезистентних форм ЛГ є суттєво гіршими, ніж рецидивуючих, особливо у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії.

Критерії результату лікування:

–        частка виконаних лікувальних заходів;

–        регресія пухлини за міжнародними критеріями;

–        наявність ускладнень;

–        ступінь нормалізації лабораторних показників;

–        оцінка пацієнтом якості життя;

–        тривалість періоду непрацездатності;

–        група інвалідності;

–        тривалість безрецидивного періоду захворювання;

–        загальна тривалість життя.

 

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові – кожні 3 місяці протягом 1-2 років, пізніше – 2 рази на рік. Рентгенографія грудної клітки – кожні 6 місяців упродовж 1-2 років, пізніше – щороку. Комп’ютерна томографія тулуба і тазу – кожні 6-12 місяців впродовж 2-х років, пізніше – щороку до 5-и років.

 

РЕЖИМИ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ ЛГ:

 

СХЕМИ ПХТ 1-ої лінії:

ABVD

Доксорубіцин 25/м² в/в 1-й та 14-й дні

Блеоміцин 10 мг/м² в/в 1-й та 14-й дні

Вінбластин 6 мг/м² в/в 1-й та 14-й дні

Дакарбазин 375 мг/м² в/в 1-й та 14-й дні

Кожні 4 тижні, до 6 циклів

 

СОРР/ABVD (альтернуючий режим)

Циклофосфамід 500 мг/м² в/в 1-й та 8-й дні

Вінкристин 2 мг в/в 1-й та 8-й дні

Прокарбазин 100 мг/м² (max доза 150 мг) per os 1-14 дні

Преднізолон 40 мг/м² per os 1-14 дні

Кожні 8 тижнів (3-4 цикли)

Доксорубіцин 25/м² в/в 1-й та 15-й дні

Блеоміцин 10 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні

Вінбластин 6 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні

Дакарбазин 375 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні

Кожні 8 тижні (3-4 цикли)

 

СОРР-ABV (гібридний режим)

Циклофосфамід 500 мг/м² в/в 1-й день

Вінкристин 2 мг в/в 1-й день

Прокарбазин 100 мг/м² per os 1-7 дні

Преднізолон 40 мг/м² per os 1-14 дні

Доксорубіцин 35 мг/м² в/в 8-й день

Блеоміцин 10 мг/м² в/в 8-й день

Вінбластин 6 мг/м² в/в 8-й день

Кожні 4 тижні, всього 6 циклів

BEACOPP-II

Блеоміцин 10 мг/м² в/в 8-й день

Етопозид 100 мг/м² в/в 1-3 дні

Доксорубіцин 25 мг/м² в/в 1-й день

Циклофосфамід 650 мг/м² в/в 1-й день

Вінкристин 2 мг в/в 8-й день

Прокарбазин 100 мг/м² per os 1-7 дні

Преднізолон 40 мг/м² per os 1-14 дні

Кожні 3 тижні, всього 8 циклів

 

BEACOPP–II (escalated)

Блеоміцин 10 мг/м² в/в 8-й день

Етопозид 200 мг/м² в/в 1-3 дні

Доксорубіцин 35 мг/м² в/в 1-й день

Циклофосфамід 1250 мг/м² в/в 1-й день

Вінкристин 2 мг в/в 8-й день

Прокарбазин 100 мг/м² per os 1-7 дні

Преднізолон 40 мг/м² per os 1-14 дні

Кожні 3 тижні, всього 8 циклів

 

СХЕМИ ПХТ 2-ої лінії:

 

ESHAP

Етопозид 60 мг/м² (1 год інфузія) 1-4 дні

Метилпреднізолон 500 мг/м² (15 хв інфузія) 1-4 дні

Цитарабін 2000 мг/м² в/в (2 год інфузія) 5-й день

Цисплатин 25 мг/м² в/в (тривала інфузія) 1-4 дні

Кожні 3 тижні

DHAP

Дексаметазон 40 мг в/в  1-4 дні

Цисплатин 100 мг/м² в/в (тривала інфузія) 1-ий день

Цитарабін 2,0 г/м² в/в 2 рази на день 2-ий день

Кожні 3-4 тижні

 

Dexa–BEAM

Дексаметазон 8 мг х3 рази/добу per os 1-10 дні

BCNU 60 мг/м² в/в 2-ий  день

Мелфалан 20 мг/м² в/в 3-ій день

Етопозид 200 мг/м² в/в 4-7 дні

Цитарабін 100 мг/м² в/в кожні 12 год 4-7дні

G–CSF – з 8-го дня

 

mini–BEAM

BCNU 60 мг/м² в/в 1-ий день

Мелфалан 20 мг/м² в/в 6-ий день

Етопозид 75 мг/м² в/в 2–5 дні

Цитарабін 100 мг/м² в/в кожні 12 год 2-5 дні

Кожні 4 тижні

 

GDP

Гемцитабін 1000 мг/м² в/в 1-ий та 8-ий день

Дексаметазон 40 мг per os 1-4 дні

Цисплатин 75 мг/м² в/в 1-ий день

Кожні 3 тижні, від 2 до 6 циклів

 

GEM–P

Гемцитабін 1000 мг/м² в/в дні 1, 8, 15

Цисплатин 100 мг/м² в/в день 15

Метилпреднізолон 1000 мг 1-5 дні

Кожні 4 тижні

 

ICE

Етопозид 100 мг/м² в/в 1-3 дні

Іфосфамід 5,0 г/м² в/в (24 год інфузія) 2-й день (з месною)

Карбоплатин в/в 2-й день, max 800 мг (згідно кліренсу креатиніну)

Кожні 2-3 тижні (разом з G-CSF)

 

IGEV

Іфосфамід — 2,0 г/м² в/в (2-год. Інфузія + 2л 0,9% NaCl) 1-4 дні

Месна – 2,6 г/м² в/в 1-4 дні

Гемцитабін 800 мг/м² в/в 1-ий та 8-ий день

Вінорельбін 20 мг/м² в/в 1-ий день

Преднізолон 100 мг per os 1-4 дні

Кожні 3 тижні

MINE

Мітоксантрон 8 мг/м²  в/в (15-хв. інфузія) 1-ий день

Іфосфамід (під захистом месни)* – 1,5 г/м² в/в (1-год. інфузія) 1-3 дні

Етопозид 65 мг/м² в/в 1-3 дні

* Месна – 20% дози іфосфаміду в 0, 4, 8 год від початку його введення

Кожні 3 тижні

 

 

клінічний ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА НЕГОДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ

 

МКХ-10: С82, С83, С84

 

Визначення захворювання. Негоджкiнськi лiмфоми (НГЛ; non-Hodgkin’s lymphomas) — це солідні пухлини, що походять з лiмфоїдної тканини, найчастіше – з лімфатичних вузлів, в основі яких лежить злоякісна клональна трансформація В-, Т- чи NK-клітин на різних стадіях їх диференціації. Особливостями НГЛ, що об’єднують цілу низку лiмфоїдних пухлин рiзного ступеня злоякiсностi (grade), є надзвичайна різноманітність їх локалізації та поширення, характеру клінічного перебігу, чутливості до лікування та прогнозу.

Сучасна класифікація лімфоїдних пухлин є новим етапом логічного вдосконалення REAL-класифікації (1994) та класифікації ВООЗ (2001).

ВООЗ класифікація зрілих В-, Т- та NK-клітинних пухлин (2008)

Зрілі В-клітинні пухлини

Хронічна лімфоцитарна лейкемія/лімфома з малих лімфоцитів

В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія

Селезінкова лімфома маргінальної зони

Волосатоклітинна лейкемія

         Селезінкова лімфома/лейкемія, некласифікована

Лімфоплазмоцитарна лімфома

                   Макроглобулінемія Вальденстрема

         Хвороби важких ланцюгів

Плазмоклітинна мієлома

Солітарна кісткова плазмоцитома

Позакісткова плазмоцитома

Екстранодальна слизово-асоційована лімфома (MALT) маргінальної зони

Вузлова лімфома маргінальної зони

Фолікулярна лімфома

Первинна шкірна лімфома з фолікулярних центрів

Лімфома мантійної зони

Дифузна лімфома з великих В-клітин

         Збагачена Т-клітинами/гістіоцитами

         Первинна ЦНС

         Первинна шкірна, стегновий тип

Дифузна лімфома з великих В-клітин, асоційована з хронічним запаленням

Лімфоматоїдний гранульоматоз

Первинна медіастинальна (тимічна) лімфома з великих В-клітин

Інтраваскулярна лімфома з великих В-клітин

ALK+ лімфома з великих В-клітин

Плазмобластна лімфома

Лімфома з великих В-клітин, що походить з HHV8-асоційованої мультицентричної хвороби Кастлмана

Первинна випітна лімфома

Лімфома Беркіта

Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та лімфомою Беркіта

Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та класичною лімфомою Годжкіна

 

Зрілі Т-клітинні та NK-клітинні пухлини

Т-клітинна пролімфоцитарна лейкемія

Т-клітинна лейкемія з великих гранулярних лімфоцитів

Агресивна NK-клітинна лейкемія

Системне EBV+ Т-лімфопроліферативне захворювання дитячого віку

Hydroa vaccineforme–like лімфома

Т-клітинна лімфома/лейкемія дорослих

Екстранодальна NK/Т-клітинна лімфома назального типу

Асоційована з ентеропатією Т-клітинна лімфома

Печінково-селезінкова Т-клітинна лімфома

Підшкірна паннікулітоподібна Т-клітинна лімфома

Грибовидний мікоз

Синдром Сезарі

Первинні шкірні CD30+ Т-лімфопроліферативні захворювання

                   Лімфоматоїдний папульоз

                   Первинна шкірна анапластична лімфома з великих клітин

Первинна шкірна гама-дельта Т-клітинна лімфома

Периферичні Т-клітинні лімфоми, неспецифікована

Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома

Анапластична ALK+ лімфома з великих клітин

 

Клініка

Скарги: найхарактернiшою першою скаргою хворих на НГЛ є збiльшення одного чи декількох лiмфатичних вузлiв, в одній чи декількох ділянках, частіше периферичних. Збiльшенi лiмфатичнi вузли звичайно є неболючими, щільноеластичними, дискретними, які з часом можуть поєднуватись у конгломерати. Можлива наявність так званих системних інтоксикаційних (В-) симптомів, до яких належать прогресуюча втрата ваги з наростаючою загальною слабістю, профузне пітніння та невмотивоване підвищення температури тіла.

Огляд хворого: окрім збільшення периферичних лімфовузлів при НГЛ нерiдко виявляють поєднане чи ізольоване збiльшення внутрiшньочеревних та заочеревинних лiмфатичних мас, ураження селезінки, лімфовузлів середостіння та кільця Вальдеєра. Серед нелімфоїдних органів найчастіше при НГЛ уражаються печінка і кістковий мозок, шлунково-кишковий тракт, рідше – центральна нервова система, щитоподібна залоза, м’які тканини, геніталії, очі та орбіта, шкірні покриви, кістки, грудна залоза, легені. Слiд пам’ятати про групу слизовоасоцiйованих (MALT) лiмфом, що належать здебільшого до низького ступеня злоякiсностi i можуть локально вражати рiзноманiтнi екстранодальнi дiлянки (найчастiше — шлунок, кишківник, слиннi та сльозовi залози) без змiн з боку лiмфатичних вузлiв, периферичної кровi та кiсткового мозку.

Дiагноз НГЛ повинен розглядатися як ймовiрний за наявностi відносного та абсолютного лімфоцитозу в периферичній крові, синдрому верхньої порожнистої вени, гострої компресiї спинного мозку, вузлуватих пухлиноподiбних шкiрних утворiв, за наявності екзофтальму, затруднення носового дихання з погіршенням слуху, збільшення яєчка, селезінки та/або печінки, ексудативного плевриту, невмотивованого асциту чи набряку нижньої кінцівки, порушень з боку центральної нервової системи.

 

Діагностика

Діагностика НГЛ базується на гістологічному та імуногістохімічному аналізі адекватно отриманого матеріалу, свіжозамороженого чи фіксованого у формаліні, шляхом ексцизійної біопсії лімфатичного утвору. Застосування голкової біопсії чи трепанобіопсії допускається лише в ургентних ситуаціях чи у випадках, що не підлягають радикальному лікуванню.

Після встановлення діагнозу та верифікації варіанту НГЛ виконується низка обстежень для встановлення групи прогностичного ризику, що має вирішальне значення для обрання тактики та схем лікування. До таких обстежень належить, насамперед, процедури стадіювання захворювання.

 

Стадії захворювання

Клінічне стадіювання (CS) НГЛ, що враховує, насамперед, розповсюдження процесу по обидва боки діафрагми та наявність чи відсутність системних симптомів, проводиться за системою Ann–Arbor, модифікованою у Cotswolds в 1989 році. Клінічне стадіювання, окрім об’єктивного огляду хворого, базується на виконанні наступних процедур:

–         рентгенологiчне дослiдження органiв грудної клiтки;

–         комп’ютерна томографiя (КТ) ± позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу*;

–         трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістологічним дослідженням.

*В разі неможливості проведення на певному відрізку часу – ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини, тазу та заочеревинного простору.

 

СИСТЕМА СТАДІЮВАННЯ ЛІМФОМ Ann-Arbor

Стадія I Ураження одного регіону лімфатичних вузлів або органів (таких як селезінка, тимус, кільце Вальдеєра)

Стадія II Ураження двох чи більше регіонів лімфовузлів по одну сторону діафрагми (при цьому середостіння та лімфовузли воріт вважаються окремими локусами). Кількість локусів ураженнь індексується (приклад – II₂)

Стадія III Ураження регіонів лімфатичних вузлів або органів по обидва боки діафрагми:

III₁: З чи без лімфатичних вузлів у воротах селезінки, печінки, портальних чи черевних

III₂: З парааортальними, здухвинними та мезентеріальними лімфатичними вузлами

Стадія IV Множинні екстранодальні локуси або комбінація збільшених лімфатичних вузлів з екстранодальним ураженням, не визначена в п.Е:

A: Без системних інтоксикаційних симптомів

B: Гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги

X: Bulky disease:>1/3 поперечного розміру середостіння

або >10 cм в діаметрі лімфатичного ураження

E: Ураження одинокого екстранодального локусу, ізольованого або дотичного до певного лімфатичного вузла

 

Прогностичні фактори ризику

Міжнародний прогностичний індекс (ІРІ), створений насамперед для агресивних НГЛ, є найбільш поширеною шкалою оцінки перебігу всіх НГЛ.

 

Міжнародний прогностичний індекс (IPI) для НГЛ

 

Для хворих на НГЛ ≤60 років частіше використовують age–adjusted IPI, який враховує лише 3 з 5 прогностичних чинників класичного IPI (загальний стан, рівень ЛДГ, стадію захворювання) з відповідною стратифікацією на аналогічні 4 прогностичні групи згідно кількості балів (0, 1, 2 чи 3).

Додатковими прогностичними факторами ризику поза прогностичними індексами для НГЛ є, насамперед, характер та кiлькiсть цитогенетичних аномалiй, вміст b₂-мiкроглобулiну в сироватцi, а також наявнiсть системних iнтоксикацiйних В-симптомiв та/або великих пухлинних мас (“bulky disease”).

 

Організація надання медичної допомоги. Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів ІІІ рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

                           

Діагностична програма

 

–         ексцизійна біопсія лімфатичного утвору з подальшим гістологічним дослідженням адекватного парафінового блоку (голкова біопсія є небажаною і використовується у виняткових випадках);

–         імунофенотипове дослідження пухлинних клітин (в зрізах лімфатичних утворів, рідше – суспензії мононуклеарів периферичної крові чи кісткового мозку);

–         рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

–         КТ±ПЕТ грудної клітки, живота і тазу з адекватним контрастуванням;

–         загальний аналіз крові з тромбоцитами;

–         біохімічний аналіз крові (креатинін, сечовина, білірубін, АЛТ, АСТ і ін);

–         рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) сироватки;

–         рівень сечової кислоти в крові (обов’язково при всіх агресивних (High–Grade) лімфомах);

–         біопсія ± аспірація кісткового мозку (обов’язково при всіх агресивних (High–Grade) лімфомах та лімфомі зони мантії);

–         дослідження на присутність вірусу гепатиту В (в разі застосування ритуксимабу);

–         ехоКГ (в разі застосування антрациклінів чи мітоксантрону)*;

–         люмбальна пункція (за підозри на лімфому ЦНС чи профілактично – при високоагресивних НГЛ (Беркіта; лімфобластній; анапластичній великоклітинній)**;

а також (в разі можливості):

–         рівень b₂-мікроглобуліну сироватки (обов’язково при НГЛ з великих клітин);

–         цитогенетичне/FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій);

–         молекулярно-генетичне дослідження (для виявлення перебудови певних генів).

*в разі неможливості проведеня ехоКГ слід зробити, щонайменше, ЕКГ.

**згідно отриманих в останні роки даних профілактику нейролейкемії доцільно проводити також у хворих з великоклітинними лімфомами в разі ураження грудної залози чи статевих залоз, параназальному, періорбітальному, параменінгеальному та паравертебральному ураженнях, ураженні кісткового мозку, наявності ≥ 2 екстранодальних локусів.

 

Критерії результату діагностики:

–   тривалість – 14 днів;

–   повнота  виконаних діагностичних та прогностичних процедур;

–   можливість проведення, окрім патоморфологічної та цитологічної діагностики, імунофенотипових та імуногістохімічних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;

–   можливість проведення цитогенетичних та молекулярно-генетичних досліджень.

 

 

 

Лікувальна програма

Лікування хворих на НГЛ повинно проводитись у спеціалізованих установах – обласне гематологічне відділення, денний гематологічний стаціонар, клініки інститутів гематологічного та онкологічного профілю.

З позиції підходів до лікування НГЛ, згідно своєї біологічної поведінки, вже традиційно групуються в наступні категорії: з млявим перебігом (indolent), з агресивним перебігом (aggressive), високоагресивні, а також локалізовані мляві, зокрема, екстранодальні. Лікування хворих на НГЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах – обласне гематологічне відділення, денний гематологічний стаціонар, гематологічні клініки інститутів.

Оцінка відповіді на лікування проводиться після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення з допомогою тих самих методів сканування, що застосовувались до лікування. В разі підозри на резидуальний локус лімфоми проводиться його біопсія чи повторне сканування в динаміці. Застосування ПЕТ може покращити виявлення хворих з частковою відповіддю на лікування з високим ризиком раннього рецидиву, насамперед, при агресивних НГЛ.

Загальновизнаною системою оцінки відповіді на лікування є рекомендації Міжнародної робочої групи (B.D.Cheson et al) від 1999 року чи 2007 року (за доступності ПЕТ).

У всіх випадках констатації рефрактерної форми чи рецидиву НГЛ, а також у випадках високого ступеня вихідного прогностичного ризику рекомендується віддавати преференцію можливій участі в клінічних трайлах. 

 

Оцінка відповіді на лікування лімфом згідно

рекомендацій міжнародної робочої групи (1999)

*невизначений – кістковий мозок, що містить збільшену кількість чи збільшені в розмірах лімфоїдні скупчення, однак без цитологічної чи архітектурної атипії.

 

 

Нормальними вважаються лімфатичні вузли ≤1,5 см у діаметрі, або ≤1,0 см – у випадках доведеного попереднього ураження лімфовузлів розмірами 1,1-1,5 см у діаметрі. Лімфатична маса визначається за сумою найбільших діаметрів 6-и найбільших лімфатичних вузлів.

 

Індолентні (Low-Grade) НГЛ

 

Фолікулярна лімфома

Імунофенотип: CD10+, bcl-2+, CD23+/-, CD43-, CD5-, CD20+, cyclin D1-.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, Ki-67, cyclin D1; та/або

для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10. Додатково – цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(14;18) та t(8;14); молекулярно-генетичний аналіз – для реаранжування генів антигенного рецептора та bcl-2.

Для фолікулярних лімфом міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (P.Solal–Celigny et al, 2004):

 

Міжнародний прогностичний індекс для фолікулярних НГЛ (FLIPI)

 

Лікування*:

I-II стадії:

–         локорегіональне опромінення (30-40 Gy);

–         імунотерапія ± хіміотерапія ± опромінення.

III – IV стадії:

–         “waiting & watching”;

–         хіміотерапія + ритуксимаб;

–         ритуксимаб;

–         радіоімунотерапія (в т.ч. – після хіміотерапії).

*Cлід пам’ятати, що grade 3B фолікулярної лімфоми (>15% бластів у полі зору) лікується за принципами терапії дифузної НГЛ з великих клітин (High-Grade).

 

 

Основним методом лікування фолікулярних лімфом на ранніх стадіях (I–II стадії – 15-20% хворих) залишається променева терапія: потенційно вказаний підхід може призвести до повного вилікування частини хворих вказаної групи, тоді як у випадку значної пухлинної маси («bulky disease») слід спочатку вдатися до хіміотерапії.

Хіміотерапія залишається базисним методом лікування на пізніх стадіях. У заавансованих III–IV стадіях фолікулярної лімфоми, а також у II стадії з “bulky disease” чи інтраабдомінальним ураженням хіміотерапію розпочинають лише за появи клінічної симптоматики: системні В-симптоми, прояви недостатності гемопоезу (анемія і т.п.), велика пухлинна маса (“bulky disease”), прогресування пухлинних уражень (II, B). Згідно загальноприйнятих рекомендацій кооперативної групи GELF, показами до ініціації терапії є наступні ознаки великої пухлинної маси:

залучення ≥3 локусів лімфовузлів, кожен з яких ≥3 см,

будь-який вузловий чи екстранодальний локус ≥7 см,

наявність В-симптомів,

наявність спленомегалії,

плевральний випіт чи асцит,

цитопенії (лейкопенія <1,0х10⁹/л чи тромбоцитопенія <100,0x10⁹/л),

лейкемізація (>5,0x10⁹/л пухлинних клітин у крові).

Додатковими показами до початку лікування є можливість участі в клінічних трайлах, преференція самого хворого, очевидна прогресія, загрозливі порушення функцій органів, пов’язані з пухлинним процесом.         

З метою досягнення повної клінічної ремісії (CR) та/або пролонгації вільного від прогресії виживання (PFS) в якості ініціальної терапії рекомендується поєднання схем поліхіміотерапії (COP, CHOP чи FMD, F) з ритуксимабом. В інших випадках, насамперед у разі протипоказів до поліхіміотерапії, альтернативою є монотерапія хлорамбуцилом або монотерапія ритуксимабом чи радіоімунотерапія. Згідно останніх рекомендацій ритуксимаб також слід застосовувати в якості підтримуючої терапії, особливо після рецидиву захворювання, а також в усіх випадках 1-ої ремісії, якщо ритуксимаб не застосовувався в індукційній терапії (в іншому випадку підтримуюча терапія залишається експериментальною).

Лікування ранніх рецидивів (< 1 року) фолікулярної лімфоми полягає у застосуванні тих самих режимів хіміотерапії, що і в 1-ій лінії, однак на альтернативній основі (без перехресної резистентності – наприклад, CHOP після флударабіну і т.п.). Ритуксимаб при ранніх рецидивах є доцільним, якщо попередньо не застосовувався. Лікування більш пізніх рецидивів допускає застосування тих самих чи подібних до попереднього режимів лікування. Іншими варіантами лікування 2-ої лінії є поєднання ритуксимабу з схемою FCM, високодозова терапія з автотрансплантацією чи алотрансплантацією, зокрема у випадках трансформації у НГЛ з великих клітин. Проведення радіоімунотерапії є одним з варіантів лікування як 1-ої, так і 2-ої лінії при фолікулярній лімфомі.

 

РЕЖИМИ ТЕРАПІЇ фолікулярної НГЛ:

R-СОР

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в крапельно день 0;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 400 мг/м² в/в 1-5 дні;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні

        

R-СНОР

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в крапельно день 0;

Доксорубіцин 50 мг/м² в/в 1-ий день;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 750 мг/м² в/в 1-ий день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні

 

FR

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в крапельно день 0;

Флударабін 25 мг/м² в/в 1-5 дні.

Кожні 4 тижні

 

FMD-R

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в крапельно день 0;

Флударабін 25 мг/м² в/в 1-5 дні;

Мітоксантрон 10 мг/м² в/в 1-й день;

Дексаметазон 20 мг/м² per os 1-5 дні.

Кожні 3-4 тижні

 

FCM-R

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в крапельно день 0;

Флударабін 25 мг/м² в/в 1-3 дні;

Циклофосфамід 250 мг/м² в/в 1-3 дні;

Мітоксантрон 8 мг/м² в/в 1-й день.

Кожні 4 тижні

 

Монотерапія хлорамбуцилом: 6-12 мг/м²/добу впродовж 7-14 днів кожні 4 тижні, або 15 мг/добу, 10 мг/м²/добу, 0,2 мг/кг/добу – до отримання максимальної відповіді чи надмірної токсичності

 

НГЛ маргінальної зони

НГЛ маргінальної зони поділяють на нодальні (вузлові), селезінкову та слизово-асоційовані (MALT), серед яких окремо виділяють, з позицій підходів до лікування та відстеження, MALT-лімфоми шлунка.

Імунофенотип: CD10-, CD5-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, cyclin D1-, bcl-2 фолікулів-.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2, kappa/lambda, CD21 чи CD23, cyclin D1; та/або

для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10*.

*для НГЛ маргінальної зони селезінки для імуногістохімічного аналізу додатково використовуються маркери CD43 і annexin-1, а для цитофлуорометричного – CD43 і CD103 (з метою диференціації з волосатоклітинною лейкемією).

Додатково – цитогенетичний/FISH аналіз використовується для виявлення транслокацій t(11;18); t(11;14); t(3;14); t(14;18); t(1;14); del(7q); del(13q); молекулярно-генетичний аналіз – перебудови генів антигенного рецептора та t(11;18).

 

Лікування:

Підходи та схеми лікування нодальної лімфоми маргінальної зони є аналогічними до фолікулярної НГЛ, тоді як селезінкової лімфоми маргінальної зони (з чи без ворсинчастих клітин) є дещо відмінними.

В разі наявності показів (спленомегалія, гемоцитопенії) до лікування селезінкової лімфоми маргінальної зони першим етапом лікування є операція спленектомії або ритуксимаб. В разі інфікованості вірусом гепатиту С за наявності показів до його лікування оперативне втручання та/або застосування ритуксимабу відтерміновується. В разі подальшої прогресії захворювання після спленектомії чи ритуксимабу, як і при нодальній лімфомі маргінальної зони, використовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ.

При негастральних MALT лімфомах на ранніх стадіях (включаючи множинні екстранодальні локуси) перевага надається локорегіональному опроміненню ± хірургічна резекція, тоді як в заавансованих випадках (наявність екстранодального та множинних нодальних локусів) застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія ± ритуксимаб). В разі наявності великих клітин у матеріалах біопсії (High-Grade НГЛ), як і при MALT-лімфомі шлунка, застосовуються схеми терапії НГЛ з великих клітин.

Для стадіювання MALT лімфоми шлунка застосовується переважно система Lugano (1993):

I – ураження обмежене шлунково-кишковим каналом (солітарне чи множинні на обмеженій ділянці);

II – ураження, що виходить за межі шлунково-кишкового каналу:

II₁ – ураження регіонарних лімфовузлів: парагастральних чи параінтестінальних;

II₂ – ураження віддалених піддіафрагмальних лімфовузлів: мезентеріальних, парааортальних, паракавальних, тазових, пахових;

IIЕ: проростання в сусідні органи чи тканини з чи без ураження лімфовузлів;

III-IV – дисеміновані екстранодальні ураження чи ураження шлунково-кишкового каналу з залученням наддіафрагмальних лімфовузлів.

Основним методом діагностики MALT лімфоми шлунка є проведення ФЕГДС з множинними біопсіями, а основною особливістю обстеження є намагання встановлення інфікованості Helicobacter pylori з допомогою як гістопатологічного дослідження, так і неінвазивних методів, а також хромосомної транслокації t(11;18) в разі (H.pylori +).

В разі наявності інфікованості H.pylori на ранніх стадіях (I–IIE) MALT лімфоми шлунка, насамперед, проводиться антигелікобактерна антибактеріальна терапія (за умови відсутності транслокації t(11;18)!), тоді як в інших випадках (H.pylori –) перевага надається локорегіональній променевій терапії (30-33 Gy). На пізніх стадіях (III–IV) MALT лімфоми шлунка застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія, ритуксимаб). В окремих випадках альтернативою може бути локорегіональне опромінення, а також тактика “waiting & watching” (за відсутності симптоматики).

 

Оцінка відповіді на ініціальну терапію

В разі наявності лише ознак гелікобактерної інфекції (H.pylori +) через 3 місяці після антигелікобактерної терапії перевага надається подібному лікуванню 2-ої лінії, в разі наявності лише ознак лімфоми в матеріалах біопсії (H.pylori –) – локорегіональному опроміненню (30-33 Gy), а в разі наявності ознак як гелікобактерної інфекції (H.pylori +), так і лімфоми в матеріалах біопсії – антигелікобактерній терапії 2-ої лінії ± локорегіональне опромінення (за наявності симптоматики чи ознак прогресії).

В разі наявності ознак лімфоми в матеріалах біопсії через 3 місяці після променевої терапії застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія ± ритуксимаб), тоді як за наявності лише ознак гелікобактерної інфекції (H.pylori +) перевага надається локорегіональному опроміненню  (30-33 Gy).

ФЕГДС повинна проводитись кожні 3 місяці впродовж року та двічі на рік в подальшому (щонайменше – 2 роки) після ініціального лікування з повторними біопсіями шлунка (в т.ч. – для виключення НГЛ з великих клітин). За наявності ознак рецидиву MALT-лімфоми в матеріалах біопсії чи відсутності ініціальної відповіді після проведення лише антигелікобактерній терапії можливим етапом лікування є проведення локорегіонального опромінення, тоді як після застосування останньої – підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія, ритуксимаб).

НГЛ з малих лімфоцитів*

Індолентна (Low-Grade) НГЛ з малих лімфоцитів є лімфомним аналогом хронічної лімфолейкемії (ХЛЛ), і підходи до ведення та лікування цієї лімфоми є аналогічними (див. відповідний розділ).

Лімфоплазмоцитарна лімфома**

Індолентна (Low-Grade) лімфоплазмоцитарна лімфома є аналогом хвороби Вальденстрема, і підходи до ведення та лікування цієї лімфоми є аналогічними (див. відповідний розділ).НГЛ зони мантії

Імунофенотип: CD5+, CD20+, CD43+, CD23-/+, cyclin D1+, CD10-/+.  

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, cyclin D1, CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, Ki-67; та/або

для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10. Додатково – цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(11;14) та t(14;18); молекулярно-генетичний аналіз – для реаранжування генів антигенного рецептора та bcl-1.

*для остаточної верифікації НГЛ зони мантії вимагається позитивний результат дослідження на присутність в клітинах cyclin D1 та/або хромосомної транслокації t(11;14), насамперед, в рамках диференціальної діагностики з НГЛ з малих лімфоцитів/хронічною лімфолейкемією.  

Особливістю обстеження хворих з НГЛ зони мантії, з урахуванням частого ураження шлунково-кишкового тракту, є проведення ендоскопічного обстеження (ФЕГДС, ФКС) з метою як можливого рестадіювання, так і підтвердження повної відповіді після лікування.

Для лімфоми зони мантії міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (E.Hoster et al, 2008):

 

Міжнародний прогностичний індекс (MIPI) для НГЛ зони мантії

 

Лікування:

На всіх стадіях НГЛ зони мантії базовою терапією 1-ої лінії є поєднання антрациклінвмісних режимів з ритуксимабом (HyperCVAD±R, R-EPOCH, R-CHOP) ± локорегіональне опромінення (30-36 Gy).

*Як альтернатива високим дозам метотрексату та цитарабіну в схемі R–HyperCVAD розглядається долучення бортезомібу (схема VcR–CVAD) з подальшою підтримуючою терапією ритуксимабом (375 мг/м² щотижня х 4 – кожні 6 місяців). Іншим варіантом можливого підвищення ефективності лікування є поєднання бортезомібу із схемою R–CHOP (VcR–CHOP).

Базовою терапією 2-ої лінії є поєднання режимів, що містять пуринові аналоги (флударабін, кладрибін) з ритуксимабом (FCM±R, FCR, FMR, PCR). Альтернативою їм може бути монотерапія різними цитостатичними (кладрибін) та нецитостатичними (бортезоміб, талідомід) препаратами з чи без (±) ритуксимабу.

РЕЖИМИ ТЕРАПІЇ НГЛ зони мантії:

        

HyperCVAD:

Цикл А (1-й, 7-й, 13-й, 19-й тижні):

Циклофосфамід по 300 мг/м² в/в двічі/добу 1-3 дні (з месною)*;

Вінкристин 2 мг в/в 4-й, 11-й дні;

Доксорубіцин 25 мг/м² в/в (24 год) 4-5 дні;

Дексаметазон 40 мг 1-4, 11-14 дні;

* Месна 600 мг/м² в/в 1-3 дні (тривала інфузія).

Цикл B (4-й, 10-й, 16-й, 22-й тижні):

Метотрексат 1,0 г/м² в/в протягом 24 годин в 1-й день;

(під захистом кальціум фоліанту – через 12 год після метотрексату)

Цитарабін 3,0 г/м² в/в 2 год. двічі/добу 2-3 дні.

*G–CSF 5 мкг/кг – через добу після завершення кожного циклу

 

R-СНОР

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в крапельно день 0;

Доксорубіцин 50 мг/м² в/в 1-й день;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-й день;

Циклофосфамід 750 мг/м² в/в 1-й день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні.

 

R-EPOCH

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в крапельно день 0;

Етопозид 50 мг/м² в/в 1-4 дні, тривала інфузія10 мг/м² в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Вінкристин 0,4 мг/м² в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Циклофосфамід 750;

Доксорубіцин мг/м² в/в 5-й день;

Преднізолон 60 мг/м² per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

 

VcR–CVAD

Бортезоміб 1,3 мг/м² в/в 1, 4 дні;

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в 1-й день;

Циклофосфамід по 300 мг/м² в/в двічі/добу 1-3 дні (з месною)*;

Вінкристин 1 мг в/в 3-й день;

Доксорубіцин 25 мг/м² в/в (24 год) 1-2 дні;

Дексаметазон 40 мг 1-4 дні;

*Месна 600 мг/м² в/в 1-3 дні (тривала інфузія).

Кожні 3 тижні.

 

 

 

VcR–CHOP

Бортезоміб 1,3 мг/м² в/в 1, 4 дні;

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в 1-й день;

Циклофосфамід 750 мг/м² в/в 1-й день;

Вінкристин 1 мг в/в 1-й день;

Доксорубіцин 50 мг/м² в/в 1-й день;

Преднізолон 100 мг 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

 

FCM :

Флударабін 25 мг/м² в/в 1-3 дні;

Циклофосфамід 250 мг/м² в/в 1-3 дні;

Мітоксантрон 6 мг/м² в/в 1-й день.

Кожні 4 тижні.

 

FCR :

Флударабін 25 мг/м² в/в 1-3 дні*;

Циклофосфамід 250 мг/м² в/в 1-3 дні*;

Ритуксимаб 500 мг/м² в/в 1-й день**.

*1-й курс – в 2-4 дні, **1-й курс – 375 мг/м²

Кожні 4 тижні.

 

PCR :

Кладрибін 0,12 мг/кг маси на 200 мл фіз. розчину в тривалій в/в інфузії (2 години);

Циклофосфамід 600 мг/м² в/в;

Ритуксимаб 375 мг/м² в/в краплинно.

Кожні 3 тижні.

 

Агресивні (High-Grade) НГЛ

 

Дифузна НГЛ з великих В-клітин

Імунофенотип: CD20+, CD45+, CD3-.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, CD10, bcl-2, bcl-6, MIB1 (Ki-67), MUM1*; та/або

для цитофлуорометричного аналізу -kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20. Додатково – цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(14;18), t(3;v), t(8;14); молекулярно-генетичний аналіз – для реаранжування генів антигенного рецептора, bcl-1, bcl-2, c-myc.

*CD10, bcl-6, MUM1 використовуються для диференціації прогностично різних НГЛ гермінального (CD10+, bcl-6+, MUM1-) та негермінального походження (CD10-, MUM1+ чи bcl-6-, MUM1-).

Лікування:

На всіх стадіях НГЛ з великих В-клітин базовою терапією 1-ої лінії є поєднання схеми CHOP з ритуксимабом (R-CHOP) кожні 2-3 тижні ± локорегіональне опромінення (30-36 Gy). За певних обставин допускається застосування замість схеми CHOP інших антрациклінвмісних режимів (CHOEP, EPOCH, ACVBP) в поєднанні з ритуксимабом. В разі відсутності застосування ритуксимабу можливим є використання так званих схем «третього покоління»: ProMACE/CytaBOM, MACOP-B, NHL-15 і ін. Зокрема, у хворих з медіастінальною НГЛ з великих В-клітин альтернативою схемі R-CHOP в якості 1-ої лінії є режими NHL-15 та MACOP-B.

Наявність великої пухлинної маси (“bulky disease”) є суттєвим чинником на користь застосування локорегіонального опромінення (30-40 Gy) після проведення медикаментозного лікування. У хворих високого ризику (згідно вихідного IPI, а також рівня β2-мікроглобуліну, неґермінального імунофенотипу, несприятливих цитогенетичних аномалій і ін.) до опцій лікування 1-ої лінії входить високодозова консолідація з автотрансплантацією. В разі ураження грудної залози чи статевих залоз, параназальному, періорбітальному, параменінгеальному та паравертебральному ураженнях, ураженні кісткового мозку, наявності ≥2 екстранодальних локусів чи “bulky disease” рекомендується проведення профілактики нейролейкемії з ендолюмбальним введенням цитостатичних препаратів перед кожним циклом.

 

Лікування 1-ої лінії*:

*обов’язкова оцінка відповіді на лікування після 3-х циклів

I-II стадії (non-bulky):

IPI – низького чи низького/проміжного ризику

– 3 курси R-CHOP + локорегіональне опромінення (30-36 Gy)*

*в разі отримання CR після 3-х циклів

IPI – проміжного/високого чи високого ризику

– 6 курсів R-CHOP ± локорегіональне опромінення (30-36 Gy)

I-II стадії (bulky disease ≥10 см):

– 6 курсів R-CHOP + локорегіональне опромінення (30-40 Gy)

III – IV стадії:

– 6-8 курсів R-CHOP ± локорегіональне опромінення (30-36 Gy)*

*покази до опромінення (до 40 Gy) зростають за наявності вихідних локусів «bulky disease»

 

Лікування рецидивів чи рефрактерних форм (відсутність хоча б PR після 3-х циклів лікування) дифузної НГЛ з великих В-клітин полягає в застосуванні “salvage” поліхіміотерапії (2-ої лінії) в поєднанні з ритуксимабом з подальшим прагненням до проведення високодозової цитостатичної терапії з автологічною трансплантацією стовбурових клітин (переважно у хворих < 65 років, без важкої супутньої патології). Найбільш поширеними сучасними “salvage” cхемами є DHAP, ESHAP, ICE, DICE, MINE, miniBEAM, GemOx, IVE, GDP.

В разі наявності протипоказів до застосування високодозової терапії слід розглянути можливість поєднання з ритуксимабом і інших схем “salvage” поліхіміотерапії: EPOCH, DICE, CEPP, PEP–C. Додаткове опромінення за принципом “involved–field” (30-36 Gy) розглядається як опція у випадках вихідної “bulky disease” (лімфовузли > 7 см) та за умови обмеженого ураження на момент рецидиву.

Результати лікування рефрактерних форм НГЛ у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії є суттєво гіршими, ніж в інших випадках – слід розглянути можливість проведення алоґенної трансплантації.

 

РЕЖИМИ ХІМІОТЕРАПІЇ НГЛ з великих В-клітин:

 

Схеми 1-ої лінії:

R-СНОР

Ритуксимаб 750 мг/м² в/в крапельно день 0;

Доксорубіцин 50 мг/м² в/в 1-ий день;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 750 мг/м² в/в 1-ий день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні.

 

СНОР

Доксорубіцин 50 мг/м² в/в 1-ий день;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 750 мг/м² в/в 1-ий день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні.

 

СНОEР

Доксорубіцин 50 мг/м² в/в 1-ий день;

Етопозид 100 мг/м² в/в 1-3 дні;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 750 мг/м² в/в 1-ий день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні

 

ProMACE/CytaBOM

Циклофосфамід 650 мг/м² в/в 1-й день;

Доксорубіцин 25 мг/м² в/в 1-й день;

Етопозид 120 мг/м² в/в 1-й день;

Преднізолон 60 мг/м² per os 1-14 дні;

Вінкристин 2 мг 8-й день;

Блеоміцин 5 мг/м² в/в 8-й день;

Цитарабін 300 мг/м² в/в 8-й день;

Метотрексат 120 мг/м² в/в 8-й день*;

*Кальцію фолінат 25 мг/м² в/в кожні 6 год, 6 доз, починаючи через 24 год після метотрексату.

Кожні 4 тижні

 

MACOP-B

Доксорубіцин 50 мг/м² в/в тижні 1, 3, 5, 7, 9, 11;

Циклофосфамід 350 мг/м² в/в тижні 1, 3, 5, 7, 9, 11;

Вінкристин 2 мг в/в тижні 2, 4, 6, 8, 10, 12;

Блеоміцин 10 мг/м² в/в тижні 4, 8, 12;

Преднізолон 75 per os щодня, зниження в останні 15 днів;

Метотрексат 400 мг/м² (100 мг/м² струминно 20 хв + 300 мг/м²

2-год інфузією) — тижні 2, 6, 10*;

*Кальцію фолінат 15 мг per os кожні 6 год., 6 доз, починаючи через 24 год після метотрексату.

 

NHL-15

Доксорубіцин 60 мг/м² в/в тижні 1, 3, 5, 7;

Вінкристин 1,4 мг/м² в/в тижні 1, 2, 3, 5, 7;

Циклофосфамід 3г/м² в/в тижні 9, 11, 13;

         G–CSF 5 мкг/кг п/ш (3-10 дні) тижні 10, 12, 14.

 

EPOCH*

Етопозид 50 мг/м² в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Доксорубіцин 10 мг/м² в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Вінкристин 0,4 мг/м² в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Циклофосфамід 750 мг/м² в/в 5-й день;

Преднізолон 60 мг/м² per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

*Використовується також (з чи без ритуксимабу) в якості терапії 2-ої лінії, якщо не планується високодозова терапія з автотрансплантацією

Схеми 2-ої лінії:

 

DHAP

Дексаметазон 40 мг в/в 1-4 дні;

Цитарабін 2000 мг/м² двічі в/в 2-й день;

Цисплатин 100 мг/м² в/в 1-й день.

Кожні 3-4 тижні.

 

ESHAP

Етопозид 60 мг/м² (1 год інфузія) 1-4 дні;

Метилпреднізолон 500 мг/м² (15 хв інфузія) 1-4 дні;

Цитарабін 2000 мг/м² в/в (2 год інфузія) 5-й день;

Цисплатин 25 мг/м² в/в (тривала інфузія) 1-4 дні.

Кожні 3 тижні.

 

MINE

Мітоксантрон 8 мг/м²  в/в (15-хв. інфузія) 1-ий день;

Іфосфамід (під захистом месни)* – 1,5 г/м² в/в (1-год. інфузія) 1-3 дні;

Етопозид 65 мг/м² в/в 1-3 дні;

* Месна – 20% дози іфосфаміду в 0, 4, 8 год від початку його введення.

Кожні 3 тижні.

 

mini-BEAM

BCNU 60 мг/м² в/в (30 хв інфузія) 1-й день;

Етопозид 75 мг/м² в/в (30 хв інфузія) 2-5 дні;

Цитарабін 2х100 мг/м² в/в (30 хв інфузія) 2-5 дні;

Мелфалан 30 мг/м² в/в 6-й день.

Кожні 4 тижні.

 

DICE

Дексаметазон 10 мг кожні 6 год в/в 1-4 дні;

Іфосфамід 1 г/м² в/в 1-4 дні, 24 год інфузія (з месною)*;

* Месна 300 мг/м² (в 1л NaCl) кожні 8 год в/в 1-4 дні, 24 год інфузія;

Цисплатин 25 мг/м² в/в 1-4 дні;

Етопозид 100 мг/м² в/в 1-4 дні, тривала інфузія.

Кожні 3-4 тижні.

 

IVE

Іфосфамід 3000 мг/м² в/в 1-3 дні, тривала інфузія (з месною)*;

Етопозид 200 мг/м² в/в (2 год інфузії) 1-3 дні;

Епірубіцин 50 мг/м² в/в 1-й день;

* Месна 1,8 г/м² в/в (до 1-ої дози іфосфаміду), 3,0 г/м² в/в 1-3 дні (тривала інфузія), 5,4 г/м² в/в (12 год, після завершення іфосфаміду).

         Кожні 3-4 тижні (разом з G-CSF).

 

ICE

Етопозид 100 мг/м² в/в 1-3 дні;

Іфосфамід 5,0 г/м² в/в (24 год інфузія) 2-й день (з месною);

Карбоплатин в/в 2-й день, max 800 мг (згідно кліренсу креатиніну).

         Кожні 2-3 тижні (разом з G-CSF).

 

GDP

Гемцитабін 1000 мг/м² в/в 1, 8 дні;

Дексаметазон 40 мг per os 1-4 дні;

Цисплатин 75 мг/м² в/в 1-ий день.

Кожні 3 тижні.

 

CEPP

Циклофосфамід по 600 мг/м² в/в 1, 8 дні;

Етопозид 70 мг/м² в/в 1-3 дні*;

Прокарбазин 60 мг/м² per os 1-10 дні;

Преднізолон 60 мг/м² per os 1-10 дні;

*етопозид у 2-3 дні може бути per os 140 мг/м²

Кожні 4 тижні.

 

PEP–C*

Преднізолон 20 мг – після сніданку;

Циклофосфамід по 50 мг – після ланчу;

Етопозид 50 мг – після обіду;

Прокарбазин 50 мг – на ніч.

*«метрономічна» хіміотерапія для хворих з рецидивуючими/ рефрактерними НГЛ, що попередньо отримували масивне лікування.

Лімфома Беркіта

Імунофенотип: sIg+, CD10+, CD20+, TdT-, Ki67+ (100%), bcl-2-, bcl-6+.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD45 (LCA), CD20 (L26/Pan B), CD3, CD10, MIB1(Ki-67), bcl-2, bcl-6, TdT; та/або

для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT, СD20.

Додатково – цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокації t(8;14) та реаранжування c–myc, IgH, bcl-2, bcl-6.

Лікування:

Лікування високоагресивної лімфоми Беркіта обов’язково повинно включати застосування високих доз метотрексату, ендолюмбальну профілактику нейролейкемії та синдрому пухлинного лізису (наводнення, алопуринол). Основними схемами лікування є протоколи BFM-like та СODOX-M/IVAC. Додатковою опцією лікування є режим Hyper-CVAD, а також R-EPOCH – для хворих похилого віку із суттєвою коморбідністю.

Оцінка відповіді на лікування проводиться після кожних двох блоків поліхіміотерапії. В разі відсутності досягнення, щонайменше, чіткої  часткової відповіді (PR) після перших 2-х циклів або ж повної відповіді (CR) після 4-х циклів, чи підозри на резидуальний локус після завершення лікування, розглядається питання щодо проведення високодозової терапії з автотрансплантацією.

 

BFM-like протокол

Профаза  протягом 5-ти днів до початку лікування (1-й тиждень)*:

–       преднізолон по 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми в 1-5-й день профази;

–       циклофосфамід по 200 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією в 1-5-й день профази;

* – аллопуринол ≥300 мг/добу до 10-14 днів під контролем вмісту сечової кислоти, креатиніну та електролітів.

 

Блок А на в 2-й, 8-й і 14-й тиждень:

–       вінкристин 2 мг/добу в/в струминно в 1-й день;

–       метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин в 1-й день (під захистом кальцію фолінату – через 36 год.);

–       іфосфамід 800 мг/м²/добу в/в 60-хв. інфузією в 1-5 дні (під захистом месни – 200 мг/м² о 0, 4 та 8 год. від початку введення іфосфаміду);

–       етопозид 80 мг/м²/добу в/в 60-хв. інфузією в 4-5-й день;

–       цитарабін 150 мг/м² в/в тривалою інфузією в 4-5-й день;

–       дексаметазон 10 мг/м²/добу per os в 1-5-ий день;

–       профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально в 1-й і 5-й день.

Блок B на 5-й, 11-й і 17-й тиждень:

–       вінкристин 2 мг/добу в/в струминно в 1-й день;

–       метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин в 1-й день (під захистом кальцію фоліанту – через 36 год.);

–       циклофосфамід по 200 мг/м²/добу в/в 60-хв. інфузією в 1-5-й день;

–       доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 15-хв. інфузією в 4-5-й день;

–       дексаметазон 10 мг/м²/добу per os в 1-5-й день;

–       профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально в 1-й і 5-й день.

 

CODOX–M ± /IVAC*

 

CODOX–M

Циклофосфамід 800 мг/м² в/в 1-ий день;

Циклофосфамід 200 мг/м² в/в 2-5 дні;

Вінкристин 1,5 мг/м² (2 мг – max) в/в 1, 8 дні;

Доксорубіцин 40 мг/м² в/в 1-ий день;

Цитарабін 70 мг і/т 1, 3 дні;

Метотрексат 1,2 г/м² в/в впродовж 1-ої години, а потім 240 мг/м² щогодини протягом 23 годин в 10-й день;

Кальцію фолінат 192 мг/м² в/в – через 36 год після початку метотрексату, а потім 12 мг/м² в/в кожні 6 год до рівня метотрексату <5x10^{–8 M});

G–CSF 5 мкг/кг – з 13 дня до досягнення ANC >1x10⁹/л;

метотрексат 12 мг і/т 15-ий день (+ кальцію фоліант 12 мг per os – через 24 год).

 

IVAC

Етопозид 60 мг/м² в/в 1 год 1-5 дні;

Іфосфамід 1500 мг/м² в/в 1 год 1-5 дні;

Месна 360 мг/м² в/в 1 год (разом з іфосфамідом), пізніше 360 мг/м² кожні 3 год впродовж 24 год;

Цитарабін 2 г/м² в/в 3 год кожні 12 год 1-2 дні;

Метотрексат 12 мг/м² і/т 6-ий день (+кальцію фолінат 12 мг per os – через 24 год);

G–CSF 5 мкг/кг – з 7 дня до досягнення ANC >1x10⁹/л.

 

*У хворих з відсутністю всіх 3-х факторів ризику згідно aaIPI (age–adjusted), а також “bulky disease” (4-ий фактор) можна застосувати 3 курси CODOX–M; за наявності будь-якого з 4-х факторів ризику застосовують, щонайменше, альтернуючі 2 курси CODOX–M та 2 курси IVAC.

Лімфобластні НГЛ

Імунофенотип: B-лінії: sIg-, CD10+, CD19+, CD20-/+, TdT+;

Т-лінії: sIg-, CD10-, CD19/20-, CD3-/+, CD4/8+/+, CD1a+/-, TdT+, CD2+, CD7+.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD45 (LCA), CD20 (L26/Pan B), CD79a, CD3, CD2, CD5, TdT, CD1a, CD10, cyclin D1; та/або

для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT, CD14, CD13, CD20, CD33, CD7, CD4, CD8, CD1a, cyt CD3, CD22, мієлопероксидаза. 

Додатково – цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(9;22), t(8;14) та реаранжування c–myc, молекулярно-генетичний аналіз додатково виявляє реаранжування генів антигенного рецептора.

Лікування:

Лікування високоагресивних лімфобластних лімфом базується на застосуванні протоколів для відповідних гострих лімфобластних лейкемій (BFM-like, CALGB і ін.) з обов’язковою ендолюмбальною профілактикою нейролейкемії та синдрому пухлинного лізису (наводнення, алопуринол). В разі виявлення транслокації t(9;22) в схему лікування слід вводити іматиніб.

 

CM–BFM протокол

 

 

 

A–BFM протокол

 

CALGB протокол

 

 

Периферичні Т-клітинні НГЛ

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20, CD3, CD10, bcl-6, Ki-67, CD5, CD30, CD2, CD4; CD8, CD7, CD56; CD21, CD23, EBER, ALK та/або

для цитофлуорометричного аналізу -kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20, CD30, CD4, CD8, CD7, CD2. Додатково – молекулярно-генетичний аналіз – для виявлення перебудови генів антигенного рецептора, транслокації t(2;5).

 

Для периферичних Т-клітинних НГЛ зони міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (A.Gallamini et al, 2004):

 

Міжнародний прогностичний індекс (TIPI) для периферичних Т-НГЛ

 

Лікування:

На всіх стадіях периферичних Т-клітинних НГЛ базовою терапією 1-ої лінії є застосування антрациклінвмісних режимів (CHOEP, EPOCH, HyperCVAD) кожні 2-3 тижні ± локорегіональне опромінення (30-40 Gy). Враховуючи суттєво гірші результати лікування Т-клітинних лімфом у порівнянні з аналогічними В-клітинними, в більшості випадків периферичних Т-НГЛ виправданим є прагнення до високодозової терапії з автотрансплантацією вже в 1-ій ремісії.

У випадку анапластичної ALK1+ Т-НГЛ з великих клітин в якості ініціального лікування застосовується блокова BFM-like поліхіміотерапія з профілактикою нейролейкемії (як і при лімфомі Беркіта), без подальшої високодозової терапії з автотрансплантацією у випадку отримання повної відповіді (CR) на лікування.

Лікування 1-ої лінії*:

*обов’язкова оцінка відповіді на лікування після 3-х циклів

I-II стадії:

ТIPI – низького чи низького/проміжного ризику

– 6 курсів поліхіміотерапії + локорегіональне опромінення (30-40 Gy)*

*в разі отримання CR після 3-х циклів

ТIPI – проміжного/високого чи високого ризику

– 6 курсів поліхіміотерапії ± локорегіональне опромінення (30-36 Gy) з подальшою високодозовою терапією з автотрансплантацією

III–IV стадії:

– 6 курсів R-CHOP ± локорегіональне опромінення (30-36 Gy) з подальшою високодозовою терапією з автотрансплантацією

 

Лікування рецидивів чи рефрактерних форм (відсутність хоча б PR після 3-х циклів лікування) периферичних Т-клітинних НГЛ полягає в застосуванні “salvage” поліхіміотерапії (2-ої лінії) з подальшим прагненням до проведення високодозової цитостатичної терапії з автологічною трансплантацією стовбурових клітин (переважно у хворих <65 років, без важкої супутньої патології). Найбільш поширеними сучасними “salvage” cхемами є DHAP, ESHAP, ICE, DICE, MINE, miniBEAM, GemOx, IVE, GDP.

В разі наявності протипоказів до застосування високодозової терапії слід розглянути можливість застосування не лише схем поліхіміотерапії, а й монотерапії гемцитабіном, алемтузумабом, бортезомібом і ін.

Результати лікування рефрактерних форм НГЛ у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії є суттєво гіршими, ніж в інших випадках – слід розглянути можливість проведення алогенної трансплантації.

 

Грибовидний мікоз/синдром Сезарі

Грибовидний мікоз/синдром Сезарі – найбільш часті Т-клітинні лімфоми шкіри індолентного (Low-Grade) типу, спричинені злоякісною проліферацією Т-лімфоцитів хелперної субпопуляції.

Клініка: 

Грибовидний мікоз маніфестується ураженням шкіри у вигляді гіперемії, свербіжу, лущення епітелію. Вказані прояви можуть відмічатися на  протязі 4-10 років від початку захворювання і є характерними для плеоморфної, премікотичної (еритематозна) фази захворювання (І стадія). ІІ стадія – бляшкова (інфільтративно-бляшкова): на здоровій шкірі формуються чітко відмежовані, сухі, інфільтровані, без волосся бляшки, іноді дещо підвищені над шкірою, округлого або повзучого характеру. ІІІ стадія – пухлинна: на неураженій шкірі або на місці бляшки формуються червоно-фіолетові пухлинні вузли, іноді з болючими виразками та свербіжем. Водночас може спостерігатись лімфаденопатія.

Синдром Сезарі характеризується класичною тріадою: генералізоввана ексфоліативна багряно-синюшна еритродермія з інтенсивним лущенням епітелію, інтенсивний свербіж, лімфаденопатія. В інфільтратах шкіри та периферичній крові виявляють атипові лімфоцити (клітини Сезарі), що характеризуються скрученим «мозкоподібними» ядрами. Синдром Сезарі, окрім генералізованої еритродермії, може супроводжуватись кератодермією, алопецією, ураженням повік, дистрофією нігтів та набряками (особливо в ділянці гомілково-ступневого суглобу), появою папул та болями шкіри. Іноді наростаюча інфільтрація особливо виражена на обличчі. Генералізація процесу супроводжується лейкемізацією, ураженням кісткового мозку, можливим є збільшення селезінки, інфільтрація печінки та нирок.

 

Діагностика ґрунтується, окрім клінічної картини та перебігу захворювання, на гістологічному дослідженні шкіри з подальшим імуногістохімічним аналізом та підтвердженням клональності за допомогою молекулярно-генетичного дослідження – для виявлення перебудови гена Т-клітинного рецептора (TCR). Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, CD26, CD56.

Виділення синдрому Сезарі вимагає наявності ≥ 1,0х10⁹/л атипових клітин Сезарі в периферичній крові або значного переважання CD4+ лімфоцитів: CD4+/CD8+ ≥10, CD4+/CD7- ≥40%, CD4+/CD26- ≥30%.

 

Стадії захворювання:

Стадіювання базується на системі TNM:

 

*Ураження непухлинного типу включають плями, бляшки та папули

 

   Стадія ІА- T1N0M0                                            Стадія ІВ- T2N0M0

   Стадія ІІА- T1-2N1M0                                       Стадія ІІВ-T3N0-1M0

   Стадія ІІІ- T4N0-1M0

   Стадія IVA- T1-4N2-3M0                                  Стадія IVB– T1-4N0-3M1

 

Лікування:

Стадія ІА – ІІА* – PUVA-терапія

*за наявності >5% клітин Сезарі в крові – системна нецитостатична терапія: інтерферони, чи ретиноїди, чи фотоферез ± PUVA-терапія;

Стадія ІІВ* – PUVA-терапія + локальне опромінення, або

– системна нецитостатична терапія ± локальне опромінення

*за наявності генералізації пухлинних уражень або > 5 % клітин Сезарі в крові – системна нецитостатична терапія та/або системна цитостатична терапія ± PUVA-терапія;

Стадія ІІI – системна нецитостатична терапія ± PUVA-терапія;

Стадія ІVA – системна комбінована нецитостатична терапія (фотоферез +            інтерферони, фотоферез + ретиноїди і т.п.), або*

– системна цитостатична терапія ± локальне опромінення

*лише за відсутності синдрому Сезарі та наявності лімфаденопатії;

Стадія ІVВ – системна цитостатична терапія ± локальне опромінення.

 

         В разі застосування цитостатичної монотерапії використовують метотрексат (≤100 мг на тиждень), ліпосомальний доксорубіцин, гемцитабін,

кладрибін, хлорамбуцил, циклофосфамід, етопозид.
Критерії результату лікування:

–         частка виконаних лікувальних заходів;

–         регресія пухлини за міжнародними критеріями;

–         наявність ускладнень;

–         ступінь нормалізації лабораторних показників;

–         оцінка пацієнтом якості життя;

–         тривалість періоду непрацездатності;

–         група інвалідності;

–         тривалість періодів захворювання: без ознак хвороби, безпрогресивного,  безрецидивного, безподійного;

–         загальна тривалість життя.

 

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові – кожні 3 місяці протягом 1 року, пізніше – 2 рази на рік. Скануючі обстеження (рентгенографія грудної клітки/УЗД нижче діафрагми чи КТ тулуба і тазу) – кожні 6 місяців впродовж 1 року, пізніше – щороку.

 

 

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від ______ 2010 р. №____

 

клінічний ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА МНОЖИННУ МІЄЛОМУ

        

МКХ-10: C90.0

 

Визначення захворювання. Множинна мієлома (ММ) – злоякісне захворювання, в основі якого лежить моноклональна проліферація клітин В-лімфоїдного паростка гемопоезу, зокрема плазмоцитів, що продукують однорідний імуноглобулін, найчастіше класу G або A.  ММ характеризується проліферацією плазматичних клітин у кістковому мозку, наявністю моноклонального протеїна у сироватці і/або в сечі, а також деструктивними змінами кісток.

 

Клініка. Провідним симптомом при ММ є осалгії, місцеві або мігруючі, локалізовані найчастіше у хребті, ребрах, лопатках, рідше – верхніх та нижніх кінцівках. Прогресування хвороби приводить до компресійних переломів хребців з важким радикулярним синдромом. Метаплазія кісткового мозку проліферуючими плазматичними клітинами проявляється ознаками недостатнього гемопоезу (анемія, лейкопенія або тромбоцитопенія). Високий рівень парапротеїну проявляється гіпервіскозним синдромом, мієломною нефропатією з розвитком ниркової недостатності.

 

Організація надання медичної допомоги. Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів ІІІ рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

 

Діагностична програма

Обов’язкові заходи:

·     аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, еритроцитів, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, лейкограми, ШОЕ);

·     протеїнограма з визначенням М-парапротеїну;

·     рівень бета-2-мікроглобуліну;

·     біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);

·     коагулограма;

·     кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;

·     загальний аналіз сечі;

·     біопсія кісткового мозку (аспіраційна і трепанобіопсія);

·     рентгенологічне обстеження: череп (бокова проекція), шийний, грудний, поясничний відділи хребта (пряма і бокова проекції), грудна клітка, таз, плечові і стегнові кістки. 

 

Бажані заходи:

·     визначення рівня фолатів та вітаміну В₁₂ ;

·     визначення С-реактивногопротеїну;

·     визначення важких та легких ланцюгів парапротеїну в сироватці крові методом імунофіксації;

·     визначення характеристики важких та легких ланцюгів парапротеїну в сечі методом імунофіксації;

·     кількісне визначення імуноглобулінів в сечі;

·     імуногістохімічне дослідження кісткового мозку;

·     цитогенетичне дослідження кісткового мозку (диференційне забарвлення, FISH;

·     комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія.

 

Диференціальна діагностика проводиться з іншими гамапатіями при солідних пухлинах, первинних хворобах печінки та нирок тощо.

 

Класифікація. Слід розрізняти активну/симптоматичну, мляву/тліючу мієлому та моноклональну гамапатію неясного генезу, що має значення для вирішення питання про початок медикаментозної терапії.

 

Діагностичні критерії активної/симптоматичної множинної мієломи

·          Плазмоцити в кістковому мозку ≥ 10 %, або наявність плазмоцитоми в біоптаті тканин.

·          Наявність моноклонального протеїну в крові чи сечі (за його відсутності вимагається наявність ≥ 30 % плазмоцитів у кістковому мозку).

·          Наявність однієї з асоційованих з мієломою ознак дисфункцій органів:

–         гіперкальціємія > 110 мг/л (>2,75 мм/л), або на 10 мг/л (0,25 мм/л) більше верхньої межі норми;

–         підвищення креатиніну > 19,6 мг/л (>173 мм/л);

–         зниження гемоглобіну < 100 г/л, або на 20 г/л менше нижньої межі норми.

·          Наявність остеопорозу чи літичних уражень кісток (за наявності солітарної плазмоцитоми чи остеопорозу без переломів вимагається наявність ≥ 30 % плазмоцитів у кістковому мозку.

 

Додатковими критеріями активності ММ можуть бути амілоїдоз, симптоматичний гіпервіскозний синдром, гіпогамаглобулінемія та бактеріальні інфекції (> 2 на рік).

 

Критерії діагностики млявої/тліючої мієломи%

·       рівень парапротеїну в крові > 30 г/л та/або;

·       плазмоцитоз кісткового мозку ≥ 10 %;

·       відсутність кісткових уражень та будь-яких симптомів, пов’язаних з хворобою, насамперед, анемії, гіперкальціємії, ниркової недостатності.

 

Критерії діагностики моноклональної гамапатії неясного генезу (MGUS):

 

·       рівень парапротеїну: IgG £ 30 г/л, IgА £ 20 г/л, BJ протеїн £ 1 г/24 год;

·       < 10 % плазматичних клітин у кістковому мозку;

·       відсутність кісткових уражень та інших симптомів, пов’язаних з хворобою (анемія, гіперкальціємія, ниркова недостатність);

·       відсутність клінічних та лабораторних ознак амілоїдозу чи хвороби відкладення легких ланцюгів імуноглобулінів.

 

стадіювання множинної мієломи

(B.Durie, S.Salmon, 1975)

 

Додатковою ознакою для всiх стадiй мiєломної хвороби є рiвень креатинiну в кровi: < 0,02 г/л — А (свiдчить про нормальну функцiю нирок); > 0,02 г/л — В (ниркова недостатнiсть).

На зміну цій системі активно впроваджується система стадіювання, розроблена міжнародною робочою групою (IMWG) з вивчення мієломи, в основі якої лежить визначення вмісту альбуміну та β₂-мікроглобуліну в крові (P.R.Greipp et al, 2005).

 

Система стадіювання мієломної хвороби (IMWG):

·        стадія I: b₂-мікроглобулін < 3,5 мг/л, альбумін ≥ 35 г/л;

·        стадія II: b₂-мікроглобулін < 3,5 мг/л, альбумін < 35 г/л,

або 3,5 мг/л ≤ b₂-мікроглобулін < 5,5 мг/л;

·        стадія III: b₂-мікроглобулін ≥ 5,5 мг/л.

 

Окрім того, виділяють кілька атипових варіантів ММ:

·       Несекретуюча множинна мієлома:

1)    відсутній парапротеїн в сироватці або сечі з негативною імунофіксацією;

2)    кількість плазматичних клітин в к/м ≥ 10 % або наявність плазмоцитоми;

3)    порушення органів і тканих, пов’язаних з мієломою (включно з остеолізом кісток).

·       Солітарна плазмацитома кісток:

1)          відсутній парапротеїн в сироватці або сечі;

2)          одне вогнище деструкції кісток пов’язане з проліферацією плазматичних клітин;

3)          кількість плазматичних клітин в к/м < 10 %;

4)          відсутність ураження інших органів та тканин, пов’язаних з захворюванням.

·       Екстрамедулярна плазмацитома:

1)          відсутній парапротеїн в сироватці або сечі (можлива невелика його кількість);

2)          екстрамедулярна пухлина, обумовлена клональними плазматичними клітинами;

3)          відсутність ураження кісток скелету;

4)          відсутність ураження інших органів та тканин, пов’язаних з захворюванням (відсутність ураження кісток).

 

Критерії результату діагностики:

–         тривалість – 7-10 днів;

–         повнота  виконаних діагностичних процедур;

–         можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;

 

 

 

Лікувальна програма

 

Показом до лiкування є ознаки активної мієломи. Лікування проводиться відповідно до стадії хвороби та групи ризику, у зв’язку з чим необхідно розширювати спектр обстежень, що дає можливість більш точно визначати прогноз перебігу хвороби.

Стратегічним моментом для вибору лікувальної тактики є можливість застосування високодозової хіміотерапії (ВДХ) з наступною автотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин (АвТСГК, в основному – з периферичної крові), яка залишається методом вибору для пацієнтів молодшого віку. За кордоном (Північна Америка, країни Європи) віком, відповідно до якого визначається можливість проведення АвТСГК є 65 років. Таким чином, хворих, молодших 65 років, у яких немає протипоказів, слід розглядати кандидатами на проведення АвТСГК. Ефективність останньої значною мірою залежить від результату індукційного лікування, у зв’язку з чим, у хворих-кандидатів на АвТСГК слід старатись досягти максимально можливої елімінації пухлинного клону. Для пацієнтів, що не є кандидатами на ВДХ з наступною АвТСГК, основною метою індукційного лікування є досягнення часткової або повної ремісії.

Лікування вперше діагностованих хворих, що є кандидатами

для проведення ВДХ з АвТСГК

Відповідно до рекомендацій ASCO-2008, основними сучасними опціями є комбінації дексаметазону з новими протимієломними препаратами (талідомід, бортезоміб). В Україні зареєстровано два з вищенаведених препаратів: талідомід та бортезоміб. Бортезоміб, на відміну від талідоміду, не спричиняє підвищеної схильності до тромбозу глибоких вен, активний у хворих з несприятливим каріотипом (враховуючи цю обставину, при недослідженому каріотипі Б. має очевидну перевагу), високоефективний при нирковій недостатності, особливо при потребі досягнення швидкої відповіді на лікування. Обидвом препаратами властива транзиторна нейротоксичність.

Схема  Бортезоміб+Дексаметазон:

·       бортезоміб по 1,3 мг/м²  в/в   1, 4, 8, 11 дні, 10 днів – перерва.

·       дексаметазон  по 40 мг: дні 1-4 (цикли 1-4), дні 9-12 (цикли 1-2).

Кількість циклів – 5, частота ремісії – до 80 %.

Підвищення частоти повної ремісії та скорочення тривалості індукційної терапії можна досягти додаванням до схеми на 4-й день пегільованого ліпосомального доксорубіцину 30 мг/ м².  Частота ремісії (повна+часткова) – близько 90 %.

Схема Талідомід +Дексаметазон:

·       талідомід 100-200 мг/добу  1-28 дні

·       дексаметазон 40 мг/добу 1,8,15,22 дні

Частота ремісії близько 60 %  (повних ремісій 7,7 %)

У даної категорії пацієнтів не слід застосовувати алкілуючі препарати (особливо мелфалан) у зв’язку з наступними труднощами при колекції стовбурових гемопоетичних клітин.

 

Мінімальний рівень лікувальної допомоги: при обмеженому забезпеченні бортезомібом або талідомідом схемами терапії, які можна рекомендувати на сучасному етапі дотрансплантаційної підготовки, є:

·       високі дози дексаметазону (40 мг 1-4, 9-12, 17-20 дні (чотири 28-денні цикли);

·       схема VAD (вінкристин 0,5 мг 1-4 дні у 24-годинній інфузії, доксорубіцин 9мг/м2 у 24-годинній інфузії, дексаметазон 40мг 1-4, 9-12, 17-20 дні).

 

Недоліки останньої схеми – порівняно невисокий рівень відповіді (до 50 %), незручна форма введення (цілодобова інфузія), вищий рівень токсичності, у зв’язку з чим більшість країн обмежує сферу її застосування.

 

Лікування вперше діагностованих хворих, що не є кандидатами

для проведення ВДХ з АвТСГК

Для хворих молодших 65 років, яким не планується проведення високодозової хіміотерапії з автотрансплантацією кісткового мозку, та старших пацієнтів найвищу частоту ремісії можна досягнути також при доповненні традиційної схеми МP одним з нових препаратів – бортезомібом або талідомідом.

 

Схема VMP (кожні 6 тижнів):

Цикли 1-4

·              бортезоміб 1,3 мг/м²  в/в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 дні кожного циклу;

·              мелфалан 9 мг/м² 1-4 дні кожного циклу;

·              преднізолон 60 мг/м²   1-4 дні кожного циклу.

Оцінка відповіді, при необхідності цикли 5-9:

·              бортезоміб 1,3 мг/м²  в/в  1, 8, 22, 29 дні кожного циклу;

·              мелфалан 9 мг/м² ;

·              преднізолон 60 мг/м² в 1-4 дні кожного циклу.

Частота ремісії –  понад 71 %, частота повної ремісії -30 %.

 

Схема MPТ (кожні 6 тижнів):

·       мелфалан 9 мг/м² 1-4 дні кожного циклу;

·       преднізолон 60 мг/м²   1-4 дні кожного циклу;

·       талідомід 100-200 мг- 1-28 дні.

Частота ремісії – 42-70 %, однак частота повної ремісії вдвічі менша (6-15 %).

 

Мінімальний рівень лікувальної допомоги: при обмеженому забезпеченні вищеназваними препаратами  прийнятними схемами лікування для даної категорії хворих є:

·       МР (частота ремісії близько 30 % , повних ремісій -4 %);

·       М2 (н.д.);

·       VAD (частота ремісії до 50 %).

 

Друга лінія терапії у хворих з рефрактерними та

рецидивними формами ММ

 

При виборі лікувальної тактики слід користуватись наступними рекомендаціями:

·       якщо час до рецидиву був довшим ніж 2 роки, показане лікування за попередньою  схемою;

·       якщо час до прогресії був короткий, показане лікування з використанням препаратів та схем, які не застосовувались  раніше.

Відповідно до клінічних рекомендацій, що базуються на результатах великих рандомізованих досліджень найбільш ефективними є наступні схеми лікування:

 

Схема CVP:

·                   циклофосфамід 300 мг/м2 раз на 7 днів;

·                   бортезоміб  1.3 мг/м²  в/в   1, 4,8, 11 дні;

·                   преднізолон 100 мг кожні 2 дні.

Частота ремісії до 89 %, повної -53 %.

 

Схема PAD:

·                  бортезоміб  1.3 мг/м²  в/в   1, 4,8, 11 дні;

·                    доксорубіцин 9 мг/м² 1-4;

·                    циклофосфамід 300мг/м2 1 раз в тиждень;

·                 дексаметазон 40 мг/д 1-4, 9-12, 17-20 дні.

Частота ремісії  близько 60 %.

Схема VMРT:

·                   бортезоміб  1,3 мг/м²  в/в  1, 4, 15, 22 дні;

·                   мелфалан 9 мг/м² 1-4 дні;

·                   преднізолон 60 мг м² 1-4 дні;

·                   талідомід 50 мг 1-35 дні.

Курси повторювати через кожні 35 днів.

 

Частота ремісії – близько 67 %, повної  -17 %.

 

Схема DCEP:

·                   дексаметазон 40 мг/добу  1-4 дні;

·                   циклофосфамід 750 мг/добу  у 24-годинній інфузії;

·                   етопозид  75 мг/добу у 24-годинній інфузії;

·                   цисплатин 25  мг/добу у 24-годинній інфузії.

 

Схема DT–PACE – проводиться як попередня, плюс талідомід постійно у дозі 400 мг. Недоліками обох схем є висока гематологічна та негематологічна токсичність.

 

Оцінка відповіді на лікування проводиться за наступними критеріями:

 

Повна ремісія (Complete response)

·        відсутність М-протеїну в сироватці і сечі, підтверджена імунофіксацією через щонайменше 6 тижнів;

·        відсоток плазматичних клітин у КМ менше 5.

Часткова ремісія (Partial response)

·        > 50 % редукція М протеїну у сироватці і/або > 90 % редукція екскреції легких ланцюгів у сечі або їх екскреція в сечі  < 200 мг/год  протягом 6 тижнів;

·        для несекретуючої мієломи – редукція плазматичних клітин у КМ  > 50 % від вихідного рівня.

 

Мінімальна ремісія (Minimal response)

·              25-49 % редукція М протеїну у сироватці і/або 50-89 % редукція екскреції легких ланцюгів у сечі, що перевищує 200 мг/год  протягом 6 тижнів;

·              для несекретуючої мієломи – редукція плазматичних клітин у КМ 25-49 % від вихідного рівня;

·              плато – показники відповіді на лікуваня стабільні впродовж ≥ 3-х місяців (відхилення в межах 25 %);

·              прогресія :

> 25 % зростання парапротеїну в крові (не менше 5 г/л) або екскреції легких ланцюгів у добовій сечі (до рівня ³ 0,2 г/добу), зафіксовані при 2 дослідженнях;

> 25 % збільшення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку, не менше 10 %.

Підтверджене збільшення існуючих або поява нових літичних кісткових уражень або розвиток плазмоцитоми м’яких тканин.

Гіперкальціємія (> 2,8 ммоль/л).

 

Рецидив:

·                   поява парапротеїну в крові чи сечі;

·                   ³ 5 % плазмоцитів у кістковому мозку;

·                   нові локуси кісткових уражень або плазмоцитома м’яких тканин;

·                   гіперкальціємія (> 2,8 ммоль/л).

 

Вимоги до допоміжного лікування. Може застосовуватись при кожній схемі лікування ММ в залежності від клінічних проявів хвороби.

1.           Медикаменти, що гальмують резорбцію кісток: золедронова кислота (4 мг кожні 28-30 днів), памідронова кислота (90 мг кожні 28-30 днів раз), клодронова кислота (1600мг, кожні 28-30 днів). Тривалість лікування – до 2 років.

2.           Медикаменти, що стимулюють еритропоез: еритропоетин 10 тис. МО тричі  на тиждень або 30-40 тис. МО 1 раз на тиждень, тривалість лікування – щонайменше 3-4 тижні

3.           Плазмаферез застосовують при гіпервіскозному синдромі і кровоточивості при гіперпротеїнемії > 130-140 г/л. Показом для плазмаферезу є також ниркова недостатність.

4.           Локальна радіотерапія

5.           Вертебропластика

6.           З метою зменшення больового синдрому показане застосування неопіоїдних аналгетиків (ацетамінофен), натуральних та синтетичних опіоїдів. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів обмежене у зв’язку з високою частотою гастритів та пошкодження нирок. Одним з нових методів лікування хронічного болю є застосування трансдермальної системи фентаніл.

 

 

 

Ризики лікування.

 

Враховуючи побічні ефекти окремих препаратів, що застосовуються при лікуванні ММ, слід звертати увагу на наступне:

 

·              У зв’язку з тератогенними властивостями талідоміду не рекомендовано застосовувати даний препарат у жінок дітородного віку, а мужчинам, що отримують талідомід, слід користуватись засобами контрацепції на весь період лікування. У медичній документації жінки, що отримує талідомід, повинен бути висновок гінеколога про тривалість менопаузи (не менше 2 років). При вагітності статевого партнера хворого, що лікується талідомідом, вагітність слід перервати. Рекомендується видавати пацієнту «Пам’ятку хворому, що лікується талідомідом» з обов’язковою фіксацією цього у медичній документації.

·              З метою профілактики тромбозів глибоких вен пацієнтам, що отримують лікування талідомідом (монотерапія) або в комбінації з дексаметазоном, показане застосування ацетилсаліцилової кислоти.

·              При розвитку нейротоксичності, пов’язаної з талідомідом та бортезомібом, показана редукція дози (до 1,0 мг/м2 для бортезомібу і до 100 мг/д для талідоміду).

 

 

Критерії результату лікування:

–        частка виконаних лікувальних заходів;

–        частота ремісії, в т.ч. повної (%);

–        час до прогресії хвороби (міс);

–        загальне виживання (міс);

–        виживання вільне від хвороби;

–        оцінка пацієнтом якості життя.

 

Контроль стану хворого:

Після завершення лікування хворі повинні знаходитись під спостереженням гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові, сечі, протеїнограмою та біохімічним дослідженням слід проводити кожні 3 місяці.